JPS6322013A - 眼内投与組成物及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物の眼内投与に関し、さらに詳細には目の内
部への薬物の投与のための組成物に関するものである。

弧迷！とＬ法！！２Ｘ＝ｌＬ 目の内部のＩＬ臓中で起る病気の治療は医師に対し困難
な問題を提起する。組織の多くは、きわめて繊細であっ
て、外科的な処理によって傷を受けやす（、且つ薬物に
よる治療もまた、多くの限の組織は必ずしも多くの血液
の供給を受けないから、やはり困難である。待に、感染
の病巣に対して抗生物質を供与することが困難であるｍ
菌性エンド７タルミチス（ｅｎｄｏｐｈｔｈａｌｍｉＬ
ｉｓ）の場合に大さな困難に直面する。

それ故、十分な量の薬物が全身的循環を通じて眼内の目
標組織に達することを期待する全身的投与によって、又
は、十分な薬物が拡散及び／又は局所循環によって目標
組織に達することを期待して、たとえば、点眼薬又は軟
膏の形態で、局所的に投与することによって、匝病の治
療に対して薬物を供与することは、好都合なことである
。

明らかに、これらの方法は、それぞれ欠点を有している
。多くの目の組織、たとえば角膜、硝子体など、への薬
剤化合物の血液からの譲渡は効率的ではないから、全身
的循環を通じてのＩｌｌ＠薬の投与は、体のどこかに望
ましくない副作用を誘発するおそれがある、薬剤化合物
の比較的高い血中濃度を必要とする。同様に、局所的に
投与した薬物の目の表面から内ｓｕｎへの転移は非効率
的であるばかりでなく、涙によって洗い去られる傾向も
ある。それ故、局所的に投与した薬物は最適な有効性を
示さない。

薬剤が拡散及び局所的循環によって目の所望部位に達す
ることをめざして、！Ｉ！縁部への注射によって目に薬
剤を投与することら行なわれている。この方法は涙液の
浸出作用による薬剤の一部の損失を避けることができる
が、局所投与のその他の欠点はまぬがれない。

薬剤化合物の溶液の直接注射によって目の内部に薬剤を
投与する、いくつかの試みが行なわれている。この方法
は薬物を目標組織と接触させて置くことができるけれど
も、薬物を通常の注射可能溶液として投与する場合には
、効果的であるなるに十分な時間にわたって薬物を治療
すべきＭＬ繊と密接に接触したままに保つことができず
、且つ眼球を針で刺さなければならないといった欠点を
有している。このような目に対する外傷原因のために、
医者は、特に、必要な治療の持続を提供するために何回
もの注射を必要とする場合に、目の内に注射を行なうこ
とを好まない。

それ故、何回もの注射を必要とすることなく、−回の効
率的な注射手段によって目の内部に薬物を供給するため
の方法に対する要望が存在し続けている。

発１し２鷹」領 この目標は、ここに、眼科学的に許容できる、無毒の、
粘度上昇性多糖を含有する、薬剤化合物又はその製剤的
に許容できる無毒の塩の水溶液から成る注射可能な組成
物によって達成された。

かくして、本発明の目的は眼内投与形態を提供すること
にある。

もう一つの目的は薬剤化合物の持続的な放出の可能な眼
内投与形態を提供することにある。

また別の目的は多糖を混入する眼内投与形態を提供する
ことにある。

本発明のその他の目的は以下の説明によって明白となる
であろう。

本発明丸Ｖｆｌ！−孜へネ舅の詳細な説明本発明の眼内
投与組成物は、治療すべきｕｉと接触させて又は可能な
限り近くで、眼球内に注入する。本発明の粘稠な投与組
成物は、注射部位からそれ自体で拡散し去ることはなく
、且つその粘度は薬剤が注射部位から拡散し去ることを
妨げる。

むしろ、本発明の組成物は注射した投与物から目標組織
への薬剤の緩徐な拡散を許し、それによって薬物に対す
る非帖稠薬剤を用いる通常の注射よりも長い時間にわた
って治療上有効な薬剤の投与量を目標組織に提供するよ
うに、制御した薬物の放出を確実にする。

本発明のＭＬｒ＆物の粘度増大性多糖成分は、眼内環境
中に導入するときに不利な反応を生じることがない任意
の多糖とすることができる。特に、多糖は、取り巻いて
いるｍｓａに対する必従的な損傷を伴なって、有機体に
よる免疫応答を引き起す抗原であってはならない、好適
な粘度上昇性多糖はヒアルロン酸であるが、これはＤ−
グルクロン酸とＮ−７セチルーＤ−グルコサミンの天然
に生じる重合体である。ヒアルロン酸はａ帯、硝子体液
、滑准、雄鶏のとさかなどのような動物組繊中に、且つ
また、たとえばグループＡ及びＣ溶血性連鎖球菌のよう
な、ある種の細菌中に認められる。それは一般にＭ帯又
は雄鶏のとさかから工業的な規模で取得することがでト
る。天然に存在する重合体の分子量は、単離の原料と方
法に依存して、約５０．０００乃至約８，０００，００
０の範囲である。使用することができるヒアルロン酸の
１種は、バラズの米国特許第４，１４１，９７３号中に
開示したようにしてＩｌｌ製される超純粋、非炎症性ヒ
アルロン酸である。特に好適なヒアルロン酸は、実質的
に電解質を含有していない、等張水溶液中に溶解する、
７５０，０００未満の分子量を有する超純粋重合体であ
る。このような溶液は、本発明の組成物の有利な効果を
達成するために十分な高い粘度を有しており、且つ実際
に、実質的にそれよりも高い分子量を有するヒアルロン
酸の溶液に匹敵する粘度を有しているが、これは通常の
塩化ナトリウムとりん酸塩緩衝電解質と共゛に処方する
ことができる。

本発明の眼内投与組成物は、組成物を注入する部位から
のその内に含まれる薬物の実質的な拡散を防ぐために十
分な粘度を有していなければならない。いうまでもなく
、正確な粘度は限定的ではな（、熟練した医者は、眼内
薬剤組成物中に多かれ少なかれ多糖を混入することによ
って、所望の粘度を選択することができる。

本発明の眼内薬剤組成物中に含有される薬剤化合物は眼
、Ｗｔａの状態の処理において用いられる任意の薬物と
することができる。細菌性のエンドフタルミチスの治療
のためには、組成物は細蔚惑染と戦かうために有効な量
の抗生物質を含有する。

その量はいう虫でもなく使用する特定の抗生物質に従っ
て異なり且つ本発明の組成物中の抗生物質とその１の選
択は、熟練した医者の日常的な能力内にある。適当な抗
生物質はペニシリン、セファロスボン、アミノグリコシ
ド、たとえば、デンタマイシン、テトラサイクリンなど
を包含する。本発明のｍ酸物及び方法において使用する
ことができる抗生物質は、“レミントンの調剤の実際”
、Ａ。

オーツル編、第１６糎、フック出服（株）、イーストン
、ペンシルバニア（１９８０）、１１２３〜１１４６真
中に記されている抗生物質の説明中に認めることができ
る。

本発明の組成物の眼内注射によって有効に治療すること
ができる別の状態は眼内炎症、たとえば、」ζどう膜炎
、である、炎症状態の治療のためには本発明の組成物は
炎症抑制薬物、たとえば、ステロイド又は非ステロイド
炎症抑制薬物を含有する。

炎症治療のために本発明の組成物中で使用する薬物の量
は薬物の選択及び目の内の炎症の程度と位置に依存して
異なる。本発明の組成物中で使用すべき炎症抑制薬物の
選択とその濃度は、熟練した医者の通常の能力内にある
。適当な炎症抑制ステロイドは“レミントンの調剤の実
際”、Ａ、オーツル纒、第１６版、マフク出版（株）、
イーストン、ペンシルバニア（１９８０）、９０１〜９
１２真中に挙げであるものの中に見出すことができる。

非ステロイド系炎症抑制薬物は同書中の９１２〜９１３
真に見出すことができる。典型的なステロイｌ゛系炎症
抑制薬物はデクサメタゾーン、ベータメタゾーン、ベー
タメタゾーンなどを包含する。典型的な非ステロイド系
炎症抑制薬物はインドメタシン、イブプロフェンなどを
包含する。

次いで、通常の等張食塩水基剤と本発明の組成物を使用
する注射薬による眼内薬物の効能を比較する以下の実施
例によって、本発明を例証する。

実施例は例証のためであるに過ぎず、特許請求の範囲に
よってのみ規定する本発明の範囲を限定するものとして
解釈すべきではない。

東−」１−カー この実施例は本発明の組成物中で投与した場合のデクサ
メタゾーンの炎症抑制効果を通常の食塩溶液中でそれを
投与した場合と比較して示す。

目の炎症状態を、以下の手順によって、ニューシーラン
ト自ウサギに生じさせた１体重２．２〜３　、６　ｋｇ
のウサギを用いた。それらのウサギを、２日間で１日に
３回毎光る皮下注射によって、ウシの血清アルブミン蛋
白質に対し増感させた。最後の増感投与の３日後に、各
動物の一方の目を、抗原の硝子体内注射によって誘発さ
せた。注躬前に目に麻酔をかけ、眼球の背部を露出させ
て、０゜１鍾１のハミルトン注射器から３０デージの針
によって硝子体の中心部中に０．０５＋ｅｌの抗原溶液
を注射した。外部服筋系及び認められることができる血
管を剥すことがないように、注意を払った。

抗原による硝子体内誘発に灯して増感したウサギの免疫
反応の結果は、通常のスリットランプを用いる目の検査
によって観察し且つ評価することがでさる虹彩の炎症で
ある。誘発の２４時間後にスリットランプによって目を
検査して、認められる虹彩血管の充血と虹彩の浮腫の存
在に基づいて、数的な評価値を求めた。治療を開始する
前に、動物を虹彩の評価値によってグループに分けたが
、従って、各実験に対して、その実験のためのグループ
中の初期平均虹彩）ド価値は同様であった。初期評価及
びグループへの動物の類別後に、治療を開始した。

炎症をステロイド炎症抑制薬物デクサメタゾーンの投与
によって治療した。１グループは０．１％の濃度を有す
る市販の懸濁液としてのデクサメタゾーンの局所投与で
治療した。

生理的食塩溶液（対照）、食塩水中のデクサメタゾーン
りん酸ナトリウム、又は注射溶成の粘度を実質的に増大
させるべき量のヒアルロン酸を含有する水溶液中のデク
サメタゾーンりん酸ナトリウムの硝子体内注射に上って
治療した。注射は０゜１ｍｌハミルトン注射器から３０
ゲージ針により眼球背部を通じて硝子体の中心部に対し
て徐々に行なった。種々の用量水準、すなわち、食塩水
中のデクサメタゾーンに対しては５０ミクログラム、１
２５ミクログラム、２５０ミクログラム及び５００ミク
ログラム、また重合体溶液中のデクサメタゾーンに大イ
しては５０ミクログラム、１００ミクログラム、２００
ミクログフム又は５００ミクログラムを与えた。虹彩の
評価値と眼内圧を、誘発の２８．４８．７２．９６時間
及び７日後に測定した。誘発の７日後に水性体液蛋白質
濃度及び多形核白血球（Ｐ　Ｍ　Ｎ　）評価値を測定し
た。

実験の結果を第１〜４図に示す。第１図は虹彩炎症の、
１回の硝子体内デクサメタゾーン注射に刻する投与量応
答を表わし、粘稠重合体溶液中で投与したデクサメタゾ
ーンが食塩溶液中で投与したデクサメタゾーンによって
生じる改善と比較して、炎症を生じた目の状態の実質的
に向上した改善を与えることを示している。第２図は誘
発前と対比した７日後のＩＯＰを表わし、粘稠重合体溶
液中でデクサメタゾーンを投与するときに、特に比較的
高い用量水準において、正常値への眼内圧（ＩＯＰ）の
回復が一層良好であることを示している。第３図は７日
後の水性体液中の蛋白質濃度を表わし、水性体液中の蛋
白質の量が、重合体溶液中でデクサメタゾーンを投与し
た場合に、実質的に低下することを示している。最後に
、第４図は、７日後の水性体液中のＰＭＮ数を表わし本
発明の粘桝重合体含有投与組成物中で投与する場合に、
体液中のＰＭＮの数が低下することを示している。

本発明を以上において十分に説明したが、本発明の精神
又は本質的な特性から逸脱することな（、他の特定的な
形態又は変更を具体化することができるということを了
解すべきである。それ故、上記の具体例は、あらゆる京
で例証的なものであって限定的なものとみなすべきでは
なく、上記の説明ではなく特許請求の範囲によって示す
本発明の範囲、及び特許請求の範囲の同効物の意義と範
囲内に入るすべての変更は、本発明中に包含すべきもの
とする。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例の実験の７日間にわたる、食塩対照と
対比した、試験評価値の全体的な改善を示す。 第２図は、誘発前の眼内圧（ｒｏｐ）に対しての７日後
の相対眼内圧を示す。 ！＠３図は、７日後の水性体液中の蛋白質濃度を示す。 第４図は、７日後の水性体液中の多形核白血球（Ｐ　Ｍ
　Ｎ　）の数を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬剤化合物又はその無毒の製剤的に許容できる塩及
   び 眼科学的に許容できる、無毒の粘度上昇性多糖の水溶液
   から成る、制御放出注射可能眼内投与組成物。 ２、該多糖はヒアルロン酸である、特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ３、該多糖は７５０，０００未満の分子量を有するヒア
   ルロン酸である、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４、該多糖はヒアルロン酸と硫酸コンドロイチンの混合
   物である、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５、該薬剤化合物は炎症抑制剤である、特許請求の範囲
   第１項記載の組成物。 ６、該薬剤化合物はステロイドである、特許請求の範囲
   第５項記載の組成物。 ７、該薬剤化合物はデクサメタゾーンりん酸ナトリウム
   である、特許請求の範囲第５項記載の組成物。 ８、該薬剤化合物は抗生物質である、特許請求の範囲第
   １項記載の組成物。 ９、特許請求の範囲第１項記載の制御放出投与組成物を
   目の中に硝子体内的に注射することを特徴とする、目の
   内部への薬物の投与方法。