JPS63227573A - ピリミジニルプロピオン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ 本発明は抗凝固活性を有する新規化合物である化合物に
関し、血栓症の予防、再発防止、治療などに有用である
。

［従来の技術］ 本発明の分野では、セリン蛋白分解酵素阻害物質として
アルギニン残基をもつ各種の化合物、例えばＮ　　−（
ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−アルギニンエステル類
（米国特許５６２２６１５）が、また（２Ｒ，４Ｒ）−
α １−［Ｎ　　−（３−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニルゴ
ー４−メチル−２−ピリジンカルボン酸が抗トロンビン
活性を持つことが知られている　（特開昭５６−１５２
６７）。

［発明の構成］ 本発明は一般式Ｉ 關 で表わされる化合物およびその酸付加塩に関するもので
ある。式中Ｒはヒドロキシル基または低級アルコキシル
基を意味するか、１乃至２個のカルボキシルもしくは低
級アルコキシカルボニルを有することもあるピロリジノ
基またはピペリジノ基を意味する。また付加し得る酸と
しては塩酸、硫酸、臭化水素酸塩などの鉱酸およびマレ
イン酸、フマール酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙
げられる。

本発明の化合物の２−イミノヘキサヒドロピリミジン部
分は、式Ｉ−１またはＩ−２で示される２−アミノテト
ラヒドロピリミジン構造を持つ互変異性体としても存在
しつる。

１−Ｉ　　　　　　　　Ｉ−２ ［製造法］ 本発明の化合物の製造法を例示する。

２−アミノ−３−（２−イミノ−１，２，３，４，５，
６−へキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオン酸二
塩酸塩ＩＩＩを、炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の存在下、水のみ、またはジオ
キサン等の不活性溶媒と水との混合溶媒中、冷時、塩化
５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル（塩化
ダンシル）を加え、室温にｌＯ乃至２０時間放置すると
、式ＩでＲがヒドロキシル基の化金物が生成する。

ここで原料として用いた化合物ＩＩＩは、次に示す反応
式に従って製造できる。

ＩＶ　　　　　　　　　　　Ｖ　　　　　　　　　　　
　ＶＩ’ＶＩＩＶｒｌｌ　　　　　　　　　　ＩＸ　　
　　　　　　　　Ｉｌｌすなわち、２−アミノ−４，６
−ジクロル−５−ピリミジンカルボアルデヒドＩＶ　［
Ｗ、Ｋｌｏｅｔｚｅｒ、　Ｈ，Ｈｅａｇｒｙ。

Ｍｏｎａｔｓｈ、Ｃｈｅｍ、　、９６巻、１５６７　（
１９８５）］を常法に従って接触還元に付し、式Ｖの化
合物に導ぎ、これを水素化ホウ素ナトリウムなどと処理
して、式■の化合物を得る。この化合物は常法に従９て
塩化チオニルと反応させ、式■の化合物に導く。これを
、ナトリウムアルコラードの存在下、アセチルアミノマ
ロン酸ジエチルエステルと処理して、式■の化合物とす
る。これを水酸化アルカリ水溶液中で加熱し、次いで酸
性にしてから加温して、式■の化合物を生成させる。最
後に式■の化合物は、水または含水低級アルコール中パ
ラジウム／炭素等の触媒を用いて接触還元した後、液性
を塩酸等の鉱酸で強酸性にして加熱して、式ＩＩ＋の原
料化合物を得る。

本発明化合物ＩのうちＲが低級アルコキシル基の化合物
は、先に記載したＲがヒドロキシル基である化合物を、
低級アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ
−ブタノール等に溶解もしくは懸濁下に、冷時、塩化チ
オニルを加えたのち、２乃至５時間加熱還流することに
よって製造できる。

Ｒがヒドロキシル基である化合物を冷却した過剰の塩化
チオニルに加え、１乃至２時間加熱し、過剰の塩化チオ
ニルを除去すると粗製の中間体ＩＩ（Ｒ＝Ｃ１）が得ら
れる。これは粗製のまま、ジメチルホルムアミドまたは
ジオキサン等の不活性溶媒中、非置換もしくは低級アル
キル基を有するピロリジン、ピペリジン類と５０乃至１
００℃に加熱することによって、式ＩでＲが非置換もし
くは低級アルキル基を有するピロリジノ基またはピペリ
ジノ基の化合物を製造で診る。

さらに、１−（２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニルアミノ）−３−（２−ニトロイミノ−１
，２゜３．４．Ｓ、Ｂ−ヘキサヒドロ−５−ピリミジニ
ル）プロピオニル）−２−ピペリジンカルボン酸低級ア
ルキルエステル等Ｘを塩酸、硫酸などの稀鉱酸の存在下
、水または含水低級アルコール中、パラジウム炭素等の
触媒と共に、常法に従って接触還元すると、式ＩでＲが
低級アルコキシカルボニル基の置換基を有する化合物を
製造できる。

ここで原料として用いる化合物Ｘは例えば、次の反応式
に従って製造できる。

■１１　　　　　　　　　　　　ＸＩ　　　　　　　　
　　　　　　Ｘ１１（式中Ｒ２は低級アルコキシカルボ
ニル基を、ｎは１または２を意味する） すなわち、２−アミノ−３−（２−イミノ−１，２，３
，４，５，６−へキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロ
ピオン酸ＩＩ＋を原料にして、これを冷時常法に従って
ニトロ化し、弐刈の化合物に導く。これを２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセト
ニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）と処理して式罵の化合物に導
く。

これは、不活性溶媒中インブチルクロロホルメート等の
存在下、非置換、もしくは低級アルキル基が置換したピ
ペリジンカルボン酸の低級アルキルエステル類と処理し
、成鶏の化合物に導く。最後に式■の化合物は、トリフ
ロロ酢酸と処理し、続いて不活性溶媒中、塩基の存在下
、塩化ダンシルと反応させ、目的の式Ｘの化合物を得る
。

さらに、式ＩのうちＲが１乃至２個のカルボキシルを有
するピロリジノ基またはピペリジノ基を意味する化合物
は、式ＩでＲが低級アルコキシカルボニル基である化合
物を、稀水酸化アルカリ水溶液、もしくはジオキサン等
の不活性溶媒との混合溶媒中、４０−１００℃に加熱す
ることによって、製造できる。

［発明の効果］ 本発明化合物は、従来の抗凝固薬とは異なる新規の化学
構造をもち医薬として有用な化合物である。以下、本発
明化合物の抗凝固作用を具体的に示す。

■抗トロンビン作用（フィブリノーゲン−トロンビン時
間） 検体をトリス緩衝生理食塩水１００μｋに溶解させ、そ
れに市販のウシフィブリノーゲンＯ，Ｆｌ　ｍｇのトリ
ス緩衝生理食塩水１００μｋを添加し、３７℃でインキ
ュベーションした。ウシトロンビン（約１０単位／　ｍ
ｌ　）　１００μｋをその溶液に加え、クロチック（三
光純薬製）にて凝固時間を測定した。

トロンビン量を変えて標準直線を作成し、検体添加時の
凝固時間をトロンビン単位に換算し阻害率を求めた。そ
の阻害率を対数正規確率紙にプロットし、５０＊阻害率
を示す検体濃度を求めた。これを５０９６阻害濃度とし
て表に示す。

■血漿凝固時間２倍延長作用 輸血用期限切れヒト血液から遠心分離した血漿１００μ
℃に検体のトリス緩衝液１００μ℃を加え、３７℃で３
分プレインキユーベーションした。これに０．０２Ｍ塩
化カルシウム溶液１００μ℃を加え、クロチックで凝固
時間を測定した。コントロールの凝固時間を２倍に延長
する検体の濃度を求めこれを抗凝固作用の指標とした。

結果を表に示した。

ｇ４ユニ　　２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレ
ンスルホニル）アミノ−３−（２−イミノ−１，２，３
，４，５，６−へキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロ
ピオン酸の合成 ２−アミノ−３−（２−イミノ−１，２，３，４，５，
６−へキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオン酸二
塩酸塩３．３ｇを水９ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３．
５２ｇを加え、水冷下、塩化ダンシル３．６ｇのジオキ
サン１１ｍ１溶液を滴下する。室温で一夜放置し、析出
している結晶を濾取、水洗、アセトンで洗い目的物２．
３ｇを得た。　融点　２６５−２８７℃　（分解）Ｉ　
Ｒ（ＫＢｒ）　：３４００−２８００．１６７０．１６
３０，１５８０．１４Ｂ０゜１４００．１３００　ｃｍ
” 元素分析　　Ｃｌ１ｌＨ２ＳＮ５０４Ｓとして計算値　
Ｃ５４，４０Ｈ６，０１Ｎ　　１６．６９実験値　Ｃ５
３，９３８５，８７Ｎ　　１６．６９参考例１ 原料の２−アミノ−３−（２−イミノ−１，２，３，４
，５，６−へキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオ
ン酸二塩酸塩は次のようにして合成した。

（１）２−アミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒ
ドの合成 ２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルボ
キシアルデヒド５９．５ｇをジメチルホルムアミドＩ℃
に加熱溶解し、水３００ｍ１を加えてから、情パラジウ
ム／炭素１５ｇおよび酸化マグネシウム３０ｇを加え接
触還元する。２時間後、触媒を濾去、減圧濃縮して析出
する結晶を濾取、水洗、乾燥して目的物２２．３ｇを得
た。　融点　１９４−１９８℃　（分解）（２）２−ア
ミノ−５−ピリミジンメタノールの合成２−アミノ−５
−ピリミジンカルボキシアルデヒド３．７５ｇをメタノ
ール２０ｍ１に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム１．７
ｇを少しずつ加える。３０分攪拌後メタノールを留去し
残量に水を加えて溶解させる。

この溶液をイオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ　５０Ｗ（２００
ｍｌ）にかけてよく水洗する。樹脂は１０＊アンモニア
水で溶出する。溶離液を減圧濃縮し析出してくる目的物
を濾取する。収量　２．８５ｇ　　融点　１４０−１４
１℃（３）２−アミノ−５−クロロメチルピリミジン塩
酸塩の合成 ２−アミノ−５−ピリミジンメタノール１．６７ｇに塩
化チオニル１５ｍ１を加え、３．５時間攪拌する。減圧
乾固し、残量にアセトンを加えてかき混ぜ、濾取して目
的物１．７７ｇを得た。

融点不明瞭［２１０−２４０℃　（分解）］（４）α−
アセチルアミノ−α−［５−（２−アミノピリミジニル
）メチルコマロン酸ジエチルエステルの合成 無水エタノール６０ｍ１にナトリウム０．２５ｇを溶解
し、α−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル２．
６ｇを加え、１０分攪拌する。ここへ２−アミノ−５−
クロロメチルビリミジン塩酸塩２ｇを加えて、３時間加
熱する。析出している食塩を濾去し、濾液を減圧乾固し
、残量はクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥、減圧濃縮
し目的物２．５１ｇを得た。

融点　１６３−１６４℃ （５）２−アセチルアミノ−３−（２−アミノ−５−ピ
リミジニル）プロピオン酸の合成 ２−アセチルアミノ−（５−（２−アミノピリミジニル
）メチルコマロン酸ジエチルエステル６．６ｇをエタノ
ール１００ｍ１に懸濁し、水酸化カリウム２．３ｇの水
３５ｍ１の溶液を加え２時間加熱還流する。エタノール
を減圧除去し、水層はクロロホルムで洗い、濃塩酸を２
０ｍ１加えて６０℃に１時間加熱する。減圧濃縮し、析
出してくる結晶を濾取、ざらに濾液はアンモニア水でｐ
Ｈ３に調節し析出物を濾取し合せて目的物３．８ｇを得
た。融点　２３１−２３５℃　（分解）（８）２−アミ
ノ−３−（２−イミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオン酸二塩酸塩の
合成 ２−アセタミド−３−（２−アミノ−５−ピリミジニル
）プロピオン酸１．７３ｇを水２０ｍ１．メタノール２
０ｍ１゜濃塩酸１．４　ｍｌの混液に溶解し、５＊パラ
ジウム／炭素１．１ｇを加えて接触還元する。触媒濾去
後、濾液は減圧乾固し、残量に濃塩酸２０ｍ１を加えて
、５時間加熱還流する。反応液を減圧乾固して残量をエ
ーテルと処理し、析出する沈澱を濾取して目的物１．７
８ｇを得た。　融点不明瞭 ！ｉＬｕ　：　２−　（５−ジメチルアミノ−１−ナフ
タレンスルホニル）アミノ−３−（２−イミノ−１，２
，３，４，５，Ｉｉ−ヘキサヒドロ−５−ピリミジニル
）プロピオン酸ｎ−ブチルエステルニ塩酸塩の合成 ２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル
）アミノ−３−（２−イミノ−１，２，３，４，５，６
−へキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオン酸０．
２７ｇを、ｎ−ブタノール１０ｍ１に懸濁し、水冷下塩
化チオニル０．２３ｇを加えて４時間加熱還流する。減
圧乾固後残金をエーテルで処理し粉体として目的物０．
３３ｇを得た。　融点不明瞭［１１０−１５５℃　（分
解）１１　Ｒ（ＫＢｒ）　：３５００−２８７０．１７
４５，１６７０，１６４０　ｃ＋ｎ−’元素分析　　ｃ
２．ｕ３３Ｎ、ｏ４ｓ・２ＨＣ１として計算値　Ｃ５０
，３６Ｈ６，４３Ｎ　　１２．７７実験値　Ｃ５０，１
８Ｈ８，５６Ｎ　　１２．４５衷旌孤互：２−（５−ジ
メチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−３
−（２−イミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−５−ピリミジニル）プロピオン酸４−メチルピベリ
ジンアミドニ塩酸塩の合成水冷下、塩化チオニル３ｍｌ
に２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニ
ル）アミノ−３−（２−イミノ−１，２，３，４，５，
Ｂ−ヘキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオン酸０
．３４ｇを加え、８０℃で１．５時間攪拌する。塩化チ
オニルを傾斜で除き、残量にエーテルを加えて処理し、
粉末として粗製の酸クロリドを得た。

４−メチルピペリジン０．６ｇのジメチルアミド２ｍｌ
の溶液を氷冷し、先の酸クロリドを加え８０℃で−夜攪
拌する。減圧乾固し、残置はクロロホルムに溶かし、２
規定水酸化ナトリウムで洗い、減圧乾固する。残置にエ
ーテルを加えて粉末として１０＊塩酸に溶かしクロロホ
ルムで洗い、水層なとり、アルカリ性とし、析出する粉
体を濾取して目的物の遊離塩基を得た。これはメタノー
ル／塩酸で処理し二塩酸塩とした。　収量　０．１８ｇ
融点　不明瞭［１８０−１７０℃　（分解）］Ｉ　Ｒ（
ＫＢｒ）：３４００，２９００，１６３０，１４５０．
１３２０　ｃｍ−’元素分析　　Ｃ２５Ｈ３ｓＮａ０３
Ｓ・２ＨＣ１−）１２０として計算値　Ｃ５０，７６８
６，８２Ｎ　　１４．２１実験値　Ｃ５０，６６８８，
７３Ｎ　　１３．８８夾族±４　：　　１−［２−（５
−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）アミノ
−３−（２−イミノ−１，２，３，４゜５．６−へキサ
ヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオニル］−２−ピペ
リジンカルボン酸　メチルエステルの合成 １−［２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスル
ホニル）アミノ−３−（２−ニトロイミノ−１，２，３
，４，５，８−ヘキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロ
ピオニル］−２−ピペリジンカルボン酸　メチルエステ
ルを、水０．８０ｇ、メタノール３０ｍ１．濃塩酸２ｍ
ｌの溶液中、５９６パラジウム／炭素０．１５ｇを加え
て接触還元、６時間振盪後触媒を濾去し、低温で濃縮し
て水冷下ＩＮ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１Ｏ−１１
とする。生じた粉体を濾取水洗乾燥して目的物の遊離塩
基を得た。これはメタノール／塩酸で処理し二塩酸塩と
した。収量　０．５４ｇ 融点不明瞭［１４５−１５５℃　（分解）］Ｉ　Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）　：３３５０，１７４０，１６４０，１４２０．
１１２５　ａｍ−’元素分析　　Ｃ２ａ）１３ａＮａ０
６Ｓ・２ＨＣ１・２Ｈ２０として計算値　Ｃ４７，７８
）１６．４８　　Ｎ　　１２．８６実験値　Ｃ４７，３
４Ｈ６，３０Ｎ　　１２．７６参考例２ 原料の１−［２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレ
ンスルホニル）アミノ−３−（２−ニトロイミノ−１，
２，３゜４．５．６−へキサヒドロ−５−ピリミジニル
）プロピオニル］−２−ピペリジンカルボン酸メチルエ
ステルは次のようにして合成した。

（１）２−アミノ−３−（２−ニトロイミノ−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−５−ピリミジニル）プ
ロピオン酸の合成 ２−アミノ−３−（２−イミノ−１，２，３，４，５，
８−へキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオン酸二
塩酸塩をイオン交換樹脂ＩＲＡ−４００で処理し、遊離
アミノ酸とする。この遊離アミノ酸４ｇを一１０℃に冷
した発煙硝酸５ｍｌと発煙硫酸３ｍｌの混液に少しずつ
加える。同温で３．５時間攪拌後、氷に注加し、アンモ
ニアアルカリ性にして、さらに酢酸にてｐＨ６に調節す
ると沈澱が析出する。これを濾取して目的物３．９４ｇ
を得た。　　融点　２７０−２７３℃　（分解）（２）
　２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニト
ロイミノ−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−５
−ピリミジニル）プロピオン酸の合成 ２−アミノ−３−（２−ニトロイミノ−１，２，３，４
，５，６−へキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオ
ン酸１．５８１規定水酸化ナトリウム６．５ｍｌ、水８
ｍｌ、ジオキサン１５ｍ１の混液を５０℃に加温し、Ｂ
ＯＣ−ＯＮ　１．７５ｇを加えて同温度でさらに２時間
攪拌する。　ＢＯＣ−ＯＮ　　ＯＪｇを追加し同温で一
夜攪拌する。ジオキサンを減圧濃縮除去し、水層は酢酸
エチルで抽出し、乾燥後減圧濃縮し析出物を集めて目的
物１．６ｇを得た。

融点　１９９−２０１℃　（分解） （３）　１−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（２−ニトロイミノ−１，２，３，４，５，６−へキ
サヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオニル］−２−ピ
ペリジンカルボン酸メチルエステルの合成 ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ
イミノ−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−５−
ピリミジニル）プロピオン酸１．５ｇ、　　）ジメチル
アミノ０．４８ｇ。

乾燥テトラヒドロフラン１５ｍ１の混液に一２０℃でイ
ソブチルクロロホルメート０．６２ｇを加え、同温で２
０分攪拌する。ここヘビベコリン酸メチルエステル塩酸
塩０．８２ｇのトリエチルアミン０．４６ｇ　、乾燥テ
トラヒドロフラン１０ｎ＋１の混液を同温で加え、さら
に１時間攪拌する。減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、水
洗、乾燥後減圧乾固し、残置はエーテルで処理し粉末と
して目的物１．４８ｇを得た。

融点不明瞭［１１０−１３０℃　（分解）］（４）　　
１−［２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスル
ホニル）アミノ−３−（２−ニトロイミノ−１，２，３
，４，５，６−へキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロ
ビオニルコー２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
の合成 １−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−
ニトロイミノ−ｉ、２，３，４，５．ｅ−へキサヒドロ
−５−ピリミジニル）プロピオニル］−２−ピペリジン
カルボン酸メチルエステル１．４６ｇに冷トリフロロ酢
酸１０ｍ１を加え、水冷下１．５時間攪拌した後、減圧
乾固、残置をエーテルで処理し粉末とする。これを塩化
メチレン２０ｍ１およびトリエチルアミン１ｍｌに水冷
下加え、さら鰐塩化ダンシル１ｇを加えてから、室温で
一夜攪拌する０反応液は水洗、乾燥、減圧乾固し、残置
はシリカゲルカラムクロマトにて精製し粉末として目的
物０．８１ｇを得た。

融点不明瞭［１５０−１６５℃　（分解）］以下、実施
例４と同様にして実施例５．６．７の化合物を得た。

実施例５　：　Ｌ−１−［２−（５−ジメチルアミノ−
１−ナフタレンスルホニル）アミノ−３−（２−イミノ
−１，２，３，４゜５．６−ヘキサヒドロ−５−ピリミ
ジニル）プロピオニルコブロリン　メチルエステルニ塩
酸塩収率　６０９６　　融点不明瞭［１５５（６５℃　
（分解）］ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００．１７３５，１６
３０，１４２０，１３２０，１１７０゜１１４０ｃｍ−
’ 元素分析　Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６０！１Ｓ・２ＨＣ１・２Ｈ
２０として計算値　Ｃ４８，９５Ｈ６，３０Ｎ　　１３
．１４実験値　Ｃ４７，０２Ｈ５，９１Ｎ　　１３．１
７犬族±互：　（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（５−ジメ
チルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−３−
（２−イミノ−１゜２．３，４，５．６−ヘキサヒドロ
−５−ピリミジニル）プロピオニルツー４−メチル−２
−ピペリジンカルボン酸エチルエステルニ塩酸塩 収率　６６９６　　融点不明瞭［１３５−１４５℃　（
分解）］Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３４００．Ｌ７３０．１
Ｂ４０，１４２０，１３３Ｑｃｎ＋−’元素分析　Ｃ２
＋１Ｈ４゜Ｎ、０５Ｓ・２ＨＣ１・２Ｈ２０として計算
値　Ｃ４９，３４’　Ｈ６，８０Ｎ　　１２．３３実験
値　Ｃ４９，７３Ｈ６，７４Ｎ　　１２ＪＯ犬族孤ユニ
　（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−（５−ジメチルアミノ−
１−ナフタレンスルホニル）　アミノ−３−（２−イミ
ノ−１゜２．３，４，５．６−ヘキサヒドロ−５−ピリ
ミジニル）プロピオニルツー４−メチル−２−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステルニ塩酸塩の合成 収率　６６９６　　融点不明瞭［１４（＋−１５０℃　
（分解）］Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）：３４００，１フ３０，
１ｆｉ４０，１４２０，１３３ｆ１ｃｍ−’元素分析　
Ｃ２６Ｈ４゜Ｎ、Ｏ，Ｓ・２ＨＣ１・２Ｈ２０として計
算値　Ｃ４９，３４Ｈ６，８０Ｎ　　１２．３３実験値
　Ｃ４９，１６Ｈ６，２６Ｎ　　１２．４１夾族■互：
　　１−［２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレン
スルホニル）アミノ−３−（２−イミノ−１，２，３，
４゜５．６−へキサヒドロ−５−ピリミジニル）プロピ
オニル］−２−ピペリジンカルボン酸二塩酸塩の合成１
−　［２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスル
ホニル）アミノ−３−（２−イミノ−１，２，３，４，
５，６−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオニ
ル］−２−ピベリジンカルボン酸メチルエステルニ塩酸
塩０．３０ｇ、１規定水酸化ナトリウム１０ｍ１．ジオ
キサン１０ｍ１の混液を５０−６０℃で５時間加温して
、ジオキサンを減圧除去し水層はイオン交換樹脂ＤＯＷ
ＥＸ−５０Ｗ　３５ｍ１で処理し、５＊アンモニア水で
溶出する。濃縮乾固し、残置はメタノールで結晶化し、
これをアセトン中濃塩酸処理して二塩酸塩として目的物
０．２６ｇを得た。　融点不明瞭（１５５−（分解）］
Ｉ　Ｒ’　　（ＫＢｒ）　：３４００，１７２０．１６
３０．１４１０ｃｍ−’元素分析　ＣｚＪｓＪａＯｓＳ
・２）ｔｅｌ・２Ｈ２０として計算値　Ｃ４６，９５Ｈ
８，３０Ｎ　　１３．１４実験値　Ｃ４６，４０Ｈ６，
００Ｎ　　１２．８８以下実施例８と同様にして実施例
９．１Ｏ１１１の化合物を合成した。

火鼻■旦：　Ｌ−１−（２−（５−ジメチルアミノ−１
−ナフタレンスルホニル）アミノ−３−（２−イミノ−
１，２，３，４゜５．６−ヘキサヒドロ−５−ピリミジ
ニル）プロピオニルコブロリンニ塩酸塩の合成 収率　７４＊　　融点不明瞭［１４０−（分解）］Ｉ　
Ｒ（ＫＢｒ）：３４００．１７２０，１［ｉ６０，１６
３０，１５００，１４４０゜１４２０ｃｍ−１ 元素分析　Ｃ２４）１３２Ｎ６０１１Ｓ・２ＨＣ１・２
Ｈ２０として計算値　Ｃ４Ｂ、０８　　Ｈ６，１２Ｎ　
　１３．４３実験値　Ｃ４５，６４Ｈ５，７５Ｎ　　１
３．３０火旌孤１旦：　　（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−
（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）ア
ミノ−３−（２−イミノ−１，２，３，４，５，６−へ
キサヒドロ−５−ピリミジニル）プロピオニル］−４−
メチルー２−ピペリジンカルボン酸二塩酸塩の合成 収率　６９＊　　融点不明瞭［１７５−１８５℃　（分
解）］Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３４００，１７２０．１Ｂ
３５，１４８０．１４２０ｃｍ−’元素分析　Ｃ２ａＨ
ｓａＮａＯｓＳ・２ＨＣ１・２Ｈ２０として計算値　［
：　４７．７８　　Ｈ６，４８Ｎ　　１２．８６実験値
　Ｃ４７，４６８６，０５Ｎ　　１２．７２衷鳳孤土１
　：　　（２５，４Ｓ）−１−［２−（５−ジメチルア
ミノ−１−ナフタレンスルホニル）アミノ−３−（２−
イミノ−１，２，３，４，５，［ｉ−ヘキサヒドロ−５
−ピリミジニル）プロピオニル］−４−メチルー２−ピ
ペリジンカルボン酸二塩酸塩の合成

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされる化合物およびその酸付加塩。 式中Ｒはヒドロキシル基または低級アルコキシル基を意
   味するか、１乃至２個のカルボキシルもしくは低級アル
   コキシカルボニルを有することもあるピロリジノ基また
   はピペリジノ基を意味する。