JPS63222151A - ２−プロピルアミン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

２−プロピルアミン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物

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JPS63222151A
JPS63222151A JP63036442A JP3644288A JPS63222151A JP S63222151 A JPS63222151 A JP S63222151A JP 63036442 A JP63036442 A JP 63036442A JP 3644288 A JP3644288 A JP 3644288A JP S63222151 A JPS63222151 A JP S63222151A
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atom
hydrogen atom
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ウーベ・トロストマン
クリストフ・シェヒテレ
カール・マンハルト
クラウス・ルドルフ
デイーター・マルメ
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Goedecke GmbH
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    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規の２−プロピルアミン誘導体、その製
造方法、および該誘導体を含有する医薬組成物に関する
。
この発明による新規の２−プロピルアミン誘導体は下記
一般式（Ｉ）で表わされる化合物、およびその薬理学的
に許容し得る塩である。
Ｈ２Ｃ−０−Ｒ４ （ここで、Ｒ１は炭素原子を２０個まで有する直鎖もし
くは分岐した飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基であ
り、Ｒ２およびＲ３は水素原子または炭素原子を４個ま
で有する直鎖もしくは分岐したアルキル基であってそれ
ぞれ同じであっても異なっていてもよく、これらによっ
てこれらが結合している窒素原子を炭素原子を６個まで
有するハロゲン化アルキルで四級化することも可能であ
り、Ｒ４は水素原子または炭素原子を１２個まで有する
アシルもしくはアロイル基であり、Ｘは酸素または硫黄
原子である。ただし　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がすべて水
素原子である場合は除く。）一般式（１）においてＲ２
、Ｒ３およびＲ４がすべて水素原子である化合物は、す
でに記載されており（例えば、ヨーロッパ特許第０５０
．１４８，７７７号）、それゆえにこの発明の物質では
ない。
一般式（Ｉ）で表わされる２−プロピルアミン誘導体は
、好ましくは　Ｒ１がブチル、テトラデシル、ヘキサデ
シル、またはオクタデシル基であり　Ｒ２およびＲ′３
．が水素原子またはメチルもしくはエチル基であってそ
れぞれ同じであっても異なっていてもよく、Ｒ４が水素
原子またはアセチルもしくはベンゾイル基であり、およ
びＸが酸素原子である。ただし　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
がすべて水素原子である場合は除く。
（±）−２−エチルアミノ−３−オクタデシルオキシ−
１−プロパツールが特に好ましい。
この発明は、一般式（Ｉ）で表わされる２−プロピルア
ミノ誘導体を製造するための類似の方法をも提供する。
これには、以下のいずれかが含まれる。
ａ）まず、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物を無機酸
塩化物を用いて一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物に
変換する。
Ｈ２Ｃ−Ｘ−Ｒ１ （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前述のものと同
じ意味である。） Ｈ２Ｃ−Ｘ−Ｒ１ （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前述のものと同
じ意味である。） これを一般式（ＩＶ）で表わされるアルコールと相転位
（ｐｈａｓｅ　ｔｒａｎｓｆ’ｏｒ）触媒の存在下で反
応させ、一般式（Ｖ）で表わされる化合物を得る。
ＨＯ−ＣＨ２−Ｒ’　　　　　　（ＩＶ）（ここで、Ｒ
５は芳香族基であり、好ましくは）工二ル基である。） Ｒ２Ｃ−０−ＣＨ２−Ｒ５ （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前述のものと
同じ意味である。） そして最後に、水素化分解を行なって−ＣＨ２−Ｒ５基
を離脱させることによって、一般式（１）で表わされる
化合物（Ｒ４は水素原子）に変換する。望むのであれば
、さらにこの化合物を、公知の方法で、Ｏ−アシル化、
０−アロイル化および／またはＮ−アルキル化する。も
しくは、ｂ）一般式（ＶＩ）で表わされるオキサゾリン
誘導体を鉱酸と反応させ、一般式（１）で表わされる化
合物（Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子）を得、望むの
であれば、これを０−アシル化、０−アロイル化および
／またはＮ−アルキル化する。
（ここで、Ｒ１は前述のものと同じセ味であり、Ｒ６は
アリル基であり、およびＸは酸素原子である。） Ｒ２またはＲ３がアルキル基である一般式（１）の化合
物は　Ｒ２およびＲ３が水素原子である一般式（Ｉ）の
化合物を、公知の方法で適当なハロゲン化アルキルと反
応させることにより得られる。
Ｒ４がアシルまたはアロイル基である一般式（Ｉ）の化
合物は、Ｒ４が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を
公知の方法で適当なカルボン酸無水物と反応させること
により、もしくは、Ｒ１およびＲ６が前述ものと同じ意
味である一般式（Ｖｌ）のオキサゾリンを、まず希鉱酸
と反応させ、次いで、場合によっては、還元条件の下で
ホルムアルデヒド水溶液と反応させてアミノ基のアルキ
ル化を行なうことにより製造する。
この発明によるアリールおよびアロイル基は、好ましく
はその芳香族環がフェニル、チェニル、ピリジルまたは
ナフチル基である。どちらの場合においても、フェニル
基が特に好ましい。アロイル基の場合には、芳香族環は
−Ｃ〇−基に結合している。
Ｘが硫黄原子である一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（
■）で表わされるチアゾリジンカルボン酸エステルを水
素化アルミニウムリチウムで還元して一般式（■）で表
わされるアルコールを得、これを一般式（ＩＸ）で表わ
される化合物と不活性の中性溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルまたはジメチルホルムアミド
中で反応させ、次いで、酸性にした後、常法を用いて単
離し、望むのであれば、さらに公知の方法でＮ−または
Ｏ−アルキル化のいずれか、Ｎ−アシル化および／また
はアロイル化を行なうことにより製造する。
（ここで、Ｒ６は前述のものと同じ意味であり、Ｒ７は
炭素原子を４個まで含む直鎖アルキル基である。） （ここで、Ｒ６は前述のものと同じ意味である。）Ｒ１
−Ｙ　　　　　　　　　　　　（ＩＸ）（ここで、Ｒ１
は前述のものと同じ意味であり、Ｙは、例えば水素化ナ
トリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在の下で容
易に除去し得る基である。） この方法における硫黄を含有する一般式（１）の化合物
の誘導体の調製は、先天的に硫黄へのアルキル化が考え
られない点で驚くべきことであり、新規である。容易に
除去することができる典型的な基Ｙとして、ハロゲン原
子およびスルホン酸エステル基が挙げられる。
一般式（ＩＩ）で表わされる化合物は公知である（西独
国特許第３６２５７３８号参照）。Ｒ１がオクタデシル
基であり　Ｒ５がフェニル基である一般式（Ｖｌ）のオ
キサゾリンはすでに開示されている（　Ｔ　ｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ、　２３．１０４３頁
／　１９８２を参照）。
一般式（■）で表わされるチアゾリジンカルボン酸エス
テルは、一般式（Ｘ）で表わされるアルデヒドを一般式
（ＸＩ）で表わされる塩酸システィンエステルと反応さ
せることにより公知の方法で調製することができる（　
Ｌ　１ｅｂ１ｇｓ　　Ａ　ｎｎ。
Ｃｈｅｗ、、１９８５　（４）、６５７を参照）。
Ｒ６−ＣＨｏ　　　　　　　　（Ｘ） （ここで、Ｒ６は前述のものと同じ意味である。）０Ｏ
Ｒ７ ＣＨ−ＮＨ２争　ＨＣノ　　　　（ＸＩ）ＣＨ２−ＳＨ （ここで、Ｒ７は前述のものと同じ意味である。）一般
式（Ｉ）で表わされる化合物の窒素原子における第四級
塩は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を一般式（ＸＩ
）で表わされるハロゲン化アルキルと公知の方法で反応
させることにより調製することができる。
Ｒ８−Ｉ　　　　　　　（Ｘｎ） （ここで　Ｒ８はメチルまたはエチル基である。）一般
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を得るための一般式（
ｎ）で表わされる化合物の反応は、公知の方法で、三塩
化リンまたはオキシ塩化リンのような無機酸塩化物、好
ましくは塩化チオニルの、モル量または過剰量、好まし
くは３倍量を用いて、溶媒を用いずもしくは不活性溶媒
、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中で、口な
いし８０℃、好ましくは約６０℃の温度で行なう。反応
時間は、■ないし１２時間であり、好ましくは約４時間
である。生成物は、クロマトグラフィーおよび／または
結晶化させることによって単離する。
一般式（Ｖ）で表わされる２−アミノ化合物を調製する
ために、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を一般式
（ＩＶ）で表わされる芳香族置換アルコール、好ましく
はベンジルアルコールと、水酸化ナトリウムの５０％水
溶液と不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンとか
らなる２相系において、当量の相転位触媒、例えば塩化
ヘキサデシルトリメチルアンモニウムの存在下で反応さ
せる。反応は高温で行なうことが好ましく、有機溶媒の
沸点で行なうことが好ましい。反応時間は、１２ないし
４８時間であり、好ましくは約２４時間である。反応生
成物は、結晶化および／またはクロマトグラフィーのよ
うな公知の分離工程を用いて精製および単離することが
できる。
一般式（Ｖ）で表わされる化合物からのベンジル基の水
素化分解による分離は、ａ）極性溶媒、例えば酢酸また
はメタノール、好ましくはエタノール中で水素を用いて
、大気圧および周囲温度で、パラジウム／木炭触媒の存
在下において、もしくはｂ）低級アルコール、好ましく
はメタノール中で水酸化ヒドラジニウムを用いて、溶媒
の沸点で、触媒としてのパラジウム／木炭の存在下にお
いてのいずれかで行なう。生成物の精製は、適当な塩、
好ましくは塩酸塩の結晶化によって行なう。
この発明による一般式（Ｉ）のＮ−アルキル置換化合物
は、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物を、炭素原
子を４個まで有する適当なハロゲン化アルキル、好まし
くは臭化アルキルと、トルエンのような有機溶媒または
極性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール、好まし
くはジメチルホルムアミド中において、口ないし　１０
０℃、好ましくは４０ないし８０℃で反応させることに
よって得られる。反応時間は１ないし１０時間、好まし
くは約４時間である。生成物の単離および精製は、クロ
マトグラフィーおよび／または結晶化によって行なう。
一般式（Ｉ）で表わされるアミノアルコールのＯ−アシ
ル化は、ａ）公知の方法で（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　
、第８巻、５４７頁以降を参照）、当量もしくは過剰、
好ましくは２倍量の適当なカルボン酸無水物を、溶媒で
あると同時に補助塩基である第三アミン、好ましくは無
水のピリジンと共に、５ないし５０℃、好ましくは約２
５℃の温度で、１５ないし３０時間、好ましくは２４時
間該アミノアルコールと反応させる方法、もしくはｂ）
公知の方法において（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ　ｅｙ　Ｉ　、
第８巻、第５４３頁以降を参照）、当量の適当なカルボ
ン酸塩化物を、当量の第三アミン、好ましくはトリエチ
ルアミンと共に、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、
１，１゜２−トリクロロエタンまたはトルエン中におい
て、５ないし５０℃、好ましくは約２５℃で、ｌないし
４時間、好ましくは約２時間、該アミノアルコールと反
応させる方法のいずれかに従って行なわれる。
両方法とも、生成物の単離および精製はクロマトグラフ
ィーおよび／または結晶化によって行なう。
Ｒ２およびＲ３が水素原子であるこの発明の一般式（Ｉ
）の化合物を得るための一般式（Ｖｌ）　テ表わされる
オキサゾリン誘導体の反応は、硫酸または臭化水素酸の
ような希鉱酸、好ましくは塩酸と、２０ないし８０℃の
温度、好ましくは４０ないし６０℃で反応させることに
より行なう。有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを添
加することはを益であり得る。
アミノ基のアルキル化のためには、反応は、メタノール
、エタノールまたはインプロパツールのような低級アル
コールとホルムアルデヒド水溶液の混合液中で、好まし
くは大気圧および周囲温度で、触媒としてのパラジウム
／木炭の存在下において水素を用いて行なう。
一般式（■）で表わされるチアゾリジン誘導体の調製は
、公知の方法で、一般式（ＸＩ）で表わされるシスティ
ンエステルを過剰の一般式＜Ｘ＞で表わされるアルデヒ
ドと、極性溶媒、好ましくは水とエタノールの混合液中
で、６０ないし１００℃の温度、好ましくは約８０℃で
、３０分ないし２時間、好ましくは約１時間反応させる
ことにより行なう。
過剰のアルデヒドは、蒸留によりまたは重亜硫酸塩付加
物として除去する。
そのようにして生成したチアゾリジンカルボン酸エステ
ルは、中性溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で、口
ないし３０℃、好ましくは約１０℃で、水素化アルミニ
ウムリチウムを用いて適当なエステルと反応させること
により、一般式（■）の対応するアルコールに変換する
。この反応混合液は、塩基条件、好ましくは２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液の添加による塩基条件の下で処理する
。生成物は、クロマトグラフィーおよび／または結晶化
によって精製する。この発明による一般式（１）の２−
アミノ−３−オクタデシルチオ−１−プロパツールは、
中性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で一般式（
■）の４−ヒドロキシメチルチアプリジンをナトリウム
塩にし、次いで一般式（ＩＸ）で表わされる化合物と、
同じ溶媒において、４０ないし１００℃、好ましくは約
７０℃の温度で、６ないし２４時間、好ましくは８ない
し１２時間反応させることにより調製する。生成物の精
製は、クロマトグラフィーおよび／または結晶化のいず
れかで行なう。
第四級塩を調製するために、一般式（１）で表わされる
化合物を、一般式（ＸＩＩ）で表わされる四級化試薬と
、極性溶媒、例えばアセトニトリルまたはアルコール、
好ましくはニトロメタン中で、５０ないし１５０℃、好
ましくは８０ないし　１００℃の温度で、■ないし１０
時間、好ましくは４ないし６時間反応させる。生成物は
、クロマトグラフィーおよび／または結晶化によって単
離および精製する。
この発明による一般式（Ｉ）で表わされる化合物はキラ
ル中心を有するために、これらはラセミ混合物もしくは
鏡像体の形態のいずれかで存在する。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物はＣ−２に塩基中心を
有するので、精製の目的で、および本草医学的な理由か
ら、無機または有機酸を用いて、好ましくは結晶の、薬
理学的に許容し得る塩に変換することができる。酸とし
ては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸
、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、ア
スコルビン酸、マロン酸、シニウ酸およびコハク酸を用
いることができる。
この発明による一般式（１）で表わされる化合物は、種
々の薬理学的特性を有している。これらは、プロティン
キナーゼＣ（ＰＫＣ）を阻害し、ジアシルグリセリン、
例えばオレオイルアセチルグリセリンによって惹起され
た血小板の凝集を阻止する。
プロティンキナーゼＣは、収縮、分泌および増殖過程の
生理学的な制御に密接に関連している細胞プロセスの調
整に顕著な役割を果たしている（Ｙ、ニシズカ、ネイチ
ャー、３０８．５９３−８９８　／１９８４参照）。プ
ロティンキナーゼＣは、受容体により開始される膜結合
ホスファチジルイノシトールの分解に起因する「第二メ
ツセンジャー」によって生理学的に活性を受ける。
これらの特性を基礎として、この発明による化合物は、
血栓症、動脈硬化および高血圧のような心臓および血管
疾患、リューマチ性炎症過程、アレルギー、ガンおよび
中枢神経系の変性損傷の治療に用いることができる。
この発明による一般式（１）で表わされる化合物は、液
体または固体の形で経口または非経口的に投与すること
ができる。溶液を注射する場合には、通常注射用溶液に
用いられる添加物、例えば安定化剤、可溶化剤または緩
衝液を含む水を用いることが好ましい。
この類の添加剤には、粘度を調節するための高分子量ポ
リマー（液体ポリエチレンオキシドのような）の他に、
例えば、酒石酸塩およびクエン酸塩緩衝酸、エタノール
、錯体形成剤（エチレンジアミン四酢酸およびそれらの
非毒性塩のような）がある。固体担持物質には、例えば
、デンプン、乳糖、マンニトール、メチルセルロース、
タルク、高度に分散したケイ酸、高分子量脂肪酸（ステ
アリン酸のような）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性脂
肪、および固体の高分子量ポリマー（ポリエチレングリ
コールのような）がある。望むのであれば、経口投与に
適した組成物は、さらに香料および／または甘味料を含
むことができる。
個々の投与量は、約１ないし１０００ｊ１５Ｉの範囲に
あり、好ましくは２０ないし　５００１９である。
以下に実施例を挙げてこの発明を説明する。
実施例１ 塩酸（±）−２−ジメチルアミノ−３−オクタデシルオ
キシ−１−プロピルアセテート。
無水のピリジン５１に、塩酸（±）−２−ジメチルアミ
ノ−３−オクタデシルオキシ−１−プロパツール１３０
ｊ１１９　（０，３５ミリモル）および無水酢酸１２０
Ｉｌ！Ｉ！７（１ミリモル）を入れ、周囲温度で４８時
間撹拌した。次に、溶媒を真空中で留去して残渣をｎ−
ペンタン２０１１ｊ！に溶解し、溶液を一２０℃に冷却
した後に固体生成物を単離した。融点８８−４５℃、収
率５４．５％であった。
前駆物質として用いた塩酸（±）−２−ジメチルアミノ
−３−オクタデシルオキシ−１−プロパツールは以下の
ように調製した。
メタノール１５Ｍに（±）−３−ベンジルオキシ−２−
ジメチルアミノ−１−オクタデシルオキシプロパン２３
０６　（０，５ミリモル）を溶解し、パラジウム／木炭
（１０％）　　７５０ｊｌ！ｇおよびヒドラジン水和物
０．５１１Ｉ！と混合した後、還流しながら４時間加熱
した。反応混合物を冷却し、ろ過した後、温メタノール
で洗浄して溶媒を真空中で留去した。残渣はジクロロメ
タン１００Ｍ１に溶解して２Ｎ塩酸２０紅と混合し、周
囲温度で１５分間激しく撹拌した。
次に、有機相を分離し、真空中で乾燥して溶媒から解放
した。生成物はさらに精製することなく次の段階に用い
た。融点４８−５３℃。
前駆物質として使用した（±）−３−ベンジルオキシ−
２−ジメチルアミノ−１−オクタデシルオキシプロパン
は以下のように調製した。
ジクロロメタン５０Ｍに、（±）−２−クロロ−３−ジ
メチルアミノ−１−オクタデシルオキシプロパン　１．
０ｇ（２，６ミリモル）、ベンジルアルコール０．２８
９　（２，６ミリモル）、５０％水酸化ナトリウム水溶
液２．０ｒＬｌおよび塩化ヘキサデシルトリメチルアン
モニウムの２５％溶液３．５ｇ（２，８ミリモル）を添
加し、還流しながら２４時間加熱した。冷却した反応溶
液に水ｔｏａｍおよびジクロロメタン１０ｈｔ＆’を添
加して有機相を分離し、水相はさらにジクロロメタン５
０ｗＪ！で抽出し、合わせた有機相を無水の硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。真空中で溶媒を留去した後、残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ
ン／メタノール鴫１８：ｌ容量／容量）によって分離し
た。生成物は第３フラクシヨンとして単離され、次の段
階に用いた。融点１５℃。
前駆物質として使用した塩酸（±）−２−クロロ−３−
ジメチルアミノ−１−オクタデシルオキシプロパンは以
下のようにして調製した。
クロロホルム６０紅に（±）−３−ジメチルアミノ−１
−オクタデシルオキシ−２−プロパツール６．５９　（
１６ミリモル）を溶解した溶液に、塩化チオニル５．７
９　Ｃ４８ミリモル）を滴下しながら添加し、次いで、
還流しながら４時間加熱した。冷却した反応混合液に水
１００１１Ｉ！およびクロロホルム１００、ｗ７を添加
し、次いで、有機相を分離して１０％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液３０紅で洗浄した。無水の硫酸ナトリウムで有
機相を乾燥させた後、真空中で溶媒から解放し、カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メ
タノール−９二１容ｆｆｉ／容量）によって分離した。
生成物は固形白色物質の形で得られた。融点８５−８５
℃。
以下の化合物は類似の方法で得られた。
シュウ酸（±）−２−ジメチルアミノ−３−ヘキサデシ
ルオキシ−１−プロピルアセテート（１，８）：エチル
／ア、セテートからの生成物の融点１１２−１１７℃、
収率１４．５％であった。
シュウ酸（±）−２−ジメチルアミノ−３−テトラデシ
ルオキシ−１−プロピルアセテート（１，ｂ）：ｎ−ペ
ンタンからの生成物の融点１０８−１１５℃、収率７７
．８％であった。
シュウ酸（±）−２−ジメチルアミノ−３−ブトキシ−
１−プロピルアセテート（１，ｃ）：メタノール／エタ
ノールからの生成物の融点１１１”Ｃ、収率１００％で
あった。
塩酸（±）−２−ジメチルアミノ−３−オクタデシルオ
キシ−１−プロピルアセテート（１，ｄ）ｉｎ−ペンタ
ンからの生成物の融点４２−５２℃、収率３７．６％。
実施例２ 塩酸（±）−２−エチルアミノ−３−オクタデシルオキ
シ−１−プロパツール。
（±）−２−アミノ−３−オクタデシルオキシ−１−プ
ロパツール（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｊｔ
ｅｒｉ２３．１０４３／　１９８２を参照）５７０η（
１，７ミリモル）を無水のジメチルホルムアミド３０１
１１に溶解して臭化エチル１．２３９　（ＩＩミリモル
）と混合し、４０℃で４時間温めた。その後、真空中で
溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン１００ＭＪ！に溶
解して水で洗浄した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用
いて塩基を遊離させた後、有機相を無水の硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、生成物を塩化物として沈澱させ、次いで
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ
ン／メタノール−９；１容量／容量）によって精製した
。無色の生成物が得られた。融点７２−７８℃、収率２
９．４％であった。
以下に記す化合物が類似の方法で得られた。
シュウ酸（±）−２−ジメチルアミノ−３−オクタデシ
ルオキシ−１−プロパツール（２，ａ）：ｎ−ペンタン
からの生成物の融点４３−４８℃、収率４．４％であっ
た。
実施例３ （±）−２−ジエチルアミノ−３−オクタデシルオキシ
−１−プロピルベンゾエート。
エタノール４００ｄ中、触媒としてのパラジウム／木炭
２．５ｇの存在下において、大気圧および周囲温度で、
（±）−２−アミノ−３−オクタデシルオキシ−１−プ
ロピルベンゾエート８．０９（１３，４ミリモル）を３
７％ホルムアルデヒド溶液４．３５ｇ（５３，７ミリモ
ル）と、水素で飽和するまで反応させた。反応混合物を
、次いでろ過し、真空中で溶媒を留去して残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メ
タノール−２７：１容量／容量）によって分離した。生
成物は明黄色の粘性油として得られた。収率２６．０％
であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ）３　”）　　：　８．１５−７
．９　　（２Ｈ。
ｍ）、７．５−７．２　　（３Ｈ、ｍ　）、４．５−４
．３　　（２Ｈ，ｍ）、３．８−３．５　　（２ＨＳｍ
）　、３．４０　（２Ｈ。
ｔ）　、２．９５（ＬＨ，ｍ）　、２．４０（ＯＨ，ｓ
）、１．７−１．０　　（３２Ｈ％ｍ）　、０．８０　
（３Ｈ，ｔ　）前駆物質として使用された（±）−２−
アミノ−３−オクタデシルオキシ−１−プロピルベンゾ
エートは以下のように調製した。
（±）−４−オクタデシルオキシメチル−２−フェニル
−２−オキサゾリン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ　ｃ
ｔｔｅｒｓ、　２３．１０４３／　１９Ｂ２参照）　５
．５８９　　（１３ミリモル）をテトラヒドロフラン　
１５０１に溶解して０．１Ｎ塩酸１３０ＭＪ！（１３ミ
リモル）と混合し、４０℃で２４時間撹拌した。次いで
真空中で溶媒を゛留去し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
を用いて塩基を遊離させ、そしてジクロロメタンを用い
て生成物の抽出を行なった。有機相を無水の硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、真空中で溶媒を留去した後、生成物を
無色の油として単離した。
実施例４ ヨウ化（±）−１−ベンゾイルオキシ−３−オクタデシ
ルオキシ−２−プロピルトリメチルアンモニウム。
ニトロメタン３０ｒ！ＩＩ！中において、（±）−２−
ジメチルアミノ−３−オクタデシルオキシ−１−ブロビ
ルベンゾエート　７２０η（１，５ミリモル）をヨウ化
メチル６５０η（４，５ミリモル）と混合し、８０℃に
加熱して３時間保った。冷却した後、吸引して沈澱をろ
別し、母液を蒸発させて乾燥させた。
酢酸エチルから沈澱物および残渣を再結晶させることに
より、ヨウ化（±）−１−ベンジルオキシ−３−オクタ
デシルオキシ−２−プロビルトリメチルアンモンニウム
を明黄色の生成物として単離した。融点１００−１０２
℃、収率５３．５％であった。
実施例５ （±）−２−アミノ−３−オクタデシルチオ−１−プロ
パツール。
４−ヒドロキシメチル−２−フェニルチアゾリジン５．
５ｇ（３０ミリモル）を無水のテトラヒドロフランＬｏ
ｏｍに溶解し、これを、周囲温度および窒素の雰囲気の
下で、パラフィン油に８０％水素化ナトリウム０．９９
　（８０ミリモル）を懸濁させて撹拌した懸濁液に滴下
しながらゆっくりと添加した。
１時間後、テトラヒドロフラン１５０ｇにオクタデシル
メシレート　９．８ｇ（３０ミリモル）を溶解した溶液
を添加し、反応溶液を８０℃に加熱した。この温度で８
時間撹拌した後、反応混合液を冷却し、次いで真空中で
溶媒を留去して残渣をジクロロメタン３００Ｍ１に溶解
した。有機相を洗浄、乾燥させて、周囲温度で酸性反応
が起こるまで塩化水素の飽和ジエチルエーテル溶液と混
合した。溶媒は真空中で留去し、カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール−９：
ｌ容量／容量）によって残渣を分画した。第３フラクシ
ジンとして単離した生成物をジエチルエーテルから再結
晶した。これは明るいベージュの結晶として得られた。
融点７９−８１’Ｃ１収率１９．０％であった。
出発物質として使用した４−ヒドロキシメチル−２−フ
ェニルチアゾリジンは以下のようにして調製した。
無水のジエチルエーテル２００１ｔ’に２−フェニル−
４−チアゾリジン−カルボン酸エチル１０．０ｇ（４０
ミリモル）を溶解した溶液を、Ｏ”Ｃで窒素の雰囲気下
において、水素化アルミニウムリチウム０．８ｇ（２０
ミリモル）とゆっくり混合した。反応混合物を周囲温度
まで温めてさらに３時間撹拌した後、ｐＨが９になるま
で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。その後、こ
れを水１００１ｔ’で希釈して有機相を分離し、水相は
さらにジメチルエーテル５０１１１で２回抽出を行なっ
た。合わせた有機抽出液を無水の硫酸ナトリウムで乾燥
させて真空中で溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノー
ル−１８：１容量／容量）によって分離した。生成物は
明黄色の油として単離された。
出発物質として使用した２−フェニル−４−チアゾリジ
ンカルボン酸エチルは、以下のようにして調製した。
水２００１１７’に塩酸システィンエチルエステル３１
．０９　（０，１７モル）を溶解した溶液を２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液８５ＩＩｊ？（０，１７モル）と混合
して５０℃に温めた後、エタノール６０ｇにベンズアル
デヒド３９．４９　（０４７モル）を溶解した溶液と混
合した。
反応混合物を８０℃で３０分間加熱した後、周囲温度ま
で冷却して油状有機相を分離した。これを３００紅のペ
ンタンに加えて周囲温度で３０分間激しく撹拌し、分離
した。ペンタン相は廃棄し、２番目の相を１００ｙＪの
ジエチルエーテルに加え、残ったベンズアルデヒドを亜
硫酸水素塩付加物として分離した。真空中で溶媒を留去
した後、チアゾリジンカルボン酸エチルを明黄色の油と
して単離した。
以下の比較実験は、この発明による一般式（Ｉ）で表わ
される化合物の薬理学的効果を示す。
１、プロティンキナーゼＣ活性依存性およびプロティン
キナーゼＣ活性非依存性キナーゼの活性の阻害 カルシウムおよびリン詣質依存性プロテインキナー−ｔ
’Ｃ（以下、ＰＫＣと略称する）に対するこの発明によ
る一般式（Ｉ）で表わされる化合物の阻害作用を解明す
るために、ニワトリの胃の抽出物から出発してこれらの
酵素の活性を高めた。
文献（Ｊ　、　　Ｂ　ｌｏｌ、　　Ｃｈｅｗ、、２８０
．１５７１８−１５７２２　／１９８５）に記述された
精製段階に関連して、２段階精製の際に、カルシウムの
存在下で細胞膜に結合し、かつカルシウムキレート化剤
（ＥＧＴＡ）によって再び溶解する酵素の性質を利用し
た。最初の強化段階においてニワトリ胃抽出物の膜にＰ
ＫＣを結合させ、第２段階において赤血球のいわゆるイ
ンサイド−アウト（１ｎｓｉｄθ−ｏｕｔ　）小胞に結
合させた。赤血球の膜から溶解させて再び緩衝液で処理
した後、ＰＫＣ調製品を１０ｍＭ　　ＨＥＰＥＳ、１ｍ
Ｍ　　ＤＴＴ、０．１％Ｐ　Ｅ　Ｇ　２０，０００　（
ｐ　Ｈ７，５）に入れた。これらの条件の下では、−７
０℃で数か月間活性を失うことなく保存することが可能
であった。
酵素の活性は、ＰＫＣによってＨ−１のリン酸化が可能
なタンパク質であるヒストンに　ｐ３２でラベルしたリ
ン酸塩を組み込むことにより決定した。そのために試験
試薬には以下の成分が含まれる：ＨＥＰＥＳ　（ｐＨ７
，５）５０ｍＭ、ＤＴＴｌ　ｍ　Ｍ　ｓ塩化マグネシウ
ム５ｍＭ、遊離カルシウムイオン約１０μＭ１ヒストン
２００μ９／ＲＩ！、ホスファチジルセリン５μ９／Ｍ
、１．２−ジオレイン１μｇ／ＩＩｊ！、Ａ　Ｔ　Ｐ　
１０μＭ１個々の場合に適当な量のＰＫＣ調製品および
必要な場合には試験物質。２つのＰＫＣ活性化因子、ホ
スファチジルセリンおよび１，２−ジオレインが存在し
ない場合においても、放射性リン酸塩の少量の結合が測
定された。この反応は、ＰＫＣ非依存性キナーゼの活性
として説明される。ＰＫＣ活性化因子の存在または不存
在の下で（および試験物質がない状態で）、標準状態で
測定されたキナーゼ活性を、各々の場合において、１０
０％とし、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の阻害作用
をこれに対する割合で表わした。
第１表にＰＳ／ＤＯが介在するプロティンキナーゼＣの
活性の阻害を示した。（ここで、ＰＳはホスファチジル
セリンを、ＤＯは１，２−ジオレインをそれぞれ示す。
）″ なお、第１表において実施例６として使用した化合物は
、（±）−２−アミノ−３−オクタデシルオキシ−１−
プロパツールである （　Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ、
　２３．１０４３／　１９８２参照）。
２、オレオイルアセチルグリセリン（ＯＡＧ）が誘発す
る血小板の凝集。
凝集試験を実施するために、以下の方法で調製したゲル
ろ過ヒト赤血球を使用した。
ヒト血液を８０ｘｇで１５分間遠心分離した後、上清、
すなわち血小板に富む血清をゲルろ過した。
セファロースＣＫ−２Ｂを詰めたカラムを用いたゲルろ
過によって、血小板をカルシウムの存在し・ない、明確
に規定された緩衝液（トリス１５ｍ　Ｍ　。
塩化ナトリウム１５０ｍ　Ｍ　、グルコース５．５ｍ　
Ｍおよび牛血清アルブミン０．２％；ｐＨ７，４）に移
した。次いで、カルシウムの濃度を７Ｘ１０−４Ｍまで
高め、その後血小板凝集社中において３７℃でインキュ
ベーションを行なった。刺激によって凝集が始まった後
、凝集の尺度として吸収の減少を測定した。凝集を開始
させる刺激として、酵素プロティンキナーゼＣの活性化
因子である１−オレオイル−２−アセチルグリセリン（
ＯＡＧ）　を５Ｘ１０’Ｍの濃度で用いた（Ｊ、　Ｂｌ
ｏｌ、　　Ｃｈｅｗ、、２５８．８７０１−８７０４／
　１９８３参照）。これらの条件の下で起きた凝集を１
００％対照とした。
ＯＡＧが誘発する凝集に対する物質の作用を、最初に血
小板を適当濃度の試験物質と共に３分間インキュベート
し、次いでＯＡＧを用いて凝集を開始させることにより
測定した。各々の場合において、凝集の減少の程度を１
００％対照に対する割合として算出し、これから阻害の
割合を決定した。
ＯＡＧが誘発する血小板凝集の阻害も第１表に併記した
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式（ I ）で表わされる２−プロピルア
    ミン誘導体およびその薬理学的に許容し得る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ｒ＾１は２０個までの炭素原子を有する直鎖
    もしくは分岐した飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基
    であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子または４個まで
    の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐したアルキル基で
    あってそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、こ
    れらが結合している窒素原子は６個までの炭素原子を有
    するハロゲン化アルキルで四級化されていてもよく、Ｒ
    ＾４は水素原子または１２個までの炭素原子を有するア
    シルもしくはアロイル基であり、およびＸは酸素または
    硫黄原子である。ただし、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４
    がすべて水素原子である化合物は除く。）（２）Ｒ＾１
    がブチル、テトラデシル、ヘキサデシルもしくはオクタ
    デシル基であり、Ｒ＾２およびＲ＾３が水素原子または
    メチルもしくはエチル基であってそれぞれ同じであって
    も異なっていてもよく、Ｒ＾４が水素原子またはアセチ
    ルもしくはベンゾイル基であり、およびＸが酸素原子で
    あって、かつＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が同時にすべ
    て水素原子であることはない請求項１に記載の２−プロ
    ピルアミン誘導体およびその薬理学的に許容し得る塩。 （３）（±）−２−エチルアミノ−３−オクタデシルオ
    キシ−１−プロパノール。 （４）請求項１に記載の２−プロピルアミン誘導体の製
    造方法であって、 ａ）まず、下記一般式（II）で表わされる化合物を無機
    酸塩化物を用いて下記一般式（III）で表わされる化合
    物に変換し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸは前述の意
    味と同じ。） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸは前述の意
    味と同じ。） これを相転位触媒の存在下で下記一般式（IV）で表わさ
    れるアルコールと反応させて下記一般式（Ｖ）で表わさ
    れる化合物を得、 ＨＯ−ＣＨ＿２−Ｒ＾５（IV） （ここで、Ｒ＾５は芳香族基であって好ましくはフェニ
    ル基である。） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＸは
    前述の意味と同じ。） そして最後に水素化分解を行なって−ＣＨ＿２−Ｒ＾５
    基を脱離させることによってＲ＾４が水素原子である一
    般式（ I ）で表わされる化合物に変換させ、望むので
    あれば、公知の方法でこれをＯ−アシル化、Ｏ−アロイ
    ル化および／またはＮ−アルキル化を行なうこと、もし
    くは ｂ）下記一般式（VI）で表わされるオキサゾリン誘導体
    を鉱酸と反応させてＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が水素
    原子である一般式（ I ）で表わされる化合物を得、望
    むのであれば、次に公知の方法でＯ−アシル化、Ｏ−ア
    ロイル化および／またはＮ−アルキル化もしくは薬理学
    的に許容し得る塩に変換することのいずれかを行なう方
    法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここで、Ｒ＾１は前述の意味と同じであり、Ｒ＾６は
    アリル基であり、およびＸは酸素原子である。）（５）
    請求項４に記載の方法によって製造した請求項１に記載
    の２−プロピルアミン誘導体。 （６）下記一般式（ I ）で表わされる２−プロピルア
    ミン誘導体およびその薬理学的に許容し得る塩の少なく
    とも一種を含む医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ｒ＾１は２０個までの炭素原子を有する直鎖
    もしくは分岐した飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基
    であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子または４個まで
    の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐したアルキル基で
    あってそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、こ
    れらが結合している窒素原子はハロゲン化アルキルで四
    級化されていてもよく、Ｒ＾４は水素原子または１２個
    までの炭素原子を有するアシルもしくはアロイル基であ
    り、およびＸは酸素または硫黄原子である。） （７）下記一般式（ I ）で表わされる２−プロピルア
    ミン誘導体およびその薬理学的に許容し得る塩の少なく
    とも一種を活性成分とする、心臓および血管疾患、リュ
    ーマチ性炎症過程、アレルギー、ガンおよび中枢神経系
    の変性損傷に有効な医薬。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ｒ＾１は２０個までの炭素原子を有する直鎖
    もしくは分岐した飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基
    であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子または４個まで
    の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐したアルキル基で
    あってそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、こ
    れらが結合している窒素原子はハロゲン化アルキルで四
    級化されていてもよく、Ｒ＾４は水素原子または１２個
    までの炭素原子を有するアシルもしくはアロイル基であ
    り、およびＸは酸素または硫黄原子である。）
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