JPH053864B2 - - Google Patents
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- JPH053864B2 JPH053864B2 JP60042432A JP4243285A JPH053864B2 JP H053864 B2 JPH053864 B2 JP H053864B2 JP 60042432 A JP60042432 A JP 60042432A JP 4243285 A JP4243285 A JP 4243285A JP H053864 B2 JPH053864 B2 JP H053864B2
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- dimethyl
- cyclodextrin
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- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なビタミンK2のシクロデキスト
リン包接化合物に関し、更に詳しくは血液凝固に
関与する薬物で医療用に経口剤、注射剤として用
いられるビタミンK2（メナキノン）の水溶性を高
め、かつ経口投与後の吸収性を向上させ、更に光
安定性を増大させたビタミンK2−ジメチル−β
−シクロデキストリン包接化合物に関するもので
ある。
リン包接化合物に関し、更に詳しくは血液凝固に
関与する薬物で医療用に経口剤、注射剤として用
いられるビタミンK2（メナキノン）の水溶性を高
め、かつ経口投与後の吸収性を向上させ、更に光
安定性を増大させたビタミンK2−ジメチル−β
−シクロデキストリン包接化合物に関するもので
ある。
ビタミンK2は血液の凝固性を保つために必要
とされる物質で黄色結晶性の粉末で水に不溶、有
機溶媒に可溶でアルカリ及び光線（太陽光線、人
口光線、紫外線）によつて容易に分解され、熱に
対しては安定な物質である。
とされる物質で黄色結晶性の粉末で水に不溶、有
機溶媒に可溶でアルカリ及び光線（太陽光線、人
口光線、紫外線）によつて容易に分解され、熱に
対しては安定な物質である。
この様に極めて難水溶性で経口投与時のバイオ
アベイラビリテイが低く光分解も著しいためビタ
ミンK2の水への溶解性、光に対する安定性及び
消化管吸収性の改善が強く望まれている。
アベイラビリテイが低く光分解も著しいためビタ
ミンK2の水への溶解性、光に対する安定性及び
消化管吸収性の改善が強く望まれている。
従来はビタミンK2を水性媒質中に分散させる
ために非イオン性界面活性剤を使用する方法、レ
シチンによる乳化の方法、リン脂質を用いてリポ
ソームを形成する方法、硬化ヒマシ油、ポリオキ
シエチレン誘導体、中性油及び塩類を配合して水
溶化する方法等が既存の技術として知られている
が本発明者はこれらの方法と全く異なる方法でこ
れらの改善を目的として鋭意研究を重ねた結果ビ
タミンK2−ジメチル−β−シクロデキストリン
包接化合物がビタミンK2の効力を低下させるこ
となく、ビタミンK2の水への溶解性を向上させ
且つ消化管からの吸収性を向上させ更に光安定性
をも著しく改善することを見い出し本発明を完成
するに到つた。
ために非イオン性界面活性剤を使用する方法、レ
シチンによる乳化の方法、リン脂質を用いてリポ
ソームを形成する方法、硬化ヒマシ油、ポリオキ
シエチレン誘導体、中性油及び塩類を配合して水
溶化する方法等が既存の技術として知られている
が本発明者はこれらの方法と全く異なる方法でこ
れらの改善を目的として鋭意研究を重ねた結果ビ
タミンK2−ジメチル−β−シクロデキストリン
包接化合物がビタミンK2の効力を低下させるこ
となく、ビタミンK2の水への溶解性を向上させ
且つ消化管からの吸収性を向上させ更に光安定性
をも著しく改善することを見い出し本発明を完成
するに到つた。
本発明に用いられるジメチル−β−シクロデキ
ストリンはβ−シクロデキストリンの構成単位で
あるグルコースの２，６位の水酸基にメチル基が
導入されたもので融点295〜300℃、水に極めて溶
け易く、低い吸湿性と高い界面活性を有し、有機
溶媒にもよく溶ける性質を有している。
ストリンはβ−シクロデキストリンの構成単位で
あるグルコースの２，６位の水酸基にメチル基が
導入されたもので融点295〜300℃、水に極めて溶
け易く、低い吸湿性と高い界面活性を有し、有機
溶媒にもよく溶ける性質を有している。
包接化の方法には種々の方法があるが特にビタ
ミンK2に対しては混練法が望ましい。ビタミン
K2の内、代表的なメナテトレノン（メナキノン
−４、MK−４）を例にとり以下説明を行なう。
ミンK2に対しては混練法が望ましい。ビタミン
K2の内、代表的なメナテトレノン（メナキノン
−４、MK−４）を例にとり以下説明を行なう。
混練法ではメナテトレノンとジメチル−β−シ
クロデキストリンをモル比１：１〜１：10になる
様に秤量し暗室に於て、ゾル状になる程度の精製
水を加えた后、ペースト状になるまで充分混練を
行つた后、減圧乾燥等で乾燥して粉末状の包接化
合物を得る。混練温度は特に制限はなく、室温で
十分であり混練時間は作成資料の量にもよるが
0.5〜２時間で充分である。このようにして得ら
れた包接化合物は必要に応じて精製することが出
来る。
クロデキストリンをモル比１：１〜１：10になる
様に秤量し暗室に於て、ゾル状になる程度の精製
水を加えた后、ペースト状になるまで充分混練を
行つた后、減圧乾燥等で乾燥して粉末状の包接化
合物を得る。混練温度は特に制限はなく、室温で
十分であり混練時間は作成資料の量にもよるが
0.5〜２時間で充分である。このようにして得ら
れた包接化合物は必要に応じて精製することが出
来る。
以上の方法によつて得られたビタミンK2のジ
メチル−β−シクロデキストリン包接化合物は黄
色結晶性の粉末で水に対する溶解度を著しく増大
する。該包接化合物の形成は溶解度相図、粉末Ｘ
線回折、溶解速度、電顕写真示差熱分析
（DTE）、赤外吸収（IR）等種々の手段により確
認された。
メチル−β−シクロデキストリン包接化合物は黄
色結晶性の粉末で水に対する溶解度を著しく増大
する。該包接化合物の形成は溶解度相図、粉末Ｘ
線回折、溶解速度、電顕写真示差熱分析
（DTE）、赤外吸収（IR）等種々の手段により確
認された。
ビタミンK2とジメチル−β−シクロデキスト
リンの25℃における溶解度相図を第１図に示す。
第１図に示した相図の曲線の形はビタミンK2に
関して、高次の水溶性複合体形成を示唆してい
る。ビタミンK2の水への溶解度はジメチル−β
−シクロデキストリン添加により著しく増大し、
例えば0.1Mジメチル−β−シクロデキストリン
水溶液中に於てビタミンK2の溶解度は6.4mg／ml
を示した。
リンの25℃における溶解度相図を第１図に示す。
第１図に示した相図の曲線の形はビタミンK2に
関して、高次の水溶性複合体形成を示唆してい
る。ビタミンK2の水への溶解度はジメチル−β
−シクロデキストリン添加により著しく増大し、
例えば0.1Mジメチル−β−シクロデキストリン
水溶液中に於てビタミンK2の溶解度は6.4mg／ml
を示した。
またビタミンK2−ジメチル−β−シクロデキ
ストリンの示差熱分析を第２図に示す。第２図か
ら明らかなようにビタミンK2単独に認められる
35℃付近の融解による吸熱ピークは、複合体では
消失した。こんことは、ビタミンK2がジメチル
−β−シクロデキストリンと熱的に安定な包接化
合物を形成することを示す。
ストリンの示差熱分析を第２図に示す。第２図か
ら明らかなようにビタミンK2単独に認められる
35℃付近の融解による吸熱ピークは、複合体では
消失した。こんことは、ビタミンK2がジメチル
−β−シクロデキストリンと熱的に安定な包接化
合物を形成することを示す。
さらにビタミンK2−ジメチル−β−シクロデ
キストリン（モル比１：１）の粉末Ｘ線回折パタ
ーンを第３図および第４図に示す。第３図から明
らかなように物理的混合物のピークは単純に両成
分の和として観察されるが、包接化合物の場合は
第４図に示すように各成分のピークが消失し、新
しいピークの出現による異なつた回折パターンを
示した。また包接化合物のピークは物理的混合物
に比べてブロードニングを起こし、非晶質化を受
けていることを示す。他のモル比（１：３、１：
５、１：10）で調整した複合体についても同様な
性質を示す。
キストリン（モル比１：１）の粉末Ｘ線回折パタ
ーンを第３図および第４図に示す。第３図から明
らかなように物理的混合物のピークは単純に両成
分の和として観察されるが、包接化合物の場合は
第４図に示すように各成分のピークが消失し、新
しいピークの出現による異なつた回折パターンを
示した。また包接化合物のピークは物理的混合物
に比べてブロードニングを起こし、非晶質化を受
けていることを示す。他のモル比（１：３、１：
５、１：10）で調整した複合体についても同様な
性質を示す。
次に各種モル比で調製したビタミンK2−ジメ
チル−β−シクロデキストリン包接化合物の25℃
における溶解挙動を粉末法により測定した結果を
第５図に示す。各包接化合物は２〜３分で溶解平
衡に達するすぐれた溶解性を示し、包接化合物中
のジメチル−β−シクロデキストリン含量が多い
ほど、過飽和濃度が増大する傾向が認められた。
チル−β−シクロデキストリン包接化合物の25℃
における溶解挙動を粉末法により測定した結果を
第５図に示す。各包接化合物は２〜３分で溶解平
衡に達するすぐれた溶解性を示し、包接化合物中
のジメチル−β−シクロデキストリン含量が多い
ほど、過飽和濃度が増大する傾向が認められた。
以上の様に包接化合物の溶解速度はモル比１：
５付近で一定に達する傾向を示したがモル比１：
１に於ても溶解性の改善が充分認められるのでビ
ーグル犬を用いて経口投与した所、血中濃度が著
しく増大し、生物に対する有効性の向上がみら
れ、又光に対する安定性についても光分解が大巾
に抑制された。
５付近で一定に達する傾向を示したがモル比１：
１に於ても溶解性の改善が充分認められるのでビ
ーグル犬を用いて経口投与した所、血中濃度が著
しく増大し、生物に対する有効性の向上がみら
れ、又光に対する安定性についても光分解が大巾
に抑制された。
本発明のビタミンK2−ジメチル−β−シクロ
デキストリン包接化合物は生理学的にも理化学的
にも優れた特徴を有し例えば水への溶解性の向上
はビタミンK2の注射剤の改善、シロツプ剤への
適用を可能としまた経口投与での吸収性の改善に
よつてもたらせる血中濃度の増大は効果の増強又
は投与量の減少を可能とし、光安定性は経口剤と
して錠剤、カプセル剤、ドライシロツプ剤、顆粒
剤、細粒剤等剤形の多様化を可能とした。
デキストリン包接化合物は生理学的にも理化学的
にも優れた特徴を有し例えば水への溶解性の向上
はビタミンK2の注射剤の改善、シロツプ剤への
適用を可能としまた経口投与での吸収性の改善に
よつてもたらせる血中濃度の増大は効果の増強又
は投与量の減少を可能とし、光安定性は経口剤と
して錠剤、カプセル剤、ドライシロツプ剤、顆粒
剤、細粒剤等剤形の多様化を可能とした。
次に本発明の実施例を示す。
実施例 １
メナテトレノン0.76gとジメチル−β−シクロ
デキストリン2.24gを乳鉢に入れ蒸溜水を適量加
えてゾル状とし、約30分間混練しメナテトレノン
のジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物
を得た。このものを３日間減圧乾燥したのち100
メツシユの篩を通過したものを製剤用とした。
デキストリン2.24gを乳鉢に入れ蒸溜水を適量加
えてゾル状とし、約30分間混練しメナテトレノン
のジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物
を得た。このものを３日間減圧乾燥したのち100
メツシユの篩を通過したものを製剤用とした。
以下にその製剤例を示す。
製剤例 １ （錠剤）
ビタミンK2−ジメチル−β−シクロデキスト
リン包接化合物（ビタミンK2として10mg）3.99mg 結晶セルロース 36.0 乳糖 76.2 トウモロコシデンプン 18.0 カルボキシメチルセルロースカルシウム 9.0 ステアリン酸マグネシウム 0.9 180.0mg 包接化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤
を加えて均等に混和した后、打錠機で圧縮成型す
る。
リン包接化合物（ビタミンK2として10mg）3.99mg 結晶セルロース 36.0 乳糖 76.2 トウモロコシデンプン 18.0 カルボキシメチルセルロースカルシウム 9.0 ステアリン酸マグネシウム 0.9 180.0mg 包接化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤
を加えて均等に混和した后、打錠機で圧縮成型す
る。
製剤例 ２ （カプセル剤）
ビタミンK2−ジメチル−β−シクロデキスト
リン包接化合物（ビタミンK2として10mg）39.9mg トウモロコシデンプン 50.0 乳糖 21.7 ヒドロキシプロピルセルロース 6.0 ステアリン酸マグネシウム 2.4 120.0mg トウモロコシデンプンと乳糖を均等に混和した
后、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合
剤として顆粒状とし、これに包接化合物、ステア
リン酸マグネシウムを加えて硬質カプセルに充填
する。
リン包接化合物（ビタミンK2として10mg）39.9mg トウモロコシデンプン 50.0 乳糖 21.7 ヒドロキシプロピルセルロース 6.0 ステアリン酸マグネシウム 2.4 120.0mg トウモロコシデンプンと乳糖を均等に混和した
后、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合
剤として顆粒状とし、これに包接化合物、ステア
リン酸マグネシウムを加えて硬質カプセルに充填
する。
製剤例 ３ （顆粒剤）
ビタミンK2−ジメチル−β−シクロデキスト
リン包接化合物（ビタミンK2として10mg）39.9mg トウモロコシデンプン 300.0 乳糖 135.1 ポリビニルピロリドン 25.0 500.0mg 包接化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤を加えて
均等に混和した后、造粒機で造粒后、乾燥、篩過
し顆粒を製する。
リン包接化合物（ビタミンK2として10mg）39.9mg トウモロコシデンプン 300.0 乳糖 135.1 ポリビニルピロリドン 25.0 500.0mg 包接化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤を加えて
均等に混和した后、造粒機で造粒后、乾燥、篩過
し顆粒を製する。
製造例 ４ （ドライシロツプ剤）
ビタミンK2−ジメチル−β−シクロデキスト
リン包接化合物（ビタミンK2として10mg）39.9mg 粉糖 910.1 ヒドロキシプロピルセルロース 50.0 1000.0mg 包接化合物に賦形剤、結合剤を加えて均等に混
和した后、造粒機で細粒状としドライシロツプを
得る。
リン包接化合物（ビタミンK2として10mg）39.9mg 粉糖 910.1 ヒドロキシプロピルセルロース 50.0 1000.0mg 包接化合物に賦形剤、結合剤を加えて均等に混
和した后、造粒機で細粒状としドライシロツプを
得る。
第１図は本発明の包接化合物の溶解度相図であ
り、第２図は示差熱分析曲線図であり、第３図お
よび第４図はＸ線回折のパターンを示す図であ
り、第５図は溶解挙動を示す図である。
り、第２図は示差熱分析曲線図であり、第３図お
よび第４図はＸ線回折のパターンを示す図であ
り、第５図は溶解挙動を示す図である。
Claims (1)
- １ ビタミンK2のジメチル−β−シクロデキス
トリン包接化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4243285A JPS61200942A (ja) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4243285A JPS61200942A (ja) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61200942A JPS61200942A (ja) | 1986-09-05 |
| JPH053864B2 true JPH053864B2 (ja) | 1993-01-18 |
Family
ID=12635903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4243285A Granted JPS61200942A (ja) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61200942A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005035477A1 (ja) * | 2003-10-08 | 2007-11-22 | 株式会社カネカ | キノン骨格を有する化合物の安定化方法及び安定化された組成物 |
| GB0710439D0 (en) * | 2007-05-31 | 2007-07-11 | Uni I Oslo | Oral dosage form |
| CN108057019A (zh) * | 2016-11-09 | 2018-05-22 | 西宝生物科技（上海）股份有限公司 | 一种七烯甲萘醌微胶束、其制备方法、含有该微胶束的口服制剂及其应用 |
| CN106511276A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-22 | 云南师范大学 | 水溶性的促凝血药维生素k2固态复合物及其制备方法 |
| CN111840632A (zh) * | 2019-04-25 | 2020-10-30 | 广东泰宝医疗科技股份有限公司 | 一种含止血微囊的液体敷料及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58124733A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | 安定なビタミンｋ類水溶液の製造法 |
| JPS58206540A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ユビデカレノンのβ−シクロデキストリン包接化合物およびその製造法 |
-
1985
- 1985-03-04 JP JP4243285A patent/JPS61200942A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61200942A (ja) | 1986-09-05 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |