JPS63227521A - スクロースエステルを用いる皮膚透過促進剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物またはその他の生物学的有効剤の経皮投与
に関し、さらに詳しくは生物学的有効剤に対する皮膚そ
の他の身体表面の透過性を強化するだめの新規な方法と
組成物に関する。

本発明はゲイル（Ｇａｌｔｒ）等の「プロゲステロン、
エストラジオールエステルおよびこれらの混合物の経皮
投与」、およびチェング（Ｃｈｅｎｇ）等の「グリセロ
ールモノラウレートを用いる皮膚透過促進剤組成物」お
よびネトバージ（Ｎａｄｂｅｒｇａ　）等の「経皮避妊
薬製剤」の共通に譲渡された同時係属特許出願（全てが
本発明と同じ出願臼）に関連する。

薬物の非経口投与の中の経皮経路は多くの利点を有して
おり、広範囲な薬物およびその他の有効剤の経皮投与可
能例えば米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９
８，１２３号、第４，３７９，４５４号、第４，２８６
，５９２号、第４，３１４，５５７号および第４，５６
８，３４３号に述べられており、これらの特許は全て参
考文献としてここに関係する。多くの場合ｉｃ、経皮投
与の理想的な候補であるように思われる薬物の無傷の皮
膚を通しての透過性が低く、これらの薬物が合理的な大
きさの系から治療有効速度で投与されないことが分って
いる。皮膚透過性を高めようと試みて、種々な化学薬品
で皮膚を前処理する、または透過促進剤の存在下で薬物
を同時投与することが提案されている。このためには、
米国特許第４，２９９，８２６号、第４．３４３，７９
８号、第４，０４６，８８６号、第４．１３０，６４３
号、第４，４０５，６１６号、第４．３３５，１１５号
、第４，１３０，６６７号、第３．９０３，２５６号、
第４，３７９，４５４号、第３．５２７，８６４号、第
３，９５２，０９９号、第３．８９６，２３８号、第３
，４７２，９３１号（全てが参考文献としてここに関係
する）、英国特許第１．００１，９４９号およびイドン
ン（Ｉｄｓｏｎ　）の「経皮吸収（Ｐｅｒｃｕｔａｎａ
ｏｕｓ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）　Ｊ、ジエイ、ファー
ル、サイ、　（Ｊ、　Ｐｈａｒ、　Ｓｃｉ、）６４巻、
６６号、１９７５年６月、９０１−９２４頁（％に、９
１９−９２１頁）に述べられているように、種々な物質
が示唆されている。透過促進剤が有用だと見なされるた
めには、少なくとも１種類、好ましくは多数の薬物の透
過性を強化する能力の他に、ある一定の特徴を有するべ
きである。

これらの特徴には、無毒性である、閉塞下での長期間暴
露時に非刺激性である、かつ反復暴露時に非感作性であ
ることが挙げられる。さらに、無臭であり、灼熱感また
は刺痛窓を生ずることのない薬物投与を可能にするもの
でなげればならない。

本発明によると、スクロース、特にスクロースモノラウ
レート（ＳＭＬ）が一般に身体表面または膜を通しての
、特に皮膚を通しての幾つかの薬物および他の治療剤ま
たは有効剤の透過促進に有用であり、他の物質とともに
調合して薬剤学的組成物を調製した場合に上記基準を満
たすように思われることが発見された。

上記のように、好ましいスクロースエステルはＳＭＬで
ある。ＣＩ２エステルが最も有用であることが判明して
いる。ＣＩ２のスクロースエステルはスクロースモノラ
ウレートである。ＳＭＬ単独を用いる代りに、主として
ＳＭＬから成る、ヤシ油脂肪酸のスクロースエステル混
合物も適している。

ＳＭＬを多（含むこのような混合物の容易な入手源は、
Ｃ１２エステルを多（含有するエステル混合物である、
クロダ社（Ｃｒｏｄａ　Ｉｎｃ、）　　（＝ニーシャー
シー州）から市販されているスクロースモノココニー）
　（ＳＵＣＲＯ８Ｅ　ＭＯＮＯＣＯＣＯＡＴＥ）である
。

従って、粘膜、その他の膜を含めた動物およびヒトの体
表面、特にヒトの皮膚の薬物捷たは有効剤の輸送に対す
る透過性を体表面に薬物または有効剤とＳＭＬを同時投
与することによって高めることが本発明の目的である。

ＳＭＬと経皮投与可能な薬物または有効剤とを含む皮膚
投与用組成物を提供することが本発明の他の目的である
。

ＳＭＬと薬物または有効剤とを同時に投与するための経
皮治療系を提供することが、本発明の他の目的である。

上記その他の目的と利点は添付図面に関連する次の説明
から容易に明らかになるであろう。

本発明によると、ＳＭＬは一般に身体表面の薬物または
他の有効剤に対する透過性を強化するために、特に広範
囲な症状および徴候の治療に有用な、多数の薬物の経皮
透過性を強化するためにＳＭＬが有用であることが判明
した。ここで用いる「薬物」なる用語は生物学的有効剤
および何らかの有効な効果または治療効果を与えるため
に投与する化合物または組成物を意味する。ここで用い
る「経皮」投与なる用語は無傷の皮膚を通って角質層下
の血管層に入り、血流中に吸収されることによる薬物投
与を意味する。従って、経皮投与は局所治療のための無
傷の皮膚の表面に対する局所投与または開放性創傷への
投与または火傷もしくは剥離した皮膚のような角質層の
ない皮膚に対する局所投与とは異なる。ここで用いる「
ＳＭＬ」なる用語は単独のスクロースモノラウレートま
たはスクロースモノラウレートが支配的なりシ油脂肪酸
スクロースエステル混合物を意味する。

本発明によると、透過促進性スクロースエステルと投与
すべき生物学的有効剤（薬物）を適当な身体表面に対し
て、好捷しくはキャリヤに含めて、薬物／透過促進剤伝
達関係に置き、好ましい期間その場に維持する。薬物と
ＳＭＬは典型的には生（ワ） 埋的に適合しうるマトリックスまたはキャリヤ中に共に
分散させて、下記に詳細に説明するように、例えば軟膏
、ゲル、クリーム、座薬、舌下錠またはバッカル錠とし
て皮膚に直接投与することができるが、好ましくは下記
に詳述するような経皮治療系から投与する。

ＳＭＬがその既知の低毒性、無色性および無臭性の他に
、反復暴露によって皮膚を感作しないことが判明した。

さらに、ＳＭＬは皮膚への吸蔵時および同じ部位への反
復投与時にも刺激を生じない組成物として投与して、問
題となる皮膚感作を生ずることなく薬物流動を高めるこ
とができる。

ＳＭＬは皮膚を含めた体表面または皮膚を通して通常投
与される、広範囲な種類の薬物の投与に関連した用途を
有している。一般に、この用途にはあらゆる治療分野の
下記の治療剤（これに限定するわけではない）がある：
抗生物質および抗ウィルス剤のような感染防止剤、鎮痛
薬および複合鎮痛薬、食欲抑制薬、アンセミジン、抗関
節炎楽、抗喘息薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下
痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬、乗物
酔い治療薬、制吐薬、抗腫傷薬、抗パーキンンン病薬、
かゆみ止め、抗精神病薬、解熱薬、胃腸管と尿道を含め
た抗痙撃薬、抗コリン作用薬、交感神経作用薬、キサン
チン誘導体、カルシウムチャンネル遮断薬を含めた心血
管系製剤、β−遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿
薬、全身血管、冠状血管、末梢血管および脳血管を含め
た血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、せき止めおよび風邪
薬、うっ血除去薬、診断薬、ホルモン、催眠薬、免疫抑
制薬、筋肉弛緩薬、副交感神経遮断薬、精神刺激薬、鎮
静薬およびトランキライザー。

例えばエストラジオール、ヒドロコドンソン、プロゲス
テロン、吉草酸エストラジオール、ウアバイン、レポル
ファノール、モルヒネ、ヒドロモルホンおよびメタトン
のような広範囲な種類の多くの異なる薬物の透過促進剤
としてのＳＭＬの有用性が実証されている。さらに、Ｓ
ＭＬは例えば限定する訳ではなく下記に挙げるような、
多数の薬物に対しても適用可能であると考えられるニス
コポラミン、二硝酸イソンルビド、ニトログリセリン、
クロニジン、コルチゾン、テオフィリン、フェニルエフ
リン、テルブタリン、エフェドリン、ナルコチン、キニ
ジン、二酢酸エストラジオール、ピロカルピン、フロセ
ミド、テトラサイクリン、インシュリン、クロルフェニ
ラミン、スルファチアジド、プロプラノロール、テスト
ステロン、ノルゲストレル、リドカイン、モルヒノン、
ジヒドロコディン、ジヒドロモルヒネ、オキシコドン、
ヒドロコドン、コディン、ノルコディン、ヒドロモルヒ
ネ、ノルモルヒネ、ノルレボルファノール、ジヒドロコ
ディン、ブロモクリプチン、グアナベンズ、サルフンモ
ール、オキシプレロール、テトラカイン、ジプカイン、
アルテノロール、ピンドロール、チモロールならびにこ
こに挙げない他の薬物。

ここに特に挙げない他の薬物に対する透過促進剤として
のＳＭＬの効果は、慣習的な拡散セルテストにおいて死
体の皮膚または他の膜に対して実施したインビトロ透過
測定によって、ならびに例えば血中濃度または尿中濃度
のインビボ測定によって容易に評価することができる。

ＳＭＬは皮膚の他に一般に体表面組織を通しての薬物の
輸送に対して透過促進効果を有する。それにも拘らず、
皮膚は異物の透過に対する身体バリヤーの最も有効なバ
リヤーであるので、皮膚透過に対するＳＭＬの効果によ
ってＳＭＬは経皮薬物投与に特に有用である。従って、
本発明の好ましい実施態様の下記の説明は主として薬物
の経皮投与の改良に関する。

第１図では、薬物と透過促進剤とを含むマトリックスと
しての、薬物／透過促進剤溜め２から成る、本発明によ
る経皮治療系１を示す。皮膚上に系を維持する手段４は
系の他の要素と一緒にまたは他の要素とは別々に製造す
ることができる。第１図での手段４は接着性オーバーレ
イの形状をとる。

スクロースエステルは薬剤学的に最も受容できる接触接
着剤の接着性に不利な影響を与えるので、本発明では接
着性オーバーレイを用いる。この理由から、不透過性バ
ッキング層３のサイズを溜め２０大きさよりもやや大き
くして、オーバーレイ４中の接着剤と使用中に溜め２の
底部から漏出する促進剤との間の不利な相互作用を避け
ることが好ましい。包装製品には、施用前に除去するよ
うに取付けた、朔離可能な剥離ライナー５が通常含まれ
る。

種々な層の調製に適した種々の材料が上記特許に開示さ
れている。マ）　ＩＪラックス組成物は、投与すべき薬
物に依存して、水性ベースまたは非水性ベースのいずれ
かである。適当なマトリックスまたはキャリヤは上記特
許に述べられており、例えばポリブチレン、ポリイソブ
チレン、ポリブタジェン、ポリエチレン、スチレンブタ
ジェンコポリマー、ポリイソプレン、ポリウレタン、エ
チレン／プロピレンコポリマー、ポリアルキルアクリレ
ートポリマー、コポリエステル、エチレン／アクリルコ
ポリマー、シリコーンおよびプクジエン／アクリロニト
リルコポリマーのような天然および合成ゴム、ならびに
例えば米国特許第４，１４４゜３１７号（ここに参考文
献として関係する）に述べられているエチレン／酢酸ビ
ニル（ＥＶＡ）ポリマーのような他のポリマー、ゲル化
鉱油、濃縮鉱油、石油シェリー、種々な水性ゲル、およ
び親水性ポリマー（これらに限定する訳ではない）であ
る。典型的には、薬物を飽和よりも過剰な濃度でマトリ
ックスまたはキャリヤ中に分散させる。この過剰量は系
の予定の有効寿命の関数である。しかし、薬物が飽和に
満たない初期レベルで存在することも本発明から逸脱し
ない。促進剤は予定の投与時間を通して溜め中にＳＭＬ
の透過促進濃度を保証するために充分であるが、刺激濃
度より低い濃度で、マトリックス中に分散させるのが好
ましい。

本発明に本質的である薬物と透過促進剤との他に、マト
リックスは色素、顔料、不活性充てん剤捷たは他の透過
促進剤、賦形剤、および技術上周知の薬剤学的製品また
は経皮治療系の慣習的成分を含めることができる。

第２図では、患者の皮膚１７ｊ（設置した本発明の他の
実施態様を示す。この実施態様では、経皮治療系１０は
少な（とも２帯１２と１４とを有する多層状薬物／促進
剤溜め１１を含む。帯１２は実質的に第１図に関して述
べたような薬物量めから成る。帯１４は帯１２の形成に
用いたマトリックスと実質的に同じマトリックスから製
造され、不溶性薬物を実質的に含まないのが好ましい透
過促進効果めから成る。帯１２から皮膚への放出速度を
制御するために速度−制御膜１３を帯１２と１４の間に
任意に用いることもできる。適当な速度制御膜はＳＭＬ
に対する透過性が帯１２よりも低いポリマーから形成す
ることができる。

第２図に述べた糸の利点は系に負荷した薬物が溜め全体
に分散するのではな（皮膚表面に集中することである。

このことは充分な透過促進剤供給を維持しながら系中の
薬物量を減するのに役立つ。

第１図に関して上述したように、不透過性バッキング層
１５と接着性オーバーレイ１６とを薬物／透過促進剤溜
め１１上に重ねる。さらに、第１図に関して上述したよ
うに、剥離可能な剥離ライナー（図示せず」を使用前に
系に備えて、皮膚ｌ７への貼布前に除去するのが好まし
い。

第１図と第２図の両方に関して、皮膚接触層を接着性に
することができる場合には、接着性オーバーレイを省略
することができる。このようなインライン接触接着剤の
使用は薬物投与系のＳ　Ｍ　Ｌ成分と接着剤との適合性
によって限定される。

第１図と第２図の実施態様では、キャリヤまたはマトリ
ックスは漏出または流動することなくその形状を維持す
るために、充分な粘性を有している。マトリックスまた
はキャリヤ加粘性の低い、流動性物質である場合には、
例えば上記米国特許第４，３７９．４　号４号から技術
上周知であるように、不透過性バッキング層と透過性ま
たは多孔性皮膚接触膜との間のポウチまたはポケット内
に組成物を完全に封入することができる。透過性が低す
ぎて促進剤の不在下では治療効果が得られないような薬
物に対して本発明は非常に有用であるが、上記の米国特
許第３，５９８，１２２号と第３，５９８゜１２３号に
述べられているような薬物放出速度制御膜を用いる系に
対する本発明の使用も考えられる。

例　　　ｌ。

プロゲステロン投与用に第１図に関して述べたような経
皮治療系をプロゲステロン１０％、スクロースモノココ
エート（クロタ社、ニューシャーシー州）２５％、ステ
イブライトエステル（Ｓｔａｙｂａｌｉｔａ　Ｅｓｔｅ
ｒ）＋　５　〔パーキュレス社（Ｈｇｒｃｒｂｌａｓ、
　Ｉｎｃ、）　］粘着付与剤２７％およびエバ（ＥＶＡ
）４０　３８％から調合した。この系をヒト表皮に４日
間塗布し、プロゲステロン流量を測定した。第１サンプ
ルを通しての流量は平均２．０μｔ／ｃｍ２／時であり
、第２サンプルを通しての流量は平均３８μｖ／ｃｒｆ
Ｌ２／４であった。

同じ製剤を８０ｃｒＩＬ２パツチ貼布によってヒト被験
者でテストした。８時間後のプロゲステロン血中濃度の
測定はプロゲステロン４０ｎｙ／ｄＬの増加を示した。

例　　　２゜ ヒドロモルホン投与用の経皮治療系を、ヒドロモルホン
２５％、スクロースモンラウレー１１１体２５％および
エバ４０５０％から調合した。２サンプルのインビトロ
テスト結果を次表において対照（ヒドロモルホン２５％
とエバ４０７５％）と比較した。

例　　　３ レポルファノール投与用の経皮治療系をレポルファノー
ル２５％、ＳＭＬ固体２５％およびエバ４０５０％から
調合した。２サンプルのインビトロテスト結果を次表に
示す： ■　　　　　■　　　　　へ ■　　　　　Ｃ１Ｏ ■　　　　　へ　　　　　の −ＩＰ−１ ■ ト　　ψ　　　ｌ’３　　　　の へｌ　駅　Ｑ　　　′＋”＋　　　ｍ （↓υ） 例　　　４゜ プロゲステロン投与用に、第１図に関して述べたような
経皮治療系をプロゲステロン５％、ＳＭＬ２００％、エ
バ４６４０．５％およびステイブライトエステル＋ｓ　
　３４．５％から調合した。この系を、薬物としてプロ
ゲステロンの代りにニストリ ラジオールを用いた魚身外は同じ組成である、エストラ
ジオール投与用の系と同時にテストした。

２４時間後のプロゲステロンとエストラジオールの血漿
濃度の測定は、プロゲステロン４４　ｎｆ／ｄｔの増加
を示した。

本発明を一般的に説明し、その特定の実施態様を述べた
が、特許請求の範囲にのみ限定される本発明の範囲から
逸脱することなく、梅々な改良および置換が実施されう
ろことは当業者に容易に理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明による経皮治療系の断簡図を示し； 第２図は本発明による経皮治療系の断面図を示す。 １・・・経皮治療系、　　２・・・薬物／透過促進剤溜
め、３・・・不透過性バッキング層、 ４・・・接着性オーバーレイ、 ５・・・剥離可能な剥離ライナー、 １１・・・多層状薬物／透過促進剤溜め、１２・・・薬
物溜め帯、　　１３・・・速度制御膜、１４・・・透過
促進剤溜め帯、 １５・・・不透過性バッキング層。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）身体の表面または膜を通しての透過によつて生物
   学的有効剤を投与するために身体表面または膜に施用す
   る、生物学的有効剤とそのための透過促進剤とを含む組
   成物において、前記透過促進剤がスクロースモノラウレ
   ートと、主にスクロースモノラウレートから成るヤシ油
   脂肪酸のスクロースエステル混合物とから成る群から選
   択した物質を含むように改良した組成物。
2. （２）前記有効剤と前記促進剤をそのためのキャリヤ内
   に分散させる特許請求の範囲第１項記載の組成物。
3. （３）前記有効剤がキャリヤ内にその飽和濃度よりも過
   剰な量で存在する特許請求の範囲第２項記載の組成物。
4. （４）前記身体表面または膜が無傷の皮膚である特許請
   求の範囲第１項記載の組成物。
5. （５）前記キャリヤの皮膚遠位面の後ろの閉塞性バッキ
   ング層と；前記キャリヤを無傷の皮膚に対して有効剤／
   透過促進剤伝達関係に維持する手段とをさらに含む特許
   請求の範囲第２項記載の組成物。
6. （６）前記有効剤と前記透過促進剤とを単独溜め手段に
   含める特許請求の範囲第５項記載の組成物。
7. （７）前記有効剤の溜め手段が有効剤を前記溜め手段に
   おけるその飽和濃度より過剰な量で含む特許請求の範囲
   第６項記載の組成物。
8. （８）前記有効剤と前記透過促進剤とが別々の溜め手段
   中に存在する特許請求の範囲第５項記載の組成物。
9. （９）前記有効剤の溜め手段が有効剤を前記溜め手段に
   おけるその飽和濃度よりも過剰な量で含む特許請求の範
   囲第８項記載の組成物。