JPS61268632A - 経皮吸収性を高めた皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、陰イオン性水溶性薬物の経皮吸収性を高めた
皮膚外用剤に関し、更に詳しくは、基剤中に特定の吸収
助剤を含有せしめることにより、陰イオン性水溶性薬物
の経皮吸収性を高めた皮膚外用剤に関する。

従来の技術 従来、皮膚局所での疾患治療を目的とした皮膚外用剤に
ついては数多くの知見がある。また近年全身１官用の発
現を目的としたものの開発も盛んになっており、皮膚外
用剤の有用性が高く評価されて来ている。しかし、これ
らの殆んどは本来経皮吸収され易い脂溶性かつ中性の薬
物に関するものである。（例えば、Ｄｒａｇ　Ｄｅｖ、
Ｉｎｄ、Ｐｈａｒｍ、＋９　（４）６７１　（１９８３
）参照）。

一方、現在臨床において有用性を高く評価されている薬
物の多くは水溶性薬物である。これらをプロドラッグ化
等の化学修飾を施すことなく、経皮吸収により全身的に
薬効を発現させることは、薬効の持続化、副作用の低減
、投与薬量及び投与回数の低減、治療の簡便化、服薬忌
避の防止などを達成でき、その臨床治療での有益性は極
めて高いものである（例えば、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、　Ｉ
ｎｄ、Ｐｈａｒｓ＋、　＋　９（４）　、７２５　（１
９８３）参照）。

しかし、水溶性薬物を経皮吸収させようとすると、皮膚
の角質が強力なバリヤ゛−となってその吸収を阻止する
と言われており、（例えば、ＤｒｕｇＤｅｖ、Ｉｎｄ、
Ｐｈａｒ＋ｗ、、９　（４）　、６２７　（１９８３）
参照）、水溶性薬物の経皮吸収に関しては、本発明者ら
の知る限りごく少数の知見しか得られていない。例えば
、メタアクリル酸アルキルエステルを主成分とする粘着
性高分子物質溶液に、水溶性薬物の水及び／又はアルコ
ール溶液を溶解してフィルムを作成する方法（特開昭５
９−１６４７１５号公報参照）や水溶性抗アレルギー剤
の塩酸イソチベンジルと水溶性塩基性物質あるいは非イ
オン性界面活性剤を含有する皮膚外用剤（特開昭５９−
５１２１２号公報。

特開昭５９−９８０１４号公報参照）、親水性薬物と有
機酸又は有機酸の金属ＣＭｇ５　Ｃａ、、　Ｚｎ又はＡ
Ｉ）塩を含有するテープ（特開昭５９−１６４７１４号
公報参照）及びポリアクリル酸ナトリウムと水酸化アル
ミニウムと経皮吸収され得る薬物を含有する皮膚外用剤
（特開昭５９−２５３２０号公報参照）等の報告がある
。

しかしながら、これらは何れも、製剤中での生薬の安定
性、溶解性、製剤からの生薬の放出性、あるいは製造の
煩雑さの改善を目的としたものであり、問題となる角質
を含めた経皮吸収促進効果あるいは薬効発現改良効果に
関しては、何ら充分な説明がなされていない。

一方、経皮吸収の改善を目的としたものとしては、水性
溶媒中でｐＨ４〜８を示す陰イオン性及び／又は両性界
面活性剤を含む皮膚外用剤（特開昭５１−３２７２４号
公報、特開昭５２−８３９１４号公報参照）の報告があ
る。しかし実際には、これらの公報には極めて離水溶性
の薬物の経皮吸収促進についてしか説明が無く、水溶性
薬物については何ら触れられていない。　またジメチル
スルホキシド（叶ＳＯ）がスコポラミンに対する角質の
バリヤー機能を減少し、経皮吸収性を高めるとの報告が
あるが’　　（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、Ｉｎｄ、Ｐｈａｒ＋
ｍ、、　９　（４）　、６２７　（１９８３）　）これ
はＤＭＳＯが角質を部分的に破壊してスコポラミンの角
質透過性を高めることによるとされている。

この様な方法は皮膚刺激の点から、長期治療を必要とす
る疾患には通用することができない。

更に、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで長鎖アミンがサリチル酸ナト
リウムのミリスチン酸イソプロピル膜の透過性を促進す
るとの報告がある（Ｊ、Ｐｈａｒａ＋、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、＋３８　（Ｓｕｐｐ、Ｄｅｃ、　）　　、　Ｐ　
２２　（１９８４）　）　、しかし、これは皮膚脂質へ
の薬物移行の改善を示唆するものの、生体における経皮
吸収促進効果を裏付けるものではない。

この様に、水溶性薬物については、その有用な薬効を発
現するのに充分な量を経皮吸収させる技術が未だ確立さ
れ′ていないのが現状である。

発明が解決しようとする問題点 前述の如く、水溶性薬物は角質を透過しにくいため、経
皮吸収により投与することが実用上従来困難であったと
いう実情に鑑み、水溶性薬物を効果的に経皮吸収せしめ
ることができる皮膚外用剤組成物を開発することが本発
明の目的である。

問題点を解決するための手段及びその作用本発明者らは
、水溶性薬物を効果的に経皮吸収させる方法について種
々研究した結果、基剤中にサリチル酸誘導体、ポリオキ
シエチレンラウリルエーテル誘導体及びショ糖脂肪酸エ
ステルの群から選ばれた少なくとも一種の吸収助剤を含
有させることにより、陰イオン性水溶性薬物の経皮吸収
を効果的に促進できることを見出した。

本発明はかかる知見に基いて完成されたものであり、本
発明に従えば、皮膚外用剤に陰イオン性水溶性薬物と、
前記吸収助剤とを配合することによって陰イオン性水溶
性薬物の経皮吸収性を効果的に高める、〕とができる。

本発明において吸収助剤として用いられるサリチル酸誘
導体としては、サリチル酸及びサリチル酸メチル、サリ
チル酸イソプロピル、サリチル酸フェニル等のエステル
体であり、好ましくは、サリチル酸及びサリチル酸メチ
ルである。

ポリオキシエチレンラウリルエーテル誘導体としては、
化粧品原料基準に適合する、ポリオキシエチレンラウリ
ルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸
、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸等であり
、例えば日光ケミカルズ社製Ｎ１ｋｋｏｌ　ＢＬ−９Ｅ
Ｘ”、’　Ｎ１ｋｋｏｌ　５ＱＬ−４Ｎ■等である。

ショ糖脂肪酸エステルとしては、炭素数２〜１８の脂肪
酸とショ糖のモノ、ジ、トリエステル体等であり、例え
ばショ糖アセテートイソブチレート、ショ糖モノラウラ
ート、三菱化成食品社製菱糖シュガーエステノβ源東京
化成社製シヨ糖脂肪酸エステル等を用いることができる
。

本発明に係る皮膚外用剤においてその経皮吸収性を高め
る対象となる陰イオン性水溶性薬物としては、室温で固
体で、ｐＫａが４．５以下で、かつその１ｇを２５℃に
て溶解するのに必要な水の量が１０−未満のものであり
、例えば、パルプロ酸ナトリウム等の抗てんかん剤、ホ
バテン酸カルシウム、クロラゼブ酸２カリウム等の精神
神経用剤、クロモグリク酸ナトリウム等の抗アレルギー
用剤、セファロスシンナトリウム、セフチゾキシムナト
リウム、カルベニシリンナトリウム等の抗生物質等を挙
げることができる。

本発明に従った皮膚外用剤中に配合される吸収助剤は、
薬効成分である陰イオン性水溶性薬物の経皮吸収を促進
する作用を有する物質であり、その陰イオン性水溶性薬
物に対して１：０．０５〜１００（重量比）、好ましく
は１：０．１〜８０（重量比）で配合される。

この配合比が少な過ぎると所望の吸収促進効果が得られ
ない。また、薬効成分が経皮吸収により全身的な作用を
発現するためには、ある程度の薬物量が必要であり、従
って配合比が多過ぎると剤形調製が困難となったり、使
用感が悪くなったりするので好ましくない。

本発明に従った皮膚外用剤に使用される基剤は、一般的
な軟膏、エアゾール、ローション、パップ剤、テープ剤
などの皮膚外用剤の製造に使用されるとそれ自体薬効を
示さない物質であり、例えば、植物油、豚脂、ワセリン
などの油性基剤、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟
膏、加水ラノリンなどの吸水性基剤、親水軟膏などの親
水性基剤、マクロゴール軟膏などの水溶性基剤、澱粉、
プルラン、ゼラチン、水溶性セルロース誘導体などの天
然水溶性高分子、カルボキシビニルポリマー、ポリアク
リル酸ナトリウム、ポリビニルアルコールなどの合成水
溶性高分子などをあげることができる。

テープ剤、パップ剤などの剤形の外用剤の場合には、前
記した基剤の中で天然水溶性高分子及び／又は合成水溶
性高分子を好適に用いることができる。　本発明におい
て使用することができる天然水溶性高分子としては、ア
ラビアゴム、トラガカントゴム、グアールゴム、カラヤ
ゴム、クインスシードデンプン等の植物系水溶性高分子
、アルギン酸、カラギーナン等の海藻系水溶性高分子、
ゼラチン等の動物系水溶性高分子、デキストラン等の微
生物系水溶性高分子、メチルセルロース（ＭＣ）、カル
ボキシメチルセルロース及びその塩（ＣＭＣ）、ヒドロ
キシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピル
セルロース（ＲＰＣ）等の繊維素系水溶性高分子などを
あげることができ、好ましくは繊維素系水溶性高分子で
あり、特に好ましくはヒドロキシプロピルセルロースで
ある。

一方、本発明に係る皮膚外用剤の基剤として好適に使用
することができる合成水溶性高分子としては、例えば、
カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポ
リエチレンオキサイド及びこれら架橋物などの任意の合
成水溶性高分子を使用することができ、特にアクリル酸
又はビニルアルコールを主たる構成子ツマ−とした化粧
品原料基準に適合したもの、例えば、ポリアクリル酸及
びそのナトリウム塩又はポリビニルアルコール及びこれ
らの架橋物を好適に使用することができる。

本発明に従った皮膚外用剤には、更に必要に応じてアラ
ビアゴム、レシチン、グリセリン、プロピレングリコー
ルなどの乳化剤、懸濁剤、保湿剤その他の慣用の添加剤
を配合することができる。

本発明に従った皮膚外用剤は皮膚と成る程度の時間接触
する任意の剤形として適用することができ、例えば軟膏
、エアゾール、ローション、パップ剤、テープ剤などの
形状とすることができる。

本発明に従った皮膚外用剤は従来公知の様々な方法によ
って目的とする剤形とすることができる。

例えば、テープ剤の場合には、吸収助剤と陰イオン性水
溶性薬物の溶液に前記基剤、好ましくは水溶性セルロー
ス誘導体及びあるいは、合成水溶性高分子を懸濁せしめ
てゾルを形成し、以後公知の製法に準じて所望のテープ
剤を製造することができる。またエアゾール剤では乳化
した基剤に吸収助剤と陰イオン性水溶性薬物を加え、以
後公知の製法に準じて調製することができる。更に軟膏
、ローション、パップ剤では吸収助剤と陰イオン性水溶
性薬物を混合し、これを少量の基剤と研和したのち残り
の基剤で練合し、以後公知の製法に準じて調製すること
ができる。

実施例 以下、実施例に従って本発明を更に説明するが本発明の
技術的範囲を以下の実施例に限定するものでないことは
いうまでもない。

例１　（実施例） クロモグリク酸ナトリウムＯ０“５ｇ及びサリチル酸０
．１ｇを３０Ｖ　／　Ｖエタノール精製水５０−に室温
で溶解し、これにポリビニルアルコール０．６ｇとグリ
セリン０．６ｇを攪拌下室温で徐々に添加して溶解せし
めてゾルを形成した。

このゾルをガラス製プレート（寸法：　２０ｃｏ＋　Ｘ
　２０口角）上に展延したのち、温度５０℃で乾燥して
フィルムを作成し、このフィルムを片面に粘着剤を塗布
した多孔性の不繊布から成る粘着テープに転写してテー
プ状の皮膚外用剤を製造した。

例２（実施例） 例１においてサリチル酸に代えてサリチル酸メチル０．
１ｇを用いた以外は、例１と同様にしてテープ状の皮膚
外用剤を得た。

例３（実施例） 例１においてサリチル酸に代えてニラコール（Ｎｉｋｋ
ｏｌ）　ＢＬ−９ＥＰ０．１　ｇを用いた以外は、例１
と同様にしてテープ状の皮膚外用剤を得た。

例４（実施例） 例１においてサリチル酸に代えてニラコール（Ｎｉｋｋ
ｏｌ）　５ａｔ−４１／”０．１　ｇを用いた以外は、
例１と同様にしてテープ状の皮膚外用剤を得た。

例５（実施例） 例１においてサリチル酸に代えてシー！糖脂肪酸エステ
ル０．１ｇを用いた以外は、例１と同様にしてテープ状
の皮膚外用剤を得た。

例６（比較例） 例１においてサリチル酸を使用しなかった以外は、実施
例１と同様にしてテープ状の皮膚外用剤を得た。

例７　（評価例） 例１〜例６で製造した皮膚外用剤のサンプル（７ｃＩ１
１×７ＣＩ１１角）を動物として日本白色系雄性家兎（
体重的３ｋｇ）を用い、前日に腹部を除毛し、試験当日
に除毛部に貼り付けた。

貼付後経時的に耳静脈より採血し、常法によって得た血
漿を高速液体クロマトグラフィーで分析して血漿中の化
合物の濃度を測定した。

結果は第１図〜第３図に示した通りであった。

第１図〜第３図の結果から明らかな様に、本発明による
吸収助剤を含有する場合（例１〜例５）には、含有しな
い場合（例６）と比較して、極めて高い血中濃度を示し
、基剤中に吸収助剤を含有させることにより、陰イオン
性水溶性薬物であるクロモグリク酸ナトリウムが速やか
に体内に吸収され、高い血中濃度を持続的に与えること
が確認された。

例８（実施例） クロモグリク酸ナトリウム５ｇ及びサリチル酸１ｇを乳
鉢に秤り取って混合した。これに少量の水溶性軟膏基剤
を加えてよく練り合わせたのち、更に水溶性軟膏基剤を
加えて十分に練り合わせて全量を５０ｇとし、軟膏状の
皮膚外用剤を製造した。

例９（実施例） 親水軟膏５ｇを７０℃に加温溶解し、これに７０℃に加
温した精製水を徐々に加えて１００−とじ、冷却しなが
ら十分に混和した。室温まで冷却したのち、クロモグリ
ク酸ナトリウム１０ｇ及びサリチル酸５ｇを加えて振と
うし、ローション状の皮膚外用剤を製造した。

例１０（実施例） ６０℃の温水３０−に２ｇのゼラチンを加えて溶解した
溶液にカオリン（無菌）２ｇを加えて練合した。これに
クロモグリク酸ナトリウム３０ｇ１サリチル酸５ｇ及び
ハツカ油０．５ｇを加えて練合した。

次にあらかじめ濃グリセリン２０ｇにポリアクリル酸６
ｇとヒドロキシプロピルセルロース４．５ｇとを分散さ
せた混合液を加え練合したのち、不繊布（寸法：９ｃｍ
Ｘ９ｃｍ角）上に展延してパップ状の皮膚外用剤を製造
した。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図は、それぞれ例１〜例５（実施例）で製
造した皮膚外用剤の経皮吸収効果を例６（比較例）の皮
膚外用剤の経皮吸収効果と対比しし示したグラフ図であ
る。 （以下余白） 貼付後時間（ｈｒ） 第２図 貼付後時間（ｈｒ） 第３０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、陰イオン性水溶性薬物と、サリチル酸誘導体、ポリ
   オキシエチレンラウリルエーテル誘導体及びショ糖脂肪
   酸エステルの群から選ばれた少なくとも一種の吸収助剤
   とから成る陰イオン性水溶性薬物の経皮吸収性を高めた
   皮膚外用剤。 ２、前記吸収助剤の陰イオン性水溶性薬物に対する配合
   比（重量比）が０．０５〜１００である特許請求の範囲
   第１項記載の皮膚外用剤。