JPS6363670A - ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 - Google Patents
ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ドーパミン−β−ヒドラキシラーゼを抑制す
る新規な化合物に関する。
る新規な化合物に関する。
発明の背景
カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３工
程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換され。
程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換され。
る。中間体はジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ
）およびドーパミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸
素およびアスコルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒ
ドロキシラーゼ（ＤＢＨ）によりノルエピネフリンに水
酸化される。
）およびドーパミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸
素およびアスコルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒ
ドロキシラーゼ（ＤＢＨ）によりノルエピネフリンに水
酸化される。
カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させる。ウニ
インシルブーム、マヨ・クリニカル・プロシーディンゲ
ス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｃｕｍ、 Ｍａｙｏ ＣＬｉ
１゜Ｐｒｏｃ、 ）、５５．３９（ｉ ９８０）は、ア
ドレナリン作動性受容体に作用してカテコールアミン活
性を抑制する化合物を報告している。また、カテコール
アミン生合成経路はその３工程のいずれかにおいて抑制
することができ、これによりＮＥ濃度が減少する。抗高
血圧症作用の発現に加え、ＮＥ合成の抑制剤は、利尿剤
、ナトリウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として作
用する。ＤＢＨ活性の抑制はＤＡａ度を増加させる利点
を付加することができ、これは、エルレイヒら、「ニュ
ー・アンチハイパーテンシブ・ドラッグズ」、スペクト
ラム・パブリッシング（Ｅ ｈｒｒｅｉｃｈ ｅｔ
ａｌ、 、“Ｓｅｗ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ″、 ＳｐｅｃｔｕｍＰｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ）、 Ｉ ９７６．４０９〜４３２頁によ
って報告されているように、ある濃度において選択的な
血管拡張活性を有することが判明している。
インシルブーム、マヨ・クリニカル・プロシーディンゲ
ス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｃｕｍ、 Ｍａｙｏ ＣＬｉ
１゜Ｐｒｏｃ、 ）、５５．３９（ｉ ９８０）は、ア
ドレナリン作動性受容体に作用してカテコールアミン活
性を抑制する化合物を報告している。また、カテコール
アミン生合成経路はその３工程のいずれかにおいて抑制
することができ、これによりＮＥ濃度が減少する。抗高
血圧症作用の発現に加え、ＮＥ合成の抑制剤は、利尿剤
、ナトリウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として作
用する。ＤＢＨ活性の抑制はＤＡａ度を増加させる利点
を付加することができ、これは、エルレイヒら、「ニュ
ー・アンチハイパーテンシブ・ドラッグズ」、スペクト
ラム・パブリッシング（Ｅ ｈｒｒｅｉｃｈ ｅｔ
ａｌ、 、“Ｓｅｗ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ″、 ＳｐｅｃｔｕｍＰｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ）、 Ｉ ９７６．４０９〜４３２頁によ
って報告されているように、ある濃度において選択的な
血管拡張活性を有することが判明している。
Ｄ Ｂ Ｈ抑制剤は、また、ラットにおける胃潰瘍の形
成を減少または防止することがヒダ力ら、「カテコール
アミン・アンド・ストレス」、ウスジンら編、パーマゴ
ンプレス、オックスフォード（Ｈｉｄａｋａ ｅｔ
ａｌ、 、Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ ａｎｄＳ
ｔｒｅｓｓ”、 ｅｄｉｔ、 ｂｙ Ｕｓｄｉｎ ｅ
ｔ ａｌ、、 Ｐｅｒ７１ａｇｏｎＰｒｅｓｓ、０ｘｆ
ｏｒｄ）、１９７６．１５９〜１６５買およびオスミら
、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Ｏｓｕｍｉ ｅｔ ａｌ、 、 Ｊ ａｐａｎＪ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、２３，９０４（１９７
３）によって証明されている。
成を減少または防止することがヒダ力ら、「カテコール
アミン・アンド・ストレス」、ウスジンら編、パーマゴ
ンプレス、オックスフォード（Ｈｉｄａｋａ ｅｔ
ａｌ、 、Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ ａｎｄＳ
ｔｒｅｓｓ”、 ｅｄｉｔ、 ｂｙ Ｕｓｄｉｎ ｅ
ｔ ａｌ、、 Ｐｅｒ７１ａｇｏｎＰｒｅｓｓ、０ｘｆ
ｏｒｄ）、１９７６．１５９〜１６５買およびオスミら
、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Ｏｓｕｍｉ ｅｔ ａｌ、 、 Ｊ ａｐａｎＪ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、２３，９０４（１９７
３）によって証明されている。
多数のＤ Ｂ １１抑制剤が知られている。これらは、
通常、二種類に分けられており、すなわち、酵素中の銅
と結合する金属キレート剤およびフェネチルアミン同族
体である。ローゼンベルグら、「エソセイズ・イン・二
ニーロケミスドリー・アンド・ニューロファーマコロジ
ー、第４巻」、ユーディムら編、 ジョン・ライレイ・
アンド・サンズ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ
、 、”Ｅｓ５ａｙｓ ｉｎＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏ
ｌｏｇｙ。
通常、二種類に分けられており、すなわち、酵素中の銅
と結合する金属キレート剤およびフェネチルアミン同族
体である。ローゼンベルグら、「エソセイズ・イン・二
ニーロケミスドリー・アンド・ニューロファーマコロジ
ー、第４巻」、ユーディムら編、 ジョン・ライレイ・
アンド・サンズ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ
、 、”Ｅｓ５ａｙｓ ｉｎＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏ
ｌｏｇｙ。
Ｖｏｗ、 ４． ｅｄｉｔ ｂｙ Ｙｏｕｄｉｍ
ｅｔ ａｌ、 、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆ ５
ｏｎｓ）、１９８０．１７９〜１９２頁およびゴールド
ンユタイン、ファーマコロジカル０レビューズ（Ｇｏｌ
ｄｓｔｅｉｎ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｒｅｖ、 ）
。
ｅｔ ａｌ、 、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆ ５
ｏｎｓ）、１９８０．１７９〜１９２頁およびゴールド
ンユタイン、ファーマコロジカル０レビューズ（Ｇｏｌ
ｄｓｔｅｉｎ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｒｅｖ、 ）
。
上８（１）、 ７７（１９６６）はＤＢＨ抑制剤を報告
している。前者は、多くの強力なり Ｂ Ｈ抑制剤がＤ
Ａの芳香族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を有してお
り、フェネチルアミン同族体の４〜６炭素側墳の末端ヒ
ドロキシル基の導入が強力な抑制剤を生じうろことを示
唆したと報告している。
している。前者は、多くの強力なり Ｂ Ｈ抑制剤がＤ
Ａの芳香族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を有してお
り、フェネチルアミン同族体の４〜６炭素側墳の末端ヒ
ドロキシル基の導入が強力な抑制剤を生じうろことを示
唆したと報告している。
公知のＤＢＨ抑制剤としては、
（ａ）５−アルキルピコリン酸類［スダら、ケミカル・
アンド・ファーマシューティカル・プリテン（Ｓｕｄａ
ｅｔ ａｌ、 、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂ
ｕｌｌ、）、１７゜２３７７（１９６９）：ウメザワら
、バイオケミカル０フアーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗａ
ｅｔ ａｌ、 。
アンド・ファーマシューティカル・プリテン（Ｓｕｄａ
ｅｔ ａｌ、 、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂ
ｕｌｌ、）、１７゜２３７７（１９６９）：ウメザワら
、バイオケミカル０フアーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗａ
ｅｔ ａｌ、 。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、 １９
．３５（１９６９）；ヒダ力ら、モレキュラー・ファー
マコロジー（Ｈｉｄａｋａ ｅｔ ａｌ、 、 Ｍ
ｏ１． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、９゜１７２（１９
７３）：ミャノら、ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・プリテン（Ｍｉｙａｎ。
．３５（１９６９）；ヒダ力ら、モレキュラー・ファー
マコロジー（Ｈｉｄａｋａ ｅｔ ａｌ、 、 Ｍ
ｏ１． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、９゜１７２（１９
７３）：ミャノら、ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・プリテン（Ｍｉｙａｎ。
ｅｔ ａｌ、 、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、）、２６．２３２８（１９７８）；ミャノら、ヘテロ
サイクルズ（Ｍｉｙａｎ。
、）、２６．２３２８（１９７８）；ミャノら、ヘテロ
サイクルズ（Ｍｉｙａｎ。
ｅｔ ａｌ、 、）−（ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）
、 １４．７５５（１９８０＞；クラックストンら、ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｃ
１ａｘｔｏｎ ｅｔ ａｌ、 。
、 １４．７５５（１９８０＞；クラックストンら、ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｃ
１ａｘｔｏｎ ｅｔ ａｌ、 。
Ｅｕｒ、 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、３７．
１７９（１９７６）参照コ （ｂ）ＢＲＬ８２４２［クラックストンら、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロン−（Ｃｌａｘｔ
ｏｎ ｅｔ ａｌ、 、Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、 ）。
１７９（１９７６）参照コ （ｂ）ＢＲＬ８２４２［クラックストンら、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロン−（Ｃｌａｘｔ
ｏｎ ｅｔ ａｌ、 、Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、 ）。
走７．＋ ７９（１９７６）参照コ
（ｃ）！−アルキルイミダゾールー２−ヂオール類［ハ
ンロンら、ライフ・サイエンシーズ（Ｈａｎｌｏｎ
ｅｔ ａｌ、 、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、 ）、 Ｉ
２．４１７（１９７３）；フラーら、アトバーンシーズ
・イン・エンザイム・レギュレーション（Ｆｕｌｌｅｒ
ｅｔａｔ、 、Ａｄｖ、 Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇ
ｕｌ、 ）、 １５．２６７ （１９７６）参照］ （ｄ）置換チオウレア類［ジョンソンら、ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル
・セラビューティクス（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔａｌ、
、Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ
、 ）、 Ｉ Ｇ ８ 。
ンロンら、ライフ・サイエンシーズ（Ｈａｎｌｏｎ
ｅｔ ａｌ、 、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、 ）、 Ｉ
２．４１７（１９７３）；フラーら、アトバーンシーズ
・イン・エンザイム・レギュレーション（Ｆｕｌｌｅｒ
ｅｔａｔ、 、Ａｄｖ、 Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇ
ｕｌ、 ）、 １５．２６７ （１９７６）参照］ （ｄ）置換チオウレア類［ジョンソンら、ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル
・セラビューティクス（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔａｌ、
、Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ
、 ）、 Ｉ Ｇ ８ 。
２２？（１９６９）参照］および
（ｅ）ペンノルオキシアミンおよびペンジルヒドラジン
ロクレベリングら、バイオヒミカ・工・バイオフィジカ
・アクタ （Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ、
。
ロクレベリングら、バイオヒミカ・工・バイオフィジカ
・アクタ （Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ、
。
Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｃｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ）、
６±、１２５（１９６２）；フレベリングら、バイオ
ヒミカ・工・バイオフィジカ・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉ
ｎｇｅｔ ａｌ、。
６±、１２５（１９６２）；フレベリングら、バイオ
ヒミカ・工・バイオフィジカ・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉ
ｎｇｅｔ ａｌ、。
Ｂｉｏｃｈｉｆｆｌ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ）
、 ８．２１５（１９６２）、パン・デル・スクートら
、ジャーナル・才ブ・ファーマコロジー・アンド・エク
スペリメンタル・セラビューティックス（Ｖａｎ Ｄｅ
ｒ ５ｃｈｏｏｔｅｔ ａｔ、 、 Ｊ 、 Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、 ＥＸｐ、 Ｔｈｅｒ、 ）、上４１．
７４（１９６３）；ブルーム、アンルズ・才ブ・ザ・ニ
ューヨーク・アカデミ−・オブ・サイエンス（Ｂｌｏｏ
ｍ、 Ａｎｎ、 Ｎ、 Ｙ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ
、 ）。
、 ８．２１５（１９６２）、パン・デル・スクートら
、ジャーナル・才ブ・ファーマコロジー・アンド・エク
スペリメンタル・セラビューティックス（Ｖａｎ Ｄｅ
ｒ ５ｃｈｏｏｔｅｔ ａｔ、 、 Ｊ 、 Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、 ＥＸｐ、 Ｔｈｅｒ、 ）、上４１．
７４（１９６３）；ブルーム、アンルズ・才ブ・ザ・ニ
ューヨーク・アカデミ−・オブ・サイエンス（Ｂｌｏｏ
ｍ、 Ａｎｎ、 Ｎ、 Ｙ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ
、 ）。
１０７．８７８（１９６３）参照］が挙げろれる。
明らかなように、ベンジルオキシアミンおよびベンジル
ヒドラノン以外の前記化合物は全てその金属キレート特
性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール−２
−チオールのアルキル誘導体はより強力であり、おそら
く該酵素のアルキル置換基の非特異的相互作用によるし
のとｇ７４つれる。
ヒドラノン以外の前記化合物は全てその金属キレート特
性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール−２
−チオールのアルキル誘導体はより強力であり、おそら
く該酵素のアルキル置換基の非特異的相互作用によるし
のとｇ７４つれる。
ペンジルレオキンアミンおよびベンジ、°レヒドラノン
′はフェネヂルアミン同族体であり、明らかに拮抗的抑
制剤として作用する。
′はフェネヂルアミン同族体であり、明らかに拮抗的抑
制剤として作用する。
前記化合物の他に、パンテイら、イル・ファルマコ・エ
ディズイオーネ・サイエンテイフイカ（Ｒｕｎｔｉ
ｅｔ ａｌ、 、１１ Ｐａｒｍａｃｏ Ｅｄ、
Ｓｃｉ、 ）。
ディズイオーネ・サイエンテイフイカ（Ｒｕｎｔｉ
ｅｔ ａｌ、 、１１ Ｐａｒｍａｃｏ Ｅｄ、
Ｓｃｉ、 ）。
３６．２’６０（１９８０）は、他のフザリン酸誘導体
および同族体がＤＥ３１ｉを抑制するということを報告
している。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性を
有するフェニルピコリン酸、および５−（４−クロロブ
チル）ピクリン酸、およびフザリン酸およびフザリン酸
誘導体の置換アミドおよび５−ブヂロイルピコリン酸、
５−アミノピコリン酸および５−ヒドラジノピコリン酸
およびそれらの誘導体のアミドのようなその他の化合物
が挙げられる。
および同族体がＤＥ３１ｉを抑制するということを報告
している。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性を
有するフェニルピコリン酸、および５−（４−クロロブ
チル）ピクリン酸、およびフザリン酸およびフザリン酸
誘導体の置換アミドおよび５−ブヂロイルピコリン酸、
５−アミノピコリン酸および５−ヒドラジノピコリン酸
およびそれらの誘導体のアミドのようなその他の化合物
が挙げられる。
ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｈｉｄａ
ｋａ ｅｔ ａｌ、 、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ Ｐ
ｈａｍａｃｏｌｏｇｙ）。
ｋａ ｅｔ ａｌ、 、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ Ｐ
ｈａｍａｃｏｌｏｇｙ）。
９．１７２〜１７７（１９７２）は、５−（３，４−ノ
ブロモブヂル）ピクリン酸および５−（ノメチルンチオ
カルバモイルメチル）ピクリン酸がＤＢＨ抑制剤である
ことを報告している。
ブロモブヂル）ピクリン酸および５−（ノメチルンチオ
カルバモイルメチル）ピクリン酸がＤＢＨ抑制剤である
ことを報告している。
ブピコミドである５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンは
エルレイヒら、［ニュー・アンチハイパーテンシブ・ド
ラッグズ２．スペクトラム・パブリケーションズ（Ｅｈ
ｒｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ、 、 ”ＮｅｗＡｎｔ
ｉｈｙｐｅｒｔｅｒ＋５ｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ’、 ５
ｐｅｃｔｒｕ＊Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、 ｌ ９
７６．４０９〜４３２頁によって抗高面圧症活性を存す
るＤＢＨ抑制剤であることが報告されている。
エルレイヒら、［ニュー・アンチハイパーテンシブ・ド
ラッグズ２．スペクトラム・パブリケーションズ（Ｅｈ
ｒｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ、 、 ”ＮｅｗＡｎｔ
ｉｈｙｐｅｒｔｅｒ＋５ｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ’、 ５
ｐｅｃｔｒｕ＊Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、 ｌ ９
７６．４０９〜４３２頁によって抗高面圧症活性を存す
るＤＢＨ抑制剤であることが報告されている。
ヨーロッパ特許出願第１２５０３３号には、２位にメル
カプトまたはアルキルチオ基を有する一連の１−フェニ
ルおよび！−フェニルアルキルイミダゾール化合物が開
示されている。これらの化合物は、ＤＩ３Ｈ抑制活性を
有するものと記載されている。
カプトまたはアルキルチオ基を有する一連の１−フェニ
ルおよび！−フェニルアルキルイミダゾール化合物が開
示されている。これらの化合物は、ＤＩ３Ｈ抑制活性を
有するものと記載されている。
米国特許第４４８７７６１号は、ストレブトベルテノン
リウム（Ｓ ｔｒＱｎｔｏｖ＋！！ｒｔｉｃｉｌｌｉｕ
ｐ’）の株の全酵ブロスから単離したいくつかのメチル
ピリジン誘導体を記載している。これらの化合物はＤＢ
Ｈ活性を抑制する。
リウム（Ｓ ｔｒＱｎｔｏｖ＋！！ｒｔｉｃｉｌｌｉｕ
ｐ’）の株の全酵ブロスから単離したいくつかのメチル
ピリジン誘導体を記載している。これらの化合物はＤＢ
Ｈ活性を抑制する。
米国特許第４５３２３３１号は、Ｄ １３ Ｈ活性を抑
制する種々のｌ−ベンジル−２−アミノメチルイミグゾ
ール誘導体を記載しており、二ｒ３らの誘導体を含有す
る医薬組成物およびＤ Ｂ １−１活性を抑制するため
のこれらの誘導体の使用の方法を包含している。
制する種々のｌ−ベンジル−２−アミノメチルイミグゾ
ール誘導体を記載しており、二ｒ３らの誘導体を含有す
る医薬組成物およびＤ Ｂ １−１活性を抑制するため
のこれらの誘導体の使用の方法を包含している。
公知のＤ Ｂ Ｈ抑制剤の非特異的で、しばしば、毒性
である性質のため、これらの化合物の臨床的用途が排除
されてきた。例えば、フザリン酸は、肝要性であること
か知られている。例えば、テラサワら、ジャパニーズ・
サーキュレーション・ジャーナル（Ｔｅｒａｓａｗａ
ｅｔ ａｌ、、 Ｊａｐａｎ、 Ｃｉｒ、 Ｊ 、）
。
である性質のため、これらの化合物の臨床的用途が排除
されてきた。例えば、フザリン酸は、肝要性であること
か知られている。例えば、テラサワら、ジャパニーズ・
サーキュレーション・ジャーナル（Ｔｅｒａｓａｗａ
ｅｔ ａｌ、、 Ｊａｐａｎ、 Ｃｉｒ、 Ｊ 、）
。
３５．３３９（１９７１）およびその引用文献参照。
おそらく、ピコリン酸構造が多くの金属タンパク質や酵
素と非特異的に社］互作用し、認のられる種々の副作用
を生じるものと考えられる。
素と非特異的に社］互作用し、認のられる種々の副作用
を生じるものと考えられる。
式：
［式中、ｎは０およびＸは水素、ＣＨ３、ＯＣＨ，、Ｏ
ＣＨ，ＣＨ３、ＯＣＨｔＣＨｔＣＨ（ＣＨ、）ｔ、
Ｂ ｒｌ（Ｊ’Ｓ １１ＣＦ３、Ｎｏ２らしくはＣ００
１１まタハそれらの組み合わせならびにｎは１およびＸ
は水素を意味する］ て示される４−アラルキル置換−１，２，４−トリアゾ
ール−３−チオール類が以前に合成されている。例えば
、ケミカル・アブストラフラフ６．１０５参照。
ＣＨ，ＣＨ３、ＯＣＨｔＣＨｔＣＨ（ＣＨ、）ｔ、
Ｂ ｒｌ（Ｊ’Ｓ １１ＣＦ３、Ｎｏ２らしくはＣ００
１１まタハそれらの組み合わせならびにｎは１およびＸ
は水素を意味する］ て示される４−アラルキル置換−１，２，４−トリアゾ
ール−３−チオール類が以前に合成されている。例えば
、ケミカル・アブストラフラフ６．１０５参照。
ある種の１−アラルキル置換−１，２，４−トリアゾー
ル−５−チオール類ら以前に製造されている。これらの
公知化合物は、式： ［式中、ｎは０またはｌを色味する！ で示される化合物を包含する。例えば、ケミカル３０参
照。
ル−５−チオール類ら以前に製造されている。これらの
公知化合物は、式： ［式中、ｎは０またはｌを色味する！ で示される化合物を包含する。例えば、ケミカル３０参
照。
しかしながら、４−アラルキル置換−１，２，４−トリ
アゾール−３−チオールおよび！−アラルキル置換−１
，２，４−トリアゾール−５−チオール化合物を開示し
ている前記文献は、これらの化合物がドーパミン−β−
ヒドロキンラーゼ抑制剤としての活性を有しているか、
またはドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ活性の減少が
治療的有用性を生じろ高血圧症のような疾ルの治療に有
効であるということを何ら示唆していない。これらの化
合物は写真および電気記録処理ならびに分析法の試薬と
して用いられている。またこれらの化合物のうちのいく
つかは、殺菌剤、除草剤および殺虫剤として用いられて
いる。さらに、これらの化合物のある種のものは、ハン
セン氏病を引き起こす細菌によるマウス肉？正のＨ１ｉ
瘍を抑制することが判明している。
アゾール−３−チオールおよび！−アラルキル置換−１
，２，４−トリアゾール−５−チオール化合物を開示し
ている前記文献は、これらの化合物がドーパミン−β−
ヒドロキンラーゼ抑制剤としての活性を有しているか、
またはドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ活性の減少が
治療的有用性を生じろ高血圧症のような疾ルの治療に有
効であるということを何ら示唆していない。これらの化
合物は写真および電気記録処理ならびに分析法の試薬と
して用いられている。またこれらの化合物のうちのいく
つかは、殺菌剤、除草剤および殺虫剤として用いられて
いる。さらに、これらの化合物のある種のものは、ハン
セン氏病を引き起こす細菌によるマウス肉？正のＨ１ｉ
瘍を抑制することが判明している。
発明の要約
本発明は、Ｄ Ｂ Ｉ−Ｉが置換３−メルカプト−４−
アラルキル−５Ｃ（４−アルキル−１−ピペラジニル）
メチルｒ−ｔ、２．４−トリアゾールおよ装置Ｐ８３−
アルキルチオー４−アラルキル−５−４（４−アルキル
ーｌ−ピペラジニル）メチルＥ ３２゜４−トリアゾ
ール化合物により抑制されろという発見に属する。これ
らの化合物は強力であり、かつ、チトクロームＰ４ＳＱ
含有混合機能オキングーゼを顕著に抑制することなく持
続的Ｄ Ｂ Ｈ抑制を生じる。
アラルキル−５Ｃ（４−アルキル−１−ピペラジニル）
メチルｒ−ｔ、２．４−トリアゾールおよ装置Ｐ８３−
アルキルチオー４−アラルキル−５−４（４−アルキル
ーｌ−ピペラジニル）メチルＥ ３２゜４−トリアゾ
ール化合物により抑制されろという発見に属する。これ
らの化合物は強力であり、かつ、チトクロームＰ４ＳＱ
含有混合機能オキングーゼを顕著に抑制することなく持
続的Ｄ Ｂ Ｈ抑制を生じる。
好ましい本発明の化合物ならびに本発明の医薬組成物に
包含される化合物および本発明の方法に一ベンジルー５
−Ｃ（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルコー１．
２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（３−フ
ルオロベンジル）−５−Ｃ（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）メチル］ １．２．４−トリアゾールおよび３
−メルカプト−４−（３゜５−ジフルオロベンジル）−
５−Ｅ（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル２−１
．２．４− トリアゾールが挙げられろ。
包含される化合物および本発明の方法に一ベンジルー５
−Ｃ（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルコー１．
２．４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（３−フ
ルオロベンジル）−５−Ｃ（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）メチル］ １．２．４−トリアゾールおよび３
−メルカプト−４−（３゜５−ジフルオロベンジル）−
５−Ｅ（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル２−１
．２．４− トリアゾールが挙げられろ。
本発明のもう１つの聾様において、置換３−メルカプト
−５１−アラルキル−５−［（４−アルキル−１−ピペ
ラジニル）メチル］−１，２，４−トリアゾールおよび
置換３−アルキルチオー−１−アラルキル−５−４（４
−アルキル−１−ピペラジニル）メチル３−１．２．４
−トリアゾール化合物の製造に有用な新規な中間体を提
供する。
−５１−アラルキル−５−［（４−アルキル−１−ピペ
ラジニル）メチル］−１，２，４−トリアゾールおよび
置換３−アルキルチオー−１−アラルキル−５−４（４
−アルキル−１−ピペラジニル）メチル３−１．２．４
−トリアゾール化合物の製造に有用な新規な中間体を提
供する。
本発明は、また、有効量の置換３−メルカプト−４−ア
ラルキル−５−Ｃ（−１−アルキル−１−ピペラジニル
）メチルＥ−１，２，４−トリアゾールよには置換３−
アルキルチオー・１−アラルキル−５−「（４−アルキ
ル−１−ピペラジニル）メキル〜−１．２．４−トリア
ゾール化合物を患者に内用投与することを特徴とするヒ
トを含む晴乳類のＤＢＨ活性の抑制方法に関する。
ラルキル−５−Ｃ（−１−アルキル−１−ピペラジニル
）メチルＥ−１，２，４−トリアゾールよには置換３−
アルキルチオー・１−アラルキル−５−「（４−アルキ
ル−１−ピペラジニル）メキル〜−１．２．４−トリア
ゾール化合物を患者に内用投与することを特徴とするヒ
トを含む晴乳類のＤＢＨ活性の抑制方法に関する。
本発明の方法に有用な化合物および医薬担体からなるこ
とを特徴とする医薬組成物も本発明に包含される。
とを特徴とする医薬組成物も本発明に包含される。
ＤＢＨを抑制する本発明化合物は、式：［式中、Ｘはｌ
］、Ｆ １ＣＱｚ Ｂ ｒｓ Ｉ １炭素数１〜４の
アルキル、ＣＮ、ＮＯｚ、Ｓ Ｏｔ Ｎ Ｈｔ、Ｃ００
ＨＳＯＨ，ＣＨＯ１炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨｅ
ｏ Ｈ，ＣＦ ｓ、Ｓ Ｏｔ ＣＨ３、Ｓ Ｏｚ ＣＦ
３もしくはＣＯｘ ＣａＨｔ３＋＋ （ａは１〜５）
または入手可能なその５個までの置換基のいずれかの組
合せ；ｎは０〜５：ＲおよびＲ′は独立してＨまたは炭
素数１〜４のアルキルを像味する〕 で示される化合物またはその医藁上許容される塩もしく
は水和物である。
］、Ｆ １ＣＱｚ Ｂ ｒｓ Ｉ １炭素数１〜４の
アルキル、ＣＮ、ＮＯｚ、Ｓ Ｏｔ Ｎ Ｈｔ、Ｃ００
ＨＳＯＨ，ＣＨＯ１炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨｅ
ｏ Ｈ，ＣＦ ｓ、Ｓ Ｏｔ ＣＨ３、Ｓ Ｏｚ ＣＦ
３もしくはＣＯｘ ＣａＨｔ３＋＋ （ａは１〜５）
または入手可能なその５個までの置換基のいずれかの組
合せ；ｎは０〜５：ＲおよびＲ′は独立してＨまたは炭
素数１〜４のアルキルを像味する〕 で示される化合物またはその医藁上許容される塩もしく
は水和物である。
本明細書で用いられているように、「入手可能なその組
合せ」なる語は、化学合成により入手可能、かつ、安定
である該置換基のいずれかの池の組合せを色味する。
合せ」なる語は、化学合成により入手可能、かつ、安定
である該置換基のいずれかの池の組合せを色味する。
式（１）は、Ｒが水素である化合物、ナなイつち、前記
式中トリアゾール残基が以下の式：のいずれかを有する
化合物の互変異性体を包含するものとする。
式中トリアゾール残基が以下の式：のいずれかを有する
化合物の互変異性体を包含するものとする。
ｎが１である式（１）の化合物は、後記反応式Ｉにて示
したような方法により対応するベンズアルデヒド類から
製造される。出発のベンズアルデヒド類は公知であり、
前記文献に記載されており、かつ、容易に入手すること
ができる。
したような方法により対応するベンズアルデヒド類から
製造される。出発のベンズアルデヒド類は公知であり、
前記文献に記載されており、かつ、容易に入手すること
ができる。
式（１）の化合物は、後記反応式Ｉにて示したような方
法によりＮ−アルキルピペラジン類から製造する。出発
のＮ−アルキルピペラジン類は公知であり、前記文献に
記載されており、かつ、購入または容易に製造すること
ができる。
法によりＮ−アルキルピペラジン類から製造する。出発
のＮ−アルキルピペラジン類は公知であり、前記文献に
記載されており、かつ、購入または容易に製造すること
ができる。
反応式Ｉにおいて、Ｒ′、Ｘおよびｎは式（１）と同意
義である。反応式Ｉは、Ｎ−アルキルピペラジン類（Ａ
）と、好ましくは、メチルクロロアセテート、しかし好
適には、ハロ酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルの
いずれかの反応による２−（・１−メチル−１−ピペラ
ジニル）酢酸メチルエステル（Ｂ）のような２−（４−
アルキル−１−ピペラジニル）酢酸アルキルエステル類
の形成を示している。この反応は、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、種々の低級アルキルアルコール類、
ジメチルホルムアミドまたは、好ましくは、酢酸エチル
のような不活性有機溶媒中で行ｔわれる。
義である。反応式Ｉは、Ｎ−アルキルピペラジン類（Ａ
）と、好ましくは、メチルクロロアセテート、しかし好
適には、ハロ酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルの
いずれかの反応による２−（・１−メチル−１−ピペラ
ジニル）酢酸メチルエステル（Ｂ）のような２−（４−
アルキル−１−ピペラジニル）酢酸アルキルエステル類
の形成を示している。この反応は、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、種々の低級アルキルアルコール類、
ジメチルホルムアミドまたは、好ましくは、酢酸エチル
のような不活性有機溶媒中で行ｔわれる。
ついで、式（Ｂ）の化合物とヒドラジンを種々の低級ア
ルキルアルコール類、エチルエーテル、テ【ニしピー−
二１．４Ｊ吃り＋１−＋ｌＩマ二【′ ＆７→しくは、
エタノールのような非エステル有機溶媒中で反応させて
アシルヒドラジン類（Ｃ）を得ろ。
ルキルアルコール類、エチルエーテル、テ【ニしピー−
二１．４Ｊ吃り＋１−＋ｌＩマ二【′ ＆７→しくは、
エタノールのような非エステル有機溶媒中で反応させて
アシルヒドラジン類（Ｃ）を得ろ。
ついで、２つの合成経路のいずれかを用いて本発明の３
−メルカプト−４−アラルキル−５−［（−ｉ−アルキ
ル−１−ピペラジニル）メチル３−１，２゜・１−トリ
アゾール化合物を製造することができる。
−メルカプト−４−アラルキル−５−［（−ｉ−アルキ
ル−１−ピペラジニル）メチル３−１，２゜・１−トリ
アゾール化合物を製造することができる。
合成の別法のいずれしアシルヒドラジン類（Ｃ）と置換
アラルキルイソチオンアネートの反応を包含している。
アラルキルイソチオンアネートの反応を包含している。
置換アラルキルイソチオシアネートは、Ｘおよびｎ値が
所望の式（Ｅ）の化合物のそれに対応するように選択さ
れる。合成経路の１つにおいて、式（Ｃ）の化合物と置
換アラルキルイソチオシアネート類の反応は、不活性有
機溶媒中で行われ、式（Ｄ）の中間体化合物を生じろ。
所望の式（Ｅ）の化合物のそれに対応するように選択さ
れる。合成経路の１つにおいて、式（Ｃ）の化合物と置
換アラルキルイソチオシアネート類の反応は、不活性有
機溶媒中で行われ、式（Ｄ）の中間体化合物を生じろ。
対応する低級アルカノール中低級アルコキサイドのよう
なアルコール性塩基、例えば、エタノール中ナトリウム
エトキサイドを用いた式（Ｄ）の化合物の環化により本
発明の式（Ｅ）の化合物会得る。別法として、式（Ｅ）
の化合物は、低級アルカノール、好ましくは、エタノー
ル巾ず（Ｃ）の什を物と習漁イ゛ノ千オシアネート類の
伸長反応により製造する。この別法は、操作が容易であ
り、かつ、より高収率であるので好ましい。
なアルコール性塩基、例えば、エタノール中ナトリウム
エトキサイドを用いた式（Ｄ）の化合物の環化により本
発明の式（Ｅ）の化合物会得る。別法として、式（Ｅ）
の化合物は、低級アルカノール、好ましくは、エタノー
ル巾ず（Ｃ）の什を物と習漁イ゛ノ千オシアネート類の
伸長反応により製造する。この別法は、操作が容易であ
り、かつ、より高収率であるので好ましい。
Ｒが炭素数１〜４のアルキルである本発明の化合物は、
常法により、例えば、メタノール中ヨウ化メチルを用い
た対応する式（Ｅ）の化合物のアルキル化により製造す
る。適当な溶媒中の臭化メチルまたは塩化メチルのよう
な他のアルキルハライド類をヨウ化メチルと代替するこ
とができる。さらに、Ｒがメチル以外のアルキル基であ
る化合物は、適当な溶媒中対応する式（Ｅ）の化合物と
ヨウ化ブヂルのようなアルキルハライドの反応により製
造し、本発明の所望の３−アルキルチオ−４−アラルキ
ル−５−［（４−アルキル−Ｉ−ピペラジニル）メチル
］−１，２，４−トリアゾールを得る。
常法により、例えば、メタノール中ヨウ化メチルを用い
た対応する式（Ｅ）の化合物のアルキル化により製造す
る。適当な溶媒中の臭化メチルまたは塩化メチルのよう
な他のアルキルハライド類をヨウ化メチルと代替するこ
とができる。さらに、Ｒがメチル以外のアルキル基であ
る化合物は、適当な溶媒中対応する式（Ｅ）の化合物と
ヨウ化ブヂルのようなアルキルハライドの反応により製
造し、本発明の所望の３−アルキルチオ−４−アラルキ
ル−５−［（４−アルキル−Ｉ−ピペラジニル）メチル
］−１，２，４−トリアゾールを得る。
反応式Ｉ
（Ａ）
ＣＩｌ、Ｃ０ＮＨＮｌｂ
書
式（１）の本発明化合物の製造において、以下の式：
［式中、ＸはＨｚ Ｆｓ ＣＱｓ Ｂｒ、 ！ 、炭
素数１〜４のアルキル、ＣＮ１Ｎｏｆ、Ｓｏ、ＮＨ，、
Ｃ０ＯＨ，ＯＨ，ＣＨＯ１炭素数１〜４のアルコキシ、
ＣＨ，ＯＨ，ＣＦ、、Ｓ Ｏｔ ＣＨｓ、ＳＯ，ＣＦ、
もしくはＣ０ｔＣａＨｔ３＋ｔ（ａは１〜５）または入
手可能なその５個までの置換基のいずれかの組合せ；ｎ
は０〜５：Ｒ′は水素または炭素数１〜４のアルキルを
意味する］ で示される新規な中間体化合物を合成した。
素数１〜４のアルキル、ＣＮ１Ｎｏｆ、Ｓｏ、ＮＨ，、
Ｃ０ＯＨ，ＯＨ，ＣＨＯ１炭素数１〜４のアルコキシ、
ＣＨ，ＯＨ，ＣＦ、、Ｓ Ｏｔ ＣＨｓ、ＳＯ，ＣＦ、
もしくはＣ０ｔＣａＨｔ３＋ｔ（ａは１〜５）または入
手可能なその５個までの置換基のいずれかの組合せ；ｎ
は０〜５：Ｒ′は水素または炭素数１〜４のアルキルを
意味する］ で示される新規な中間体化合物を合成した。
本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、強いま
たは適度な強さの有機または無機酸にて公知の方法によ
り形成される。例えば、該塩基を無！？￥媒中で反応さ
せ、溶媒を除去して塩を単離させるか、または、エチル
エーテルまたはクロロホルムのような核酸を溶解できる
水非混和性溶媒中で反応さけ、直接または溶媒の除去に
より所望の塩を分離する。本発明に包含される該塩の例
としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、キナ酸塩および硝酸塩
が挙げられる。
たは適度な強さの有機または無機酸にて公知の方法によ
り形成される。例えば、該塩基を無！？￥媒中で反応さ
せ、溶媒を除去して塩を単離させるか、または、エチル
エーテルまたはクロロホルムのような核酸を溶解できる
水非混和性溶媒中で反応さけ、直接または溶媒の除去に
より所望の塩を分離する。本発明に包含される該塩の例
としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、キナ酸塩および硝酸塩
が挙げられる。
式（Ｈの化合物はＤ Ｂ Ｈ活性を抑制するので、該化
合物は利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤、抗高血圧症
剤および血管拡張剤ならびに抗潰瘍誘発剤および抗パー
キンソン症剤としての治療的有用性を有する。Ｄ Ｂ
Ｈの存在下、チラミンのオクトバミンへの変換を分析す
るための標準的な方法により、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけ
るＤ Ｂ Ｈ抑制について試駆した本発明の化合物およ
び出願番号第５９０６６５号に包含されろ強力な参考化
合物を第１．Ｒに示す。ノエ−（−）エイ・ピサノら、
バイ才ヒミカ・工・バイオフィジカ・アクタ（Ｊ、Ｊ、
Ｐｉｓａｎ。
合物は利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤、抗高血圧症
剤および血管拡張剤ならびに抗潰瘍誘発剤および抗パー
キンソン症剤としての治療的有用性を有する。Ｄ Ｂ
Ｈの存在下、チラミンのオクトバミンへの変換を分析す
るための標準的な方法により、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけ
るＤ Ｂ Ｈ抑制について試駆した本発明の化合物およ
び出願番号第５９０６６５号に包含されろ強力な参考化
合物を第１．Ｒに示す。ノエ−（−）エイ・ピサノら、
バイ才ヒミカ・工・バイオフィジカ・アクタ（Ｊ、Ｊ、
Ｐｉｓａｎ。
ｅｔ ａｌ、 、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ
、 Ａｃｔａ）、４３．５６６〜５６８（１９６０）２
照。オクトパミンを、過ヨウ素酸ナトリウムでｐ−ヒド
ロキシベンズアルデヒドに酸化した後、３３０ｎｍにお
ける分光光度法による吸光度の測定で分析した。第１表
において、抑制は、Ｄ Ｂ Ｉ−１活性が半分になる化
合物のモルｃｉ６ （Ｉ Ｃｓ。）で示す。、二のテス
トによりフザリン酸がｓ ｘ ｔ ｏ−’ＭのＩＣ，。
、 Ａｃｔａ）、４３．５６６〜５６８（１９６０）２
照。オクトパミンを、過ヨウ素酸ナトリウムでｐ−ヒド
ロキシベンズアルデヒドに酸化した後、３３０ｎｍにお
ける分光光度法による吸光度の測定で分析した。第１表
において、抑制は、Ｄ Ｂ Ｉ−１活性が半分になる化
合物のモルｃｉ６ （Ｉ Ｃｓ。）で示す。、二のテス
トによりフザリン酸がｓ ｘ ｔ ｏ−’ＭのＩＣ，。
を有することが判明した。
第 １ 表
また、第１表に挙げた化合物について、グリーンリーお
よびボランド、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・
アンド・エクスベリメンタル・セラビューティックス（
Ｇｒｅｅｎｌｅｅ ａｎｄ Ｐｏ１ａｒ＋ｄ、 Ｊ 。
よびボランド、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・
アンド・エクスベリメンタル・セラビューティックス（
Ｇｒｅｅｎｌｅｅ ａｎｄ Ｐｏ１ａｒ＋ｄ、 Ｊ 。
Ｐ ｈａｒｚａｃｏｌ、 Ｅ ｘｐ、 Ｔ ｈｅｒ、）
、２０５．５９６〜６０５（１９７８）の方法によりエ
トキシクマリンの脱エチル化を触媒するチトクロームＰ
４５〇−依存混合機能オキシダーゼを抑制するそれらの
活性を試験した。参考化合物と比較した場合、本発明の
化合物は、また、強力なりＢＨ抑制剤であるが、混合機
能オキシダーゼ抑制剤としては約３０〜６０倍活性が弱
い。
、２０５．５９６〜６０５（１９７８）の方法によりエ
トキシクマリンの脱エチル化を触媒するチトクロームＰ
４５〇−依存混合機能オキシダーゼを抑制するそれらの
活性を試験した。参考化合物と比較した場合、本発明の
化合物は、また、強力なりＢＨ抑制剤であるが、混合機
能オキシダーゼ抑制剤としては約３０〜６０倍活性が弱
い。
さらに、自然発生高血圧症ラットに５０ｘ９７ｋｇの用
量にて３−メルカプト−４−べ・ンジルー５−［（４−
メチル−１−ピペラジニル）メチル〕−１゜２．１１−
トリアゾールまたは３−メルカプト−４−（３−フルオ
ロベンジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル
）メチル−１，２，４−トリアゾールの懸濁液または溶
液を腹腔内投与し、尾部動脈中の内在カニユーレを用い
て２６０分間平均動保血圧を測定した。ビヒクル処理し
た対照と比較した場合、該化合物のそれぞれで処理した
動物は、処理後約３０分以内に顕著な血圧低下を示した
。
量にて３−メルカプト−４−べ・ンジルー５−［（４−
メチル−１−ピペラジニル）メチル〕−１゜２．１１−
トリアゾールまたは３−メルカプト−４−（３−フルオ
ロベンジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル
）メチル−１，２，４−トリアゾールの懸濁液または溶
液を腹腔内投与し、尾部動脈中の内在カニユーレを用い
て２６０分間平均動保血圧を測定した。ビヒクル処理し
た対照と比較した場合、該化合物のそれぞれで処理した
動物は、処理後約３０分以内に顕著な血圧低下を示した
。
最大合圧低下は、投与した各化合物に対して、それぞれ
、約２５および４０ｍｉＨｇであった。
、約２５および４０ｍｉＨｇであった。
才（＋）の（Ｐ介物（よ−カブセル、錠剤または注射剤
のような都合のよい投与単位形に処方されろ。
のような都合のよい投与単位形に処方されろ。
固体または液体医薬担体を用いることができろ。
固体担体には、澱粉、乳糖、硫酸カルシウムニ水和物、
白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アカシア、ステアリン酸マグネンウムおよびステアリン
酸が包含される。液体担体には、シロップ、ビーナツツ
油、オリーブ油、生理食塩水および水が包含される。同
様に、担体あるいは希釈剤には、モノステアリン酸グリ
セリルまたはジステアリン酸グリセリルの単独またはワ
ックスとの併用にようないずれもの遅延物質が包含され
る。固体担体の量は広範に変化させることができ。
白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アカシア、ステアリン酸マグネンウムおよびステアリン
酸が包含される。液体担体には、シロップ、ビーナツツ
油、オリーブ油、生理食塩水および水が包含される。同
様に、担体あるいは希釈剤には、モノステアリン酸グリ
セリルまたはジステアリン酸グリセリルの単独またはワ
ックスとの併用にようないずれもの遅延物質が包含され
る。固体担体の量は広範に変化させることができ。
るが、好ましくは、投与単位当たり約２５な９〜約１９
である。液体担体を用いる場合、該調製物は、シロップ
、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル
、アンプルのような滅菌注射液または水性もしくは非水
性懸濁液の形とすることができろ。
である。液体担体を用いる場合、該調製物は、シロップ
、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル
、アンプルのような滅菌注射液または水性もしくは非水
性懸濁液の形とすることができろ。
医薬調製物は、所望の経口まには非経口製品を得るのに
コした成分の、混合、顆粒化および、要すれば、錠剤に
ついて打錠あるいは混合、充填および溶解を含む通常の
製剤化技術に従って製造さｒ５ろ。
コした成分の、混合、顆粒化および、要すれば、錠剤に
ついて打錠あるいは混合、充填および溶解を含む通常の
製剤化技術に従って製造さｒ５ろ。
前記の医薬投与単位における本発明の式（１）の化合物
の用量は、該活性化合物の０．１〜１００、ｘ９／ｉ＜
９、好ましくは、０．１〜５０．４！９／に９の範囲か
ら選ばれる有効、かつ、非毒性量とすることができる。
の用量は、該活性化合物の０．１〜１００、ｘ９／ｉ＜
９、好ましくは、０．１〜５０．４！９／に９の範囲か
ら選ばれる有効、かつ、非毒性量とすることができる。
この選択した用量をＤ Ｂ Ｈ抑制の必要なヒト患者に
１日当たり、１〜６回、経口的、経直暢的、まｆこは注
射まｆこは連続的注入により投与する。ヒトに対する経
口投与単位は、好ましくは、１〜５００Ｒ９の活性化合
物を自存する。非経口投与は低用量を用いることか好ま
しい。しかしながら、経口投与は、患者に安全で、都合
のよい場合には、より高用量で用いることらできろ。
１日当たり、１〜６回、経口的、経直暢的、まｆこは注
射まｆこは連続的注入により投与する。ヒトに対する経
口投与単位は、好ましくは、１〜５００Ｒ９の活性化合
物を自存する。非経口投与は低用量を用いることか好ま
しい。しかしながら、経口投与は、患者に安全で、都合
のよい場合には、より高用量で用いることらできろ。
ヒトを含む哺乳類のＤＢＨ活性を抑制する本発明の方法
は、ＤＢＨ抑制有効量の式（１）の化合物をそのような
抑制を必要とする患者に内用投与することからなる。
は、ＤＢＨ抑制有効量の式（１）の化合物をそのような
抑制を必要とする患者に内用投与することからなる。
実施例
つき゛に実施例を挙げて本発明をさろに祥しく説明する
がこれらに限定されろものではない。
がこれらに限定されろものではない。
実施例１
３−メルカプト−４−ヘンシル−５−Ｊ（４−メチル−
１−ピペラジニル）メチルコー１．２．．ｉトリアゾー
ル クロル酢酸メチル８．８ｍＱ（０，１０モル）をＮ−メ
チルビベラジン２４．４ｍ＆（０，２２モル）の酢酸エ
ヂル１４０ｍ＆中溶液に加え、該混合物を１７時間撹拌
する。該反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去する
。得られた油状物を塩化メヂレンーメタノール（９：１
）に溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で精製して油状物の２−（，１−メチル−１−ピペラノ
ニル）酢酸メチルエステル１６．３ｇ（９５％）を得る
。
１−ピペラジニル）メチルコー１．２．．ｉトリアゾー
ル クロル酢酸メチル８．８ｍＱ（０，１０モル）をＮ−メ
チルビベラジン２４．４ｍ＆（０，２２モル）の酢酸エ
ヂル１４０ｍ＆中溶液に加え、該混合物を１７時間撹拌
する。該反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去する
。得られた油状物を塩化メヂレンーメタノール（９：１
）に溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で精製して油状物の２−（，１−メチル−１−ピペラノ
ニル）酢酸メチルエステル１６．３ｇ（９５％）を得る
。
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸メチルエス
テル１６．３ｇ（０，０９＝１６モル）およびヒドラジ
ン−水和物７．Ｏｍ（！（０，１４２モル）のエタノー
ル１００ｍ１２中溶液を１７時間還流し、溶媒を減圧下
で除去する。残渣を一７３°Ｃに冷却しながらエーテル
でトリチュレートし、得られた固体を濾過する。生成物
をエーテル−酢酸エチルで再びトリチュレートして固体
の２−（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸ヒドラノ
ド８．９４ｇ（５５％）を得る。融点８７〜８９°Ｃ ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸ヒドラジド
２．５８ｇ（０，０１５モル）およびベンジルイソチオ
シアネート２．０ｍ（（０，０１５モル）のエタノール
７５１１１７！中溶液を１時間還流する。さらにベンジ
ルイソチオシアネート１．５＋ａ２を加え、該溶液を１
５分間還流する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をエーテ
ルでトリチュレートする。得られた固体を濾過し、エタ
ノールから再結晶して１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニルアセチル）−４−ベンジル−チオセミカルパント４
．５６ｇ（９５％）を得る。
テル１６．３ｇ（０，０９＝１６モル）およびヒドラジ
ン−水和物７．Ｏｍ（！（０，１４２モル）のエタノー
ル１００ｍ１２中溶液を１７時間還流し、溶媒を減圧下
で除去する。残渣を一７３°Ｃに冷却しながらエーテル
でトリチュレートし、得られた固体を濾過する。生成物
をエーテル−酢酸エチルで再びトリチュレートして固体
の２−（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸ヒドラノ
ド８．９４ｇ（５５％）を得る。融点８７〜８９°Ｃ ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸ヒドラジド
２．５８ｇ（０，０１５モル）およびベンジルイソチオ
シアネート２．０ｍ（（０，０１５モル）のエタノール
７５１１１７！中溶液を１時間還流する。さらにベンジ
ルイソチオシアネート１．５＋ａ２を加え、該溶液を１
５分間還流する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をエーテ
ルでトリチュレートする。得られた固体を濾過し、エタ
ノールから再結晶して１−（４−メチル−１−ピペラジ
ニルアセチル）−４−ベンジル−チオセミカルパント４
．５６ｇ（９５％）を得る。
祖１−（４−メチル−１−ピペラジニルアセチル）−４
−ベンジルチオセミカルバジドをナトリウムエトキシド
の溶液（エタノールｌｏＯｍ＆中のナトリウム０．９０
ｇ（０，０３９モル）から）に加え、該溶液を１７時間
還流する。該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する
。得ろれた油状物を水に溶解し、該溶液をｌＯ％ＨＣＱ
で酸性にしてｐＨ７にする。該粗生成物を濾過し、エタ
ノールから再結晶して固体の３−メルカプト−４−ベン
ジル−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
］−１，２，４−トリアゾール３．Ｏｇ（７６％）を得
ろ。
−ベンジルチオセミカルバジドをナトリウムエトキシド
の溶液（エタノールｌｏＯｍ＆中のナトリウム０．９０
ｇ（０，０３９モル）から）に加え、該溶液を１７時間
還流する。該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する
。得ろれた油状物を水に溶解し、該溶液をｌＯ％ＨＣＱ
で酸性にしてｐＨ７にする。該粗生成物を濾過し、エタ
ノールから再結晶して固体の３−メルカプト−４−ベン
ジル−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
］−１，２，４−トリアゾール３．Ｏｇ（７６％）を得
ろ。
融点２２３〜２２５°Ｃ
実施例２
３−メルカプト−４−（３−フルオロベンジル）−５−
［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチ４ Ｅ−１，
２，４−トリアゾール −５〜−１Ｏ°Ｃにて、３−フルオロベンジルアミン６
．２６ｇ（０，０５モル）のエーテルＩＯｍ；中溶液を
ジシクロへキシルカルボジイミド１０３ｇ（０，０５モ
ル）および二硫化炭素２０ｍＱ、（０，３３３モル）の
エーテル６０ｍＱ中溶液に滴下し、該混合液を２５°Ｃ
にて１７時間撹拌する。該１昆合物を濾過し、減圧下で
溶媒を除去する。得るれｆコＡｂ状物をヘキサン−酢酸
エチル（１９：１）に溶解し、濾過し、溶媒を減圧下で
除去する。ついで、該油状物をヘキサン−酢酸エチル（
９：ｌ）に溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して油状物の３−フルオロベンジルイソチ
オシアネート８．１４ｇ（９７％）を得る。
［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチ４ Ｅ−１，
２，４−トリアゾール −５〜−１Ｏ°Ｃにて、３−フルオロベンジルアミン６
．２６ｇ（０，０５モル）のエーテルＩＯｍ；中溶液を
ジシクロへキシルカルボジイミド１０３ｇ（０，０５モ
ル）および二硫化炭素２０ｍＱ、（０，３３３モル）の
エーテル６０ｍＱ中溶液に滴下し、該混合液を２５°Ｃ
にて１７時間撹拌する。該１昆合物を濾過し、減圧下で
溶媒を除去する。得るれｆコＡｂ状物をヘキサン−酢酸
エチル（１９：１）に溶解し、濾過し、溶媒を減圧下で
除去する。ついで、該油状物をヘキサン−酢酸エチル（
９：ｌ）に溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して油状物の３−フルオロベンジルイソチ
オシアネート８．１４ｇ（９７％）を得る。
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸ヒドラジド
２．５８ｇ（０，０１５モル）および３−フルオロベン
ジルイソチオシアネート２．５１ｇ（０，０１５モル）
のエタノール３０ｍ＆中溶液を１７時間還流し、溶媒を
減圧下で除去する。残渣をエーテルでトリチュレートし
、得られた固体を濾過し、酢酸エチルから再結晶して固
体の３−メルカプト−４−（３−フルオロベンジル）−
５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１
，２，４−トリアゾール２．３０ｇ（４８％）を得る。
２．５８ｇ（０，０１５モル）および３−フルオロベン
ジルイソチオシアネート２．５１ｇ（０，０１５モル）
のエタノール３０ｍ＆中溶液を１７時間還流し、溶媒を
減圧下で除去する。残渣をエーテルでトリチュレートし
、得られた固体を濾過し、酢酸エチルから再結晶して固
体の３−メルカプト−４−（３−フルオロベンジル）−
５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１
，２，４−トリアゾール２．３０ｇ（４８％）を得る。
融点１７９゜５〜１８０．５℃
実施例３
３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）
−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルコー
１．２．４−トリアゾール 水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、３．５−ジフルオロベン
ゾニトリル１３．９ｇ（０，Ｉ ０モル）およびラネー
ニッケルのアンモニア飽和メタノール１．１０ｍＱ中混
合吻合１．５時間振盪し、該触媒から溶媒をデカンテー
ションする。該溶媒を濾過し、蒸発して油状物にし、酢
酸エチルに溶解する。該酢酸エチル溶液をＩＮＩｆＣＣ
７５ｍ１２で２回抽出し、該水溶液を酢酸エチルで１回
洗浄し、１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エ
チル１００ｍ（で３回抽出する。該酢酸エチル溶液を水
および食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。残渣
をエーテルで希釈し、濾過し、溶媒を疼圧下で除去して
油状物のβ、５−ジフルオロベンジルアミン１１゜７ｇ
（８２％）を得ろ。
−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルコー
１．２．４−トリアゾール 水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、３．５−ジフルオロベン
ゾニトリル１３．９ｇ（０，Ｉ ０モル）およびラネー
ニッケルのアンモニア飽和メタノール１．１０ｍＱ中混
合吻合１．５時間振盪し、該触媒から溶媒をデカンテー
ションする。該溶媒を濾過し、蒸発して油状物にし、酢
酸エチルに溶解する。該酢酸エチル溶液をＩＮＩｆＣＣ
７５ｍ１２で２回抽出し、該水溶液を酢酸エチルで１回
洗浄し、１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エ
チル１００ｍ（で３回抽出する。該酢酸エチル溶液を水
および食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。残渣
をエーテルで希釈し、濾過し、溶媒を疼圧下で除去して
油状物のβ、５−ジフルオロベンジルアミン１１゜７ｇ
（８２％）を得ろ。
−５〜−１Ｏ°Ｃにて、３．５−ジフルオロベンジルア
ミン１１．６ｇ（０，０８１モル）のエーテル２〇−中
溶液をジシクロへキシルカルボジイミド１６．７ｇ（０
，０８１モル）および二硫化炭素３２゜４ｍｆｆ（０，
５３９モル）のエーテル１００ｍ１２中溶液に滴下し、
該混合物を２５℃にて１７時間撹拌する。該混合物を濾
過し、溶媒を減圧下で除去する。
ミン１１．６ｇ（０，０８１モル）のエーテル２〇−中
溶液をジシクロへキシルカルボジイミド１６．７ｇ（０
，０８１モル）および二硫化炭素３２゜４ｍｆｆ（０，
５３９モル）のエーテル１００ｍ１２中溶液に滴下し、
該混合物を２５℃にて１７時間撹拌する。該混合物を濾
過し、溶媒を減圧下で除去する。
得られた油状物をヘキサン−エーテル（１９：１）に溶
解し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。ついで、該油
状物をヘキサンに溶解し、シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して油状物の３．５−ジフルオロベ
ンジルイソチオシアネート５．４０ｇ（３６％）を得る
。
解し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。ついで、該油
状物をヘキサンに溶解し、シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して油状物の３．５−ジフルオロベ
ンジルイソチオシアネート５．４０ｇ（３６％）を得る
。
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸ヒドラジド
３．４４ｇ（０，０２０モル）および３．５−ジフルオ
ロベンジルイソチオシアネート３．７０ｇ（０，０２０
モル）のエタノール４０ｍＱ中溶液を１７時間還流し、
溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル−エーテル
でトリチュレートし、得られた固体を濾過し、エタノー
ルから２回再結晶して固体の３−メルカプト−４−（３
，５−ジフルオロベンジル）−５−［（４−メチル−１
−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール
４．６０ｇ（６８％）を得る。融点２００〜２０１’Ｃ
１７刺讐ふｌＡ ３−メチルチオ−４−ベンジル−５−４（４−メチル−
１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−トリアゾー
ル 実施例１と同様にして製造した３−メルカプト−４−ベ
ンツルー５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチ
ル３−１，２．４４リアゾールとヨウ化メチルおよびメ
タノール中ナトリウムメトキシサイドを常法により反応
さけて３−メチルチオ−４−ベンジル−５−４（４−メ
チル−１−ピペラジニル）メチル］〜１．２．４−トリ
アゾールを得る。
３．４４ｇ（０，０２０モル）および３．５−ジフルオ
ロベンジルイソチオシアネート３．７０ｇ（０，０２０
モル）のエタノール４０ｍＱ中溶液を１７時間還流し、
溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル−エーテル
でトリチュレートし、得られた固体を濾過し、エタノー
ルから２回再結晶して固体の３−メルカプト−４−（３
，５−ジフルオロベンジル）−５−［（４−メチル−１
−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール
４．６０ｇ（６８％）を得る。融点２００〜２０１’Ｃ
１７刺讐ふｌＡ ３−メチルチオ−４−ベンジル−５−４（４−メチル−
１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−トリアゾー
ル 実施例１と同様にして製造した３−メルカプト−４−ベ
ンツルー５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチ
ル３−１，２．４４リアゾールとヨウ化メチルおよびメ
タノール中ナトリウムメトキシサイドを常法により反応
さけて３−メチルチオ−４−ベンジル−５−４（４−メ
チル−１−ピペラジニル）メチル］〜１．２．４−トリ
アゾールを得る。
実施例５
３−メルカプト−４−（３−フェニルプロピル）−５−
［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルコー１．２
．４−トリアゾール ベンジルイソチオシアネートを３−フェニルプロピルイ
ソチオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メル
カプト−４−（３−フェニルプロピル）−５−［（４−
メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−ト
リアゾールを得る。
［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルコー１．２
．４−トリアゾール ベンジルイソチオシアネートを３−フェニルプロピルイ
ソチオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メル
カプト−４−（３−フェニルプロピル）−５−［（４−
メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−ト
リアゾールを得る。
実施例６
３−メルカプト−４−（３−メトキシベンジル）−５−
［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルコーｌ。２
．４−トリアゾール ベンジルイソチオシアネートを３−メトキシベンジルイ
ソチオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メル
カプト−４−（３−メトキシベンジル）−５−［（４−
メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−ト
リアゾールを得る。
［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルコーｌ。２
．４−トリアゾール ベンジルイソチオシアネートを３−メトキシベンジルイ
ソチオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メル
カプト−４−（３−メトキシベンジル）−５−［（４−
メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−ト
リアゾールを得る。
実施例７
３−メルカプト−４−（３−ヒドロキシベンジル）−５
−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，
２，４−トリアゾール 塩化メチレン中三臭化ホウ素（塩化メチレン中４０％Ｂ
Ｂｒ、）と３−メルカプト−４−（３−メトキシベンジ
ル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
］−１，２，４−トリアゾールの標準方法による反応に
て３−メルカプト−４−（３−ヒドロキシベンジル）−
５−Ｃ（４−メチル−ｔ−ピペラジニル）メチル］−１
，２，４−トリアゾールを得る。
−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，
２，４−トリアゾール 塩化メチレン中三臭化ホウ素（塩化メチレン中４０％Ｂ
Ｂｒ、）と３−メルカプト−４−（３−メトキシベンジ
ル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
］−１，２，４−トリアゾールの標準方法による反応に
て３−メルカプト−４−（３−ヒドロキシベンジル）−
５−Ｃ（４−メチル−ｔ−ピペラジニル）メチル］−１
，２，４−トリアゾールを得る。
実施例８
３−メルカプト−４−ベンジル−５−ｉ−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）メチル］ １．２．４−トリア
ゾール Ｎ−メチルビペラジンをＮ−プロピルピペラジンに代え
、実施例１の方法にて３−メルカプト−４−ベンジル−
５−［（＝ｉプロピルー１−ピペラジニル）メチル］−
１．２．＝１−４リアゾールを得る。
ル−１−ピペラジニル）メチル］ １．２．４−トリア
ゾール Ｎ−メチルビペラジンをＮ−プロピルピペラジンに代え
、実施例１の方法にて３−メルカプト−４−ベンジル−
５−［（＝ｉプロピルー１−ピペラジニル）メチル］−
１．２．＝１−４リアゾールを得る。
実施例９
ベンジルイソチオシアネートを３−ブロモベンジルイソ
チオシアネートに代え、実施例１の方法゛にて３−メル
カプト−４−（３−ブロモベンジル）−５−［（４−メ
チル−１−ピペラジニル）メチルコ−１，２，４−トリ
アゾールを得る。
チオシアネートに代え、実施例１の方法゛にて３−メル
カプト−４−（３−ブロモベンジル）−５−［（４−メ
チル−１−ピペラジニル）メチルコ−１，２，４−トリ
アゾールを得る。
実施例ＩＯ
ベンジルイソチオシアネートを３−エチルベンジルイソ
チオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メルカ
プト−４−（３−エチルベンジル）−５−［（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−トリア
ゾールを得る。
チオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メルカ
プト−４−（３−エチルベンジル）−５−［（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−トリア
ゾールを得る。
実施例１１
ベンジルイソチオシアネートを３−シアノベンジルイソ
チオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メルカ
プト−４−（３−シアノベンジル）−５−［（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−トリア
ゾールを得る。
チオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メルカ
プト−４−（３−シアノベンジル）−５−［（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−トリア
ゾールを得る。
実施例１２
ベンジルイソチオシアネートを３−アセトキシベンジル
イソチオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メ
ルカプト−４−（３−アセトキシベンジル）−５−［（
４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４
−トリアゾールを得ろ。
イソチオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メ
ルカプト−４−（３−アセトキシベンジル）−５−［（
４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４
−トリアゾールを得ろ。
実施例１３
ベンジルイソチオシアネートを３−トリフルオロメチル
ベンジルイソチオシアネートに代え、実施例１の方法に
て３−メルカプト−４−（３−トリフルオロメチルベン
ジル）−５−１］（−１−メチル−１−ピペラジニル）
メチル３−１．２．４−トリアゾールを得る。
ベンジルイソチオシアネートに代え、実施例１の方法に
て３−メルカプト−４−（３−トリフルオロメチルベン
ジル）−５−１］（−１−メチル−１−ピペラジニル）
メチル３−１．２．４−トリアゾールを得る。
実施例１４
ベンジルイソチオシアネートを４−ニトロベンジルイソ
チオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メルカ
プト−１−（４−ニトロベンノル）−５−Ｃ（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）メチルコ−１，２，４−トリア
ゾールを得る。
チオシアネートに代え、実施例１の方法にて３−メルカ
プト−１−（４−ニトロベンノル）−５−Ｃ（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）メチルコ−１，２，４−トリア
ゾールを得る。
実施例１５
ベンジルイソチオシアネートを４−ヒドロキシメチルベ
ンジルイソチオシアネートに代え、実施例１の方法にて
３−メルカプト−４−（４−ヒドロキシメチルベンジル
）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］
−１，２，４−トリアゾールを得る。
ンジルイソチオシアネートに代え、実施例１の方法にて
３−メルカプト−４−（４−ヒドロキシメチルベンジル
）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］
−１，２，４−トリアゾールを得る。
実施例Ｉ６
経口投与形聾の本発明の化合物は、以下に示した割合の
成分を篩にか（す、混合し、ハードゼラチンカプセルに
充填することにより製造する。
成分を篩にか（す、混合し、ハードゼラチンカプセルに
充填することにより製造する。
成分 重量
３−メルカプト−４−ベンジル−
５−４（４−メチル−１−ビペラジ
ニル）メチルコ−１，２，４−トリア
ゾール ５０Ｒ９ステア
リン酸マグネシウム ５２９乳糖
７５ズ９ 実施例１７ 示した割合にてショ糖、硫酸カルシウムニ水和物および
以下に示した式（１）の化合物を１０％ゼラチン溶液と
ともに混合し、造粒する。該湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥
し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にか
け、錠剤に打錠する。
リン酸マグネシウム ５２９乳糖
７５ズ９ 実施例１７ 示した割合にてショ糖、硫酸カルシウムニ水和物および
以下に示した式（１）の化合物を１０％ゼラチン溶液と
ともに混合し、造粒する。該湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥
し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にか
け、錠剤に打錠する。
成 分 重量３−メルカプ
ト−４−（３−フル オロベンジル）−５−４（４−メチ ル−１−ピペラジニル）メチル］− １，２，４−トリアゾール １００ス９硫酸
カルシウムニ水和物 １５０ＪＩＩ？ンヨ糖
２０ｘｇ澱粉
１０ｘｇ タルク ５ｇ９ステア
リン酸 ３肩９実施例１８ ３−メルカプト−４−（３，５−ノフルオロベンジル）
−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル３−１
．２．・１−トリアゾール塩酸塩７５７９を標準生理食
塩水２ＳｍＱ中に分散し、注射用ユ１製物を特徴する 特許出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション
ト−４−（３−フル オロベンジル）−５−４（４−メチ ル−１−ピペラジニル）メチル］− １，２，４−トリアゾール １００ス９硫酸
カルシウムニ水和物 １５０ＪＩＩ？ンヨ糖
２０ｘｇ澱粉
１０ｘｇ タルク ５ｇ９ステア
リン酸 ３肩９実施例１８ ３−メルカプト−４−（３，５−ノフルオロベンジル）
−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル３−１
．２．・１−トリアゾール塩酸塩７５７９を標準生理食
塩水２ＳｍＱ中に分散し、注射用ユ１製物を特徴する 特許出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション
Claims (7)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４の
アルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯ
Ｈ、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨ＿
２ＯＨ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿
３もしくはＣＯ＿２ＣａＨ＿２＿ａ＿＋＿１（ａは１〜
５）または入手可能なその５個までの置換基のいずれか
の組合せ；ＲおよびＲ′は独立してＨまたは炭素数１〜
４のアルキル；およびｎは０〜５を意味する］ で示される化合物。 - （２）３−メルカプト−４−ベンジル−５−［（４−メ
チル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−トリ
アゾール、３−メルカプト−４−（３−フルオロベンジ
ル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
］−１，２，４−トリアゾールまたは３−メルカプト−
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−［（４−メ
チル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−トリ
アゾールである前記第（１）項の化合物。 - （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４の
アルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯ
Ｈ、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨ＿
２ＯＨ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿
３もしくはＣＯ＿２ＣａＨ＿２＿ａ＿＋＿１（ａは１〜
５）または入手可能なその５個までの置換基のいずれか
の組合せ；ＲおよびＲ′は独立してＨまたは炭素数１〜
４のアルキル；およびｎは０〜５を意味する］ で示される化合物および医薬担体からなることを特徴と
する医薬組成物。 - （４）該化合物が３−メルカプト−４−ベンジル−５−
［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２
，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（３−フル
オロベンジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）メチル］−１，２，４−トリアゾールまたは３−メ
ルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−
［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２
，４−トリアゾールである前記第（３）項の組成物。 - （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４の
アルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯ
Ｈ、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨ＿
２ＯＨ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿
３もしくはＣＯ＿２ＣａＨ＿２＿ａ＿＋＿１（ａは１〜
５）または入手可能なその５個までの置換基のいずれか
の組合せ；Ｒ′はＨまたは炭素数１〜４のアルキル；お
よびｎは０〜５を意味する］ で示される化合物。 - （６）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ′は後記と同意義である］ で示される化合物と式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｘおよびｎは後記と同意義である］で示される
化合物を反応させることを特徴とする式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４の
アルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯ
Ｈ、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨ＿
２ＯＨ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿
３もしくはＣＯ＿２ＣａＨ＿２＿ａ＿＋＿１（ａは１〜
５）または入手可能なその５個までの置換基のいずれか
の組合せ；ＲおよびＲ′は独立してＨまたは炭素数１〜
４のアルキル；およびｎは０〜５を意味する］ で示される化合物の製造法。 - （７）製造される化合物が３−メルカプト−４−ベンジ
ル−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］
−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−４−（
３−フルオロベンジル）−５−［（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）メチル］−１，２，４−トリアゾールまた
は３−メルカプト−４−（３，５−ジフルオロベンジル
）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］
−１，２，４−トリアゾールである前記第（６）項の製
造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/901,120 US4761415A (en) | 1986-08-28 | 1986-08-28 | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| US901120 | 1986-08-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6363670A true JPS6363670A (ja) | 1988-03-22 |
Family
ID=25413629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62212656A Pending JPS6363670A (ja) | 1986-08-28 | 1987-08-25 | ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4761415A (ja) |
| EP (1) | EP0261804A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6363670A (ja) |
| AU (1) | AU7760987A (ja) |
| DK (1) | DK440887A (ja) |
| PT (1) | PT85596B (ja) |
| ZA (1) | ZA876394B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4628059A (en) * | 1985-10-31 | 1986-12-09 | Smithklein Beckman Corporation | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| WO1989006125A1 (en) * | 1987-12-31 | 1989-07-13 | Smithkline Beckman Corporation | 4-aralkyl-5-substituted-1,2,4-triazole-5-thiols |
| DE4425144A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| JP4613299B2 (ja) | 2003-01-30 | 2011-01-12 | ディーエイチ テクノロジーズ デベロップメント プライベート リミテッド | 分析物分析に関する方法、混合物、キット、および組成物 |
| US7355045B2 (en) | 2004-01-05 | 2008-04-08 | Applera Corporation | Isotopically enriched N-substituted piperazine acetic acids and methods for the preparation thereof |
| US7307169B2 (en) | 2004-01-05 | 2007-12-11 | Applera Corporation | Isotopically enriched N-substituted piperazines and methods for the preparation thereof |
| WO2013134047A2 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | The Mclean Hospital Corporation | Aminoquinoline derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| NL131212C (ja) * | 1967-09-11 | |||
| US4271308A (en) * | 1968-09-04 | 1981-06-02 | Rohm And Haas Company | 4-alkyl-1,2,4-4H-triazole derivatives |
| US4120864A (en) * | 1970-08-26 | 1978-10-17 | Rohm And Haas Company | 1,2,4-4H-triazole derivatives |
| US3937713A (en) * | 1974-03-07 | 1976-02-10 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of s-triazolo[3,4-b]benzothiazoles |
| US4082762A (en) * | 1975-08-25 | 1978-04-04 | Eli Lilly And Company | 4-(2-halophenyl)-1,2,4-triazole-3-thiol compounds |
| US4338453A (en) * | 1980-09-17 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Aminoalkyl-1,2,4-triazoles |
| US4532331A (en) * | 1983-04-12 | 1985-07-30 | Smithkline Beckman Corporation | 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives |
| US4628059A (en) * | 1985-10-31 | 1986-12-09 | Smithklein Beckman Corporation | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
-
1986
- 1986-08-28 US US06/901,120 patent/US4761415A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-08-24 DK DK440887A patent/DK440887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-25 EP EP87307511A patent/EP0261804A1/en not_active Withdrawn
- 1987-08-25 JP JP62212656A patent/JPS6363670A/ja active Pending
- 1987-08-26 PT PT85596A patent/PT85596B/pt unknown
- 1987-08-27 ZA ZA876394A patent/ZA876394B/xx unknown
- 1987-08-27 AU AU77609/87A patent/AU7760987A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK440887A (da) | 1988-02-29 |
| ZA876394B (en) | 1988-11-30 |
| PT85596A (en) | 1987-09-01 |
| AU7760987A (en) | 1988-03-03 |
| US4761415A (en) | 1988-08-02 |
| DK440887D0 (da) | 1987-08-24 |
| PT85596B (en) | 1989-11-30 |
| EP0261804A1 (en) | 1988-03-30 |
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