JPH08504806A

JPH08504806A - 親規ステロイド

Info

Publication number: JPH08504806A
Application number: JP6514976A
Authority: JP
Inventors: マイケル・ジヨンアシユトン，; スベン・ジヤン−アンデルスカールソン，; ベルナール・イボン・ジヤツクバシエ，; マイケル・トーマスウイズノール，
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・リミテツド
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1993-12-24
Publication date: 1996-05-28
Anticipated expiration: 2012-09-30
Also published as: PL309402A1; FI953130A0; JP2657982B2; HUT72442A; EP0675897B1; ES2107806T3; NO952532L; EP0675897A1; HU9501876D0; DE69311742D1; WO1994014834A1; IL108167A0; AU672669B2; FI953130A7; CA2149777A1; DK0675897T3; KR960700265A; NZ259401A; US5801165A; GR3024641T3

Abstract

(57)【要約】式［式中、------は１，２−、４，５−及び６，７−位のそれぞれにおいて独立して単もしくは二重結合であり；Ｒ₁は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-4アルキル又はＣ_2-4アルケニルであり；Ｒ₂は水素又はメチルであり；Ｒ₃はＣ_1-7アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール又は−ＣＨ₂Ｒであり、ここでＲはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルコキシ又はＣ_1-10アルカノイルオキシであり；Ｒ₄は、６，７−位の----- -が単結合を形成する場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、ケト又はＣ_1-3アルコキシであり、あるいは６，７−位の------が二重結合を形成する場合、水素、ハロ又はＣ_1-3アルコキシであり；Ｒ₅は水素又はハロであり；Ｒ₆は１，２−位の------が単結合を形成する場合、水素であり、あるいは１，２−位の------が二重結合を形成する場合、水素又はクロロであり；ｎは０〜２である］のステロイド、ならびにそれらのラセミ混合物及びジアステレオ異性体、それらの製造法、それらを含む製薬学的組成物、ならびに特に抗炎症薬としてのそれらの利用法。

Description

【発明の詳細な説明】新規ステロイド発明の分野本発明は新規な抗炎症性、免疫抑制性及び抗アレルギー性化合物、及びそれらの製造法に関する。本発明は化合物を含む製薬学的組成物にも関する。本発明は化合物の薬理学的利用にも関する。さらに特定的には、本発明は治療上有効な新規なステロイド、それらの製造法、それらを含む製薬学的組成物及び特に抗炎症薬としてのそれらの利用法に関する。本発明の目的は、高い抗炎症、免疫抑制及び抗アレルギー活性を有するステロイド、あるいは適用の部位、例えば呼吸管、皮膚、関節、腸管又は目における高い活性を低いグルココルチコイド全身力価と組み合わせて有するそれらの製薬学的組成物の提供である。多数の天然及び合成ステロイドが既知であり、それらの多くが人間及び動物の患者の処置に有用である。抗炎症性を有するステロイドは既知であるが、それらは投与の後に、処置することが望まれている臓器又は組織の外で望ましくない副作用を起こすという欠点を有する。製薬学的分野において、特にステロイドの分野において、化学構造の小さな差が全く異なる薬理学的活性を有する化合物を与えることができることは周知である。本発明はこれまで記載されたことがなく、非常に有用な抗炎症活性と、望ましくない副作用を与える非常に低い可能性の顕著な組み合わせを有する化合物を提供する。本出願において用いられる命名法は以下の通りである：Ａ環の１，２−位及び４，５−位、ならびにＢ環の６，７−位は飽和であるか又は二重結合であることができる。本発明の化合物は一般式Ｉ［式中： ------は１，２−、４，５−及び６，７−位のそれぞれにおいて独立して単結合もしくは二重結合であり；Ｒ₁は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-4アルキル又はＣ_2-4アルケニルであり；Ｒ₂は水素又はメチルであり；Ｒ₃はＣ_1-7アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール又は−ＣＨ₂Ｒであり、ここでＲはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_l-5アルコキシ又はＣ_1-10アルカノイルオキシであり；Ｒ₄は、６，７−位の------が単結合を形成する場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、ケト又はＣ_1-3アルコキシであり、あるいは６，７−位の------が二重結合を形成する場合、水素、ハロ又はＣ_1-3アルコキシであり；Ｒ₅は水素又はハロであり；Ｒ₆は１，２−位の------が単結合を形成する場合、水素であり、あるいは１，２−位の------が二重結合を形成する場合、水素又はクロロであり；ｎは０〜２である］ならびにそれらのラセミ混合物及びジアステレオ異性体により記載することができる。詳細な説明及び好ましい実施態様本発明の好ましい化合物は、 ------が１，２−及び４，５−位において二重結合であり、６，７−位において単結合であるか、あるいは４，５−位において二重結合であり、１，２−及び６，７−位において単結合である式Ｉにより記載される。より好ましい化合物は、 ------が４，５−位において二重結合であり、１，２−及び６，７−位において単結合であり；Ｒ_lがアルキルであり；Ｒ₂が水素又はメチルであり；Ｒ₃がアルキル、ハロアルキル又はヘテロアリールであり；Ｒ₄が水素、ハロ又はケトであり；Ｒ₅がハロであり；Ｒ₆が水素であり；ｎが０〜２である式Ｉにより記載される。本発明の最も好ましい化合物は、 ------が４，５−位において二重結合であり、１，２−及び６，７−位において単結合であり；Ｒ₁がメチル、プロピル又はトランス−プロプ−１−エニルであり；Ｒ₂が水素又はメチルであり；Ｒ₃がメチル、フルオロメチル又はピリジルであり；Ｒ₄が水素、フルオロ又はケトであり；Ｒ₅がフルオロであり；Ｒ₆が水素であり；ｎが０〜２である式Ｉにより記載される。１，２−、４，５−及び６，７−位がすべて単結合である本発明の実施態様が記載されている。式Ｉの化合物は、２０位の炭素原子において２つの異なる立体配置が可能なので、２つのジアステレオ異性体の形態で存在することができる。結局、本発明はＲ₁及びＲ₂が異なる場合、式Ｉの化合物の（２０Ｒ）−及び（２０Ｓ）−ジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物を含む。好ましいジアステレオ異性体成分は（２０Ｒ）−立体配置の成分である。さらに特定的には、以下の化合物が本発明の範囲内である：９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３− オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３ −オン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β −ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（２−ピリジルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（メチルスルホニル）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルスルフィニル）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β −ヒドロキシ−１７β−（メチルスルフィニル）アンドロスタ−１，４−ジエン −３−オン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３− オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−［（Ｅ）−２−ブテニリデンジオキシ］−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−［（Ｅ）−２−ブテニリデンジオキシ］−９α −フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（イソプロピルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−エチルチオ −９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン −３−オン、（２０Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン −３−オン、９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（２−ピリジルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン −３−オン水和物、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルスルフィニル）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルスルフィニル）アンドロスタ−１，４ −ジエン−３−オン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン水和物、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−４ −エン−３−オン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４ −ジエン−３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α −ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９d−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン −３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン− ３−オン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３− オン、（２０Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３− オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３，６−ジオン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β −ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３，６ −ジオン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α −ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルスルホニル）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルスルホニル）アンドロスタ−１，４− ジエン−３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタン−３−オン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタン−３−オン、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３，６− ジオン、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β −ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３，６−ジオン。本発明の化合物は炎症、アレルギー及び免疫学的疾患の局所的処置に非常に有用である。これらの処置には現在既知のステロイドにより処置されているもの、例えば呼吸系の疾患、例えば喘息及び鼻炎、皮膚の疾患、例えば湿疹、ならびに胃腸管の疾患、例えば炎症性腸疾患が含まれる。しかし、ほとんど又は全く副作用がないという利点の故に、本発明の化合物は既知の化合物よりずっと望ましい。そのような疾患における式Ｉの化合物及びそれらを含む製薬学的調剤の利用は、本発明の特徴を成す。これらの利用性は、人間及び他の哺乳類における活性と十分に関連すると思われる薬理学的試験において示された。式Ｉの化合物は、これまでに用いられた、あるいは文献に記載されている方法を意味する既知の方法を適用又は適合させることにより製造することができる。本発明の化合物は、例えば以下の反応により製造することができる：本発明に従い、ｎが０を示し、------、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が前文で定義した通りである式Ｉの化合物は、式ＩＩ［式中、------、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は前文で定義した通りであり、Ｒ₇ は２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリド−１−イルオキシカルボニル基などの適した基を示す］の化合物から、一般式：Ｒ₃−Ｓ−Ｓ（Ｏ）_m−Ｒ₈ ［式中、Ｒ₃は前記で定義した通りであり、Ｒ₈は水素原子又は炭素数が最高７のアルキル基を示し、ｍは０又は２を示す］の化合物の存在下で不活性雰囲気下において照射することによるラジカルフラグメント化反応により製造される。本発明のさらに別の特徴に従い、Ｒ₃がピリジル基を示し、ｎが０を示し、------、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が前文で定義した通りである式Ｉの化合物は、------、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が前文で定義した通りであり、Ｒ₇が２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルオキシカルボニル基を示す上文で示した式１１の化合物から、一般式：Ｒ₃−Ｓ−Ｓ（Ｏ）_m−Ｒ₈ の該化合物の不在下で照射することによる類似のラジカルフラグメント化反応により製造される。本発明のさらに別の特徴に従い、式Ｉの化合物は式Ｉの他の化合物の相互変換により製造することができる。例えば、------、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が前文で定義した通りであり、ｎが１又は２を示す式Ｉの化合物は、------、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が前文で定義した通りであり、ｎが所望の生成物におけるより小さい式Ｉの化合物の酸化により製造される。酸化は、ｎが１である生成物の製造のためのカリウムパーオキシモノサルフェート、又はｎが２である生成物の製造のための過酸などの従来の酸化剤を用いることにより行うことができる。他の例として、------、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が前文で定義した通りであり、ｎが０を示し、Ｒ₃がハロメチル基を示す式Ｉの化合物は、------、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆が前文で定義した通りであり、ｎが０を示し、Ｒ₃がメチル基を示す式Ｉの化合物のハロゲン化により製造される。例えばＲ₃がフルオロメチル基を示す場合、反応は好ましくは活性化モレキュラーシーブ及び非−求核的塩基の存在中で二フッ素化キセノンの作用により行うことができる。他の例として、------、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅及びＲ₆が前文で定義した通りであり、Ｒ₄がアルコキシ基を示す式Ｉの化合物は、------、ｎ、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅及びＲ₆が前文で定義した通りであり、Ｒ₄がヒドロキシ基を示す式Ｉの化合物を既知の方法でアルキル化することにより、例えば塩基と反応させ、その後アルキルハライド、例えばＲ₄がメトキシの場合はヨウ化メチルと反応させることにより製造される。他の例として、記号------の１つ又はそれ以上が単結合を形成し、他の記号が前文で定義した通りである式Ｉの化合物は、１つ又はそれ以上の該記号------が二重結合を形成する式Ｉの化合物から、触媒の存在中における水添により製造される。例えば１，２−位において記号が単結合を形成し、他の記号が前文で定義した通りである式Ｉの化合物は、該記号------が二重結合を形成する式Ｉの化合物から、例えばロジウムビス（トリフェニルホスフィン）クロリドなどのロジウム化合物の存在中で水添することにより製造される。一般式Ｉのジアステレオ異性体は、既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び再結晶法を適用又は適合させることによりそれらの混合物から分離することができ、あるいはそれらは、それらの中間体の適した異性体から本明細書に記載の方法を適用又は適合させることにより別々に製造することができる。出発材料及び中間体は既知の方法、例えば参照実施例に記載の方法又はそれらの明らかな化学的同等法を適用又は適合させることにより製造することができる。例えば式ＩＩの化合物は式ＩＩＩ［式中、------、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は前記で定義した通りである］の化合物から、既知の方法を適用又は適合させることによりカルボキシ基を該基Ｒ₇に変換することにより製造することができる。式ＩＩＩの化合物は一般式ＩＶ［式中、------、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は前記で定義した通りである］の化合物から、プロトン酸、例えば過塩素酸の存在中で一般式：Ｒ₁Ｒ₂ＣＯ又はＲ₁Ｒ₂Ｃ（ＯＲ₉）₂ ［式中、Ｒ₁及びＲ₂は前記で定義した通りであり、Ｒ₉はメチル又はエチル基である］の化合物と反応させることにより製造することができる。Ｒ₄がヒドロキシ基を示し、------、Ｒ₅及びＲ₆が前文で定義した通りである式ＩＶの化合物は、一般式Ｖ［式中、------、Ｒ₅及びＲ₆は前記で定義した通りである］の化合物から、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンなどの試薬の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミドなどの溶媒中においてカリウムスーパーオキサイドと反応させることにより製造することができる。別の場合、式ＩＩＩの化合物は以下の反応順序により製造することができる。製造法以下の実施例は本発明の化合物の製造を例示している。すべての¹Ｈ−ＮＭＲは４００ＭＨｚにおいて記録する。化学シフトはテトラメチルシランに対してｐｐｍで表す。文中の略字は以下の意味を有する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｍ＝多重項、ｃ＝未分解複合ピーク、ｂ＝ブロードシグナル。旋光度は旋光計モデルＡＡ −１０を用いて測定する。実施例１１．１）９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンジメチルジスルフィド（８０ｍｌ）中の９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ −１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（２−チオピリドン− １−オキシカルボニル）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（２．１ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で−８℃においてタングステンランプ（３００Ｗ）を用い、反応が完了するまで（１〜３時間）照射する。ジメチルジスルフィドを真空下で除去し、残留物をシリカゲル上の低圧液体クロマトグラフィーによりクロロホルムを用いて溶離して精製する。溶媒の蒸発の後に得られる固体を酢酸エチルから再結晶し、９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン− ３−オンを白色の固体（０．５ｇ、１２ミリモル）として得る、融点２５６℃；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２７〜１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄｔ，１Ｈ），１．６８（ｄ，１Ｈ），１．８１（ｃ，１Ｈ），１．９３〜２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｔ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，１Ｈ），４．１３（ｃ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｃ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６５．３；Ｈ，７．５％Ｃ₂₃Ｈ₃₁ＦＯ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６５．４；Ｈ，７．４％］。１．２）（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９ α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（２０Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９ α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンジメチルホルムアミド（５ｍｌ）及びジメチルジスルフィド（７５ｍｌ）中の２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−３−オキソ− ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−６α，１７α−ブチリデンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（２ｇ）の溶液を上記の通りに処理する。仕上げの後、得られる粉末を酢酸エチルから再結晶し、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン −３−オン（０．６３ｇ、１．４４ミリル）を９８％以上の立体異性体純度で白色の固体として得、融点１８７℃；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．２３〜１．６１（ｍ，７Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，１Ｈ），４．１２（ｃ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｔ，１Ｈ），５．３５（ｃ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ６３．４；Ｈ，７．３％Ｃ₁₄Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６３．４；Ｈ，７．１％］、及び（２０Ｓ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオアンドロスター１，４−ジエン−３−オンを白色の固体（０．６ｇ）として得る、融点１９８〜９℃；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３〜１．４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５〜１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．７５〜１．９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｔ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｃ，１Ｈ），２．４〜２．５１（ｍ，１Ｈ），４．１〜４．２（ｃ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｔ，１Ｈ），５．４４（ｃ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ６３．９；Ｈ，７．２％Ｃ₁₄Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６３．４；Ｈ，７．１％］。１．３）（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンジクロロメタン（４０ｍｌ）及びジメチルジスルフィド（４３０ｍｌ）中に溶解した２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−６α，１７α−ブチリデンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１９．５ｇ）を上記の通りに照射する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４００ｍｌ）に取り上げ、塩酸（１Ｎ、２回、２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）及びブライン（２回、２００ｍｌ）で連続的に洗浄する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾過し、真空中で濃縮すると淡黄色の泡（１３．１ｇ）が得られ、それから８０％対２０％の割合のエピマー（２０Ｒ，Ｓ）−の混合物を、ＤｙｎａｍａｘＲＰ−１８カラム及び可動相としてメタノール／水を用いた分取ＨＰＬＣにより分割する。（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンが白色の固体（６．５５ｇ、１４．４ミリル）として得られる、融点２０４〜６℃；［ａ］²⁶＝＋１０８゜，ｃ＝０．０６７（ＣＨ₃ＣＮ）；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．３３〜１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４３〜１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５４〜１．６３（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．９７〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｃ，１Ｈ），２．４８〜２．６３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｃ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｔ，１Ｈ），５．４３（ｃ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６５．８；Ｈ，７．６％Ｃ₂₄Ｈ₃₃ＦＯ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６６．０Ｈ，７．６％］。１．４）（２０Ｒ）−１６α，１７α−［（Ｅ）−２−ブテニリデンジオキシ］−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン類似の方法で、出発材料としての２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−６α ，１７α−（Ｅ）−２−ブテニリデンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン− １７β−カルボキシレート（１．８５ｇ）は、ジエチルエーテルからの再結晶の後に（２０Ｒ）−１６α，１７α−［（Ｅ）−２−ブテニリデンジオキシ］−９ α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンを９６％以上の立体異性体純度で白色の固体（０．２５ｇ、０．５７ミリモル）として与える、融点２０４〜６℃；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄｔ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，３Ｈ），１．７１（ｄ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９２〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．３０〜２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，１Ｈ），４．１１（ｃ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｃ，１Ｈ），５．３７〜５．４５（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６６．５；Ｈ，７．３０％Ｃ₂₄Ｈ₃₁ＦＯ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，７．１９％］。１．５）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７ α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン類似の方法で、２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル３−オキソ− ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−６α，１７α−イソプロピリデンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（２．５ｇ）は、シリカゲル上でジクロロメタン（９５％）及びメタノール（５％）の混合物を用いて溶離する低圧液体クロマトグラフィー及び得られる白色固体のアセトニトリルからの再結晶による精製の後に６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（０．４６ｇ）１．０ミリモル）を与える、融点２５５〜６℃；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄｄ，１Ｈ），１．７０（ｄ，１Ｈ），１．９６〜２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４５〜２．６２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｃ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｃ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６２．６；Ｈ，６．９２％Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｆ₂Ｏ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，６．８６％］。実施例２２．１）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７ β−エチルチオ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンジメチルホルムアミド（５ｍｌ）及びジエチルジスルフィド（３５ｍｌ）に溶解した２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１ｇ）を窒素雰囲気下で−４０℃において３時間照射する。溶媒を真空中（７０℃、０．４ｍｍＨｇ）で除去し、残留物をシリカゲル上でクロロホルムを用いて溶離する低圧液体クロマトグラフィーにより精製する。溶媒の蒸発の後に得られる固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合物から再結晶し、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α− ブチリデンジオキシ−１７β−エチルチオ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンを８５／１５％のエピマーの割合で白色の固体（０．３０ｇ、０．６６ミリモル）として得る、融点２２８〜９℃：［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８７（ｔ，２．５５Ｈ），０．８９（ｔ，０．４５Ｈ），１．０７（ｓ，０．４５Ｈ），１．１７（ｍ，５．５５Ｈ），１．２７〜１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，０．４５Ｈ），１．５０（ｓ，２．５５Ｈ），１．５０〜１．６０（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｔ，１Ｈ），２．０２（ｄｔ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．３３〜２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，１Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），４．１１（ｄ，０．８５Ｈ），４．１３（ｃ，１Ｈ），４．７５（ｄ，０．１５Ｈ），５．０７（ｔ，０．１５Ｈ），５．１６（ｔ，０．８５Ｈ），５．３３（ｃ，０．８５Ｈ），５．３８（ｃ，０．１５Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６６．３；Ｈ，７．９０％Ｃ₂₅Ｈ₃₅ＦＯ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６６．６；Ｈ，７．８０％］。２．２）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α −フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（イソプロピルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）及びジイソプロピルジスルフィド（４０ｍｌ）に溶解した２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ） −３−オキソ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（２．４０ｇ）を上記の通りに処理する。酢酸エチル及びペトロリウムスピリットの混合物から再結晶すると（２０Ｒ，Ｓ）−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ− １６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−（イソプロピルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンを８５／１５％のエピマーの割合で白色の固体（０．６０ｇ、１．２９ミリモル）として得る、融点２３５℃；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ、ｄ６）：０．８８（ｔ，２．５５Ｈ），０．９２（ｔ，０．４５Ｈ），１．０５（ｓ，０．４５Ｈ），１．１７（ｓ，２．５５Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），１．３０〜１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，０．４５Ｈ），１．５０（ｓ，２．５５Ｈ），１．５０〜１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６７〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｔ，１Ｈ），２．０７（ｄｔ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．３５〜２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，０．８５Ｈ），４．１５（ｃ，１Ｈ），４．７３（ｄ，０．１５Ｈ），５．０８（ｔ，０．１５Ｈ），５．１６（ｔ，０．８５Ｈ），５．３７（ｃ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６６．６：Ｈ，８．１０％Ｃ₂₆Ｈ₃₇ＦＯ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６７．２；Ｈ，８．００％］。実施例３３．１）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７ α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン乾燥ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−メチルチオ− アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（５．０６ｇ、１１．５ミリモル）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（５．１９ｇ、２５．３ミリモル）及び活性化モレキュラーシーブ（４Ａ型、７．５ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下において２０℃で１．５時間撹拌する。二フッ化キセノン（２．１５ｇ、１２．７ミリモル）を一度に加え、混合物を２０℃で３時間撹拌する。モレキュラーシーブを濾過した後、均一な溶液を氷冷水（５００ｍｌ）中に注ぎ、デカンテーションし、水相をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に取り上け、塩酸（１Ｎ、３回、２５０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過し、真空中で濃縮すると白色の固体（３．６ｇ）が得られ、それをＤｙｎａｍａｘＲＰ−１８カラムを用い、可動相としてメタノール／水を用いた分取ＨＰＬＣにより精製し、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６ａ，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３− オン（２．４ｇ、５．２３ミリモル）を白色の固体として得、それをアセトニトリルから再結晶する、融点２６８〜９℃；［a］²⁶=＋１６２゜，ｃ＝０．０５７（ＣＨ₃ＣＮ）；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４６〜１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄｔ，１Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．８２（ｄｔ，１Ｈ），２．０５（ｄｔ，１Ｈ），２．２９（ｃ，１Ｈ），２．４７〜２．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｃ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｃ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６０．２；Ｈ，６．３７％Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｆ₃Ｏ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６０．２５；Ｈ，６．３７％］。３．２）（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（２０Ｒ）−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（２．０ｇ、４．５８ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中で２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２．０５ｇ、１０ミリモル）及び二フッ化キセノン（０．８５ｇ、５．０ミリモル）を用いて上記の通りに処理する。仕上げの後、残留物をシリカゲル上でクロロホルムを用いて溶離する低圧液体クロマトグラフィーにより精製し、得られる白色の固体（０．６ｇ）を酢酸エチル及びペトロリウムスピリットの混合物から再結晶し、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３− オン（０．２５ｇ、０．５５ミリモル）を得る、融点１６０℃（分解）；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２６〜１．４１（ｍ，３Ｈ），１.４４〜１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５４〜１．６４（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．７８〜２．０（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．３５〜２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｔ，１Ｈ），４．１７（ｃ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ），５．４５（ｃ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６３．４；Ｈ，７．１０％Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６３．４，Ｈ，７．１０％］。３．３）（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９ α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α −ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（１．７ｇ、３．５ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中で２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン（１．５７ｇ、７．６６ミリモル）及び二フッ化キセノン（０．６５ｇ）３．８ミリモル）を用いて上記の通りに処理する。仕上げの後、得られる白色の粉末（１．３ｇ）をシリカゲル上でクロロホルムを用いて溶離する低圧液体クロマトグラフィーにより精製し、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンを白色の固体（０．３２ｇ、０．６８ミリモル）を得る、融点１４５〜６℃；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８８（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３１〜１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５０〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５３〜１．６８（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｄ，１Ｈ），１．８９（ｄｔ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，１Ｈ），２．２７（ｃ，１Ｈ），２．５０〜２．６６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｃ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ），５．５３〜５．１０（ｍ，１．５Ｈ），５．５８（ｄｄ，１Ｈ），５．６５〜５．７４（ｍ，０．５Ｈ），５．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６１．２；Ｈ，６．７０％Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｆ₃Ｏ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，６．６０％］。実施例４４．１）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α −フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（２−ピジリルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンジクロロメタン（５０ｍｌに溶解した２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１− ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ− １６α，１７α−ブチリデンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β− カルボキシレート（０．６０ｇ）を上記の通りに窒素雰囲気下で照射する。温度は外部冷却により２０℃に保持し、照射は反応混合物が無色となるまで（４５分間）続ける。反応混合物を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロロホルムを用いる低圧液体クロマトグラフィーにより単離する。酢酸エチル及びペトロリウムスピリットの混合物から再結晶すると（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α− ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（２−ピジリルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンが８５／１５％のエピマーの割合で白色の固体（０．１５ｇ、０．３０ミリモル）として得られる、融点２１５℃；Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．７５（ｔ，０．４５Ｈ），０．８８（ｔ，２．５５Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２２〜１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５６〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄｔ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２６２（ｄｔ，１Ｈ），３．９８（ｃ，１Ｈ），４．４５（ｄ，０．８５Ｈ），５．０３（ｄ，０．１５Ｈ），５．１０（ｔ，０．１５Ｈ），５．２２（ｔ，０．８５Ｈ），５．３１（ｃ，０．８５Ｈ），５．３８（ｃ，０．１５Ｈ），６．０（ｓ０１Ｈ），６．１９（ｄｄ，０．８５Ｈ），６．２１（ｄｄ，０．１５Ｈ），７．２０（ｄ，０．８５Ｈ），７．２５（ｄ，０．１５Ｈ），７．２９（ｄｔ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｔ，１Ｈ），８．４８（ｄｄｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６７．０；Ｈ，６．８７；Ｎ，２．７０％Ｃ₂₈Ｈ₃₄ＦＮＯ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６７．３０；Ｈ，６．８０；Ｎ，２．８０％］。４．２）９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（２−ピリジルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン類似の方法で行うことにより２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（９ｇ）は、仕上げの後に白色の固体（２．９ｇ）を与える。ジエチルエーテルから再結晶すると９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（２−ピリジルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン水和物が黄色の固体（０．６３ｇ）として得られる、融点１８３〜６℃；Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：１．１４〜１．２２（ｍ，４Ｈ），１．２５〜１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４７〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６２〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７８〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９３〜２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２９〜２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｃ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｃ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．６７〜７．７５（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６４．１；Ｈ，６．４９；Ｎ，２．５０％Ｃ₂₇Ｈ₃₂ＦＮＯ₄Ｓ・Ｈ₂Ｏに関する計算値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，６．４０；Ｎ，２．７８％］。実施例５５．１）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α −フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３，６−ジオン上記の方法に従ってジメチルジスルフィドの存在中で２−チオキソ−１，２− ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−３，６−ジオキソ−９α−フルオロ− １１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１．８３ｇ、３．２８ミリモル）を照射すると淡いクリーム色の固体（１．３６ｇ）が得られ、それをジエチルエーテルから再結晶してオフホワイト色の固体（１．１ｇ）を得、それを２度目にアセトニトリルから再結晶し、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３，６−ジオンを白色の固体（０．３３ｇ、０．７３ミリモル）として９５％以上のジアステレオ異性体純度で得る、融点２４１〜２４３ ℃；［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８８（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．３３〜１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５５〜１．６４（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｄ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．７３〜２．９５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｃ，１Ｈ），５．１３（ｔ，１Ｈ），５．６１（ｃ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６４．０；Ｈ，７．００％Ｃ₂₄Ｈ₃₁ＦＯ₅Ｓに関する計算値：Ｃ，６４．０；Ｈ，６．９３％］。実施例６６．１）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４ −エン−１７β−カルボン酸メタノール（２５０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の脱ガス（Ｎ₂）溶液に水酸化ナトリウムペレット（５．５２ｇ、１３８ミリモル）を加える。均一になったら（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β− カルボン酸（１２．４８ｇ、２７．６ミリモル）を一度に加え、懸濁液を黄色の溶液が得られるまで撹拌する。反応混合物に室温においてペンタカルボニル鉄（３６．３１ｍｌ、２７６ミリモル）を滴下し、次いで窒素雰囲気下で５０℃に２０時間加熱する。冷却した反応混合物を氷−冷硫酸水溶液（４Ｎ、１０００ｍｌ）中に注ぎ、次いでジクロロメタン（７５０ｍｌ）を加え、デカンテーションの後に透明な水相を捨てる。有機相をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中の蒸発により最初の体積の半分に濃縮する。得られる残留物をシリカゲルのパッド上で濾過し、最初にジクロロメタン、次いで酢酸エチル及び最後に酢酸エチル及びメタノール（１：１）の混合物で溶離する。真空中で濃縮すると白色の泡が得られ、それをジイソプロピルエーテルを用いて摩砕して（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボン酸をオフホワイト色の固体（１２．７ｇ、２７．７ミリモル）として得る、融点２１０℃（分解）；［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｓ，２．７Ｈ），０．９６（ｓ，０．３Ｈ），１．２５〜１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ），１．９１〜２．０（ｍ，２Ｈ），２．０〜２．１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｃ，１Ｈ），２．２２〜２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３７〜２．５５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｃ，１Ｈ），４．６８（ｔ，０．９Ｈ），４．８９（ｃ，０．９Ｈ），５．１０（ｄ，０．１Ｈ），５．１５（ｃ，１Ｈ），５．２１（ｔ，０．１Ｈ），５．５０（ｃ，１Ｈ），５．７０（ｓ，０．１Ｈ），５．８１（ｓ，０．９Ｈ）］。６．２）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物参照実施例に記載の通りに行うことにより、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α −ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１２．６ｇ、２７．７ミリモル）は（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（１７．２ｇ、粗）を与え、それをさらに精製せずに次の段階で用いる。６．３）２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート参照実施例に記載の通りに行うことにより、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α −ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（１７．２ｇ）は、仕上げの後に２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β −カルボキシレート（１６．６ｇ）を与え、それをそのまま次の段階で用いる。６．４）（２０Ｒ，Ｓ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオアンドロスタ−４−エン−３−オン実施例１に記載の通りに行うことにより、出発材料としての２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−３−オキソ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボキシレート（１６．６ｇ）は仕上げの後にオフホワイト色の粉末（１２ｇ）を与え、それをシリカゲル上でジエチルエーテル及びペトロリウムスピリット（７５：２５）の混合物を用いて溶離する低圧液体クロマトグラフィーにより精製する。得られる白色の固体（６ｇ）をアセトニトリルから再結晶し、（２０Ｒ，Ｓ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ − １６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオアンドロスタ−４− エン−３−オン（４ｇ）を９０：１０の割合のエピマー（２０Ｒ，Ｓ）−の混合物として得、それをＤｙｎａｍａｘＲＰ−１８カラム及び可動相としてメタノール／水を用いた分取ＨＰＬＣにより分割する。（２０Ｒ）−エピマーが白色の固体（３．４ｇ、７．４５ミリモル）として得られる、融点１８０℃；［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．９０（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．３６〜１．５４（ｍ，７Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，１Ｈ），１．９３〜２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｃ，１Ｈ），２．２３〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８〜２．５４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｃ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｃ，１Ｈ），５．１５（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｃ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），測定値：Ｃ，６３．３；Ｈ，７．６０％Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６３．１：Ｈ，７．５１％］。６．５）（２０Ｒ，Ｓ）−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６ α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオアンドロスタ−４−エン−３−オン類似の方法で２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ） −３−オキソ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボキシレート（２．４１ｇ）は、シリカゲル上でジエチルエーテル及びペトロリウムスピリット（９：１）の混合物を用いて溶離する低圧液体クロマトグラフィーならびにシクロヘキサンからの再結晶による精製の後、（２０Ｒ，Ｓ）−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオアンドロスタ−４−エン−３ −オンを９０：１０の立体異性体比で白色の固体（０．５８ｇ、１．３２ミリモル）として与える、融点１６１〜１６３℃；［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８９（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，０．３Ｈ），１．１４（ｓ，０．２７Ｈ），１．２５〜１．７５（ｍ，９Ｈ），１．４８（ｓ，０．３Ｈ），１．４９（ｓ，０．２７Ｈ），１．９２〜２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，０．３Ｈ），２．０９（ｓ，０．２７Ｈ），２．１８〜２．６０（ｍ，６Ｈ），４．１０（ｃ，１Ｈ），４．１３（ｄ，０．９Ｈ），４．７５（ｄ，０．１Ｈ），５．０３（ｃ，０．９Ｈ），５．０６（ｃ，０．１Ｈ），５．１０（ｔ，０．１Ｈ），５．１４（ｔ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６５．４；Ｈ，８．１０％Ｃ₂₄Ｈ₃₅ＦＯ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６５．７２：Ｈ，８．０４％］。６．６）（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ− １６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−フルオロメチルチオアンドロスタ−４−エン−３−オン類似の方法で（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオアンドロスタ−４−エン−３−オン（１．０４ｇ）２．２８ミリモル））は、仕上げの後に白色の泡（１．０５ｇ）を与え、それをシリカゲル上でジクロロメタン及びメタノール（９９：１）の混合物を用いて溶離する低圧液体クロマトグラフィーにより精製し、（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α− ブチリデンジオキシ−１７β−フルオロメチルチオアンドロスタ−４−エン−３ −オン（０．１１ｇ、０．２３ミリモル）を得る、融点１８５〜１８８℃；［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８９（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３３〜１．６６（ｍ，７Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．８５〜２．０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｔ，１Ｈ），２．１９（ｃ，１Ｈ），２．０３〜２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．５２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｃ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｔ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｃ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６０．９；Ｈ，７．１０％Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｆ₃Ｏ₄Ｓに関する計算値：Ｃ６０．７５：Ｈ，７．０１％］。実施例７７．１）（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９ α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルスルフィニル）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンアセトン（９０ｍｌ）中の溶液における（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−メチルチオアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（３ｇ、６．６ミリモル）に水（１８ｍｌ）中のパーオキシモノ硫酸カリウム（２．１ｇ、３．３６ミリモル）の溶液を滴下して処理する。４０分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して淡黄色のゴムを得る。このゴムをクロロホルム（２００ｍｌ）中に取り上げ、水（２回、２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して淡黄色の泡を得る。この泡をシリカゲル上の低圧液体クロマトグラフィーにより精製し、（２０Ｒ）−１６α，１７α− ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β− （メチルスルフィニル）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンを白色の固体（０．６５ｇ）１．４ミリモル）として得る、融点１７９〜１８０℃；［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．３０〜１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４９〜１．８２（ｍ，５Ｈ），１．８５〜２．０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｃ，１Ｈ），２．５４〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｃ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｃ，１Ｈ），５．４７（ｃ，１Ｈ），５．６５（ｃ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６１．２；Ｈ，６．９１％Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ₅Ｓに関する計算値：Ｃ，６１．３；Ｈ，６．８５％］。７．２）（２０Ｒ）−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルスルフィニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン上記の方法と類似の方法で出発材料としての（２０Ｒ）−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（１ｇ）２．３ミリモル）は（２０Ｒ）−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルスルフィニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンを白色の固体（０．２５ｇ、０．５５ミリモル）として与える、融点１７５℃：［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２８〜１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４３〜１．９９（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．３５〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｃ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｃ，１Ｈ），５．４８（ｔ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６３．４；Ｈ，７．４０％Ｃ₂₄Ｈ₃₃ＦＯ₅Ｓに関する計算値：Ｃ，６３．７；Ｈ，７．３５％］。実施例８８．１）（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ− １６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルスルホニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンクロロホルム（２０ｍｌ）中の溶液における（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルスルフィニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（０．３ｇ、０．６４ミリモル）を２５℃において３−クロロパーオキシ安息香酸（０．２４ｇ、１．４ミリモル）で処理し、混合物を１時間撹拌する。反応混合物を亜硫酸ナトリウムの水溶液で処理し、次いで水（２回、２５ｍｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、２回、２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して無色の泡を得、それを熱ジイソプロピルエーテル中で摩砕し、（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１７β− メチルスルホニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンを白色の固体（０．２ｇ、０．４１ミリモル）として得る、融点１４９〜１５０℃；［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２９〜１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５３〜１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．９０〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｃ，１Ｈ），２．６０〜２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），４．２０（Ｃ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｃ，１Ｈ），５．６５（ｃ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，５８．８；Ｈ，６．６１％Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₂Ｏ₆Ｓに関する計算値：Ｃ，５９．２；Ｈ，６．６３％］。実施例９９．１）９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−メチルスルホニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンクロロホルム（１５０ｍｌ）中の溶液における９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−メチルチオアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（１．４ｇ、３．３ミリモル）を２５℃において３−クロロパーオキシ安息香酸（２．２ｇ、６．８ミリモル）で処理する。反応が完了したら（ｔ．ｌ．ｃ．）反応混合物を上記の通りに仕上げ、得られる残留物をシリカゲル上でクロロホルム及びメタノール（９５：５）の混合物を用いて溶離する低圧液体クロマトグラフィーにより精製する。アセトン及びヘキサンの混合物から再結晶すると９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソブロピリデンジオキシ−１７β−メチルスルホニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンが白色の粉末（０．２４ｇ、０．５３ミリモル）として得られる、融点１８０℃（分解）；［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２９〜１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄｄ，１Ｈ），１．７３〜１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｔ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．４９〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｃ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｃ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）；測定値：Ｃ，６１．０；Ｈ，７．００％Ｃ₂₃Ｈ₃₁ＦＯ₆Ｓに関する計算値：Ｃ，６０．７；Ｈ，６．９０％］。実施例１０１０．１）（２０Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オンエタノール（２ｍｌ）中の（２０Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ −６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（０．１６ｇ）の撹拌溶液に窒素をパージし、次いで触媒量のロジウムビス（トリフェニルホスフィン）クロリドで処理する。反応混合物を水素の正の圧力下で、１当量が吸収されるまで撹拌する。反応混合物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／シクロヘキサン１／１を用いて溶離する低圧液体クロマトグラフィーにより精製し、（２０Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９ α −ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４ −エン−３−オン（０．１５ｇ）をオフホワイト色の粉末として得る。［測定値：Ｃ，６３．３；Ｈ，７．６％Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｆ₂Ｏ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６３．１；Ｈ，７．５１］実施例１１１１．１）（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタン−３−オン実施例１に記載の通りに行うことにより、出発材料としての２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタン −１７β−カルボキシレートは、仕上げ、及びシリカゲル上で酢酸エチル／シクロヘキサン１／１を用いて溶離する低圧液体クロマトグラフィーの後、（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β− ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタン−３−オンを与える（オフホワイト色の固体として）。［測定値：Ｃ，６２．６；Ｈ，７．９Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｆ₂Ｏ₄Ｓに関する計算値：Ｃ，６２．９；Ｈ，７．９］実施例１２１２．１）（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α− フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３，６−ジオントルエン（２ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）中の（２０Ｒ）−１６α，１７ α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３，６−ジオン（０．１５ｇ）の溶液に窒素をパージし、ロジウムビス（トリフェニルホスフィン）クロリド（０．０１５ｇ）で処理し、０．３バールにおいて終夜水添し、５０℃に６時間加熱し、３日間放置する。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン１／２で溶離して（２０Ｒ）−１６ α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７ β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３，６−ジオン（０．０８ｇ）をオフホワイト色の粉末として得る。［測定値：Ｃ，６４．０；Ｈ，７．５Ｃ₂₄Ｈ₃₃ＦＯ₅Ｓに関する計算値：Ｃ，６３．７；Ｈ，７．３５］参照実施例１Ｒ．Ｅ．１．１）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸２５℃においてテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中の９α−フルオロ−１１α ，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン −１７β−カルボン酸（７．９ｇ、２０ミリモル）の十分に撹拌した懸濁液に、ブチルアルデヒド（９．２ｍｌ、１００ミリモル）及び過塩素酸（０．２ｇ、１．９７ミリモル）を加える。反応混合物が均一になったら（１〜５時間）、トリエチルアミン（０．２ｇ、１．９７ミリモル）の添加により過塩素酸を中和する。真空中で溶媒を蒸発させると固体が得られ、それを水酸化ナトリウム（２Ｎ）に溶解し、得られる水溶液をジエチルエーテルで数回洗浄する。この水溶液を塩酸（１０Ｎ）で中和すると、白色の沈澱が得られ、それを濾過し、水で洗浄し、８０℃において真空下で終夜乾燥する：（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ− ９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（８．５ｇ、１８．３ミリモル）、融点２０５℃（分解）；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８５（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．２２〜１．４５（ｃ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９〜１．６１（ｍ，３Ｈ），１．７０〜１．９７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．３４〜２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｔ，１Ｈ），４．１５（ｃ，１Ｈ），４．６７（ｔ，０．９Ｈ），４．８５（ｄ，０．９Ｈ），５．０８（ｄ，０．１Ｈ），５．１６（ｔ，０．１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ）］。この化合物をさらに精製せずに次の段階で用いる。参照実施例２Ｒ．Ｅ．２．１）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸２５℃において窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２１）中の６α，９α −ジフルオロ−１１α，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（５０ｇ、１２６ミリモル）の撹拌懸濁液にブチルアルデヒド（５９．２ｇ、８２０ミリモル）及び過塩素酸（１．２ｇ、１１．８ミリモル）を加える。反応混合物を１６時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１．２ｇ、１１．８ミリモル）を滴下して処理する。真空中で溶媒を蒸発させると黄色の油が得られ、それを酢酸エチル（１ｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｎ）に分配する。水相をデカンテーションし、さらに酢酸エチル（４００ｍｌ）で洗浄し、塩酸（１０Ｎ）でｐＨ２に酸性化してからジエチルエーテル（１ｌ）で抽出する。合わせたジエチルエーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過し、真空中で溶媒を蒸発させると白色の固体が得られ、それをシクロヘキサンで摩砕してから真空下において８０℃で終夜乾燥する：（２０Ｒ，Ｓ）− １６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（５４．８ｇ、１２１ミリモル）；Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８５（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．２２〜１．４６（ｃ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９〜１．６２（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｃ，１Ｈ），１．９０〜２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｃ，１Ｈ），２．４５〜２．６７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｃ，１Ｈ），４．６８（ｔ，０．８Ｈ），４．８８（ｄ，０．８Ｈ），５．１０（ｄ，０．２Ｈ），５．１９（ｔ，０．２Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｃ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ）］。この化合物をさらに精製せずに次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．２．２）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−［（Ｅ）−２−ブテニリデンジオキシ］−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸類似の方法で出発材料として９α−フルオロ−１１α，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（８．９ｇ、２３．４ミリモル）及びクロトンアルデヒド（７．４ｇ、１０５．３ミリモル）を用い、仕上げの後に（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−［（Ｅ）− ２−ブテニリデンジオキシ］−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（９．１ｇ、２１ミリモル）を得る；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．３０〜１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４７〜１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，０．６Ｈ），１．６８（ｄｄ，２．４Ｈ），１．６８〜２．０（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ），２．３５〜２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，１Ｈ），４．１５（ｃ，１Ｈ），４．８５（ｄ，０．８Ｈ），４．９７（ｄ，０．８Ｈ），５．０７（ｄ，０．２Ｈ），５．２８（ｄｄｄ，０．２Ｈ），５．３３〜５．４０（ｍ，１．８Ｈ），５．４６（ｄ，０．２Ｈ），５．８５（ｍ，０．２Ｈ），５．９２（ｍ，０．８Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ）］。この化合物をそのままで次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．２．３）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，６−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３，６−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２．１ｇ）を用いる以外は類似の方法を行うことにより、仕上げの後に（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，６−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１．６ｇ）が得られる；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．８〜０．９（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２〜１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４８〜１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８〜１．９（ｍ，１Ｈ），２〜２．２（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６〜２．９５（ｍ，２Ｈ），４．２〜４．３（ｃ，１Ｈ），４．６８（ｔ，０．８Ｈ），４．８８（ｄ，０．８Ｈ），５．１（ｄ，０．２Ｈ），５．２３（ｔ，０．２Ｈ），５．５２（ｃ，０．２Ｈ），５．６２（ｃ，０．８Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．４（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（２ｄ，１Ｈ）］。Ｒ．Ｅ．２．４）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボン酸上記の方法と類似の方法において、９α−フルオロ−１１α，１６α,１７α −トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボン酸（２．４ｇ）は（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボン酸（２．１５ｇ）を与える。参照実施例３Ｒ．Ｅ．３．１）９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７ α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸９α−フルオロ−１１α，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（７．９ｇ、２０ミリモル）をアセトン（１００ｍｌ）に懸濁し、次いで２５℃において過塩素酸（０．２ｇ）１．９７ミリモル）を加える。上記に記載の方法と類似の方法で、仕上げの後に９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸が白色の固体（７ｇ、１６．７ミリモル）として単離され、融点３１６℃（分解）；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２６〜１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４７〜１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５３〜１．６２（ｄｔ，１Ｈ），１．６８（ｄ，１Ｈ），１．６９〜１．９５（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．３５〜２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，１Ｈ），４．１５（ｃ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）］、これをそのまま次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．３．２）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６ α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸類似の方法で６α，９α−ジフルオロ−１１α，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（４５．０ｇ、１１２．９ミリモル）は仕上げの後に６α，９α−ジフルオロ−１１β− ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（４０．９ｇ、９３．３ミリモル）を与え、融点２８５〜７℃（分解）；［Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ，ｄ６）：０．９３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．４０〜１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，１Ｈ），１．８０〜２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｃ，１Ｈ），２．４８〜２．６５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｃ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｃ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ）］、これをそのまま次の段階で用いる。参照実施例４Ｒ．Ｅ．４．１）９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７ α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物活性化モレキュラーシーブ（４Ａ型、１ｇ）を含むテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１．０５ｇ、２．５ミリモル）の撹拌溶液に、２５℃において窒素雰囲気下でトリエチルアミン（０．７ｍｌ、５ミリモル）を加える。０．５時間撹拌した後、反応混合物をジエチルクロロホスフェート（０．５４ｍｌ、３．７５ミリモル）で４５分間かけて処理し、さらに９０分間撹拌する。得られる混合物をセライトのパッドを通して濾過し、テトラヒドロフランを真空中で蒸発させ、得られる粗油を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に取り上げ、塩酸（１Ｎ、２５ｍｌ）、次いで水（２回、２５ｍｌ）及びブライン（２回、２５ｍｌ）で洗浄する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで乾燥剤を濾過し、真空中で濃縮すると９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物が粗黄色油（１．５ｇ）として得られ、それをさらに精製せずに次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．４．２）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６ α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物上記の方法と類似の方法で、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ− １６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４ −ジエン−１７β−カルボン酸（７．０４ｇ、１６ミリモル）は６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ− ３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物を白色の粗泡（９．８ｇ）として与え、それをそのまま次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．４．３）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物上記の方法と類似の方法で、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４．５ｇ、３２ミリモル）は（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ− １１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（１９．５ｇ、粗）を与え、それをそのまま次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．４．４）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−［（Ｅ）−２−ブテニリデンジオキシ］−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物上記の方法と類似の方法で、（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−［（Ｅ）−２ −ブテニリデンジオキシ］−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１０．０ｇ、２３．１ミリモル）は（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−［（Ｅ）−２−ブテニリデンジオキシ］−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（１３ｇ、粗）を与え、それをさらに精製せずに次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．４．５）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物上記の方法と類似の方法で、出発材料として（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α −ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（６．４ｇ、１５．２ミリモル）を用い、粗（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７ β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物を粗黄色油（７．５ｇ）として得、それをそのまま次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．４．６）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α，−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，６−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物上記の方法と類似の方法で（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α，−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，６−ジオキソアンドロスタ −１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１．４６ｇ）を用い、（２０Ｒ，Ｓ） −１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α,−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，６−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（２．０６ｇ、粗）を得る。Ｒ．Ｅ．４．７）（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタン−１７β−カルボン酸（２ｇ）は、上記の方法と類似の方法で（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β −ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物を与える。Ｒ．Ｅ．４．８）（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７ β−カルボン酸（２．１ｇ）は、上記の方法と類似の方法で（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３ −オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（２．８ｇ）を与える。参照実施例５Ｒ．Ｅ．５．１）２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル９ α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート光から保護された反応容器において、窒素雰囲気下に、２０℃に保持された活性化モレキュラーシーブ（４Ａ型、５ｇ）を含むジメチルホルムフミド（３０ｍｌ）中の９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ィソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物ジエチル（３．４ｇ）の撹拌溶液を２−メルカプトピリジンＮ−オキシドのナトリウム塩（１．１３ｇ、７．６ミリモル）で処理する。反応が完了した後（ｔ．ｌ．ｃ．）、反応混合物を濾過し、濾液を氷冷水（１５０ｍｌ）中に注ぐ。形成される黄色の沈澱を濾過により集め、冷水で洗浄し、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）中に取り上げ、冷水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過し、透明な黄色の溶液を真空中で濃縮し（２０℃；１３ｍｍＨｇ）、２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（２．５ｇ）の明黄色の沈澱を得、それをそのまま次の段階で用いる。上記の方法のすべては実行可能である限り光を排除して行う。Ｒ．Ｅ．５．２）２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル６ α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート上記の方法と類似の方法で、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ− １６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４ −ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（９．７ｇ）は２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ− １，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（８．４１ｇ）を与え、それをそのまま次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．５．３）２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β −カルボン酸ジエチルリン酸無水物（１９．５ｇ）は、仕上げの後、２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン −１７β−カルボキシレート（１９．５ｇ）を与え、それをさらに精製せずに次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．５．４）２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−［（Ｅ）−２−ブテニリデンジオキシ］ −９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−［（Ｅ）−２−ブテニリデンジオキシ］− ９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（２ｇ）は、仕上げの後、２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−［（Ｅ）−２−ブテニリデンジオキシ］−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ− ３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１．９０ｇ）を与え、それをそのまま次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．５．５）２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ− １１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートジエチル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β −カルボン酸ジエチルリン酸無水物（４．２ｇ）を出発材料として用いた類似の方法は、２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６ α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３− オキソアンドロスタ− １，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（３ｇ）を与え、それをさらに精製せずに次の段階で用いる。Ｒ．Ｅ．５．６）２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ− １１β−ヒドロキシ−３，６−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，６−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β− カルボン酸ジエチルリン酸無水物（２．０ｇ）を用いた類似の方法は、仕上げの後、２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，６− ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１．８３ｇ）を与える。Ｒ．Ｅ．５．７）２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタン−１７β−カルボキシレート（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（２．０ｇ）は、上記の方法と類似の方法で、２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタン −１７β−カルボキシレートを与える。Ｒ．Ｅ．５．８）２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ− １１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボキシレート（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボン酸ジエチルリン酸無水物（２．８ｇ）は、上記の方法と類似の方法で、２−チオキソ −１，２−ジヒドロ−１−ピリジル（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ− ４−エン−１７β−カルボキシレート（２．４ｇ）を与える。参照実施例６Ｒ．Ｅ．６）９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３，６−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸乾燥ジメチルホルムアミド中の９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，６，２０−トリオン（２．４ｇ）の撹拌混合物にカリウム超酸化物（１．６８ｇ）、続いて１８−クラウン−６（１．５６ｇ）を加える。反応温度は４８℃に上がり、４０℃に冷却する。反応混合物を水（３００ｍｌ）に加え、ｐＨ９に酸性化し、酢酸エチルで洗浄し（２回）、ｐＨ２に酸性化し（濃塩酸を用いて）、次いで酢酸エチル中に抽出する（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過し、真空中で濃縮し、酢酸エチルを用いて摩砕すると９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３，６−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（０．７ｇ）がオレンジ色の粉末として得られる。これをそのまま次の段階で用いる。参照実施例７Ｒ．Ｅ．７．１）９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，６，２０−トリオン脱ガスしたメタノール（２００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２１−アセチルオキシ−９α−フルオロ−１１β，１６α,１７α−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，６，２０−トリオン（４．３２ｇ）の撹拌懸濁液を不活性雰囲気下で、水（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．６２ｇ）の溶液で１時間かけて処理する。反応混合物をｐＨ６に酸性化し（希塩酸）、０ ℃に冷却し、沈澱する固体を濾過し、冷メタノールで洗浄して９α−フルオロ− １１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン− ３，６，２０−トリオン（２．７８ｇ）を鈍黄色の粉末として得る、融点２５５〜６℃。参照実施例８Ｒ．Ｅ．８．１）２１−アセチルオキシ−９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，６，２０−トリオン蟻酸（２００ｍｌ）中の２１−アセチルオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，６，２０−トリオン（６．７ｇ）の撹拌溶液を不活性雰囲気下で７０〜７５℃に６時間加熱し、終夜放置する。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン中に取り上げ、再度真空中で濃縮する。残留物をメタノール（４０ｍｌ）に懸濁し、反応混合物のｐＨが９又は１０となるまで濃アンモニア溶液でゆっくり処理する。混合物を０℃に冷却し、沈澱する固体を濾過し、冷メタノールで洗浄し、吸引乾燥して２１−アセチルオキシ−９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，６，２０−トリオン（４．３２ｇ）を淡黄色の粉末として得る。参照実施例９Ｒ．Ｅ．９．１）（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタン−１７β−カルボン酸エタノール（１００ｍｌ）中の（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ −４−エン−１７β−カルボン酸（５ｇ）の撹拌混合物に窒素をパージし、５％の活性炭担持パラジウム（５ｇ）で処理し、次いで０．３バールにおいて数時間水添する。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタン−１７β−カルボン酸（４．７ｇ）を白色の泡として得る。参照実施例１０Ｒ．Ｅ．１０．１）９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボン酸乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の９α−フルオロ−１１β，１６α ，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（２ｇ）の撹拌混合物にカリウム超酸化物（１．４ｇ）、続いて１８−クラウン−６（１．３ｇ）を加え、冷却して温度を２５〜３８℃に保持する。反応混合物を１／２時間撹拌し、水（３００ｍｌ）で処理し、ｐＨ９に酸性化し、酢酸エチルで洗浄し（２回）、ｐＨ２に酸性化し（濃塩酸を用いて）、酢酸エチルで抽出する（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過し、真空中で濃縮するとα−フルオロ−１１β−１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボン酸（０．９ｇ）を白色の固体として得る。本発明は有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を製薬学的に許容し得る担体又はコーティングと共に含む製薬学的調剤もその範囲内に含む。薬理学的利用本発明の目的は、以下のための局所的抗炎症性、免疫抑制性及び抗アレルギー性ステロイド、あるいはそれらの製薬学的組成物を提供することである：皮膚炎、乾せん、日焼け、湿疹、神経皮膚炎及び肛門性器掻痒症（ａｎｏｇｅｎｉｔａｌｐｒｕｒｉｔｉｓ）などの皮膚状態の局所的処置；アレルギー、喘息及び鼻炎などの気道状態、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患及び線維症の吸入処置；潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性の腸状態の局所的処置；ならびに結膜及び結膜炎の局所的処置。本発明のステロイド化合物によるそのような状態の局所的処置は、典型的全身ステロイド活性に伴う副作用、例えば視床下部−下垂体−副腎機能の抑制、グルコース貯蔵の動態化、コラーゲン疾患（ｃｏｌｌａｇｅｎｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、ミネラルコルチコイド機能、副腎萎縮、骨軟化症及び骨成長の抑制、ならびに胸腺組織の萎縮を全く伴わないか、又は最小である。これは適用部位へのステロイドの直接デリバリーの組み合わせにより、及び制限された吸収又はステロイドの迅速な生体内代謝によって起こる全身活性の減少により達成することができる。かくしてステロイドは標的臓器における代謝により、あるいは全身循環系中に吸収された後に例えば代謝又は排泄により不活性化されることができる。そのような化合物は多くの場合“軟（ｓｏｆｔ）”ステロイドと呼ばれる。薬理学的試験系本発明の化合物に関する生物学的試験の結果を以下の通りに例示する：グルココルチコイド作用薬活性ラット胸腺グルココルチコイドレセプターへのステロイド結合副腎摘出された雄のラットの胸腺を取り出し、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸ジチオトレイトール緩衝液中で均質化し、１００，０００ｇで遠心する。上澄み細胞質ゾルをレセプターの供給源として用いる。ステロイド（二倍希釈において１〜１６ｎＭ）及び［³Ｈ］デキサメタゾン（４ｎＭ）を４℃において２４時間、レセプターと平衡化する。結合［³Ｈ］デキサメタゾンをデキストラン塗布活性炭法により遊離のデキサメタゾンから分離し、液体シンチレーションカウンティングにより定量する。ＩＣ₅₀（［³Ｈ］デキサメタゾン結合を５０％減少させる濃度）を、加えられたステロイド濃度に対する結合した割合のプロットから算出する。以下の結果は、上記のグルココルチコイドレセプター結合アッセイに供した場合の本発明の化合物の有効性を示す：本発明の化合物の有効性を示すさらに別の試験は以下の通りである。以下の代表的化合物は、本発明の化合物に存在する薬理学的活性を例示する。ヒト末梢血単球からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）放出の阻害正常なヒト供与者から採取した血液試料から単球を得る。白血球集団を洗浄し、不連続メトリザミド勾配に適用し、遠心により分別する。単球−濃縮界面を吸引し、細胞を洗浄し、全体及び分画カウントを行い、単球の数を決定する。細胞を９６−ウェルプレートに１〜２時間接着せ、その後（８ｘ１０⁵単球／ウェル）ステロイドと共に１８時間インキュベートする（５％ＣＯ₂中において３７ ℃）。細胞に１０ｎｇ／ｍｌのリポ多糖を４時間試し、酵素−結合イムノソルベントアッセイを用いることによりＴＮＦ−αを検定する。ＴＮＦ−α定量は、塗布抗体として羊−抗ヒトＴＮＦ−α、二次抗体としてウサギ抗−ヒトＴＮＦ−α及び検出抗体としてヒツジ抗−ウサギＩｇＧホースラディッシュパーオキシダーゼを用いて行う。ＩＣ₅₀ はＴＮＦ−α放出を５０％減少させるステロイド濃度である。ＩＣ₅₀＝０．２５ｎＭ。チロシンアミノトランスフェラーゼ活性の誘導ラットの肝臓のＨ４１１Ｅ細胞を細胞が密集するまで４日間培養する。培地を、三重のウェルに加えられた試験中のステロイドを含む（０〜１００ｎＭ）新しい培地で置換する。上記の通りに終夜インキュベートした後、培地を除去し、細胞をライシスし、抽出物を３７℃で１ｍｌの最終体積において、リン酸塩緩衝液、ｐＨ７．３中のα−ケトグルタレート及びピリドキサルホスフェートと平衡化する。チロシンを加え、３７℃で１０分間インキュベートすることによりチロシンアミノトランスフェラーゼ活性を開始させる。水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ）を加えることにより反応を停止する。パラ−ヒドロキシベンズアルデヒドの紫外吸収をプレートリーダーにより３４０ｎｍで測定する。参照として標準（デキサメタゾン）を用いて極大吸収の変化を得る。試験中のステロイドの各濃度に関する吸収変化を得られる極大吸収の割合として算出し、ステロイド濃度に対してプロットする。チロシンアミノトランスフェラーゼ活性において極大吸収の５０％の増加を起こす濃度としてＥＤ₅₀を決定する。ＩＣ₅₀＝０．３ｎＭ。生体内におけるラット肺水腫の阻害試験化合物を１％カルボキシメチル−セルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０中に所望の濃度の２倍で懸濁し、音波処理して懸濁液を形成する。これを雄のラット（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ株、各群に６匹、それぞれ体重は約３５０ｇ）に０時間及び２４時間において気管内に（ｉ．ｔ．）投与し、最初の投薬を食塩水と共投与し、２回目をＳｅｐｈａｄｅｘＧ２００［架橋デキストラン］（１０ｍｇ／ｍｌ）と共投与して最終的Ｓｅｐｈａｄｅｘ濃度を５ｍｇ／ｍｌとする。ｉ．ｔ．投与はハロタン麻酔下（酸素中４％、４リットル／分において３分間）で行う。４８時間後、ラットを死亡させ、最終的体重を記録し、肺及び胸腺を取り出して量る。Ｓｅｐｈａｄｅｘ−誘導水腫及び胸腺の重量を３０％減少させる投薬量（ＥＤ₃₀）を算出する。気道選択性を胸腺退行（ＥＤ₃₀）及び肺水腫の阻害（ＥＤ₃₀）の比率として定義する。肺水腫：ＥＤ₃₀＝０．００３ｍｇ／ｋｇ胸腺退行：ＥＤ₃₀＝２．２ｍｇ／ｋｇ気道選択性：７３３生体内におけるマウス耳水腫の阻害（ｉ）ステロイドをアセトンに溶解し、雌のマウス（ＣＤ１株、各群に５匹、それそれ体重は約２０ｇ）の右の耳介の腹側及び背側表面の表皮に投与する。１８時間後、アセトン中のミリスチン酸酢酸ホルボール（ＰＭＡ、１．２５μｇ／耳）を右耳の表皮に適用する。４時間後にマウスを死亡させ、各耳から５ｍｍの円板を打ち抜き、量る。ＰＭＡ−誘導水腫を５０％減少させる投薬量を直線回帰から決定する。ＰＭＡ−誘導マウス耳水腫の阻害：ＥＤ₅₀＝０．００８２μｇ／耳（ｉｉ）オボアルブミン増感マウスに、ステロイドで局所的処置した［（ｉ）における上記と同様］１８時間後に、４％ハロタン麻酔下（酸素中４％、４リットル／分において２分間）で抗原を右の耳に皮膚内に注射して試す。１時間後にマウスを死亡させ、５ｍｍの円板を各耳から打ち抜き、量る。水腫を５０％減少させる投薬量（ＥＤ₅₀）を上記の通りに決定する。抗原−誘導マウス耳水腫の阻害：ＥＤ₅₀＝０．０２６μｇ／耳本発明の化合物につき上記の試験を行った場合に得られる結果を見て、炎症の軽減のための有用な性質が示唆されていることを示すことができる。臨床的実行の場合、化合物は処置するべき体の領域に適した形態で投与される。例えば呼吸系の疾患の処置の場合、それらは通常エアゾールとして、又は好ましくは乾燥粉末調剤として、ならびに皮膚の疾患の処置の場合それらは通常クリーム、軟膏又はローションとして投与される。そのような調剤は以下のような既知の方法を適用又は適合させることにより製造される。製薬学的組成物皮膚の状態の局所的処置のために、ステロイドはクリーム、軟膏、ローション、乳液、溶液、泡などの従来の製薬学的担体中において投与することができる。本発明のステロイド化合物は、皮膚状態の局所的処置のために、重量によりビヒクルの約０．０００１〜約５％、好ましくは約０．０１〜約２％の範囲で用いることができる。アレルギー及び喘息の局所的処置の場合、例えば単投薬吸入器又は多投薬吸入器において乾燥粉末として、あるいは適した担体を用いた計量投薬エアゾール又はネブライザー中の懸濁液もしくは溶液として投与することができる。そのような装置は当該技術分野において周知であり、標準的様式の製剤を用いるか、又は適合させることができる。吸入のためのそのような調剤は典型的に投薬量当たり約１０〜約４，０００、好ましくは約１００〜約１，６００μｇを含む。さらに本発明のステロイドは肛門又は肛門周囲調剤、例えば泡、溶液又は懸濁液及び座薬として投与することができる。そのような調剤法は当該技術分野において周知である。潰瘍性大腸炎の処置のための停留浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｅｎｅｍａ）としての調剤の例（これは連続点滴、すなわち溶液調剤であることもできる）は、米国特許第４，７１０，４９５号明細書に見いだすことができる。ＷＯ９２／１３８７３明細書に記載のようなリポソームとしての調剤を用いることができる。腸もしくは大腸又は両方内に放出するための調剤などの遅延放出経口的調剤、例えば遅延放出錠剤も用いることができる。そのような経口的及び肛門的もしくは肛門周囲的調剤は典型的に、１日に約０．１〜約１００、好ましくは約５〜約５０ｍｇをデリバーするように投与される。以下の組成物実施例は本発明の製薬学的組成物を例示する。組成物実施例１（２０Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α −ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオアンドロスタ−４−エン−３−オン（１．０ｇ）（平均粒径３．５ミクロン）及びラクトース（９９ｇ）（平均粒径７２ミクロン）を機械的シェーカー／ミキサーにおいて３０分間ブレンドする。得られるブレンドをＮｏ．３硬質ゼラチンカプセル中に２５ｍｇの充填重量まで充填し、例えば乾燥粉末吸入器で用いるのに適した製品を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者カールソン，スベン・ジヤン−アンデルスイギリス国エセツクスアールエム10 ７エツクスエス・デイジエンハム（番地なし）・ローン―プーランロレリミテツド内 (72)発明者バシエ，ベルナール・イボン・ジヤツクイギリス国エセツクスアールエム10 ７エツクスエス・デイジエンハム（番地なし）・ローン―プーランロレリミテツド内 (72)発明者ウイズノール，マイケル・トーマスイギリス国エセツクスアールエム10 ７エツクスエス・デイジエンハム（番地なし）・ローン―プーランロレリミテツド内

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中：------ １，２−、４，５−及び６，７−位のそれぞれにおいて独立して単結合もしくは二重結合であり；Ｒ₁は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-4アルキル又はＣ_2-4アルケニルであり；Ｒ₂は水素又はメチルであり；Ｒ₃はＣ_1-7アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール又は−ＣＨ₂Ｒであり、ここでＲはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルコキシ又はＣ_1-10アルカノイルオキシであり；Ｒ₄は、６，７−位の------が単結合を形成する場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、ケト又はＣ_1-3アルコキシであり、あるいは６，７−位の------が二重結合を形成する場合、水素、ハロ又はＣ_1-3アルコキシであり；Ｒ₅は水素又はハロであり；Ｒ₆は１，２−位の------が単結合を形成する場合、水素であり、あるいは１，２−位の------が二重結合を形成する場合、水素又はクロロであり；ｎは０〜２である］の化合物、ならびにそれらのラセミ混合物及びジアステレオ異性体。２．------が１，２−及び４，５−位において二重結合であり、６，７−位において単結合であり、Ｒ₁がアルキル又はアルケニルであり；Ｒ₂が水素又はメチルであり；Ｒ₃がアルキル、ハロアルキル又はヘテロアリールであり；Ｒ₄が水素、ハロ又はケトであり；Ｒ₅がハロであり；Ｒ₆が水素であり；ｎが０〜２である請求の範囲第１項に記載の化合物。３．------が１，２−及び４，５−位において二重結合であり、６，７−位において単結合であり；Ｒ₁がメチル、プロピル又はトランス−プロプ−１−エニルであり；Ｒ₂が水素又はメチルであり；Ｒ₃がメチル、イソプロピル、フルオロメチル又はピリジルであり；Ｒ₄が水素、フルオロ又はケトであり；Ｒ₅がフルオロであり；Ｒ₆が水素であり；ｎが０〜２である請求の範囲第２項に記載の化合物。４．------が４，５−位において二重結合であり、１，２及び６，７− 位において単結合であり、Ｒ₁がアルキル又はアルケニルであり；Ｒ₂が水素又はメチルであり；Ｒ₃がアルキル、ハロアルキル又はヘテロアリールであり；Ｒ₄が水素、ハロ又はケトであり；Ｒ₅がハロであり；Ｒ₆が水素であり；ｎが０〜２である請求の範囲第１項に記載の化合物。５．------が４，５−位において二重結合であり、１，２−及び６，７−位において単結合であり；Ｒ₁がメチル、プロピル又はトランス−プロプ−１−エニルであり；Ｒ₂が水素又はメチルであり；Ｒ₃がメチル、フルオロメチル又はピリジルであり；Ｒ₄が水素、フルオロ又はケトであり；Ｒ₅がフルオロであり；Ｒ₆が水素であり；ｎが０〜２である請求の範囲第４項に記載の化合物。６．９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（メチルスルホニル）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（２−ピリジルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３− オン；６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３ −オン；及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンである請求の範囲第３項に記載の化合物。７．（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１ β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３− オン；（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ− １１β−ヒドロキシ−１７β−（２−ピリジルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１ β−ヒドロキシ−１７β−（メチルスルフィニル）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ− １１β−ヒドロキシ−１７β−（イソプロピルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−メチルチオアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１ β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルスルフィニル）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルスルホニル）アンドロスタ−１，４ −ジエン−３−オン；及び（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１ β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３，６−ジオンから選ばれる請求の範囲第３項に記載の化合物。８．（２０Ｒ）−１６α，１７α−［（Ｅ）２−ブテニリデンジオキシ］−９α −フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンである請求の範囲第３項に記載の化合物。９．（２０Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ− １１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン；（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（フルオロメチルチオ）アンドロスタ−４− エン−３−オン；（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３ −オン；及び（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１ β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３，６−ジオンから選ばれる請求の範囲第５項に記載の化合物。１０．１，２−、４，５−及び６，７−位がすべて単結合である請求の範囲第１項に記載の化合物。１１．（２０Ｒ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタン−３−オンである請求の範囲第１０項に記載の化合物。１２．抗炎症、免疫抑制又は抗アレルギー処置が必要な患者の処置のための、該患者に抗炎症、免疫抑制又は抗アレルギー有効量の請求の範囲第１項に記載のステロイド化合物を投与することを含む方法。１３．請求の範囲第１項に記載のステロイドを製薬学的担体又はコーティングと共に含む製薬学的組成物。１４．炎症を伴う疾患の処置及び／又は予防のための、該疾患の軽減のために抗炎症有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を含む製薬学的組成物。１５.式ＩＩ［式中、------、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆は請求の範囲第１項で定義した通りであり、ｎは０であり、Ｒ₇は２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリド−１−イルオキシカルボニル基などの適した基を示す］の化合物の、一般式：Ｒ₃−Ｓ−Ｓ（Ｏ）_m−Ｒ₈ ［式中、Ｒ₃は上記で定義した通りであり、Ｒ₈は水素原子又は炭素数が最高７のアルキル基を示し、ｍは０又は２を示す］の化合物の存在下で不活性雰囲気下において照射することによるラジカルフラグメント化反応を含み、ｎが１又は２の場合、請求の範囲第１項に定義されている化合物の酸化により、及びさらに必要なら------が単結合を形成する場合請求の範囲第１項に定義されている化合物の還元により、及びさらに必要ならＲ₃がハロメチル基を示す場合、請求の範囲第１項に定義されている化合物のハロゲン化により、及びさらに必要ならＲ₄がアルコキシ基を示す場合、請求の範囲第１項に定義されている化合物のアルキル化による請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。１６．実質的に前文に記載されている通りの請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。