JPS63222196A - １−メチル−１５α−（１−オキシアルキル）−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、その製法及びこの化合物を含むエストロゲン生合成抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規１−メチル−１５α−（１−オキシアルキ
ル）−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオ
ン、その製法、この化合物を含有する医薬製剤及び、医
薬を製造するためのその使用に関する。

発明を達成するための手段 本発明による化合物は一般式【： ［式中ＲＩは水素原子又は、炭素原子数１〜ｌＯのアシ
ル基を表し、Ｒ２は０Ｒ４−基、ＮＨＲ５−基又は５（
０）、Ｒ６−基を表し、Ｒ４は炭素原子数１〜ｌθの直
鎖又は分枝鎖アルキル基を表し　Ｒ５は炭素原子数１〜
１０のアシル基を表１．、Ｒ６は炭素原子数１１〜ＩＯ
の直鎖又は分枝鎖アルキル基又は炭素原子数６〜１０の
アリール基を表し、Ｒ３は水素原子又は炭素原子数１〜
８の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、ｎは０．１又は
２を表す］で示される。

Ｒ１で表されるアシル基は１〜ＩＯ個の炭素原子を含む
、特に適当なものはアセチル基、プロピオニル基、イゾ
プロビオニル基及びブチリル基である。

Ｒ′で表されるアルキル基は直鎖又は分枝鎖ででありま
た炭素原子を１〜８個含み、有利にはメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基。

イソブチル基及びペンチル基である。

Ｒ４で表される直鎖又は分枝鎖アルキル基は炭素原子を
１〜１０個含み、有利にはメチル基、エチル基、プロピ
ル基及びイソプロピル基が使用される。

Ｒ５で表されるアシル基は炭素原子を１〜１０個含み、
有利にはアセチル基、プロピオニル基及びインブチリル
基である。

Ｒ６で表される炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基或は炭素原子数６〜１０のアリール基は有利に
はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
フェニル基、トルイル基及びナフチル基である。

ところで一般式■の新規化合物はアロマターゼ抑制剤と
してエストロゲン生合成を阻止することが判明した。す
なわち例えばいわゆるＰＭＳＧ（妊馬血清性腺刺激ホル
モン）試験によれば、公知のアロマターゼ抑制剤である
４−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオ
ンに比べて本発明による化合物を使用した場合血清−エ
ストラジオール１度は著しく低下することを示した。

雌の幼ラットを均一に高められた濃度のステロイド合成
を伴うＰＭＳＧに反応させる。アロマターゼ活性はＰ１
４５Ｇで刺激されるエストロゲン形成への影響によって
測定することができる。

いわゆるＰＭＳＧ試験において生後２１日日の雌ラット
にまる２日間にわたってＰＭＳＧ８１００国際単位（１
，Ｕ、）を合計７回腹腔内に予ｆ１１処置する。最後の
ＰＭＳＧ投与（ｄ＋２）の１時間前と８時間後に、安息
香酸ベンジル、／ひまし油１＋９）０．ｔｍ中の試験物
質を各動物に腹腔的注射する。対照動物は賦形剤のみを
投与する。最後のＰＭＳＧ投与の２４時間後に動物を殺
す、血清中のエストラジオールを放射線免疫学的に検査
する。１０匹の動物からなる各グループにつきエストラ
ジオール濃度（ｎモル／ｌＩ）の平均値を標準（１差値
と共に算出する。対照群とのｍ著な差を分散量分析によ
り検査する。

被検物質の相対作用強度を標準物質との比較において立
証するため退行−及び共変動分析を実施する。更にＰＭ
ＳＧ対照に対する抑制率を計算する９ 本発明による化合物１５α［（ｉＲ）−アセトキシ−２
−メトキシエチル］−１−メチル−アンド−ロスター１
．４−ジエン−３，１７−ジオン（Ｂ）の例では、本発
明による化合物が血清中のエストラジオール濃度を公知
の４−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジ
オン（Ａ）よりも顕著に低下することを示す。エストラ
ジオール濃度の抑制は本発明による化合物の場合２　Ｘ
　Ｏ，Ｑ３＋ｓｇですでに観察されるが、同じ抑制は比
較物質の場合２　Ｘ　１．ＯＢで初めて生じる。化合物
Ｂに関しては化合物Ａに比べて６．３の相対作用強度が
認められる。

六− ＰＭＳＧ予備処置したラットでの末梢血清中におけるエ
ストラジオール濃度の影響 投与量　　　　　　　　エストラジオール　　抑制率　
　相対（＋＊ｇ／動物）　ｎ　濃度　　　　％　　作用
２×　　　　　　　　　　　　　（ｎモル　　ｇＭＳＧ 濃度　　−１０６，２１±１．７８−−０．３　　　ｔ
ｏ　　４．１０±１．０５　３４Δ　　　１．０　　１
０　２．３ｇ士低２７６２１．０３．０　　　　＋０　
０．８１　±０．１４　８７０．０３　　１０　２．７
３±０．５１　５６Ｂ　　　　Ｏ，１１０２，７２土０
．５１　５６　　６．３０．３　　　ｔｏ　　１．４６
士低２５７６１．０　　１０　０．６２±０．１０　９
０ｎ＝グループ当たりの動物の数 各化合物はエストロゲン生合成抑制剤（アロマターゼ抑
制剤）である、従ってこれらの化合物は、エストロゲン
によって制約されるか又はエストロゲンに原因する病気
の治療に適している。すなわち例えば乳癌又は前立腺増
殖のようなエストロゲンで誘発された又は刺激された腫
瘍の治療に適している。

本発明による化合物は受精能に影響を及ぼすのにも有用
である。すなわちエストロゲン含有量の増大に起因する
男子不妊症は新規作用物質で排除することができる。

更にこの化合物はエストロゲン抽出によって排卵又は着
床を阻止するために生殖可能な年齢の女性に抗受精能剤
として使用することもできる。アロマターゼ１１１１＠
剤は逼迫した心筋梗塞の治療にも適していると考えられ
る、それというのもエストロゲン含有量の増大は男性の
場合心筋梗塞に先行する可能性があるからである。

化合物の投与量は広範囲内で可変であり、その都度有効
量を規定することができる。治療すべき状態及び投与法
との関連にお−いて投与される化合物の量は１日当たり
体重１ｋｇに対し０．０１〜１００■、有利には０．１
〜２０ｇであってよい。

経口投与にはカプセル、丸薬、錠剤、糖衣丸等が適して
いる。投与単位は作用物質の他に薬学的に許容可能の賦
形剤例えば澱１５）、砂糖、ゾルビット、ゲラチン、滑
剤、珪酸、滑石等を含んでいてもよい。経口投与での単
位投与量は例えば作用物質（アロマド抑制剤）１０〜ｉ
　００＋ｎｇを含んでいてよい。腸管外投与に際しては
作用物質を生理学的に許容可能の希釈剤に溶かすか又は
懸濁させることができる。希釈剤としては多くの場合油
を使用するが、この場合溶剤、界面活性剤、懸濁剤又は
乳化剤を添加するか又はしなくてもよい。使用される油
の例としてはオリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、
ひまし油及びごま油である。

化合物は蓄積注入剤又は寄託剤の形で使用することもで
き、この場合には作用物質の解放を遅延させることが可
能なように成形することができる。

寄託剤は不活性物質として例えば生物学的に崩壊可能の
ポリマー又は例えばシリコンゴムのような合成シリコン
を含んでいてもよい、更に作用物質は経皮投与のため例
えば硬膏に加工することができる。

従って本発明は医薬製剤及び、エストロゲンを原因とす
る病気を治療するための製剤を製造するのに一般式Ｉの
新規化合物を使用することにも関する。

更に本発明は一飛式■の化合物を製造する方法に関し、
この方法は一般式■： Ｈ Ｌ式中Ｒ１／はヒドロキシ保護基又は炭素原子数１〜１
０のアシル基を表し、Ｒ２は０Ｒ４−基、ＮＨＲ５−基
又は５（０）。Ｒ６−基を表し、Ｒ４は炭素原子数１〜
１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し　Ｒ５は炭素原
子数１〜１０のアシル基を表し、Ｒ６は炭素原子数１〜
１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基又は炭素原子数６〜１
０のアリール基を表し、Ｒ３は水素原子又は、炭素原子
数１〜８の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、ｎは０．
１又は２を表す］で示される１７−ヒドロキシステロイ
ド分自体公知の方法で酸化し、場合によってはヒドロキ
シ保護基を脱離し、場合によっては１５α−（１−アル
カノイル基）を鹸化し、こうして得られたアルコールを
場合によっては炭素原子数１〜１０のカルボン酸でエス
テル化することによって特徴づけられる。

酸化は自体公知の方法で例えばクロム酸試薬（ジョーン
ズ試薬又はクロム酸−ビリジン）又はジクロム酸ピリジ
ニウム又はクロルクロム酸ピリジニウムを用いて実施す
ることができる（ｒジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ゾサイエティ−Ｊ　　”Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　”　
１９５３年、第２５５５頁、「テトラヘドロン・レター
ズ」　“Ｔｅ１１．ｒａｈｅｄｒｏｎ　−Ｉ、ｅｔｔｅ
ｒｓ　”　１９６８年、第３３６３頁、「テトラヘドロ
ン・レターズ」　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ　”　１９７９年、第３９９頁）。

一般式ａ中のＲ１／が表すヒドロキシ保護基は酸性媒体
中で容易に脱層可能の基、例えばテトラヒドロピラニル
基、メトキシメチル基又はエトキシメチル基である。

アシル基はアルコール／８液中で無機塩基で鹸化するこ
とができる。場合によって引続き行うエステル化は有機
塩基の存在で相応する酸無水物又は酸ハロゲン化物で実
施するのが有利である。

一般式「の出発物質は西ドイツ１１特許出願公開第３５
３９２４４号明細書に記載されている処置により製造さ
れた一般弐■： Ｈ ［式中Ｒ３は前記のものを表す］で示される１５α−（
１，２−エポキシアルキル）−アントロスタンを求核的
に開環し、同様に上記文献に記載されている連続反応（
実験箇所をも参照）により得られる。

この場合求核的エポキシド開環は文献に公知の方法によ
り実施される（例えばカール・ジ工う＝ソシ（Ｃａｒｌ
　Ｄｊｅｒａｓｓｉ）著、「ステロイド・リアクション
ズ」　“５ｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　”　、
サンフランシスコ（Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）在、
１９６３年、第６１５頁：ウェイガント（Ｗｅｙｇａｎ
ｄ）／ヒルゲターク（ｌｌｉｌｇｅｔａｇ）共著、「オ
ルガニッシュ・ヒエミツシェ・エキスペリメンティール
クンスト」　“０ｒｚａｎｉｓｃｈ−ｃｈｅｓ＋ｔｓｃ
ｈｅ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎＬｉｅｒｋｕｎｓＬ″。

ライブチ・ソヒ（Ｌｅｉｐｚｉｇ）在、１９７０年、第
６６７頁）。すなわちアルカリアルコレート又はアルカ
リチオアルコレートを用いて高めた温度でエポキシドを
開環することにより１５α−アルキル側鎖にＯＲ’−又
は５Ｒ６−置換分を導入する。その際得られるスルフィ
ドは適当な酸化剤（例えば過酸イヒ水素又は過酸）によ
って所望のスルホキシド（ｎ＝１）又はスルホン（ｎ＝
２＞に変えることができる。

１５α−アルキル側鎖の２位にアミノ置換分を有する化
合物は、エポキシドをアルカリアジド例えばアジ化ナト
リウムと高沸点の極性有機溶削例えばエチレングリコー
ル、ジメチルホルムアミド、アルコール例えばメタノー
ル又はエタノール中で約３５〜２００℃で多くの場合数
時間加熱し、引続き生じたアジ化物を還元する（例えば
触媒としてパラジウム−炭酸カルシウムで水素添加する
）ことによって得られる。

アミン置換された化合物はアミンを用いて例えばエチレ
ングリコール中で約１００〜２００℃で数時間加熱する
ことによってエポキシド開環することにより製造するこ
ともできる。引続きこれを同様に文献に公知の方法によ
りアシル化する。

実施例 例　　１ ａ〉１７β−ヒドロキシ−１α−メチル＝１５α−（＜
ＩＲ）−−オキシラニル）−３α−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−５α−アントロスタン（西ドイツ国特許出願
公開第３５３９２４４号明細書、例３　ａ）　ｔｏ、Ｏ
ｇをメタノール２５０＋ｄ中でナトリウムメチラート　
１３．５ｇとアルゴン雰囲気下に４時間還流下に加熱す
る。引続き氷酢酸１４−を加え、真空中で濃縮し、残渣
を塩化メチレンに溶かす、炭酸水素ナトリウム溶液でま
た水で洗浄した後蒸発させる。こうして１７β−ヒドロ
キシ−１５α−（＜ＩＲ）−ヒドロキシ−２−メトキシ
エチル）−１α−メチル−３α−テトラヒドロピラニル
オキシ−５α−アンドウスタン１１．３ｇが得られる。

ｂ）１７β−ヒドロキシ−１５α−（（ＩＲ）−ヒドロ
キシ−２−メトキシエチル）−１α−メチル−３α−テ
トラヒドロピラニルオキシ−５α−アントロスタン１１
．３ｇをピリジン４〇−及び無水酸＃２〇−中で２０℃
で１６時間攪拌する。これを水氷に沈殿させ、吸引濾別
し、洗浄し、屹燥する。

無定形の１７β−アセトキシ−１５α−（（ＩＲ）−ア
セトキシ−２−メトキシエチル）−１α−メチル−３α
−テトラヒドロピラニルオキシ−５α−アンドロスタン
１２．８７ｇが得られ、これを２−１０パノール２００
ｄ及び水５〇−中で蓚酸２．５ｇと還流下に２時間加熱
する。真空中で蒸発させた後残渣を塩化メチレンに溶か
し、中性に洗浄し、溶剤を蒸留する。こうして得られた
３α−ヒドロキシ化合ｆｌｌｌ１１．４８ｇをアセトン
ｔｏｎＭｉ中でジョーンズ試薬２５−と水冷下に１０分
間攪拌する。引続き水中に沈殿させ、後処理する。ヘキ
サン／アセトンから再結晶させたｆ＆Ｌ７β−アセトケ
シ−！５α−（（ＩＲ）−アセトキシ−２−メトキシエ
チル）−１α−メチル−５α−アントロスタン−３−オ
ン７．５ｇが得られる６融点＝１４９〜１５０℃。

Ｃ）　　＋７β−アセトキシ−１５α−（（ＩＲ）−ア
セ１〜キシ−２−メトキシエチル）−１α−メチル−５
α−アントロスタン−３−オン７、１７ｇを氷酢酸９５
１１Ｉに溶かし、１５℃に冷却しながら氷酢酸中の臭素
３ｇ、７５ｄの溶液（氷酢酸５〇−中の臭素２．２６−
から製造）を１０分以内に滴下し、１０分闇ａ！攪拌す
る。氷水に沈殿させた後吸引濾別し、中性に洗浄し、乾
燥する。租Ｗ２．４−ジブロム化合＊　Ｉｏ、９ｇにジ
メチルホルムアミド　１００−中で炭酸リチウム１０．
０ｇを加え、１４０℃の浴温で２時間攪拌する。水に沈
殿させ、後処理し、アセトン／ヘキサンから再結晶させ
た後、　１７β−アセトキシ−１５ｚ−（（ＩＲ）−ア
セトキシ−２−メトキシエチル＞−１−メチル−アンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オン４．２８ｇが得られ
る。＠点：１８７〜１８８℃。

ｄ）１７β−アセトキシ−１５α−＜　＜ＩＲ）−アセ
トキシ−２−メトキシエチル）−１−メチル−アンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オン３．３！Ｈをメタノー
ル６〇−中で、メタノール中の３％水酸化カリウム溶液
２ｍと室温で４．５時間攪拌する、酢酸で中和し、後処
理し、シリカゲルでクロマトグラフィ処理し、アセトン
／ヘキサンから再結晶させた後、１７β−ヒドロキシ−
１５α−（（ＩＲ）−アセトキシ−２−メトキシエチル
）−１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３＝
オン１．３ｇが得られる。融点：２０３〜２０４℃。

ｅ）　　１７β−ヒドロキシ−１５ｒｚ　−（（ＩＲ）
−アセトキシ−２−メトキシエチル）−１−メ千ルーア
ンドロスター１．４−ジエン−３−オン８９０ｍｇをア
セトン３Ｑｄに溶かし、ジョーンズ試薬２．５ｄを加え
、室温で４５分間攪拌する。後処理し、シリカゲルでク
ロマトグラフィ処理し、アセトン／ヘキサンから再結靜
させた後、１５α−（（ＩＲ）−アセトキシ−２−メト
キシエチル）−１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−ジオン７６３＋＊ｇが得られる。融点
：１８４〜１８５℃。

例　　２ 例１に記載した処方と同様にして融点１５５〜１５７℃
の１５α−（（ＩＲ）−アセトキシ−２−エトキシエチ
ル）−１−メチル−アンドロスタ−１゜４−ジエン−３
，１７−ジオンが得られる。

例　　３ ａ）　　１５α−プロペニル−１７β−ヒドロキシ−１
α−メチル−３α−テトラヒドロピラニルオキシ−５α
−アントロスタン（西ドイツ国特許出願公開第３５３９
２４４号明細書、例１５ａ）　３６．０ｇを塩化エチレ
ン９００−に溶かし、ｐ−ニトロ過安息香酸６３．Ｏｇ
を加え、０〜５℃で１時間攪拌する。＠化メチレンで希
釈した後１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でまた水で洗浄し、
真空中でＭ９させる。シリカゲルでクロマトグラフィ処
理しかつエーテル−ペンタンから結晶させると、融点１
７２〜１７４℃の１７β−ヒドロキシ−１５α−（１゜
２−エポキシ１０ピル）−１α−メチル−３α−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−５α−アントロスタン２７．７
ｇが得られる。

ｂ）　エポキシド２６．５ｇをエチレングリコール５５
〇−中でアジ化すｌ・リウム３９．５ｇと浴温１８０℃
で１時間アルゴン下に撹拌する。引続き氷水に沈殿させ
、吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥する。シリカゲルでク
ロマトグラフィ処理した後融点１８３〜１８４℃の１７
β−ヒドロキシ−１５α−（（ＩＲ）−ヒドロキシ−（
２Ｒ）−アジドプロピル）−１α−メチル−３α−テト
ラヒドロピラニルオキシ−５α−アントロスタン２０．
６ｇ及び融点１４１〜１４３℃の１７β−ヒドロキシ−
１５α−（（ＩＲ）〜ヒドロキシ−（２Ｓ）−アンド１
０ビル）−１α−メチル−３α−テトラヒドロピラニル
オキシ−５α−アントロスタン４．５ｇが得られる。

ｃ）　　１７β−ヒドロキシ−１５α−（（ＩＲ）−ヒ
ドロキシ−（２Ｒ）−アジドプロピル）−１α−メチル
−３α−テトラヒドロピラニルオキシ−５α−アントロ
スタン２０．６ｇをメタノール５００−中で１０？６パ
ラジウムー炭酸カルシウム２．０ｇで水素添加する。触
媒を濾別し、メタノールを蒸留する。■製アミノ化合物
２１．０＋ｒをピリジン８０ｄ及び無水酢酸４０−と室
温で１６時間放置する。水中に沈殿させた後吸引濾別し
、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物をシリカゲルでクロ
マトグラフィ処理する。１７β−アセ１−キシ−１５α
−（（ＬＲ）−アセトキシー（２Ｒ）−アセチルアミノ
プロピル）−１α−メチル−３α−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−５α−アントロスタン２４．４ｇが得られる
。

ｄ）１７β−アセトキシ−１５α−（（ＩＲ）−アセト
キシ−（２Ｒ）−アセチルアミノプロピル）−１α−メ
チル−３α−テトラヒドロピラニルオキシ−５α−アン
トロスタン２４．４ｇをメタノール５００−及び水１２
５ｄ中で蓚酸６，５ｇと還流下に１０分間加熱する。後
処理した後粗製３α−ヒドロキシ化合＠　２０．３ｇが
得られ、これをアセトン２５０ｄ中でジョーンズ試薬［
４−で酸化する。後処理し、塩化メチレン−イン１０ビ
ルエーテルから再結晶させた後、１７β−アセトキシ−
１５α−＜（ＩＲ）−アセトキシ−（２Ｒ）−アセチル
アミノプロピル）−１α−メチル−５α−アントロスタ
ン−３・−オン１７．２ｇが得られる。′＠点：２３２
〜２３４℃。

ｅ）　　１７β−アセトキシ−１５α−（＜ＩＲ）−ア
セトキシ−（２Ｒ）−アセチルアミノプロピル）−１α
−メチル−５α−アントロスタン−３−オン１６．２ｇ
を臭素化し、１Ｎｌｃ）に記載したようにして脱臭化水
素化する。粗生成物をクロマトグラフィ％ｌ！し、塩化
メチレン−イソプロピルエーテルから再結晶させた後、
１７β−アセトキシ−１５α−（（ＩＲ）−アセトキシ
−（２Ｒ）−アセチルアミノプロピル）−１−メチル−
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン７．３５ｇが
得られる。融点：２４９〜２５Ｌ’Ｃ。

ｆ）　　１７β−アセトキシ−１５α−（（ＩＲ）−ア
セトキシ−（２Ｒ）−アセチルアミノプロピル〉−１−
メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン５．
１ｇをメタノール中の０．１％水酸化カリウム溶液１０
０Ｆｌ！ｌｌ中で室温で５時間攪拌する。酢酸で中和し
、後処理する。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフ
ィ処理する。第３−ブチルメチルエーテル−メタノール
（８：２）で溶離することにより１７β−アセトキシ−
１５α−（（ＩＲ）−ヒドロキシ−（２Ｒ）−アセチル
アミノプロピル）−１−メチル−アンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オン１．８８ｇが得られ、これをテトラ
ヒドロフラン６−及びジヒドロピラン３−中でＰ−ドル
オールスルホン酸０．０３ｇを加えた後２０℃で１５時
間攪拌する。　ｆ＆処理後１７β−アセトキシ−Ｉ５α
−（（１１１）−テトラヒドロピラニルオキシ−（２Ｒ
）−アセチルアミノプロピル）−１−メチル−アンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オン２．６ｇが得られ、こ
れを１％水酸化カリウム溶液５〇−中で２０℃で１時間
攪拌する。後処理し、クロマトグラフィ処理した後、１
７β−ヒドロキシ−１５α−（（ＩＲ）−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−（２Ｒ）−アセチルアミノプロピル）
−１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ン２．０５ｇを淋離する。

ｇ＞　　１７β−ヒドロキシ−１５α−（（ＩＲ）−テ
トラヒドロピラニルオキシ−（２Ｒ）−アセチルアミノ
プロピル）−１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オン１８ｇを塩化メチレン５Ｍ中でジクロム酸
ピリジニウム５．２ｇと室温で１５時間酸化する。氷水
中に沈殿させ、吸引濾別し、乾燥する。こうして得られ
た１７−ケトン１．４５ｇをメタノール２４ｍ及び水６
−中で蓚酸３００■で還流下に４０分間加熱する。後処
理し、クロマトグラフィ処理した後、１５α−（（ＩＲ
）−ヒドロキシ−（２Ｒ）−アセチルアミノプロピル）
−１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，ｔ
７−シオン１．１ｇを単離する。上記の化合物９６０ｇ
をピリジン４−及び無水酢酸２−中で反応させ、後処理
する。アセトン−ヘキサンから再結晶させることにより
１５α−（（ＩＲ）−アセトキシ−（２Ｒ）−アセチル
アミノプロピル）−１−、メチル−アンドロスタ−１，
４−ジエン−３，１７−ジオン９４５ｇが得られる。＠
点：２５１〜２５３℃。

例　　４ １７β−ヒドロキシ−１５α−（（ＩＲ）−ヒドロキシ
−（２Ｓ）−アジドプロピル）−１α−メチル−３α−
テトラヒドロピラニルオキシ−５α−アントロスタン（
例３　ｂ）＞　４．５ｇを例３ｃ）〜ｇ）に記載したよ
うにして反応させる。アセトン−エーテルから再結晶さ
せることにより、１５α−（（ＩＲ）−（２Ｓ）−アセ
チルアミノプロピル）−１−メチル−アンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−ジオン１９０ｍｇが得られる
。融点：１７９〜１８０℃。

例　５ １７β−ヒドロキシ−１α−メチル−１５α−（′（Ｉ
Ｒ）−−オキシラニル）−３α−テトラヒドロピラニル
オキシ−５α−アントロスタン（西ドイツ国特許出願公
開第３５３９２４４号明ｍｓ−例３ａ）を、例３に記載
したようにして反応させる。

こうして無定形の１５α−（（ＩＲ）−アセトキシー２
−アセチルアミノエチル）−１−メチル−アンドロスタ
−１，４−ジエン−３，［７−ジオンが得られる。

例　　６ ａ）　　１７β−ヒドロキシ−１α−メチル−１５α−
（（ＩＲ）−オキシラニル）−３α−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−５α−アントロスタン（西ドイツ国特許出
願公開第３５３９２４４号明細書、例３　ａ）５　ｇに
エチレングリコール１０〇−中でナトリウムチオメチラ
ート（メタンチオール４．８ｇ及び水素化ナトリウム２
．４ｇから製造）　７．０ｇを加え、１００℃までで３
時間加熱する６次いで例３ｂ）におけるようにして後処
理し、クロマトグラフィ処理する。１７β−ヒドロキシ
−１５α−（（ＬＲ）−ヒドロキシ−（２Ｒ）−メチル
チオエチル）−１α−メチル−３α−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−５α−アントロスタン２．１ｇを単離する
。

ｂ）　　６ａ）で装造したスルフィド２．０ｇをアセト
ニトリル１００−に溶かし、水３〇−中のメタ過沃素酸
ナトリウム５．２ｇの溶液を５０℃で２時閉以内に加え
る。引続き氷水で希釈し、結晶を吸引濾別し、水で洗浄
し、乾燥する。シリカゲルでクロマトグラフィ処理した
後ジアステレオマー混合物として２−＜１７β−ヒドロ
キシ−１α−メチル−３α−デトラヒドロビラニルオキ
シー５α−アントロスタン−１５α−イル）−２−ヒド
ロキシエチル−メチル−スルホキシド　１．０６ｇが得
られる。

ｃ）　　ｈ）で装造したスルホキシドを例３ｃ）に記載
したようにしてアセチル化し、例３ｄ）〜３ｇ）におけ
る処方と同様にして更に反応させる。２−アセドキシー
２−（１−メチル−アンドロスト−１−，４−ジエン−
３，１７−シオンー１５α−イル）−二チルーメチル−
スルホキシド　［０５鴫を単離する。

例　７ ａ）　例６ａ）により製造したスルフィド２．０ｇをジ
メトキシエタン８０−に溶かし、３０％過酢酸５−を水
冷下に加える０次いで氷水で希釈し、結晶を濾別し、水
で後洗浄し、乾燥する。結晶をシリカゲルでクロマトグ
ラフィ処理する。２−（１７β−ヒドロキシ−１α−メ
チル−３α−テトラヒドロピラニルオキシ−５α−アン
トロスタン−１５α−イル）−２−ヒドロキシエチル−
メチル−スルホン１，２ｇを単離する。

ｂ）＆）により製造したスルホンを例３ｃ）に記載した
ようにしてアセナル化し、例３ｄ）〜３ｇ＞の処方に応
じて更に反応させる。２−アセトキシ−２−（１−メチ
ルーア〉′トロストー１．４−ジエンー３．１７−シオ
ンー１５α−イル）−エチル−メチル−スルホン１２０
！Ｉｇを嗅離する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＾１は水素原子又は、炭素原子数１〜１０のア
   シル基を表し、Ｒ＾２はＯＲ＾４−基、ＮＨＲ＾５−基
   又はＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾６−基を表し、Ｒ＾４は炭素原子
   数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、Ｒ＾５
   は炭素原子数１〜１０のアシル基を表し、Ｒ＾６は炭素
   原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基又は炭素原
   子数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ＾３は水素原子又
   は炭素原子数１〜８の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し
   、ｎは０、１又は２を表す］で示される１−メチル−１
   ５α−（１−オキシアルキル）−アンドロスタ−１，４
   −ジエン−３，１７−ジオン。 ２、１５α−（（１Ｒ）−アセトキシ−２−メトキシエ
   チル）−１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−
   ３，１７−ジオン。 ３、１５α−（（１Ｒ）−アセトキシ−２−エトキシエ
   チル）−１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−
   ３，１７−ジオン。 ４、１５α−（（１Ｒ）−アセトキシ−（２Ｒ）−アセ
   チルアミノプロピル）−１−メチル−アンドロスタ−１
   ，４−ジエン−３，１７−ジオン。 ５、１５α−（（１Ｒ）−アセトキシ−（２Ｓ）−アセ
   チルアミノプロピル）−１−メチル−アンドロスタ−１
   ，４−ジエン−３，１７−ジオン。 ６、１５α−（（１Ｒ）−アセトキシ−２−アセチルア
   ミノエチル）−１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジ
   エン−３，１７−ジオン。 ７、２−アセトキシ−２−（１−メチル−アンドロスタ
   −１，４−ジエン−３，１７−ジオン−１５α−イル）
   −エチル−メチルスルホキシド。 ８、２−アセトキシ−２−（１−メチル−アンドロスタ
   −１，４−ジエン−３，１７−ジオン−１５α−イル）
   −エチル−メチル−スルホン。 ９、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＾１は水素原子又は、炭素原子数１〜１０のア
   シル基を表し、Ｒ＾３はＯＲ＾４−基、ＮＨＲ＾５−基
   又はＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾６−基を表し、Ｒ＾４は炭素原子
   数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、Ｒ＾５
   は炭素原子数１〜１０のアシル基を表し、Ｒ＾６は炭素
   原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基又は炭素原
   子数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ＾３は水素原子又
   は炭素原子数１〜８の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し
   、ｎは０、１又は２を表す］で示される１−メチル−１
   ５α−（１−オキシアルキル）−アンドロスタ−１，４
   −ジエン−３，１７−ジオンを製造する方法において、
   一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中Ｒ＾１′はヒドロキシ保護基又は炭素原子数１〜
   １０のアシル基を表し、Ｒ＾２はＯＲ＾４−基、ＮＨＲ
   ＾５−基又はＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾６−基を表し、Ｒ４は炭
   素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、
   Ｒ＾５は炭素原子数１〜１０のアシル基を表し、Ｒ＾６
   は炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基又は
   炭素原子数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ＾３は水素
   原子又は、炭素原子数１〜８の直鎖又は分枝鎖アルキル
   基を表し、ｎは０、１又は２を表す］で示される１７−
   ヒドロキシステロイドを自体公知の方法で酸化し、場合
   によってはヒドロキシ保護基を脱離し、場合によっては
   １５α−（１−アルカノイル基）を鹸化し、こうして得
   られたアルコールを場合によっては炭素原子数１〜１０
   のカルボン酸でエステル化することを特徴とする、１−
   メチル−１５α−（１−オキシアルキル）−アンドロス
   タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの製法。 １０、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合
   物を少なくとも１種含むことを特徴とする、受精調整の
   ための及びエストロゲンにより誘発される病気を治療す
   るためのエストロゲン生合成抑制剤。