JPS63208588A

JPS63208588A - 置換１，３，４，９‐テトラヒドロピラノ［３，４‐ｂ］インドール‐１‐酢酸

Info

Publication number: JPS63208588A
Application number: JP63032572A
Authority: JP
Inventors: ブライアン・アレキサンダー・マキットリク; アラン・ハワード・カズ
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1987-02-20
Filing date: 1988-02-15
Publication date: 1988-08-30
Anticipated expiration: 2013-03-30
Also published as: CA1319695C; EP0279548B1; EP0279548A1; US4785015A; JP2733490B2; GR3006108T3; DE3873786D1; US4904799A; ES2042727T3; ATE79625T1; DE3873786T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、新規なインドール誘導体、およびその製造お
よび使用方法に関する。

哺乳動物における炎症症状の治療および痛みの軽減を要
する症状の鎮痛効果用の薬剤の開発において、過去４０
年間、進歩がなされたにもかかわらず、これらの目的用
に現在用いられている治療薬に付随する副作用のない効
果的な薬剤についての必要性がなお残っている。

さらに詳しくは、本発明は、二環部がピラノ環に縮合し
たインドール部を有することを特徴とする三環式酢酸誘
導体に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は、以
下の三環式酢酸系の誘導体として特徴付けられる１−１４−１５−１６〜、７−１および８−位の炭素が
さらに置換されている１、３，４．９−テトラヒドロピ
ラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸。

本発明のインドール誘導体が、好ましくない副作用を生
じろことなく有用な薬理学的特性を示すことが見出ださ
れた。この作用の顕著な特性は、抗炎症薬および鎮痛薬
活性である。

発明の背景本発明に最も近い従来技術は、デマーソンら（Ｄｅｍｅ
ｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、）米国特許第３９３９１７８号
である。デマーソンらは、鎮痛薬および抗炎症薬活性を
有する１、３，４．９−テトラヒドロピラノ［３，４−
ｂ］インドールおよび１，３，４．９−テトラヒドロチ
オピラノ［３，４−ｂ］インドールを開示しているが、
本発明の置換体を開示していない。ツユ−ヘスら（Ｉ）
ｕｇｈｅｓ　ｅＬ　ａｌ、）、１９８６年６月１９日出
願の米国特許出願番号第８７６５５２号参照。

関連する米国特許は、第３９７４１７９号、第３８４３
６８１号および１９８６年３月１１日出願の米国特許出
願番号第８３８５１０号である。

発明の概要本発明の化合物は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は水素、炭素原子数ｌ〜４の低級アルキル
またはハロゲン、Ｒ１は水素または炭素原子数１〜４の
低級アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。

本発明の好ましい態様は、Ｒ１が水素またはフッ素、お
よびＲ局（水素またはメチルである式（Ｉ）で示される
化合物およびその医薬上許容される塩である。

本発明の最も好ましい化合物は、！−エチルー７−フル
オロー１．３，４．９−テトラヒドロ−８−（２−プロ
ペニル）ピラノ［３，４−ｂｌインド−ルート酢酸、プ
ロペニル）ピラノ［３，４−ｂ］−１−酢酸；およびｌ
−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−４−メヂル
ー８−（２−プロペニル）ピラノ［３、４−ｂ］インド
ール−１−酢酸（異性体Ａ）である。

式（１）で示される本発明のインドール誘導体は、次の
方法で製造される。

方法ｌム（Ｘ＝Ｂｒまたは■）方法２方法ｌのようにつづくＲ１およびＲ２は前記と同じ、およびＲ３はメチルまた
はエチルである。

発明の詳説本明細書において用いる「低級アルキル」なる語は、炭
素原子数１〜４の直鎖状アルキル基および炭素原子数３
ないし４の分枝鎖状アルキル基を言い、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等を包
含する。

本明細書において用いる「ハロゲン」なる語は、フッ素
、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

式（１）の化合物は、適当な医薬上許容される無機およ
び有機塩基とで塩を形成する。これらの誘導塩は、親酸
と同じ活性を有し、本発明の範囲内に包含される。式（
１）の酸は、核酸を適当な無機または有機塩基で中和す
ることによって、高収率で対応する医薬上許容される塩
に変えられる。該塩は、親酸化合物と同じ方法で投与さ
れる。これらの塩を形成するための適当な無機塩基は、
例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば
、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等
の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシドを
包含する。好ましい塩は、ナトリウム塩である。適当な
有機塩基は、次のアミン：メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメデルアミン、エチルアミン、ジーおよびトリ
エチルアミン、メチルエチルアミン等のような炭素原子
数が３までのアルキル基である低級モノ−、ジーおよび
トリーアルキルアミン：モノ−、ジーおよびトリーエタ
ノールアミンのような炭素原子数が３までのアルカノー
ル基であるモノ−、ジーおよびトリーアルカノールアミ
ン；ヘキサメチレンジアミンのような炭素原子数が６ま
でのアルキレンジアミン；グルコサミンのようなアミノ
糖；ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン
およびＮ−メチルモルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペリジンのようなぞのＮ−アルキルお上び
Ｎ−ヒドロキシアルキル誘導体ならびにピリジンのよう
な炭素原子数が６までの環状飽和または不飽和塩基を包
含する。さらには、良好な水溶性によって特徴付けられ
るテトラアルキル、例えば、テトラメチル、アルキル−
アルカノール、例えば、メチルトリメタノールおよびト
リメチル−モノエタノール、および環状アンモニウム塩
、例えば、Ｎ−メヂルーピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ、Ｎ
−ジメチル−モルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−ピペリジニウム塩のような対応する第４級塩に言及
することらできる。しかしながら、原則として、生理学
的に適合しうるすべてのアンモニウム塩を用いることが
できる。

塩への変換は、当業者に知られた種々の方法によって実
施できる。例えば、無機塩基の塩の場合、式（Ｉ）の酸
を、少なくとも、１当量の水酸化物、炭酸塩または炭酸
水素塩を含有する水中に溶かすことが好ましい。有利に
は、反応を、反応条件に対して不活性である水−混和性
有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサ
ン等の水の存在下において行うことである。例えば、か
かる水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素
ナトリウムの使用において、ナトリウム塩溶液を得る。

固体形が望ましい場合、溶液を蒸発させるか、またはさ
らに中程度の極性の水−混和性溶媒、例えば、ブクノー
ルのような低級アルカノール、または例えば、エチルメ
チルケトンのような低級アルカノンを加えることにより
固体塩が得られる。

アミン塩を得るには、式（１）の酸を、中程度または低
い極性いずれかの適当な溶媒、例えば、エタノール、ア
セトン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびベンゼン
中に溶かず。ついで、少なくとも１当量の所望のカチオ
ンに対応するアミンを、その溶液に加える。得られた塩
が沈澱しない場合、低極性の混和性希釈液、例えば、ベ
ンゼンまたは石油エーテルを加えること、または蒸発さ
せることによって、通常、固体形で得ることができる。

アミンが比較的揮発性である場合、過剰分は蒸発により
容易に除去できる。実質的には当量の揮発性でないアミ
ンを用いることが好ましい。

カチオンが第４級アンモニウムである塩は、式（１）の
酸を、当量の対応する水酸化第４級アンモニウム水溶液
と混合し、ついで水を蒸発させることによって得られる
。

その中に、例えば、１−炭素を有する不斉中心をもたら
す式（１）の化合物の光学異性体らまた、本発明に包含
される。かかる異性体は、古典的分離技法または立体化
学的に制御した合成法によって実質的に純枠形で得るこ
とができる。ｌ−エチル−１，３，４，９−テトラヒド
ロピラノ［３、４−ｂ］インドール−１−酢酸を、対応
する［（Ｉｓ）−エンド１−１．７．７−ドリメチルー
ビシクロ［２，２，ＩＪヘプタン−２−イルエステルの
分離によってその光学異性体に分割し、ついで塩基性加
水分解を行う特異なケースも包含される。

抗炎症薬活性式（１）のピラノインドール酢酸誘導体の有用な抗炎症
薬活性は、標準的薬理学試験、例えば、「予防的アジュ
バント浮腫Ｊ　（１’ｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ　Ａｄｊ
ｕｖａｎｔＥｄｅｍａ）で称される試験において測定さ
れる。

該試験の目的は、ラットにおいて急性の抗炎症薬作用を
示す試験薬剤の活性を測定することである。この試験は
、抗炎症薬についての一次スクリーンである。

■肌：体重！８０〜２００ｇの雄のスブラギュー・ダウレイ０
ラヅト（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　ｒａｔｓ）を
用いる。

該動物は水を自由に飲むことができるが、飼料は試験の
１８時間前に回収する。

薬剤調製および投与：鉱油ｌｘＱ中、殺しかつ乾燥させたマイコバクテリウム
・ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙ
ｒｉｃｕｍＸディフコ）（Ｄ　１ｒｃｏ）　５　Ｒ９を
懸濁させることによって、フロイント完全アジュバント
を調製する。試験化合物を、その溶解度によって、蒸留
水の０．５％ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ　８０）に溶解
、または懸濁させる。−次スクリーニングとして、すべ
ての薬剤を、２５ｘ９／ｋｇの任意景で、１群ｌθ匹の
動物の体重１００ｇに付き、０　、５　ｍＱの容量で経
口的に投与する。

方法の詳細：用いる方法は、基本的には、ワックスら（Ｗａｘｅｔ　
ａｌ、）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ・アン
ド・エクスベリメンタル・テラボウティブクス（Ｊ　、
　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ　、　Ｅ　ｘｐ、　Ｔ　ｈｅｒ
、）、＋９２．１６６〜１７１（Ｉ９７５）に記載され
ている方法である。

数群のラットの左の後足において、フロイント完全アジ
ュバント０　、　ｌ　ｚＱを皮下注射する。試験化合物
またはビヒクルを、該アジュバントの直前、アジュバン
トの２４時間および４８時間後（０、ｌおよび２日）に
投与する。注射された後足の体積を、アジュバントの注
射前および最後の薬剤投与２４時間後（３日）に、ブレ
チスモメーター（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒＸバク
スコ・ｘレフトロニラク社）（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｅｃｔ
ｒｏｎｉｃｓ　Ｉｎｃ、）を用いて測定する。

０日および３日における後足の体積の差は、浮腫体積を
示す。陽性対照として、経口的に２５ｘｇ／ｋｇのエト
ドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）が包含されろ。

結果の表示：各群について、平均浮腫体積（Ｍ１２＋ＳＥＭで示す）
を算定し、薬剤により得られた保護％を次式より算定す
る。

保護％＝　（ｃ−ｔ）Ｘ　Ｉ　ＯＱ（式中、Ｃはビヒクル処理対照（蒸留水中の０．５％ツ
イーン８０）における平均浮腫体積であり、ｔは薬剤処
理群における平均浮腫体積である）鎮痛薬活性本発明の化合物の有用性を測定するのに用いるもう一つ
の試験は、「マウスにおけろフェニルベンゾキノン誘発
の身もだえに対する薬剤効果」（Ｄｒｕｇ　Ｅｆｆｅｃ
ｔｓ　ｏｎ　Ｐｈｅｎｙｌｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ−
ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｗｒｉｔｈｉｎｇ　ｉｎ　Ｍｉｃｅ）
と称される。

該試験の目的は、化学刺激剤を注射したマウスの侵害受
容（痛み）応答を抑制する試験薬剤の能力を測定するこ
とである。この試験は、末梢系および中枢系の両方に作
用する鎮痛薬についての一次スクリーンである。

［［：体重１５〜２５ｇの雄のスイス・アルピノ・マウス（Ｓ
ｗｉｓｓ　ａｌｂｉｎｏ　ｍ１ｃｅ）を用いる。該動物
は、使用前の１８時間は絶食させるが、水は自由に飲む
ことができる。

薬剤を、その溶解度に応じて、蒸留水の０．５％ツイー
ン８０に溶かすか、または懸濁させろ。

該物質を、５ｉ１２／ｋｇの８但で胃管によって投与す
る。−次スクリーニングとして、すべての薬剤を一群ｌ
Ｏ匹のマウスに２５ｇ９／ｋｇの任意投与量で経口投与
する。

方法の詳細：シーグモントら（Ｓ　ｉｅｇｍｕｎｄ　ｅｔ　ａｌ、）
、プロシイ−ディング・オブ・ソサイエティ・フォー・
エクスペリメンタル・バイオロジイ・アンド・メディス
ン（Ｐｒｏｃ、　ＳＯＣ，ＥＸＩ）、　Ｂｉｏｌ、　Ｍ
ｅｄ、）、９５．７２９〜７３１　　（Ｉ９５７）の方
法の変形を用いる。

一群５匹のマウス数群に試験化合物またはビヒクル対照
を投与する。６０分後、動物に、体重２０ｇに付きフェ
ニルベンゾキノン（ＰＢＱ：２−フェニル−１，４−ベ
ンゾキノン）の０．０２％溶液０．３３１１２を腹腔内
注射し、個々の観察ボックスに入れる。

その後１５分間、各マウスによってなされる身もだえ（
ｗｒｉｔｈｉｎｇ）または腹部もがき（ａｂｄｏｍｉｎ
ａｌｓｑｕｉｒｉｎｇ）動作の回数を計数する。もう一
つの一群５匹のマウスで、実験を操り返し、一群１０匹
におけるマウス当たりの身もだえの平均数を算定する。

結果の表示：薬剤処理およびビヒクル処理対照群を比較し、薬剤によ
って得られる保護％を算定する。

保護％　＝　　（ｃ−ｔ）Ｘ　１００（式中、Ｃは対照群における身もだえの平均数ｔは薬剤
処理における身もだえの平均数である）本発明の化合物
の有用性を測定するのに用いたもう一つの試験は、「ラ
ットにおけるランダル・セリット・テストＪ　（Ｒａｎ
ｄａｌｌ　５ｅｌｉｔｔｏ　Ｔｅ５ｔ　１ｎｔｈｅ　Ｒ
ａｔ）と称きれる。

該試験の目的は、炎症した足に適応される痛み刺激に対
するラットの反応の抑制において末梢系および中枢系作
用薬剤の効能を評価することである。

種類：　　　　　　・体重１８０〜２００ｇの雄のスブラギュー・ダウレイ・
ラットを用いる。該動物は、薬剤投与前、−夜絶食させ
る。

薬剤調製および投与：フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）を、鉱油ｔｘＱ
中、致死、乾燥させたマイコバクテリウム・ブチリカム
（デフコ）　５　ｍｇを懸濁させることによって調製す
る。溶解度に応じて、試験、化合物を、蒸留水中の０，
５％ツイーン８０に溶かすかまたは懸濁させる。これら
の物質を、一群１０匹の動物、数群に体重！００ｇ当た
り０　、５　ｘＱの容量で胃管によって投与する。

方法の詳細ニ一群に付き１０匹のラットを用いる。用いる方法は、基
本的には、ランダルおよびセリット（Ｒａｎｄａｌｌお
よび５ｅｌｉｔｔｏ）、アルチベス・インターナショナ
ルズ・デ・ファーマコダイナミイ・エト・デ・テラビイ
（Ａ　ｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐ　ｈａｒ＋＋＋ａｃｏｄ
ｙｎ、）、１１１．４０９　（１９５７）に記載されて
いる方法であり、足に圧力を加えるのに用いられる装置
（ラットの足用のアナルゲジーメーター（Ａ　ｎａｌｇ
ｅｓｉ−ｍｅｔｅｒ）、イタリア、コメリア（Ｃｏｍｅ
ｒｉａ）、ラボ・バシル（Ｕｇｏ　Ｂａ５ｉｌｅ））は
、ギルホイルら　（Ｇ　１１４ｏｉ１ｅｔ　ａｔ、）、
ジェイ・ファーマコル（Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ
）、１４２、−１　　（１９６３）に記載されている装
置の変形である。装置は、本質的には、一定の速度で増
加する応力を発揮する装置である。該応力は、線状スケ
ールに沿って移動するポインターによって連続的にモニ
ターされ、ダラムの単位で測定される。フロインドアジ
ュバント０　、１　ｚ（ｌを皮肉に注射することによっ
て、炎症反応が、ラットの左後足に誘発される。試験化
合物またはビヒクルを、アジュバントの２４時間後に投
与する。１時間後、処理および対照群の炎症足における
痛み閾（発声）を測定する。

結果の表示および活性基準：対照群の平均読みよりも１．５倍の読みを示す各動物は
、処理に応答している（鎮痛効果を示している）と考え
られる。ついで、鎮痛効果を示す動物の敢を、各群につ
いて測定する。

ついで、リッチフィールドおよびウィルコクメン（Ｌ　
ｉ　ｔｃｈｒｉｅｌｄおよびＷ　ｉ　１ｃｏｘｏｎ）、
ジャーナル・オブ・フ、アーマコロシイ・アンド・エク
スペリメンタル・テラポウテックス（Ｊ　、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、　ＥＸ＋）。

Ｔ　ｈｅｒ、）、９６．９９〜１１３　（１９４９）に
記載されている方法によって、少なくとも３回投与した
時のＥＤ５゜（５０％の動物において、無痛を引き起こ
す用ｆｆ１）を測定する。

前記試験における本発明の化合物について得られた典型
的結果は、以下のとおりである。

第１表置換１，３，４．９−テロラヒドロピラノ［３，４−ｂ
］インドール−１−酢酸実施例番号予防アジユバ　　　　　８３　　　９　　　５７ント浮
ｌｉｔ＊　　　　（２５）　　　　　　（２５）マウス
における　　　５４．７　４２　　２０フエニルキノン
　　　　　（２００）　（１０）身もだえ８ランダル・セリット　　　０．７　　−　　−＊：数値
は、括弧内の用量ｘｙ／ｋｇでの抑制％またはＥＤ、。

ｚ９／　ｋｇのいずれかである。Ｒ１およびＲ″の定義
に関しては、第２表参照。

本発明の化合物に付随する副作用の欠如は、アール雫エ
イ・チューナ（Ｒ、Ａ　、　Ｔ　ｕｒｎｅｒ）、ｒ薬理
学におけるスクリーニング方法Ｊ（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ
　Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）
、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ）、ニューヨークおよびロンドン、１９６５．１５２
〜１６３頁に記載されているような標準的な急性の毒性
試験および温血動物への化合物の長期投与によって示さ
れる。

本発明の化合物を、温血動物における抗炎症薬および鎮
痛薬として用いる場合、該薬剤は、単独でまたは投与形
、すなわち、澱粉、乳糖等のごとき薬理上許容される賦
形剤を合したカプセル剤まｆ二は錠剤で経口投与するか
、または植物油または水のごとき適当なビヒクルの溶液
形で経口投与するかである。本発明の化合物は、徐放投
与形で経口的に、または軟膏またはパッチで経皮的に投
与できる。本発明の化合物はまた、坐剤形で投与するこ
ともできる。

本発明の式（１）の化合物の投与量は、選択された個々
の化合物または投与形で異なる。さらには、その投与量
は、治療すべき個々の患者で異なる。

一般に、本発明の化合物は、どのような有害な副作用も
なく効力を与える濃度レベルで投与される。

これら有効な抗炎症薬および鎮痛薬濃度レベルは、通常
、−日当たり１．０μｇ〜５００肩９／ｋｇの治療範囲
、好ましくは一日当たり１．０μｇ−１００＋９／ｋｇ
の範囲内で得られる。好ましい抗炎症薬および鎮痛薬の
投与量範囲は、２０μｇ〜２００　ｘｇ／ｋｇ／日であ
る。

本発明の化合物は、アセトアミノフェン、イブプロフェ
ンおよびアスピリンのごとき非ストロイド系抗炎症薬お
よび／または通常用量のカフェインと一緒にコディン、
オキシコドンおよびモルフインのごとき麻酔鎮痛剤と共
に投与してもよい。他の薬剤と組み合わせて用いる場合
、本発明の化合物の投与ｍは適宜調整される。

本発明の化合物は、また、解熱薬活性を有する。

寒嵐鯉次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１１−エチル−７−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒ
ドロ−８−（２−プロペニル）ピラノ［３，４ｂ］イン
ドール−１−酢酸（（Ｉ）、Ｒ１は７−フルオロ、Ｒ２は−Ｈ）工程１．
３−フルオロ−トリフルオロアセトアニリドの製造ウェンダーら（Ｗｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｔ、）、テトラ
ヘドロン（Ｔ　ｅｔ、）、３９．３７６７　　（１９８
３）の操作に従って、無水トリフルオロ酢酸＋　２５＋
Ｑ（０，８１９モル）を、エーテル５００肩Ｑ中、１０
℃にて、炭酸ナトリウム１２０ｇ（１，１３モル）およ
び３−フルオロアニリン７５．２ｇ（０，６７７モル）
の撹拌した混合物に滴下した。１時間後、ヘキサン２０
０ｍＱを加え、炭酸ナトリウムを濾去した。溶液を氷水
、１０％水性ＮａＨＣＯ３、ついでブラインで洗浄した
。エーテル性溶液を活性炭処理し、乾燥（ＭｇＳＯ，）
Ｌ、濃縮して黄褐色固体１６０ｇを得た。該固体を、熱
石油エーテル５００１１２に懸濁させ、冷却し、濾過し
て３−フルオロ−トリフルオロアセトアニリド１１６ｇ
（収率８２．７％）を得た。

工程２．２−ブロモ−３−フルオロアニリンの製造ペン
タン７５ｘ（ｉ（１，６モル）中、ｔ−ブチルリチウム
の溶液を、−７８℃にて、ＴＨＦ（〜２００ｘ＆）中の
ＴＭＥＤＡ、１８ｘ（！（０，１１９モル）＋、：加え
た。１０分間撹拌した後、ＴＨＰ１００ｘＣ中、予め冷
却した３−フルオロ−トリフルオロアセトアニリドＩ　
１．６ｇ（０，０５６モル）の溶液を、カニユーレ添加
を介して、２０分間にわたって滴下した（添加の間、温
度は一６５℃以下に保持した）。

−７５℃にて１時間撹拌した後、ついで臭素３４ｍ（！
（０，０６７モル）を５分間にわたって加えた。

この混合物を、−７０℃にて１時間撹拌し、温度を一４
５℃まで昇温し、さらに３０分間撹拌した。

反応物を、２　Ｎ　ＨＣ（２（１）Ｈ６）およびナトリ
ウムチオサルフェートを加えることによってクエンチし
、ついでエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで
洗浄し、ついで濃縮してアンバー色油１０ｇを得た。こ
の油をエタノール１００ｍＱに溶かし、ｌ　Ｎ　ＫＯＨ
ｌ　２０ｘＱを加えた。混合物を１時間還流加熱し、つ
いで冷却し、濃縮してエタノールを除去した。残渣をエ
ーテルで抽出した。

エーテル物を濃縮し可動液体を得、ｌ：４のＥｔＯＡｃ
：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを介
して精製し、液体として所望の２−ブロモ−３−フルオ
ロアニリンを得た。該液体を、石油エーテル：エーテル
ｌ；ｌに溶かし、エーテル性ＨＣＱを加えた。白色沈澱
物６　、０　ｇ（収率４７％）を、濾過によって集め、
室温にて真空乾燥した。

’　）（Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｘ）遊離塩基：δ　７
，０５（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．５２（ｍ、
２ｌ−１）、４゜２０（２Ｈ）工程３．７−ブロモ−６−フルオロトリプトホールの製
造亜硝酸ナトリウム２　、０　ｇ（水６　、５　ｘＱ中、
０．０２９モル）の水溶液を、水性ＨＣｌ２（濃ＨＣ＆
　９．３ｍ（１＋水６　、５　ｘＱ）中、３−フルオロ
−２−ブロモアニリン塩酸塩６．０ｇ（０，０２６５モ
ル）の０℃懸濁液に、３０分間にわたって滴下した。こ
の温度にて１時間後、塩化第１錫ジ水和物１２．５ｇ（
０，０５５４モル）のＨＣｌ２溶液ｔ　５　ｍ１２（６
Ｎ　ＨＣｌ２）を４５分間にわたって滴下し、撹拌を０
℃にてさらに３時間つづけた。混合物を、５０％Ｎａ０
Ｈ（ＰＨ１４）で塩基性にし、エーテルで抽出した。エ
ーテル層をブラインで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥
し、濃縮した。残渣をｌ＝１の石油エーテル：エーテル
に溶かし、工業銘柄！−Ｉ　ＣＱガスを導入した。黄褐
色の沈澱物を濾過によって集め、Ｅ　ｔ　！　Ｏ／石油
エーテルで洗浄し、真空乾燥してヒドラジン塩酸塩３．
２ｇ（収率５０％）を得た。この物質をｌθ％水性ＴＨ
Ｆ４０Ｘｆ２に溶かし、０℃にて、ＴＨＦ５ｍｉ２中、
ジヒドロフラン１．０ｇ（０，０１４３モル）の溶液を
加えた。この混合物を、−１０’Ｃないし室温にて２時
間にわたって撹拌した。エーテルを反応混合物に加え、
有機相をブラインで洗浄した。

エーテル層をａ縮し、ヒドラゾン３　、７　ｇ（アンバ
ー色部として）を得た。さらに精製することなく、該ヒ
ドラゾン３．６ｇ（０，０１３１モル）を、エチレング
リコール１５ｍ１２に懸濁させ、塩化亜鉛３゜６ｇ（０
，０３モル）を加えた。該混合物を１６５〜１７０℃に
て６時間加熱し、ついで室温に冷却してエーテルで抽出
した。エーテル層を洗浄（ブライン）し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏａ）し、濃縮して油状物を得た。これをｌ：２のＥｔ
ＯＡｃ：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーを介して精製し、淡黄色部としてトリプトホール１．
１２ｇ（収率１６．４％）を得た。

１■（ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｆ２ｚ）：　　δ　８．２５（
ブロードｓ、ｌｌ−１）、７．４６（ｄｄ、１１−１．
５Ｈｚ）、７．１３（ｄ。

Ｉ　　Ｈ，１，５Ｈｚ）、　　６．９５（ｔ、ｌＨ，８
，５１（ｚ）、　　３　。

９０（ｂｔ、２Ｈ，６Ｈｚ）、３．０１（Ｌ、２Ｈ，６
Ｈｚ）工程４．８−ブロモ−１−エチルー７−フル才ロ
ー１゜３．４．９−テトラヒドロピラノ［３，４ｂ］イ
ンドール−１−酢酸、メチルエステルの製造７−ブロモ−６−フルオロトリプトホール１．１ｇ（０
，００４３モル）を、ＣＨｔＣ（！ｔ６０たｇに溶かし
た。この溶液に、３−メトキシ−２−ペンテン酸メチル
０．６５ｇ（０，００５モル）お上び三フッ化ホウ素エ
ーテル錯化合物０　、２　：ａ（ｌを加えた。室温にて
４０分間撹拌した後、該混合物を１０％ＮａＨＣＯ１で
希釈した。ＣＨｌ　ＣＱ　を層を分離し、乾燥（ＭｇＳ
０４）し、油状物としてピラノ［３，４−ｂ］コインド
ール生成物１６ｇ（収率１００％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）：　　δ　９．３５（ブロ
ードｓ、　Ｉ　Ｈ）、７．３３（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝９．８
Ｈｚ）、６．９１（ｔ、１１−１．Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
４．００（ｍ、２Ｈ）、３゜７８　（ｓ、　３　Ｈ）、
２．９５（ｑ、２Ｉ−！、Ｊ＝Ｉ６）ｆｚ）、２．７５
（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）工程５．１−エヂルー７−フルオロ−１，３，４，９−
テトラヒドロ−８−（２−プロペニル）ピラノ［３，４
−ｂコインドール−１＝酢酸の製造コメギら（Ｋｏｓｕｇｉ　ｅｔ　ａｌ、）、ケミカル・
レターズ（Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３０１（１
９７７）の操作に従って、テトラキス−（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム［０］６０ｉ９を、窒素雰囲気
下、ベンゼン４　、　Ｏｘ（ｌ中、トリブチルアリル錫
１．７５ｇ（０゜００５３モル）お上び８−ブロモ−１
−エチル−７−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒド
ロ−ピラノ［３，４−ｂ］コインドール１−酢酸、メチ
ルエステル１．６ｇ（０，００４３モル）の混合物に加
えた。ついで蓋付き試験管を８０℃にて１５時間加熱し
、さらにパラジウム触媒３０ｊＩ９を加え、１１０−１
２０℃にて４２時間加熱を続けた。冷却した反応混合物
をＥＬｔＯで希釈し、ついてガラス綿プラグを介して濾
過した。エーテル物をブラインで２回洗浄し、ついで乾
燥（ＭｇＳＯ，）して油状物を得、フラッシュクロマト
グラフィーを介して精製した。１．７のＥｔＯＡｃ：ヘ
キサンを用い、無電池として！−エチルー７−フルオロ
ー１．３，４．９−テトラヒドロ−８−（２−プロペニ
ル）ピラノ［３，４−ｂ］コインドール１−酢酸、メチ
ルエステル１．１２ｇ（収率〜７８％）を得た。該曲物
をエタノール４０λＱに溶かし、ＩＮ水酸化ナトリウム
１５ｍ１Ｊを加えた。混合物を２時間加熱還流し、つい
で冷却して濃縮しｆ二。ＩＮＨＣＱを加え、水溶液をエ
ーテルで抽出した。エーテルβを洗浄（ブライン）し、
乾燥（ＭｇＳＯ，）ｔ、、濃縮して泡沫状部を得た。こ
の物質を、２％８３ＰＯ４−ＭｅＯＨで前処理した５ｉ
ｆｔ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した
。１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用い、無電池として
ｌ−エヂルー７−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒ
ドロ−８＝（２−プロペニル）ピラノ［３，４−ｂコイ
ンドール−１−酢酸１ｇ（収率７３％）を得、トルエン
二石油エーチルから結晶化させた。融点１２３〜１２５
℃。

実施例２１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−８−（２
−プロペニル）ピラノ［３，４−ｂ］−１−酢酸（（Ｉ
）、Ｒ１は一！（、Ｒ２は−Ｈ）２−ブロモアニリンで
出発する以外、実施例１の操作に従って、化合物を製造
し、融点９７〜１００℃の生成物を得る。

実施例３１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−４−メチ
ル−８−（２−プロペニル）−ピラノ［３、４−ｂ］ｌ
インドール１−酢酸（（Ｉ）、Ｒ′は−Ｈ，Ｒ’は−ＣＨ２）工程ｌ　β−
メチル−７−ブロモトリプトホールの製造窒素雰囲気下、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン
−シクロヘキサン２２０．０１７２（０，４４モル、２
．０Ｍ）および乾燥ＴＨＰ４００ｓ＋Ｑ中、リチウム　
ジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）の溶液に、乾燥ＴＩ−
ＩＦ　１５０ｘＱ、プロピオン酸エチル４０゜８５ｇ（
０，４０モル）の溶液を加えた。該溶液を、−７０℃の
温度に保持しながら、３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ２
５０Ｑ中、７−ブロモイサチン４２．４０ｇ（０，２０
モル）の溶液を滴下し、混合物を室温に加温し、ついで
０．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、
飽和塩化アンモニウム溶液２００ｉ１２でクエンチした
。水層を除去し、有機層を水２００．ｗｃで洗浄し、Ｍ
ｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し、濃縮して赤褐色部２５．５
ｇを得た。

この物質を、乾燥ＴＨＦ２５０ｍ１２に溶かし、乾燥Ｔ
ＨＰ７００ｉＱ中、冷却（０℃）した水素化アルミニウ
ムリチウム１５．１８ｇ（０，４０モル）の混合物に加
えた。該混合物を、室温にて２０時間撹拌し、ついで水
浴中において冷却した。ＩＮＨＣ（２溶液３００ｍＱを
滴下し、塩を濾過によって除去してエーテルで洗浄した
。有機層を濾液から分離し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過
し、濃縮して褐色部５７゜１２ｇを得た。さらに精製す
ることなく次の工程で用いた。

工程２８−ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テト
ラヒドロ−４−メチルピラノ［３，４−ｂ］ｌインドー
ル１−酢酸、メチルエステルの製造塩化メチレン７００＊Ｑ中、β−メチル−７−ブロモト
リプトホール５７．１２ｇ、３−メトキシ−２−ペンテ
ン酸メチル３５．６０ｇ（０，２４モル）およびＢＦ、
・ＥＬ２０７．５村の混合物を、室温にて一夜撹拌した
。飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液１２５ｊ！１２を、該混合
物に加えた。有機層を水２００ｍｆ２で洗浄し、Ｍｇ５
Ｏ＊で乾燥し、濾過し、濃縮して暗褐色部２１．０３ｇ
を得た。該物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１
０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、シリカゲル）によって精製
し、淡黄色部として純生成物５゜２５ｇを得た（７−ブ
ロモイサチンに基づいて、収率７．２％）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　３３６０．１７１０ｃｍ−’’　Ｈ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１２ｓ）δ　９゜２８（ｓ、ＩＨ
）、７．５３（ａ、ｔＨ，、ｒ＝７．９）、７．３１（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．６）、６．９７（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７
．８）、３．９９（ｄｄ、ｌ　　夏−１，Ｊ＝１　１．
４．　４．４）、　３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５７（
ｄｄ、　Ｉ　）ｔ、Ｊ　＝　１１．４　．５．７）、３
．０−９　（ｍ、　ｌ　ｔＤ、２．９８（ｓ、２Ｈ）、
２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．
９）、０．８５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４）工程３　ｌ−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−
４−メチル−８−（２−プロペニル）ピラノ［３、４−
ｂ］ｌインドール１−酢酸、メチルエステルの製造８−
ブロモ−１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−
４−メチル−ピラノ［３，４−ｂｌインドール−１−酢
酸メチル５．２１ｇ（１４，２０ミリモル）、アリルト
リブチル錫５．８９ｇ（１７，７５ミリモル）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム［０コ１９
Ｂ肩９、およびベンゼンＩＯ，２ｉ１２の混合物を、１
００℃で４８時間、蓋付き試験管において加熱した。完
全な変換物を得るには、該混合物を完全に該試験管に詰
めることが重要である。緑／黄色反応混合物を冷却し、
水６０ｔｘＱおよびエーテル１２０酎の間に分配した。

水層を除去し、有機層を飽和ＮａＣＱ溶液６０ｚｌ！で
洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物
を得た。該物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ｌ
Ｏ％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、シリカゲル）によって精製
し、黄色部として純生成物２．５２ｇ（収率５４．２％
）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　３３７０．　１７０５ｃ１１’ＨＮ
ＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２ｓ）δ　９．０９（ｓ、ＩＨ）、７
．４８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．７）、７．０３（ｔ、ｌＨ
，Ｊ＝７．５）、６．９７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．０）、
６．０４（ｍ、ＩＨ）、５．２９（ｄ、１Ｈ９Ｊ＝１７
）、５．１５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０）、ａ、９７（ｄａ
、ＩＨ，Ｊ＝ｔ　１゜３．４．３）、３．７１（ｓ、３
Ｈ）、３．６１（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝６．５）、３．５６（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ＝１１．４　
．５゜６）、３．０９（ｍ、１１（）、２．９５（ｓ、
２Ｈ）、２．０６　（ｍ、　２　Ｈ）、１．３４（ｄ、
３Ｈ，Ｊ＝６．８）、０．８３（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝３．９
　．７．３）工程４１−エチル−１，３，４，９−テト
ラヒドロ−４−メチル−８−（２−プロペニル）ピラノ
［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸の製造１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−４−メチ
ル−８−（２−プロペニル）ピラノ［３，４−ｂ］イン
ドール−１−酢酸、メチルエステル２．５２ｇ（７，７
０ミリモル）を、１０％水性水酸化ナトリウム１２５ｉ
１２およびエタノール１２５ｉ１２の混合物に加え、反
応混合物を２．５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、
得られた混濁溶液を冷却し、濃塩酸で酸性化し、エーテ
ル（２ｘ　２５０ａ１２）で抽出した。合したエーテル
抽出物を、Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥し、濾過し、濃縮して生成
物２．４５ｇを得た。該物質を、トルエンから再結晶し
て、白色固体として純生成物１゜４５ｇ（収率５７．５
％）を得た。融点１５３．０〜１５４．５℃。

Ｉｎ（ＫＢｒ）　　　３　３　８　０　、！　　？　　
２　０　．１　６　４　５ｃｍ”’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ
３”）δ　８．５９（ｓ、ＩＨ）、７゜４５（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝７．８）、７．０５（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．２　．
７．８）、６．９８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．３）、６．０
２（ｍ、ＩＨ）、５．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１）
、５．１３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．０）、４．０６（ｄ
ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１１．４　．４．４）、３．６６（ｄｄ、２■（、
Ｊ　＝　１１．４　．５．４）、３．５８（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝６．６）、３゜１　３　　（ｍ、　　Ｉ　　Ｈ）、
　　３　．０３（ｓ、２１（）、　　２．０５（ｒａ、
２！（）、１．３８（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．９）、０．８
５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４）元素分Ｆｒ：　ＣＩｎ　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　Ｏｏとして計算
値（％）：Ｃ，７２，８２：　　Ｈ，？、４０；Ｎ、４
．４７測定値（％）：Ｃ，７２，９８；　　Ｈ，７，２９゜ｉ
’Ｊ、４．６２第２表置換１，３．４．９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ
］インドール−酢酸実施例　　　ＲＩ　　　　Ｒ２融点℃ １　　　　７−Ｆ　　　−Ｈ１２３〜１２５２　　　　
　　　　　　　　（−［−Ｈ９７〜　１００３　　　　
　（（−ＣＨ！１１５３〜１５４．５特許出願人　アメ
リカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション

Claims

【特許請求の範囲】

（１）構造式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキ
ルまたはハロゲン、Ｒ＾２は水素または炭素原子数１〜
４の低級アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
（２）Ｒ＾１が水素またはフッ素、およびＲ＾２が水素
またはメチルである化合物またはその医薬上許容される
塩である前記第（１）項の化合物。
（３）１−エチル−７−フルオロ−１，３，４，９−テ
トラヒドロ−８−（２−プロペニル）ピラノ［３，４−
ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬上許容される
塩である前記第（２）項の化合物。
（４）１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−８
−（２−プロペニル）ピラノ［３，４−ｂ］インドール
−１−酢酸またはその医薬上許容される塩である前記第
（２）項の化合物。
（５）１−エチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−４
−メチル−８−（２−プロペニル）−ピラノ［３，４−
ｂ］インドール−１−酢酸またはその医薬上許容される
塩である前記第（２）項の化合物。
（６）（ａ）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は後記と同じ］で示される化合物を、連続的にハロゲン化および加水分
解し、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は後記と同じ、Ｘは臭素またはヨウ素を
意味する］で示されるアミンを得、（ｂ）該アミンをＨＮＯ＿２およびＳｎＣｌ＿２と反応
させ、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は後記と同じ、およびＸは前記と同じ］
で示されるヒドラジンを得、（ｃ）該ヒドラジンをジヒドロフランと反応させ、対応
するヒドラゾンを得、該ヒドラゾンを、塩化亜鉛の存在
下、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は後記と同じ、およびＸは前記と同じ］
で示される対応するトリプトホールに変え、（ｄ）該ト
リプトホールを、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物の存
在下、３−メトキシ−２−ペンテン酸メチルで環化し、
構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は後記と同じ、およびＸは前記と同じ］
で示されるインドールを得、（ｅ）該インドールを、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムの存在下、トリブチルアリル錫と反
応させ、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｒ＾１は後記と同じ］で示されるエステルを得、（ｆ）該エステルを加水分解して、構造式（II）で示さ
れる所望の化合物を得、所望により該化合物を医薬上許
容される塩に変えることを特徴とする構造式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキ
ルまたはハロゲンを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
方法。
（７）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を、臭素化し、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得る前記第（６）項の方法。
（８）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２は水素または炭素原子数１〜４の低級ア
ルキルを意味する］で示される化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム［Ｏ］の存在下、トリブチルアリル錫
でアルキル化し、構造式； ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２は前記と同じ］で示される化合物を得る前記第（６）項の方法。
（９）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＸは後記と同じ］で示される置換イサチンを、リチウムジイソプロピルア
ミンの存在下、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２は後記と同じ、Ｒ＾３はメチルまたはエ
チルを意味する］で示される化合物と反応させ、得られた生成物を水素化
アルミニウムリチウムで還元することを特徴とする構造
式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素、炭素原子数１〜４の低級アルキ
ルまたはハロゲン、Ｒ＾２は炭素原子数１〜４の低級ア
ルキルおよびＸは臭素またはヨウ素を意味する］で示される置換トリプトホール類の製造方法。
（１０）前記第（１）項記載の構造式（ I ）の化合物
またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される
担体とからなることを特徴とする医薬組成物。
（１１）前記第（１）項記載の構造式（ I ）の化合物
またはその医薬上許容される塩、アセトアミノフェン、
イブプロフェンおよびアスピリンからなる群より選択し
た非ステロイド系抗炎症薬、コデイン、オキシコドンお
よびモルフインからなる群より選択した麻酔鎮痛薬およ
び医薬上許容される担体とからなることを特徴とする医
薬組成物。
（１２）前記第（１）項記載の式（ I ）の化合物およ
びその医薬上許容される塩から選択した有効量の化合物
を、哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物にお
ける炎症症状の治療、および痛みの軽減を要する症状の
鎮痛用途に用いる方法。
（１３）前記第（１）項記載の式（ I ）の化合物およ
びその医薬上許容される塩から選択した有効量の化合物
を、非ステロイド系抗炎症薬および麻酔鎮痛薬と共に、
哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における
炎症症状の治療、および痛みの軽減を要する症状の鎮痛
用途に用いる方法。