JPS6322521A - キノリン−４−アルデヒド誘導体の気管支拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、気管支を拡張することにより、気管支炎、気
腫、および喘息の症状を改善する気管支拡張剤に関する
。

〔従来の技術〕

気管支拡張剤は、気管支平滑筋彎縮による狭窄を除いて
、気管支を拡張して呼吸困難などの症状を改善し、痰を
出やすくし、咳を和らげる薬剤である。

近年、大気汚染、自動車排気ガス公害などにより、呼吸
器疾患とくに気管支疾患の患者が増加し、気管支拡張剤
が臨床上多く使われるようになって来た。

現在、臨床上用いられている気管支拡張剤は大別して交
感神経刺激剤（β受容体刺激剤）、キサンチン誘導体の
二つである。交感神経刺激剤は、β受容体の刺激による
アデニルサイクラーゼの活性化よりサイクリックＡＭＰ
濃度を上昇し、気管支筋の弛緩を促すものであるが、β
２受容体選択的でないと、心拍数増加などの副作用を生
じる危険性がある。キサンチン誘導体は、ホスホジェス
テラーゼを抑制し、サイクリックＡ　Ｍ　Ｐ　＠１度を
増加させるものであるが副作用として胃腸障害、不眠な
どがあるので、投薬時間等に注意を払う必要がある。し
かし、キノリン−４−アルデヒド誘導体の気管支拡張剤
は、見出されていなかった。

〔発明の目的〕

本発明の目的は気管支拡張剤としてのキノリン−４−ア
ルデヒド誘導体を提供することにある。

〔発明の構成〕

本発明は上記の目的を達成するため、以下のように構成
したものである。

（１）化合物（１）： で表わされる化合物を含有することを特徴とする新規気
管支拡張剤。

（２）気管支拡張剤が内服剤の形態にある上記気管支拡
張剤。

（３）気管支拡張剤が吸入剤の形態にある上記気管支拡
張剤。

以下、本発明の詳細な説明す゛る。

本発明の化合物（Ｉ）の製造方法を参考例により説明す
る。ただし、本発明は、これらに限定されものではない
。

参考例１　　キノリン−４−アルデヒド（Ｉ）の合成 ４−メチルキノリン〔化合物（ＩＩ）：］　　（６６，
０ｇ０、０４２ｍｏｆ　）をｍ−キシレン９０ｍ１に溶
解し、温度を１３５℃に保ち二酸化セレン（６，５ｇ。

０、０５９ｍｏ１）を３０分間かけて加え、さらに同温
度にて２時間攪拌した後、放冷する。析出する結晶をろ
去し、ｍ−キシレンを減圧下留去した後、得られる残液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（３：２＞流出部より３．８６　ｇ
の淡黄色油状物〔化合物（■）〕を得た（理論量の５８
．７％）。これを−１０℃で冷却し結晶化させた後、ベ
ンゼン−ｎ−へキサンより再結晶化を行う。ｍｐ５２〜
５４℃［文献値ｍｐ５１〜５３℃　Ｊ　、Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、　、　５９　、５２４（１９３７）
　　コ。

ＩＲｖＫＢ’　ｃｍ　’　；　　　　１６９５．１５８
０．１５０５．１４６０．１３５０．１２２０．１２１
０．１１３０．１０７０．１０４０．８５０．７５０．
７００゜ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ）δ：　７．７３〜
８．３１　（４Ｈ，ｍ）８、８５〜９．３７　（２１（
、ｍ） １０．５７　（ＩＨ，Ｓ）。

ＭＳ（ｍ／ｚ）　　　　　　　　：　１５７　（Ｍ”　
）。

参考例２　　キノリン−４−アルデヒド　オキシム（Ｉ
）の合成 参考例１で得た化合物（ＩＩＩ）　　（１，５７ｇ、　
０．０１ｍ０β）をエタノール１５−に溶解し、炭酸水
素ナトリウム（１，１７ｇ、０．０１１ｍｏｆ）にて処
理した塩酸ヒドロキシルアミン（０，７７ｇ、　０．０
１１ｍｏｂ）水溶液８ｍｆを室温にて滴下し、１０分間
攪拌する。析出する食塩をろ去し、溶媒留去後、さらに
エタノールにて食塩をろ去する。さらに溶媒留去後、析
出する結晶をメタノールより再結晶し、１、３５　ｇの
プリズム〔化合物（Ｉ〉〕を得たく理論量の７８．５％
〉。

ｍｐ１８１〜１８２℃［文献値ｍｐ１８１〜１８２℃Ｊ
。

Ａｍ、　　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、５９．５２４　　（
１９３７）　］。

ＩＲｖＸＢ’　ｃｍ−’　；　　　　１５７０．１５１
０．１５００．１４６０．１３６０．１３２０．１３０
０．１２４０．１１６０．１１４０．１０３５．１０２
０．９８０．９００．８４０．７５０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　７．６０〜８
．２４　（４Ｈ，ｍ）。

８、５２〜８．９３　（３Ｈ，ｍ）。

１２．０６（ＬＨ，Ｓ、　０２０ 置換にて消失）。

ＭＳ（＋ｎ／ｚ）　　　　　　　：　１７２　（Ｍ”　
）。

参考例３ ５００ｍ１三頚フラスコにドライアイス−アセトンの冷
却管を付し、液体アンモニア３００彪を入れ、少量のす
）　ＩＪウムで脱水後、攪拌下金属ナトリウＬ　（０，
２５ｇ、　０．０１ｍｏｊ２）および少量の塩化第二鉄
を加え、青色が完全に脱色後乾燥した４−メチルキノリ
７（ＩＩ）（１，４３ｇ、０．０１ｍｏｎ）を加える。

１時間攪拌後、硝酸アミル（２，４６ｇ、　０．０２ｍ
ｏｆ）を滴下しさらに２．５時間攪拌後、塩化アンモニ
ウム０．８ｇを加え中和する。液体アンモニアを留去し
水を加え減圧濃縮、副生ずるアミルアルコールを留去し
、残査を乾燥し石油エーテルで熱時抽出を行い、可溶部
よりｍｐ１０１℃［文献値ｍｐ１０２℃　Ｄｉｃｔｉｏ
ｎａｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇ、　Ｃｏｍｐｄｓ、　Ｉ　。

５８４（１９５３）　　、　０ｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖ、
　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ、　］　（７）シンコニノニ）
　ＩＪル０．０３　ｇを除去した後、不溶部をベンゼン
抽出してこれよりｍｐ１７９〜１８１℃の化合物（Ｉ　
）　１．１５　ｇを得た（理論量の６６．８％）。

この物質は参考例１．２の方法で化合物（Ｉ［）より合
成した化合物（Ｉ）と融点降下を示さなかった。

以下に本発明化合物の合成法を図示する。

本発明化合物の投与方法は、経口、非経口とも可能であ
るが、経口、吸入が好ましい。投与量は疾患の程度と患
者の体重に依存するが、０．１〜２０ｍｇが好ましい。

本発明の薬剤につき、実施例に示す。

実施例１　　腸溶性フィルムコート錠 上記化合物（Ｉ）１．Ｏｇ、コーンスターチ７９、０　
ｇ　、乳糖９０．０　ｇ　、結晶セルロース４．０ｇを
とり、混合機にてよく混合した後、ヒドロキシプロピル
セルロース８．０　ｇをエタノールにて溶解して加え、
良く練合する。このものを直径０．５耶のスクリーンを
用いて押出し造粒機で造粒する。

得られた造粒物を常法に従い乾燥し、この乾燥物にタル
ク２．　Ｏｇ　、ステアリン酸マグネシウム１．Ｏｇを
加え、混合後、通常の打錠機にて打錠する事により、重
量約１８５ｍｇ、直径約８ｍｍの錠剤を得た。

次に、メタクリル酸、メタクリル酸メチル１１０．０ｇ
、ポリエチレングリコール−６０００，１０ｇ、タルク
３０ｇをエタノール５００ｄに溶解したコーテイング液
を調製し、上記方法で得た錠剤に常法に従いスプレーコ
ーティングを施し、重量約２００ｍｇのフィルムコート
錠剤を得た。

この錠剤について日本薬局方崩壊試験法、腸溶性製剤の
項に従い、試験を行ったところ、第１液（人工胃液ｐＨ
１，２）中で１時間振盪しても崩壊せず、第２液（人工
腸液ｐ８６．８）中においては約８〜１０分で崩壊した
。

本腸溶性フィルムコート錠は、１錠中、上記化合物（Ｉ
）１ｍｇを含有する。

実施例２　　吸入剤 本発明化合物をメノー乳鉢に入れ、よくすりつぶし、粒
径が１〜２０μの微粉末とする。これに乳糖を入れ、粉
砕混合し、さらにこの微粉末に少量ずつ乳糖を加えてよ
くすり混ぜ、２０〜４０倍敗とした。この２０〜４０ｍ
ｇを常法によりカプセノペ又は分包し、製剤とした。

カプセルは粉末エアゾル用、分包剤は、液体エアゾル用
とした。

次に本発明化合物（Ｉ）の気管支拡張作用を確認した実
施例３について述べる。

実施例３ 摘出モルモットの肺標本をタイロード液で潅流する。メ
タコリン０．０５μｇ／ｍｆ！を潅流液に添加して肺を
収縮させた後、気管にカニユーレを挿入して、そのちょ
うど中心部に化合物（Ｉ）を注入し、液の流速が５０％
増加すれば活性ありとした。

対照薬としてアミノフィリンを使用し、第１表の結果を
得た。化合物（Ｉ）は、対照薬アミノフィリンの約２０
０倍の薬効を示した。

第　　　１　　　表 注）　Ｔ−μｇ／ｍｅ 化合物（Ｉ）の急性毒性試験の結果は、マウスで３００
ｍｇ／ｋｇ経口投与で変化なし、２００ｍｇ／ｋｇｌｌ
！腔内投与で、わずかに筋肉の弛緩が観られた。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）化合物（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼………（ I ） で表わされる化合物を含有することを特徴とする新規気
   管支拡張剤。
2. （２）気管支拡張剤が内服剤の形態にある特許請求の範
   囲第（１）項記載の気管支拡張剤。
3. （３）気管支拡張剤が吸入剤の形態にある特許請求の範
   囲第（１）項記載の気管支拡張剤。