JPS63215656A - ε−アシルリジンまたはδ−アシルオルニチンの製造方法 - Google Patents
ε−アシルリジンまたはδ−アシルオルニチンの製造方法Info
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- JPS63215656A JPS63215656A JP4843287A JP4843287A JPS63215656A JP S63215656 A JPS63215656 A JP S63215656A JP 4843287 A JP4843287 A JP 4843287A JP 4843287 A JP4843287 A JP 4843287A JP S63215656 A JPS63215656 A JP S63215656A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は生理活性ペプチドの合成原料として有用である
ε−アシルリジンまたはδ−アシルオルニヂ〉・の製造
方法に関し、さらに詳しくはアミノ酸のα−アミノ基を
保護する必要のない末端アミノ基のアシル化方法に関す
る。
ε−アシルリジンまたはδ−アシルオルニヂ〉・の製造
方法に関し、さらに詳しくはアミノ酸のα−アミノ基を
保護する必要のない末端アミノ基のアシル化方法に関す
る。
〈従来の技術〉
リジンおよびオルニチンは分子内にα−アミン基と末端
アミノ基の２つのアミノ基を有している。
アミノ基の２つのアミノ基を有している。
このため、この２つのアミノ酸をペプチド合成に使用す
る際には末端アミノ基を選択的に保護する！ｇ−要があ
る。保護基としては、通例アシル基が使用され、例えば
側鎖の末端をベンジルオキシカルボニルｆヒし、たＬ−
リジンは市販されている。
る際には末端アミノ基を選択的に保護する！ｇ−要があ
る。保護基としては、通例アシル基が使用され、例えば
側鎖の末端をベンジルオキシカルボニルｆヒし、たＬ−
リジンは市販されている。
しかしながら、酸ハロゲン化物として表わされるアシル
化剤をリジンまたはオルニチンに作用させると、主にα
位、側鎖末端位の両方が同時にアシルｆヒされ、ジアシ
ル体となる。末端だけのアシル（ヒは、この方法ではき
わめて低収率でしか得られない。
化剤をリジンまたはオルニチンに作用させると、主にα
位、側鎖末端位の両方が同時にアシルｆヒされ、ジアシ
ル体となる。末端だけのアシル（ヒは、この方法ではき
わめて低収率でしか得られない。
米国特許明細書第４１２６６２８号によれば活性エステ
ル化したのち、ｐＨを所定としたアミノ酸のアシル化に
関する記載がある。しがし、この活性エステルは水に不
溶性であるため、反応性が小さい。
ル化したのち、ｐＨを所定としたアミノ酸のアシル化に
関する記載がある。しがし、この活性エステルは水に不
溶性であるため、反応性が小さい。
ｊｊＣ来、この側鎖アミノ基のみを選択的にアシル（ヒ
する方法として、リジン塩酸塩あるいはオルニチン塩酸
塩に塩基性炭酸銅を作用させて得られるＣχ−アミノ基
を不活性化さぜた銅塩に、アシル化剤である酸ハロゲン
１ヒ物を反応させ、側鎖アミン基である８位あるいは６
位のアミン基を選択的にアシル１ヒする。
する方法として、リジン塩酸塩あるいはオルニチン塩酸
塩に塩基性炭酸銅を作用させて得られるＣχ−アミノ基
を不活性化さぜた銅塩に、アシル化剤である酸ハロゲン
１ヒ物を反応させ、側鎖アミン基である８位あるいは６
位のアミン基を選択的にアシル１ヒする。
次いで、硫１ヒ水素の処理により目的のε−アジルリジ
〉・あるいはδ−アシルオルニチンを得ている１、（Ａ
、 Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ、 Ｆ、 Ｓａｎｇｅｒ、 Ｂ
ｉｏｃｌｌｅｍ、 Ｊ、 、 ３７．５１５・ぐ発明が
解決しようとする問題点〉 しカルながら、前記の製造方法を工業的規模で実施する
にあたっては、操作、工程面および＝ｌスト面に関して
多くの欠陥があり、しから目的物の数十も満足できるも
のではない。すなわち、ｆｊ’ｅ来の方法は銅塩を形成
させるために塩基性炭酸銅を゛（”１’−川し、なけれ
ばならないが、重金属等を含む産業排水が大きな問題と
なっている点から不利である。
〉・あるいはδ−アシルオルニチンを得ている１、（Ａ
、 Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ、 Ｆ、 Ｓａｎｇｅｒ、 Ｂ
ｉｏｃｌｌｅｍ、 Ｊ、 、 ３７．５１５・ぐ発明が
解決しようとする問題点〉 しカルながら、前記の製造方法を工業的規模で実施する
にあたっては、操作、工程面および＝ｌスト面に関して
多くの欠陥があり、しから目的物の数十も満足できるも
のではない。すなわち、ｆｊ’ｅ来の方法は銅塩を形成
させるために塩基性炭酸銅を゛（”１’−川し、なけれ
ばならないが、重金属等を含む産業排水が大きな問題と
なっている点から不利である。
更に、目的物を得るために有害で取り扱いの困Ｖ’Ｉな
硫１ヒ水素を使用しなければならないため、この方法を
実施するのは非常に困難である。
硫１ヒ水素を使用しなければならないため、この方法を
実施するのは非常に困難である。
〈発明の構成〉
本発明者は、前述の如き従来のε−アシルリジンおよび
δ−アシルオルニチーンの製造方法の欠陥を克服するた
めに、工業的かつ経済的に有利な製造方法について検討
を行った結果、本発明を完成するに至った。
δ−アシルオルニチーンの製造方法の欠陥を克服するた
めに、工業的かつ経済的に有利な製造方法について検討
を行った結果、本発明を完成するに至った。
本発明は、水溶液中塩基の存在下、下記−・般式で示さ
れるスルホニウム１ヒ合物とリジンあるいはオルニチン
とを反応させることを特徴とする、ε−アシルリジンま
たはδ−アシルオルニチンの工業的製造方法である。
れるスルホニウム１ヒ合物とリジンあるいはオルニチン
とを反応させることを特徴とする、ε−アシルリジンま
たはδ−アシルオルニチンの工業的製造方法である。
（ここでＲ１はアルキル基、ハロゲン化アルＡ・ル基、
ｔ、ｅｒｔ−ブヂルオキシ基、ベンジルオキシ基。
ｔ、ｅｒｔ−ブヂルオキシ基、ベンジルオキシ基。
１：１−メＩ・キシ・ベンジルオキシ基、ｐ−タロルベ
ンジルオキシ基、ｐ−ブロムベ〉′ジルオキシ基を示す
。Ｒ２は水素、アルキル基あるいはハロゲン原子を示す
。Ｘ−はハロゲンイオン、ｐ−トルエンスルポン酸イオ
ン、メチル硫酸イオン、硫酸水素イオンに代表される陰
イオンである。）すなわち水溶性アシル化剤として機能
する」二記一般式で示されるスルホニウム化合物を、リ
ジンあるいはオルニチンを含む水溶液中に加え、塩基の
添加によって反応液の１）Ｈをコントロールすることで
−・段階で選択的に側鎖のアミノ基のみがアシル（ヒさ
れることを見出した。
ンジルオキシ基、ｐ−ブロムベ〉′ジルオキシ基を示す
。Ｒ２は水素、アルキル基あるいはハロゲン原子を示す
。Ｘ−はハロゲンイオン、ｐ−トルエンスルポン酸イオ
ン、メチル硫酸イオン、硫酸水素イオンに代表される陰
イオンである。）すなわち水溶性アシル化剤として機能
する」二記一般式で示されるスルホニウム化合物を、リ
ジンあるいはオルニチンを含む水溶液中に加え、塩基の
添加によって反応液の１）Ｈをコントロールすることで
−・段階で選択的に側鎖のアミノ基のみがアシル（ヒさ
れることを見出した。
く作用〉
本発明に用いたスルホニウム化合物は、それ白身が水に
容易であり、しかもそのアミツリシスは温和でかつ高い
反応性を示すことから、ジアミ、）酸に対しても反応系
のｐ ）ｌをコントロールすることで選択的に側鎖アシ
ル誘導体を得ることができる。この場合、アシル化剤で
あるスルホニラｌ、１ヒ会物はジアミノ酸に対して１〜
２モル当量が好ましく塩基としては、水酸化ナトリウム
、水酸１ヒカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素すトリ
ウム。
容易であり、しかもそのアミツリシスは温和でかつ高い
反応性を示すことから、ジアミ、）酸に対しても反応系
のｐ ）ｌをコントロールすることで選択的に側鎖アシ
ル誘導体を得ることができる。この場合、アシル化剤で
あるスルホニラｌ、１ヒ会物はジアミノ酸に対して１〜
２モル当量が好ましく塩基としては、水酸化ナトリウム
、水酸１ヒカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素すトリ
ウム。
ポウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、トリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルポリン等のいずれでも
良く、反応系のｐｔ−ｔは５以上、有利には８以上が好
ましい。ρＦ（をコントロールする方法とては、反応系
にｐ Ｈ電極を導入し塩基を自動的に添加する方法、あ
るいは、弱酸と強塩基からなる１、Ｗ ｔｉ溶液中で反
応させてもよい。
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルポリン等のいずれでも
良く、反応系のｐｔ−ｔは５以上、有利には８以上が好
ましい。ρＦ（をコントロールする方法とては、反応系
にｐ Ｈ電極を導入し塩基を自動的に添加する方法、あ
るいは、弱酸と強塩基からなる１、Ｗ ｔｉ溶液中で反
応させてもよい。
このようにして実施した反応において、生成！ｔζは反
応系より結晶として析出するためにろ過することで容易
に目的物のみを高収率で取り出すことが可能である。
応系より結晶として析出するためにろ過することで容易
に目的物のみを高収率で取り出すことが可能である。
〈実施例〉
以下実施例により、本発明を具体的に説明するが本発明
は実施例により限定されるものではない。
は実施例により限定されるものではない。
実施例１゜
ε−ベンジルオキシカルボニルリジンの製造方法
リジン１４．６ｇを水１００ｍ１に溶解させた溶液にｐ
）−１電極を入れ、２０℃にて撹はんしながら・４−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシフェニル ジメチルスル
ホニウム メチルサルフエ−１・６０ｇ（リジンに対し
て１．５ｍｏ１当量）を加える。反応が進行するにつれ
てｐＨが低下してくるので１）ＩＩを８．０になるよう
に、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液を滴下する。１′）ｌ１８
．０を４時間保ち、析出した自己の結晶をろ過し、水、
次いでメタノールで洗浄後乾燥させて、１９．６ｇ （
理論値の７０％）で目的物を得た。
）−１電極を入れ、２０℃にて撹はんしながら・４−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシフェニル ジメチルスル
ホニウム メチルサルフエ−１・６０ｇ（リジンに対し
て１．５ｍｏ１当量）を加える。反応が進行するにつれ
てｐＨが低下してくるので１）ＩＩを８．０になるよう
に、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液を滴下する。１′）ｌ１８
．０を４時間保ち、析出した自己の結晶をろ過し、水、
次いでメタノールで洗浄後乾燥させて、１９．６ｇ （
理論値の７０％）で目的物を得た。
ｒｎ ｐ ２５５℃（文献値ｍｐ２５３〜２５５℃）［
α］Ｄ＋１４°（ｃｌ、ＩＮ−ＨＣＩ）（文献値１４．
４゜ 得られた結晶物には、薄層クロマトグラフィーで゛ジベ
ンジルオキシカルボニルリジンは認められなかった。
α］Ｄ＋１４°（ｃｌ、ＩＮ−ＨＣＩ）（文献値１４．
４゜ 得られた結晶物には、薄層クロマトグラフィーで゛ジベ
ンジルオキシカルボニルリジンは認められなかった。
実施例２
δ−ベンジルオキシカルボニルオルニチンの製造方法
オルニチン塩酸塩１６．９ｇを水１００ｍ１に溶解させ
た溶液に、））−１電極を入れ、２０℃にて撹はんし、
なから４−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニル
ジメチルスルホニウム メチルサルフエ−４−６０ｇ（
オルニチンに対して１．５ｍｏ１当景）を加える。ｌＮ
−ＮａＯＨにて反応系のｐＩＩを８゜０に保ち、４時間
反応させた。析出する結晶をろ過し、水ついでメタノー
ルで洗浄後乾燥させて、２０、７ｇ （理論値の７８％
）で目的物を得た。
た溶液に、））−１電極を入れ、２０℃にて撹はんし、
なから４−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニル
ジメチルスルホニウム メチルサルフエ−４−６０ｇ（
オルニチンに対して１．５ｍｏ１当景）を加える。ｌＮ
−ＮａＯＨにて反応系のｐＩＩを８゜０に保ち、４時間
反応させた。析出する結晶をろ過し、水ついでメタノー
ルで洗浄後乾燥させて、２０、７ｇ （理論値の７８％
）で目的物を得た。
１ｎ ｐ ２５０〜３℃（文献ｆｉ！￥２５３〜５℃）
［α］ｏ＋１２°（ｃｌ、ＩＮ−ＨＣＩ）（文献値＋１
．３．１°） 薄層クロマＩ・グラフィーにより、ジベンジルオニＸ・
ジカルボニルオルニチンは、認められなかった。
［α］ｏ＋１２°（ｃｌ、ＩＮ−ＨＣＩ）（文献値＋１
．３．１°） 薄層クロマＩ・グラフィーにより、ジベンジルオニＸ・
ジカルボニルオルニチンは、認められなかった。
実施例３
ｃｍｔｅｒｔ−−ブチルオギジ力ルボニルリジンの製造
方法 リジン１４．６ｇを水１００ｍ１に溶解させた溶液にｉ
：＋ｎ電極を入れ、２０°Ｃにて撹はんしながら、−４
−ｊｃｒｔ−ブヂルオキシ力ルポニルオキシフェニル
ジメチルスルホニウム メチルサルフェ−１−５５ｇ（
リジンに対し、て１．５ｍｏ１当量）を加えｌ） ＩＩ
Ｓ、０にて実施例１の方法にしたがって、１７．７ｇ（
理論値の７２％′）で目的物を得た。
方法 リジン１４．６ｇを水１００ｍ１に溶解させた溶液にｉ
：＋ｎ電極を入れ、２０°Ｃにて撹はんしながら、−４
−ｊｃｒｔ−ブヂルオキシ力ルポニルオキシフェニル
ジメチルスルホニウム メチルサルフェ−１−５５ｇ（
リジンに対し、て１．５ｍｏ１当量）を加えｌ） ＩＩ
Ｓ、０にて実施例１の方法にしたがって、１７．７ｇ（
理論値の７２％′）で目的物を得た。
…ｐ ２５０へ２５５（文献値２３７〜２５５°Ｃ）［
α１ ムト６° （ｃ １ 、 ２Ｎ ＮＨ４０Ｈ
） （文市１（１直 ＋−４，７° ） 薄明クロマトグラフィーでジーｔｅｒｔ−ブチルオＡ・
ジカルボニルリジンは認められなかった。
α１ ムト６° （ｃ １ 、 ２Ｎ ＮＨ４０Ｈ
） （文市１（１直 ＋−４，７° ） 薄明クロマトグラフィーでジーｔｅｒｔ−ブチルオＡ・
ジカルボニルリジンは認められなかった。
比較例（従来技術による）
リジン塩酸塩１１ｇを熱水３２０ｍ１に溶かず。
こｈに、塩基性炭酸銅２・１ｇを加え１０分煮沸ｊ−２
、熱時ろ過する。ろ液を放冷し炭酸水素す■・リウノ、
Ｌｒ）ｇとベンジルオキシカルボニル２０リド１２０１
］とを１１分割して１０分おきに加える。３時間撹はん
のｒ表、沈殿をろ取、水、エタノールで洗浄する。次い
で沈殿を水２５０ｍ１に分散させ、６Ｎ＋（ＣＩで溶解
させ硫（ヒ水素を１時間通ず。
、熱時ろ過する。ろ液を放冷し炭酸水素す■・リウノ、
Ｌｒ）ｇとベンジルオキシカルボニル２０リド１２０１
］とを１１分割して１０分おきに加える。３時間撹はん
のｒ表、沈殿をろ取、水、エタノールで洗浄する。次い
で沈殿を水２５０ｍ１に分散させ、６Ｎ＋（ＣＩで溶解
させ硫（ヒ水素を１時間通ず。
析出しな疏１ヒ銅をろ去し、ｌＮ−ＨＣｌで洗浄の後、
ろ液に空気を通じ硫化水素を除去する。このようにして
得た溶液を水冷しながら濃アシ・モニア水でｐＨ６，５
にし、出した結晶物をろ取し、水、エタノールで洗ｉ’
ＰＩｔ！ｊ、、乾燥させて１−１．５Ｋ（理論値の６８
％）で目的物が得られた。
ろ液に空気を通じ硫化水素を除去する。このようにして
得た溶液を水冷しながら濃アシ・モニア水でｐＨ６，５
にし、出した結晶物をろ取し、水、エタノールで洗ｉ’
ＰＩｔ！ｊ、、乾燥させて１−１．５Ｋ（理論値の６８
％）で目的物が得られた。
〈発明の効果〉
本発明の方法によれば、ε−アシルリジ〉゛およびδ−
アシルオルニチンが銅塩あるいは硫化水素の不存在下に
合成できる。従って、これらの有用なる製造方法である
ことが判明した。
アシルオルニチンが銅塩あるいは硫化水素の不存在下に
合成できる。従って、これらの有用なる製造方法である
ことが判明した。
Claims (2)
- （１）下記一般式で示されるスルホニウム化合物とリジ
ンまたはオルニチンとをｐＨ５以上の水溶液中にて反応
させることを特徴とするε−アシルリジンまたはδ−ア
シルオルニチンの製造方法▲数式、化学式、表等があり
ます▼ （ここでＲ＿１はアルキル基、ハロゲン化アルキル基、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メ
トキシベンジルオキシ基、ｐ−クロルベンジルオキシ基
、ｐ−ブロムベンジルオキシ基を示す。Ｒ＿２は水素、
アルキル基あるいはハロゲン原子を示す。Ｘ＾−はハロ
ゲンイオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メチル硫
酸イオン、硫酸水素イオンに代表される陰イオンである
。） - （２）スルホニウム化合物をリジンまたはオルニチンに
対して１〜２モル当量を使用する特許請求の範囲第一項
記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4843287A JPS63215656A (ja) | 1987-03-02 | 1987-03-02 | ε−アシルリジンまたはδ−アシルオルニチンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4843287A JPS63215656A (ja) | 1987-03-02 | 1987-03-02 | ε−アシルリジンまたはδ−アシルオルニチンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63215656A true JPS63215656A (ja) | 1988-09-08 |
| JPH0576936B2 JPH0576936B2 (ja) | 1993-10-25 |
Family
ID=12803191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4843287A Granted JPS63215656A (ja) | 1987-03-02 | 1987-03-02 | ε−アシルリジンまたはδ−アシルオルニチンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63215656A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001088017A1 (fr) * | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Derives de polypeptides et transporteurs d'acides nucleiques contenant ces derives |
-
1987
- 1987-03-02 JP JP4843287A patent/JPS63215656A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001088017A1 (fr) * | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Derives de polypeptides et transporteurs d'acides nucleiques contenant ces derives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0576936B2 (ja) | 1993-10-25 |
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