JPS63218663A - ジヒドロピリジン−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン包接複合体 - Google Patents
ジヒドロピリジン−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン包接複合体Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒドロキシプロピルシクロデキストリンの包接
化合物に関し、さらに詳しくは、冠状動脈拡張剤、血圧
降下剤、脳循環障害改善剤等として有用なジヒドロピリ
ジン化合物のヒドロキシプロピルシクロデキストリンと
の包接複合体及びそれを主薬として含有する医薬製剤に
関する。
化合物に関し、さらに詳しくは、冠状動脈拡張剤、血圧
降下剤、脳循環障害改善剤等として有用なジヒドロピリ
ジン化合物のヒドロキシプロピルシクロデキストリンと
の包接複合体及びそれを主薬として含有する医薬製剤に
関する。
ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニカルジピ
ン等のジヒドロピリジン化合物は優れた冠状動脈拡張剤
、血圧降下剤、脳循環障害改善剤として知られている。
ン等のジヒドロピリジン化合物は優れた冠状動脈拡張剤
、血圧降下剤、脳循環障害改善剤として知られている。
しかし、これらの薬理作用をもつジヒドロピリジン化合
物は一般に水に対する溶解性が悪く、そのため従来から
、その溶解性（溶出速度及び溶解度）を改善して易吸収
性ならしめ、そのバイオアベイラビリティ−を高めるた
めの製剤化の方法がいろいろと検討され、提案されてい
る１例えば、ニフェジピン製剤の場合には、ニフェジピ
ンをポリエチレングリコールのようなポリアルキレング
リコールとグリセリンのような多価アルコールとの混合
溶媒に溶解して液状組成物にすること（特公昭６１−１
９６０４号公報参照）や、ニフェジピンをポリビニルピ
ロリドンとの固溶体とすること（特開昭５４−４６８３
７号公報参照）などが提案されている。
物は一般に水に対する溶解性が悪く、そのため従来から
、その溶解性（溶出速度及び溶解度）を改善して易吸収
性ならしめ、そのバイオアベイラビリティ−を高めるた
めの製剤化の方法がいろいろと検討され、提案されてい
る１例えば、ニフェジピン製剤の場合には、ニフェジピ
ンをポリエチレングリコールのようなポリアルキレング
リコールとグリセリンのような多価アルコールとの混合
溶媒に溶解して液状組成物にすること（特公昭６１−１
９６０４号公報参照）や、ニフェジピンをポリビニルピ
ロリドンとの固溶体とすること（特開昭５４−４６８３
７号公報参照）などが提案されている。
本発明者らもまた、かかる難溶性ヒドロピリジン化合物
の水に対する溶解性の改善を目的に鋭意研究を行った結
果、今回、難溶性ジヒドロピリジン化合物はヒドロキシ
プロピルシクロデキストリン（以下、ＨＰ−Ｃ，ｙＤと
略記することがある）との包接複合体形成により、水に
対する溶解性が著しく改善され、経口投与製剤は勿論、
従来困難とされた注射剤に製剤化することも可能となる
ことを艷い出し、本発明を完成した。
の水に対する溶解性の改善を目的に鋭意研究を行った結
果、今回、難溶性ジヒドロピリジン化合物はヒドロキシ
プロピルシクロデキストリン（以下、ＨＰ−Ｃ，ｙＤと
略記することがある）との包接複合体形成により、水に
対する溶解性が著しく改善され、経口投与製剤は勿論、
従来困難とされた注射剤に製剤化することも可能となる
ことを艷い出し、本発明を完成した。
しかして、本発明によれば、難溶性ジヒドロピリジン化
合物をヒドロキシプロピルシクロデキストリンに包接さ
せてなるジヒドロピリジン−ヒドロキシプロビルシクロ
デキストリン包接複合体が提供される。
合物をヒドロキシプロピルシクロデキストリンに包接さ
せてなるジヒドロピリジン−ヒドロキシプロビルシクロ
デキストリン包接複合体が提供される。
従来より難溶性薬物の溶解性を改善するための手段とし
て、シクロデキストリンとの包接化合物の形成が知られ
ており、その応用例についても多数の報文が発表されて
いる。しかし、難溶性ジヒドロピリジン化合物に関して
はその報告例は見当たらない。
て、シクロデキストリンとの包接化合物の形成が知られ
ており、その応用例についても多数の報文が発表されて
いる。しかし、難溶性ジヒドロピリジン化合物に関して
はその報告例は見当たらない。
本発明者らは、難溶性ジヒドロピリジン化合物、例えば
ニモジピンの溶解性の改善を目的に、天然シクロデキス
トリンとの包接化合物を形成させ、その溶解性を測定し
たところ、成る程度の改善効果は得られるものの、期待
する程の良好な結果は得られなかった。そこで、さらに
検討を重ね、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンに
包接させたところ、安定な包接複合体が生成し、その包
接複合体はシクロデキストリンとの包接化合物に比べて
格段に溶解性が向上し、バイオアベイラビリティが優れ
ているのみならず溶血性が低く安全で安定なジヒドロピ
リジン化合物含有製剤の調製のために広く使用すること
ができることが判明した。
ニモジピンの溶解性の改善を目的に、天然シクロデキス
トリンとの包接化合物を形成させ、その溶解性を測定し
たところ、成る程度の改善効果は得られるものの、期待
する程の良好な結果は得られなかった。そこで、さらに
検討を重ね、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンに
包接させたところ、安定な包接複合体が生成し、その包
接複合体はシクロデキストリンとの包接化合物に比べて
格段に溶解性が向上し、バイオアベイラビリティが優れ
ているのみならず溶血性が低く安全で安定なジヒドロピ
リジン化合物含有製剤の調製のために広く使用すること
ができることが判明した。
本発明において難溶性ジヒドロピリジン化合物の包接化
に使用されるヒドロキシプロピルシクロデキストリンは
、シクロデキストリンの水酸基をヒドロキシ１０ビル基
でエーテル化したシクロデキストリンの誘導体であり、
水酸基の置換の程度゛ により種々の誘導体が存在する
。シクロデキストリンにはα−１β−及びγ−の３つの
型のものが知られているがβ−型が入手容易であり一最
に好適に使用される。β−シクロデキストリンは２１個
の水酸基を有しており、理論的にはこれら水酸基のす（
てがヒドロキシ１０ビル基で置換されたものも存在しう
るが、一般には平均置換度（以下、Ｄ、Ｓと略記するこ
とがある）が２〜１２、好ましくは４〜８の範囲内のも
のが有利に使用される。
に使用されるヒドロキシプロピルシクロデキストリンは
、シクロデキストリンの水酸基をヒドロキシ１０ビル基
でエーテル化したシクロデキストリンの誘導体であり、
水酸基の置換の程度゛ により種々の誘導体が存在する
。シクロデキストリンにはα−１β−及びγ−の３つの
型のものが知られているがβ−型が入手容易であり一最
に好適に使用される。β−シクロデキストリンは２１個
の水酸基を有しており、理論的にはこれら水酸基のす（
てがヒドロキシ１０ビル基で置換されたものも存在しう
るが、一般には平均置換度（以下、Ｄ、Ｓと略記するこ
とがある）が２〜１２、好ましくは４〜８の範囲内のも
のが有利に使用される。
一方、本発明に従い、上記ヒドロキシプロピルシクロデ
キストリンによって包接複合化される難容性ジヒドロピ
リジン化合物は、ジヒドロピリジン骨格を有し、水に難
溶性で、冠状動脈拡張作用、血圧降下作用、脳循環障害
改善作用等の薬理作用を示す化合物であり、典型的には
、下記式式中、 Ｒはハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
ジフルオロメトキシ基、＝Ｎ−０−Ｎ＝等から選ばれる
１個または２個の基で置換されていてもよいアリール基
、特にフェニル基を表し： Ｒ３及びＲ２は同一もしくは相異なり、それぞれ、随時
低級アルコキシ基、フェニル基、スチリル基、フリル基
、ピペリジノ基、４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル基、５−フェニル−３−ピラゾリルオキシ基、Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノ基、ニドラード基、ハロゲ
ン原子（特にフッ素または塩素原子）等で置換されてい
てもよいアルキル基を表すか、或は１−ベンジル−３−
ピペリジル基または１−ベンジル−３−ビロリジニル基
を表し； Ｒ３及びＲ１は同一もしくは相異なり、それぞれ、随時
ヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を
表すか、或はシアノ基を表す、 で示される１、４−ジヒドロピリジン−２，６−ジカル
ボン酸誘導体が包含され、より具体的には、例えば、ニ
フェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニモジピ
ン、ニカルジピン、フェロジビン、ダロジビン、イスロ
ジビン、リオジビン、ニルベジビン等が挙げられる。
キストリンによって包接複合化される難容性ジヒドロピ
リジン化合物は、ジヒドロピリジン骨格を有し、水に難
溶性で、冠状動脈拡張作用、血圧降下作用、脳循環障害
改善作用等の薬理作用を示す化合物であり、典型的には
、下記式式中、 Ｒはハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
ジフルオロメトキシ基、＝Ｎ−０−Ｎ＝等から選ばれる
１個または２個の基で置換されていてもよいアリール基
、特にフェニル基を表し： Ｒ３及びＲ２は同一もしくは相異なり、それぞれ、随時
低級アルコキシ基、フェニル基、スチリル基、フリル基
、ピペリジノ基、４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル基、５−フェニル−３−ピラゾリルオキシ基、Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノ基、ニドラード基、ハロゲ
ン原子（特にフッ素または塩素原子）等で置換されてい
てもよいアルキル基を表すか、或は１−ベンジル−３−
ピペリジル基または１−ベンジル−３−ビロリジニル基
を表し； Ｒ３及びＲ１は同一もしくは相異なり、それぞれ、随時
ヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を
表すか、或はシアノ基を表す、 で示される１、４−ジヒドロピリジン−２，６−ジカル
ボン酸誘導体が包含され、より具体的には、例えば、ニ
フェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニモジピ
ン、ニカルジピン、フェロジビン、ダロジビン、イスロ
ジビン、リオジビン、ニルベジビン等が挙げられる。
これら難溶性ジヒドロピリジン化合物のＨＰ−ＣｙＤに
よる包接化は、通常、混練法によって行うことができる
。例えば、ＨＰ−Ｃ３／Ｄに予め確認しておいた包接当
量の難溶性ジヒドロピリジン化合物と水またはアルコー
ルを加えてペースト状となし、乳鉢、槽漬機等を用いて
１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃において約１〜
約５時間、好ましくは約２〜約３時間撹拌混練した後、
乾燥することにより、粉末状の包接複合体を得ることが
できる。生成する包接複合体は一般に高純度であり、さ
らに精製する必要はないが、所望により、例えば、混練
物に少量のエタノール、アセトン、ニーデル等を加えて
迅速に濾過し、包接化にあずからなかったジヒドロピリ
ジン化合物を除去することによってＮ製してもよい。
よる包接化は、通常、混練法によって行うことができる
。例えば、ＨＰ−Ｃ３／Ｄに予め確認しておいた包接当
量の難溶性ジヒドロピリジン化合物と水またはアルコー
ルを加えてペースト状となし、乳鉢、槽漬機等を用いて
１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃において約１〜
約５時間、好ましくは約２〜約３時間撹拌混練した後、
乾燥することにより、粉末状の包接複合体を得ることが
できる。生成する包接複合体は一般に高純度であり、さ
らに精製する必要はないが、所望により、例えば、混練
物に少量のエタノール、アセトン、ニーデル等を加えて
迅速に濾過し、包接化にあずからなかったジヒドロピリ
ジン化合物を除去することによってＮ製してもよい。
包接複合体の形成は、溶液中では溶解度法、ＵＶスペク
トル法、ＣＤスペクトル法、ＮＭＲスペクトル法等によ
り確認できる１例えば添付の第１図及び第２図は種々の
置換度のＨＰ−β−ＣｙＤ水溶液にニモジピン、ニソル
ジピンを溶かした時の円偏光二色性（ＣＤ）スペクトル
を示したものであるが、いずれも誘起ＣＤが出現するこ
とにより包接複合体の形成が示唆される。また、固体の
形態ではＩ Ｒ，スペクトル法、示差熱分析法、粉末Ｘ
１ｉｔ回析法等により包接複合体の確認が可能である。
トル法、ＣＤスペクトル法、ＮＭＲスペクトル法等によ
り確認できる１例えば添付の第１図及び第２図は種々の
置換度のＨＰ−β−ＣｙＤ水溶液にニモジピン、ニソル
ジピンを溶かした時の円偏光二色性（ＣＤ）スペクトル
を示したものであるが、いずれも誘起ＣＤが出現するこ
とにより包接複合体の形成が示唆される。また、固体の
形態ではＩ Ｒ，スペクトル法、示差熱分析法、粉末Ｘ
１ｉｔ回析法等により包接複合体の確認が可能である。
難溶性ジヒドロピリジン化合物のＨＰ−ＣｙＤによる包
接複合体形成の割合は、ジヒドロピリジン化合物の種類
やＨＰ−ＣｙＤにおけるＣｙＤの型及びヒドロキシプロ
ピル基による置換度等によって異なるが、例えばニモジ
ピンとＨＰ−β−ｃｙＤとの包接複合体におけるニモジ
ピンとＨＰ−β−ＣｙＤのモル比はほぼ１：３であり、
また、ニソルジピンとＨＰ−β−ＣｙＤとの包接複合体
におけるニソルジピンとＨＰ−β−ＣｙＤのモル比は大
体１：２である。
接複合体形成の割合は、ジヒドロピリジン化合物の種類
やＨＰ−ＣｙＤにおけるＣｙＤの型及びヒドロキシプロ
ピル基による置換度等によって異なるが、例えばニモジ
ピンとＨＰ−β−ｃｙＤとの包接複合体におけるニモジ
ピンとＨＰ−β−ＣｙＤのモル比はほぼ１：３であり、
また、ニソルジピンとＨＰ−β−ＣｙＤとの包接複合体
におけるニソルジピンとＨＰ−β−ＣｙＤのモル比は大
体１：２である。
本発明により提供されるジヒドロピリジン・ヒドロキシ
プロピルシクロデキストリン包接複合体は優れた溶解性
を示し、その溶解性は過剰量（約５０倍モル量まで）の
ＨＰ−β−Ｃ，ｙＤ共存下でより一層向上する。従って
本発明の包接複合体は、ジヒドロピリジン化合物のバイ
オアベイラビリティを大いに向上させることが期待され
、一般的な製剤化法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤等の経口投与剤をはじめ直腸投与剤、注射剤等の各
種の形態で准亀使用することが可能である。また、これ
らの製剤は通常用いられる賦形剤、結合剤、溶解補助剤
、滑沢剤、分散剤、等張剤等を配合することにより、適
宜の剤形とした水溶性・易吸収性の薬剖として投与され
得る。
プロピルシクロデキストリン包接複合体は優れた溶解性
を示し、その溶解性は過剰量（約５０倍モル量まで）の
ＨＰ−β−Ｃ，ｙＤ共存下でより一層向上する。従って
本発明の包接複合体は、ジヒドロピリジン化合物のバイ
オアベイラビリティを大いに向上させることが期待され
、一般的な製剤化法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤等の経口投与剤をはじめ直腸投与剤、注射剤等の各
種の形態で准亀使用することが可能である。また、これ
らの製剤は通常用いられる賦形剤、結合剤、溶解補助剤
、滑沢剤、分散剤、等張剤等を配合することにより、適
宜の剤形とした水溶性・易吸収性の薬剖として投与され
得る。
添付の第３図及び第４図はニモジピンおよびニソルジピ
ンと種々の置換度のＨＰ−β−ＣｙＤとの溶解度相図で
あり、第３図によれば、水中のＨＰ−β−ＣｙＤの濃度
の上昇に伴い、ニモジピンの溶解度も直線的に上昇し、
Ｈｉｇｕｃｈｉらの分類によるＡし形相図が得られるこ
とがわかる。この結果は、ＨＰ−β−ＣｙＤｘＸ水溶液
中でニモジピンおよびニソルジピンがＨＰ−β−ＣｙＤ
の空洞内に包接され、可溶化されたことを示すものであ
る。
ンと種々の置換度のＨＰ−β−ＣｙＤとの溶解度相図で
あり、第３図によれば、水中のＨＰ−β−ＣｙＤの濃度
の上昇に伴い、ニモジピンの溶解度も直線的に上昇し、
Ｈｉｇｕｃｈｉらの分類によるＡし形相図が得られるこ
とがわかる。この結果は、ＨＰ−β−ＣｙＤｘＸ水溶液
中でニモジピンおよびニソルジピンがＨＰ−β−ＣｙＤ
の空洞内に包接され、可溶化されたことを示すものであ
る。
同溶解度相図の直線部分から求めた見かけの安定度相数
（Ｋ′）は図中に示すとおりであり、ＨＰ−β−ＣｙＤ
の置換度が高い方がニモジピンおよびニソルジピンに対
する可溶化効果は大きいことが明らかである。ＨＰ−β
−ＣｙＤ２．５Ｘ１０””Ｍ存在下でのニモジピンの水
に対する溶解度（２５℃）およびＨＰ−β−ＣｙＤ５．
ＯＸ１０−２Ｍ存在下でのニソルジピンの水に対する溶
解度（２５℃）をそれぞれ下記第１表および第２表に示
すとおりであり、ニモジピンの溶解度は単独の場合に比
べて約２０〜３０倍、そしてニソルジピンの溶解度は単
独の場合に比べて約１０〜２０倍いずれも大きくなって
いる。
（Ｋ′）は図中に示すとおりであり、ＨＰ−β−ＣｙＤ
の置換度が高い方がニモジピンおよびニソルジピンに対
する可溶化効果は大きいことが明らかである。ＨＰ−β
−ＣｙＤ２．５Ｘ１０””Ｍ存在下でのニモジピンの水
に対する溶解度（２５℃）およびＨＰ−β−ＣｙＤ５．
ＯＸ１０−２Ｍ存在下でのニソルジピンの水に対する溶
解度（２５℃）をそれぞれ下記第１表および第２表に示
すとおりであり、ニモジピンの溶解度は単独の場合に比
べて約２０〜３０倍、そしてニソルジピンの溶解度は単
独の場合に比べて約１０〜２０倍いずれも大きくなって
いる。
第１表
溶解度（Ｍ）
（２５℃）ＳｃＳｏ比
ニモジピン単独（Ｓｏ） ３．８９Ｘ１０−”
１．０ニモジピン−ＨＰ−β−ＣｙＤ（２゜５ Ｘ １
０− ”Ｍ）Ｄ、Ｓ ２．５（Ｓｃ） ７．１９Ｘ
１０−’ １８．５Ｄ、Ｓ ５．６（Ｓｃ） ７
．９７ｘｌＯ−’ ２０．５Ｄ、Ｓ ８．８（Ｓｅ
） ９．ｔ３ｘｔｏ−’ ２３．５Ｄ、Ｓ ８．
０（Ｓｃ ｔ、ｔ４ｘｔｏ−’ ２９．３第２
表 溶解度（Ｍ＞ ２５℃ ＳｃＳ。
１．０ニモジピン−ＨＰ−β−ＣｙＤ（２゜５ Ｘ １
０− ”Ｍ）Ｄ、Ｓ ２．５（Ｓｃ） ７．１９Ｘ
１０−’ １８．５Ｄ、Ｓ ５．６（Ｓｃ） ７
．９７ｘｌＯ−’ ２０．５Ｄ、Ｓ ８．８（Ｓｅ
） ９．ｔ３ｘｔｏ−’ ２３．５Ｄ、Ｓ ８．
０（Ｓｃ ｔ、ｔ４ｘｔｏ−’ ２９．３第２
表 溶解度（Ｍ＞ ２５℃ ＳｃＳ。
ニソルジピン単独（Ｓｏ＞ ２．２０ｘｌＯ−’
１．０ニソルジヒン−ＨＰ−β−Ｃｙｆｌ（５Ｘ １Ｇ
−”Ｍ）Ｄ、Ｓ ２．５（Ｓｃ＞ ２．２３ｘｌＯ−
’ １０．ＩＤ、Ｓ ５．６（Ｓｅ） ３．１５
ｘｌＯ−’ １４．３Ｄ、Ｓ ８．８（Ｓｃ）
３．５９Ｘ１０−’ １６．３Ｄ、Ｓ ８．０（
Ｓａ） ３．８０ｘｌＯ−４１７，３以下に実施
例により本発明をさらに具体的に説明する。
１．０ニソルジヒン−ＨＰ−β−Ｃｙｆｌ（５Ｘ １Ｇ
−”Ｍ）Ｄ、Ｓ ２．５（Ｓｃ＞ ２．２３ｘｌＯ−
’ １０．ＩＤ、Ｓ ５．６（Ｓｅ） ３．１５
ｘｌＯ−’ １４．３Ｄ、Ｓ ８．８（Ｓｃ）
３．５９Ｘ１０−’ １６．３Ｄ、Ｓ ８．０（
Ｓａ） ３．８０ｘｌＯ−４１７，３以下に実施
例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１゜
ニモジピンｉｇ（２，４ミリモル）と置換度（Ｄ。
Ｓ）が８，０のＨＰ−β−ＣｙＤ１１．５ｇ（７゜２ミ
リモル）を乳鉢に入れ、メタノール３ｔａ１を加えて約
１時間撹拌混練した後、減圧上室温で屹燥して固体粉末
を得た。
リモル）を乳鉢に入れ、メタノール３ｔａ１を加えて約
１時間撹拌混練した後、減圧上室温で屹燥して固体粉末
を得た。
上記Ｄ 、Ｓ 、８．０のＨＰ−β−ＣｙＤの代わりに
、Ｄ、Ｓ、が２．５，４．３．５，６又は６．８のＨＰ
−β−ＣｙＤの等モル量を用いる以外、上記と全く同様
の操作を繰り返すことにより、固体粉末を得た。
、Ｄ、Ｓ、が２．５，４．３．５，６又は６．８のＨＰ
−β−ＣｙＤの等モル量を用いる以外、上記と全く同様
の操作を繰り返すことにより、固体粉末を得た。
得られた固体粉末の示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラム
（Ｄ、Ｓ、４．３のＨＰ−β−ＣｙＤを使用した場合）
を第５図に、また溶解挙動図（粉末法による）を第６図
に取本示す、第５図より、ニモジピンの融解による吸熱
ビーク（１２０℃付近）が消失することから、上記で得
た固体粉末はニモジピン−ＨＰ−β−ＣｙＤ包接複合体
（モル比に３）を形成していると推定される。さらに第
６図から明らかなように、ニモジピンはＨＰ−β−Ｃｙ
Ｄとの包接複合化により、溶解速度が著しく上昇する。
（Ｄ、Ｓ、４．３のＨＰ−β−ＣｙＤを使用した場合）
を第５図に、また溶解挙動図（粉末法による）を第６図
に取本示す、第５図より、ニモジピンの融解による吸熱
ビーク（１２０℃付近）が消失することから、上記で得
た固体粉末はニモジピン−ＨＰ−β−ＣｙＤ包接複合体
（モル比に３）を形成していると推定される。さらに第
６図から明らかなように、ニモジピンはＨＰ−β−Ｃｙ
Ｄとの包接複合化により、溶解速度が著しく上昇する。
これはＨＰ−β−ＣｙＤとの包接複合体形成による可溶
化効果を反映しているものと考えられる。
化効果を反映しているものと考えられる。
実施例２
実施例１においてニモジピンの代わりにニソルジピンＩ
ｇ（２，６ミリモル）および包接当量（５，２ミリモル
）のＨＰ−β−ＣｙＤを用いる以外、実施例１と全く同
様の操作を繰り返すことにより固体粉末を得た。
ｇ（２，６ミリモル）および包接当量（５，２ミリモル
）のＨＰ−β−ＣｙＤを用いる以外、実施例１と全く同
様の操作を繰り返すことにより固体粉末を得た。
この固体粉末のＤＴＡサーモグラムおよび溶解挙動図を
それぞれ第７図および第８図に示す。
それぞれ第７図および第８図に示す。
実施例３
ＨＰ−β−ＣｙＤ （！換度８．０）１８５０ｇをプラ
ネタリ−ミキサーにとり、ニモジピン５００ｇを加え５
分間混合した後、水８００＋＊１を加えて１時間練合す
る。さらにこの混合物を撹拌しながら３時間乾燥し固形
物を得るにの固形物を直径８！Ｉｌｌのスクリーンのつ
いたミルで粗砕し、再度減圧下４５℃で４８時間乾燥し
２４ ｍｅｓｈの篩で篩過して複合体粉末を得る。
ネタリ−ミキサーにとり、ニモジピン５００ｇを加え５
分間混合した後、水８００＋＊１を加えて１時間練合す
る。さらにこの混合物を撹拌しながら３時間乾燥し固形
物を得るにの固形物を直径８！Ｉｌｌのスクリーンのつ
いたミルで粗砕し、再度減圧下４５℃で４８時間乾燥し
２４ ｍｅｓｈの篩で篩過して複合体粉末を得る。
実施例４
ＨＰ−β−ＣｙＤ（置換度８．０）２５００ｇをプラネ
タリ−ミキサーにとり、ニソルジピン５００ｇを加え亭
５分間混合した後、水１０１００Ｏを加えて１時間練合
する。さらにこの混合物を撹拌しながら３時間乾燥し固
形物を得る。この固形物を直径８ｍ＠のスクリーンのつ
いたミルで粗砕し、再度減圧下４５℃で４８時間乾燥し
２４１ＩＩｅｓｈの篩で篩過して複合体粉末を得る。
タリ−ミキサーにとり、ニソルジピン５００ｇを加え亭
５分間混合した後、水１０１００Ｏを加えて１時間練合
する。さらにこの混合物を撹拌しながら３時間乾燥し固
形物を得る。この固形物を直径８ｍ＠のスクリーンのつ
いたミルで粗砕し、再度減圧下４５℃で４８時間乾燥し
２４１ＩＩｅｓｈの篩で篩過して複合体粉末を得る。
実施例５
実施例３で得た粉末２４０ｇをウイテブゾールＨ−１５
１７６０ｇに加え加温混合し、坐剤金型で充填成形して
２０００Ｂの坐剤を得る。
１７６０ｇに加え加温混合し、坐剤金型で充填成形して
２０００Ｂの坐剤を得る。
実施例６
実施例４で得た粉末３００ｇに、結晶セルロース１１７
ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム３０ｇを加
え混合し、乾式造粒法により造粒物を得る。この造粒物
を直径４Ｉスクリーンのついたミルで粗砕し、さらに２
０ ｍｅｓｈ篩で整粒を行った後ステアリン酸マグネシ
ウム３ｇを加えて混合し直径７ＩｌｌＩｅの杵を用いて
１錠９０ｖａｇの錠剤を得る。
ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム３０ｇを加
え混合し、乾式造粒法により造粒物を得る。この造粒物
を直径４Ｉスクリーンのついたミルで粗砕し、さらに２
０ ｍｅｓｈ篩で整粒を行った後ステアリン酸マグネシ
ウム３ｇを加えて混合し直径７ＩｌｌＩｅの杵を用いて
１錠９０ｖａｇの錠剤を得る。
実施例７
実施例３で得た粉末にステアリン酸マグネシウム１％を
加えた混合物を硬カプセルに１２０ｅｇ充填しカプセル
剤を得る。
加えた混合物を硬カプセルに１２０ｅｇ充填しカプセル
剤を得る。
実施例８
実施例３で得た粉末４７０ｇに、ヒドロキシプロピルセ
ルロース２００ｇ、乳糖９０ｇ、ステアリン酸マグネシ
ウム２０ｇを加えて混合し、直径９＋＋＋ｍの杵を用い
て１錠２３０ＩＩＩｇの錠剤を得る。
ルロース２００ｇ、乳糖９０ｇ、ステアリン酸マグネシ
ウム２０ｇを加えて混合し、直径９＋＋＋ｍの杵を用い
て１錠２３０ＩＩＩｇの錠剤を得る。
実施例９
実施例３で得た粉末０．２３５ｇ（こ注射用蒸留水（４
％ＨＰ−β−ＣｙＤ溶液）８００鋤ｌを加えて溶解させ
る。この溶液を精密ろ過し凍結乾燥法により用時溶解型
の注射剤を得る。
％ＨＰ−β−ＣｙＤ溶液）８００鋤ｌを加えて溶解させ
る。この溶液を精密ろ過し凍結乾燥法により用時溶解型
の注射剤を得る。
第１図はニモジピン−ＨＰ−β−ＣｙＤ包接１１合体の
ＣＤスペクトルであり、 第２図はニソルジピン−ＨＰ−β−ＣｙＤ包接複合体の
ＣＤスペクトルであり、 第３図はニモジピンとＨＰ−β−ＣｙＤとの溶解度相図
（２５℃）であり、 第４図はニソルジピンとＨＰ−β−ＣｙＤとの溶解度相
図（２５℃）であり、 第５図は実施例１で得られたニモジピン−ＨＰ−β−Ｃ
，ｙＤ包接複合体のＤＴＡサーモグラムであり、 第６図は実施例１で得られたニモジピン−ＨＰ−β−Ｃ
ｙＤ包接複合体の粉末法（ｄｉｓｐｅｒｓｅｄａｍｏｕ
ｎｔ ｍｅｔｈｏｄ）による水中（３７℃）における溶
解挙動図であり、 第７図は実施例２で得られたニソルジピン−ＨＰ−β−
Ｃ，ｙＤ包接複合体のＤＴＡサーモグラムであり、 第８図は実施例２で得られたニソルジピン−ＨＰ−β−
Ｃ，ｙＤ包接複合体の粉末法による水中（３７℃）にお
ける溶解挙動図である。 浦長 （ｎｍ） 第２目 濃！ （ｎｍ ） Ｈｐ−ｐ−ｃｙｏｔ＞ｓｓ ＜ｘ＋ｏ２Ｍ＞第４図
ＣＤスペクトルであり、 第２図はニソルジピン−ＨＰ−β−ＣｙＤ包接複合体の
ＣＤスペクトルであり、 第３図はニモジピンとＨＰ−β−ＣｙＤとの溶解度相図
（２５℃）であり、 第４図はニソルジピンとＨＰ−β−ＣｙＤとの溶解度相
図（２５℃）であり、 第５図は実施例１で得られたニモジピン−ＨＰ−β−Ｃ
，ｙＤ包接複合体のＤＴＡサーモグラムであり、 第６図は実施例１で得られたニモジピン−ＨＰ−β−Ｃ
ｙＤ包接複合体の粉末法（ｄｉｓｐｅｒｓｅｄａｍｏｕ
ｎｔ ｍｅｔｈｏｄ）による水中（３７℃）における溶
解挙動図であり、 第７図は実施例２で得られたニソルジピン−ＨＰ−β−
Ｃ，ｙＤ包接複合体のＤＴＡサーモグラムであり、 第８図は実施例２で得られたニソルジピン−ＨＰ−β−
Ｃ，ｙＤ包接複合体の粉末法による水中（３７℃）にお
ける溶解挙動図である。 浦長 （ｎｍ） 第２目 濃！ （ｎｍ ） Ｈｐ−ｐ−ｃｙｏｔ＞ｓｓ ＜ｘ＋ｏ２Ｍ＞第４図
Claims (1)
- 難溶性ジヒドロピリジン化合物をヒドロキシプロピルシ
クロデキストリンに包接させてなるジヒドロピリジン−
ヒドロキシプロピルシクロデキストリン包接複合体及び
それを主薬として含有する医薬製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5217987A JP2603240B2 (ja) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | ジヒドロピリジン−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン包接複合体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5217987A JP2603240B2 (ja) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | ジヒドロピリジン−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン包接複合体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63218663A true JPS63218663A (ja) | 1988-09-12 |
| JP2603240B2 JP2603240B2 (ja) | 1997-04-23 |
Family
ID=12907582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5217987A Expired - Lifetime JP2603240B2 (ja) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | ジヒドロピリジン−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン包接複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2603240B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5024998A (en) * | 1987-12-30 | 1991-06-18 | University Of Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
| US5079237A (en) * | 1988-01-18 | 1992-01-07 | Lek | Inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrin and a sustained release pharmaceutical preparation containing the same |
| US5519012A (en) * | 1992-04-16 | 1996-05-21 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D., Ljubljana | Inclusion complexes of optically active 1,4-dihydropyridines with methyl-β-cyclodextrin |
| JP2008072915A (ja) * | 2006-09-19 | 2008-04-03 | Dhc Co | フィルム状食品 |
-
1987
- 1987-03-09 JP JP5217987A patent/JP2603240B2/ja not_active Expired - Lifetime
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