JPS63237796A - 光学活性１−メチル−３−フエニルプロピルアミンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、光学活性な１−メチル−８−フエニルプロピ
ルアミンの製造法に関する。

光学活性１−メチル−３−フエニルプロピルアミン、特
にその（Ｒ）体は医薬品等の光学活性な生理活性物質の
合成原料として有用な物質である。

（従来の技術） 光学活性な１−メチル−３−フエニルプロピルアミンの
製法に関して酒石酸やマンデル酸による光学分割法（Ｐ
ａｕｌ　Ｎｅｗｍａｎ　著ニオブティカル・リゾルージ
ョン・プロセデュアーズ・フォア・ケミカル・コンパウ
ンダ（０ｐｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎＰｒｏｃ
ｅｄｕｒｅｓ　ｆｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ　）、Ｖｏ、ｇ　１．１７１頁）や光学活性α
−メチルベンジルアミンを不斉源とする不斉合成法（Ｊ
ａｍｅｓ　　Ｅ。

Ｃ１１ｆｔｏｎ　　等、ジャーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２５巻、６７０頁、１９８
２年）が発表されているが、前者の方法は分割操作が煩
雑なうえに分割剤の回収が面倒であシ、経済的ではない
。また後者の不斉合成法は原理的な問題として、等モル
量のα−メチルベンジルアミンが必要でアシ、実際には
それ以上を必要とすると共に高圧下での反応が必須であ
シ、工業的に行なうのに経済的な方法とは言い難い。

（発明で解決しようとする問題点） 本発明者らは微生物の有する酵素の不斉識別能に注目し
て、よシ経済的な（Ｒ）−１−メチル−３−フエニルプ
ロピルアミンの生産法の開発に取シ組んだ結果、（１）
（ＲＳ）−１−メチル−３−フエニルプロピルアミンを
微生物に作用させた場合、（Ｓ）体を優先的に代謝分解
し、（Ｒ）体を蓄積する微生物が存在することを見い出
し、（１）（ＲＳ）−１−メチル−３−フエニルプロピ
ルアミンの微生物的光学分割による＠）−１−メチル−
３−フエニルプロピルアミンの製造法を完成させるに至
った。

即ち、本発明は、（１）（ＲＳ）−１−メチル−３−フ
エニルプロピルアミンをブレタノマイセス属。

キャンデイダ属、ゲオトリカム属、ハンゼヌラ属。

ピキャ属、トリコスポロン属、アクロモバクタ−属、ア
ルカリゲネス属、バチルス属、コリネバクテリウム属、
エツシエリキヤ属、ノカルディア属。

シュードモナス属、ロードコツカス属、ロードトルラ属
、セラチア属、アスペルギルス属、あるいはペシロマイ
セス属にａｔ、、、（ｓ＞　−１−／　ｆルー　８−フ
エニルプロピルアミンを優先的に代謝分解する能力をも
つ微生物と接触反応させ、残存する（Ｒ）−１−メチル
−３−フエニルプロピルアミンを採取することを特徴と
する（Ｒ）−１−メチル−３−フエニルプロピルアミン
の製造法を要旨とする。

（問題点を解決するための手段） 本発明に使用しうる微生物としては、上記した各属に属
するもののうち、（Ｓ）−１−メチル−３−フエニルプ
ロピルアミンを優先的に代謝するものであれば、どの様
な微生物でも使用しうるが、例えばブレタノマイセス・
クステリシアヌス（Ｂｒｅｔｔａｎｏｍｙｃｅｓ　ｃｕ
ｓｔｅｒｓｉａｎｕｓ　）　　Ｉ　Ｆ　０１５８５、キ
ヤンデイダ・フミコーラ（Ｃａｎｄｉｄａｈｕｍｉｃｏ
ｌａ　）　ＣＢＳ　　１８９７．ゲオトリカム・ロード
エリ（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ　１ｏｕｂｉｅｒｉ　）　
　ＣＢ５２５２．６１、ハンセヌラ・アノマラ（Ｈａｎ
ｓｅｎｕｌａａｎｏｍａｌａ　）　Ｉ　ＦＯ０７０７、
ハンセヌラ・アノマラ・バーゆミソ（Ｈａｎｓｅｎｕｌ
ａ　ａｎｏｍａｌａ　ｖａｒｍｉｓｏ）ＩＦＯ０１４４
、ピキヤ・メンブランアエフアシエンス（Ｐｉｃｈｉａ
　ｍｅｍｂｒ、ａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ）ＩＦｏ　　０
１８０．トリコスポロン・メリビイオサセウム（Ｔｒｉ
ｃｈｏｓｐｏｒｏｎ　ｍｅｌｉｂｉｏｓａｃｅｕｍ　）
ＣＢＳ　　６０８７、アクロモバクター・スピーシーズ
（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ　ｓｐ、）ＩＦｏ　　１
８４９５、アルカリゲネス・フエカーリス（Ａｌｃａｌ
ｉｇｅｎｅｓｆａｅｃａｌｉｓ　）　Ｉ　Ｆ　０　１２
６６９、バチルス・ズブチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５
ｕｂｔｉｌｉｓ　）　Ｉ　Ｆ　Ｏ３０１８、コリネバク
テリウム祷エクイ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｅ
ｑｕｉ　　）　Ｉ　Ｆ　０　８７８０、エツシエリキヤ
・コリ　（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）　　
Ｉ　　Ｆ　Ｏ１２７３４、ノカルディア・メキシカーナ
（Ｎｏｃａｒｄｉａ　ｍｅｘ−ｃａｎａ）ＩＦＯ３９２
７、ノカルディア・グロベルラ（Ｎｏｃａｒｄｉａ　ｇ
ｌｏｂｅｒｕｌａ　）　Ｉ　Ｆ　０１８．５０９　、シ
ュードモナス・クルシイビアエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ　ｃｒｕｃｉｖｉａｅ　）　ＩＦＯ１２０４７、シユ
ードモナス・クルシビアエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ、ａｓ
　ｄａ−ｃｕｎｈａｅ　）　ＩＦ０５１２０４８、ロー
ドコツカス・エクイ（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｑｕ
ｉ　）　　Ｊ　ＣＭ　　１８１３、ロードトルラ・グル
チニス（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　９ｌ−ｕｔｉｎｉｓ
　）ＩＦＯ０１９５、セラチャ・マルセツセンス（５ｅ
ｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）　Ａ　Ｔ　Ｃ
Ｃ１８８８０、アスペルギルス・バラシティカス（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｐａｒａｓｉｔｉｃｕｓ）　Ｉ　
Ｆ　Ｏ４０８２、ペシロマイセス・エレガンス（Ｐａｅ
ｃｉｌｏｍｙｃｅｓｅｌｅｇａｎｓ）　Ｉ　Ｆ　Ｏ７０
６０、ペシロマイセス・ファリノーサス（Ｐａｅｃｉｌ
ｏｍｙｃｅｓ　ｆａｒｉｎｏｓｕｓ　）ＩＦｏ　　８１
０８等の菌が挙げられる。

本発明を実施するにあたシ、基質の（Ｒ８）−１−メチ
ル−３−フエニルプロピルアミンヲ微生物と反応させる
には、微生物の培養培地中に最初から基質を添加し、好
気的に微生物の培養と同時に行なう方法、あるいは予め
微生物を好気的に培養して得た培養液、更には遠心分離
等によシ菌体を集め、それを適当な反応液に懸濁、また
はカラギーナンゲルやポリアクリル酸アミドゲル等の非
水溶性担体等で菌体を固定化したもの等と好気的に反応
させる方法も用いることができる。

微生物の培養に用いる培地としては、使用する微生物が
生育しうる栄養源を含有するものであればいかなる培地
でも良い。例えば炭素源としてはグルコース、シュクロ
ース等の炭水化物；酢酸、コハク酸、乳酸等の有機酸及
びその塩、窒素源としては酵母エキス、カザミノ酸、コ
ーンステープリカー、ペプトン等の有機窒素源；硫酸ア
ンモニウム、リン酸アンモニウム、等の無機窒素源、必
要に応じてビタミンあるいは微量の有機あるいは無機金
属塩を添加したものを用いることができる。

微生物の培養は温度２０〜４５℃の範囲でｐＨを５〜９
の範囲で通気撹拌、振とう等にょ９５〜７２時間行なう
。微生物と（１）（ＲＳ）−１−メチル−３−フエニル
プロピルアミンとの反応はｐＨ４〜９の範囲、好ましく
は５〜７の範囲、温度は２０〜４５°Ｃの範囲、好まし
くは２５〜３６°Ｃの範囲で好気的に行なうのが良い。

この際、反応液に添加する基質濃度としては０．１〜１
０％の範囲から使用する菌株の能力に応じて選択される
。

反応液中の１−メチル−３−フエニルプロピルアミンの
定量はガスクロマトグラフィー（カラム：０Ｖ−２１０
、（ａｍ）、温度＝１６５℃）によシ容易に行なう事が
できる。また（Ｒ）−１−メチル−３−フエニルプロピ
ルアミンの光学純度の分析は（Ｓ）−１−α−メトキシ
−α−トリフロロメチルフェニル酢酸誘導体としたのち
、キャピラリーカラム（クロモパック、ＣＰ　　Ｓｉ１
　８　　ＣＢ。

２５　ｍ　）を用いるガスクロマトグラフィーで行なう
ことができる。

反応後の（Ｒ）−１−メチル−３−フエニルプロピルア
ミンの採取は、反応液のｐＨを８以上のアルカリ性にし
、ヘキサンやシクロヘキサン等の有機溶剤で抽出し、溶
剤層を集め、脱溶剤を行なえば容易に粗製品が得られ、
これを蒸留によシ精製することで純粋な＠）−１−メチ
ル−３−フエニルプロピルアミンが得られる。

（実施例） 以下実施例にて本発明を具体的に示すが、本発明は実施
例のみに制約されるものではない。

実施例１ グルコース２％、イーストエキス０．５％、肉エキス０
．５％、ペプトン１．０％の組成よシなる培地（ｐＨ７
，０）　８０ｍｅを５００ｍｅ容フラスコに入れ、殺菌
後、表１に示す微生物を植菌し、３０℃で２０〜４８時
間、菌の生育が最大になるまで振とう培養した。次に遠
心分離によシ集菌し、グルコース２％、（１）（ＲＳ）
−１−メチル−３−フエニルプロピルアミン０．２％を
含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）　８０ｍｅに
懸濁し、３０℃で振とうしつつ反応を行った。そして経
時的にガスクロマトグラフィーで１−メチル−３−フエ
ニルプロピルアミンの分析を行ない、残存量が５０％よ
シ少なくなった時点で反応を止めた。

反応液をカセイソーダ水溶液でｐＨ１１とし、２倍量の
シクロヘキサンで抽出し、芒硝でシクロヘキサン層を脱
水後、溶剤を減圧除去し、（Ｒ）−１−メチル−３−フ
エニルプロピルアミンを得た。

ガスクロマトグラフィーで分析した光学純度は表１の通
シであった。

表　　１ 表　１（つづき） 実施例２ グルコース２％、イーストエキス０．５％、肉エキス０
．５％、ペプトン１．０％の組成よシ成る培地（ｐＨ７
，０）Ｉｆｆを３４容ミニジャーファーメンタ−に入れ
、殺菌後、キヤンデイダ・フミコーラＣＢＳ　　１８９
７を植菌し、５００　ｒｐｍ、　１　ｖｖｍ。

ａｏ’ｃで２０時間培養した。これに（１）（ＲＳ）−
１−メｆルー３−フエニルプロピルアミン０．４％を添
加し、ｐＨを７．０に保ちつつ同一条件で４８時間反応
を行った。次に反応液のｐＨをカセイソーダで１１．０
としたのち等量のシクロヘキサンで２回抽出を行った。

シクロヘキサン層を無水芒硝で脱水後、減圧にて脱溶剤
を行ない油状物質４．５ｙを得た。これを蒸留し、無色
透明な帆）−１−メチル−３−フエニルプロピルアミン
１．５Ｐをｆｉた。

このものの比旋光度は（α）Ｄ−１１，５°（ｎｅａｔ
　）を示し、ガスクロマトグラフィー分析による光学純
度は１００％ｅ、ｅ、であった。

（発明の効果） この槌に簡便な方法により、高光学純度の（Ｒ）−１−
メチル−３−フエニルプロピルアミンが工業的に有利に
得られるようになった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ＲＳ）−１−メチル−３−フエニルプロピルア
   ミンをブレタノマイセス属、キヤンデイダ属、ゲオトリ
   カム属、ハンゼヌラ属、ピキア属、トリコスポロン属、
   アクロモバクター属、アルカリゲネス属、バチルス属、
   コリネバクテリウム属、エツシエリキヤ属、ノカルデイ
   ア属、シユードモナス属、ロードコツカス属、ロードト
   ルラ属、セラチア属、アスペルギルス属、あるいはペシ
   ロマイセス属に属し、（Ｓ）−１−メチル−３−フエニ
   ルプロピルアミンを優先的に代謝分解する能力をもつ微
   生物と接触反応させ、残存する（Ｒ）−１−メチル−３
   −フエニルプロピルアミンを採取すすることを特徴とす
   る（Ｒ）−１−メチル−３−フエニルプロピルアミンの
   製造法。
2. （２）微生物がブレタノマイセス・クステリシアヌス、
   キヤンデイダ・フミコーラ、ゲオトリカム・ロービエリ
   、ハンゼヌラ・アノマラ、ハンゼヌラ・アノマラ・バー
   ・ミソ、ロードトルラ・グルチニス、ピキヤ・メンブラ
   ンアエフアシエンス、トリコスポロン・メリビイオサセ
   ウム、アクロモバクター・スピーシーズ、アルカリゲネ
   ス・フエカーリス、バチルス・ズブチルス、コリネバク
   テリウム・エクイ、エツシエリキヤ・コリ、ノカルデイ
   ア・メキシカーナ、ノカルデイア・グロベルラ、シユー
   ドモナス・クルシビアエ、シユードモナス・ダクネエ、
   ロードコツカス・エクイ、セラチヤ・マルセツセンス、
   アスペルギルス・パラシテイカス、ペシロマイセス・エ
   レガンス、あるいはペシロマイセス・フアリノーサスで
   ある特許請求の範囲第１項記載の製造法。