JPS63238094A - 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の産業上の利用分野１ 本発明は、新規なグリセリン誘導体、その製造方法、お
よびそのグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤に関す
る。

［発明の背景１ 近年において、血小板活性化因子［ＰＩａｔｅｌｅｔＡ
ｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ、以下ＰＡＦと略す
］に関する研究が進められ、その種々の生理学的作用が
明らかになってきた。

すなわちＰＡＦは生体内機能として、アレルギー、炎症
、血小板凝集に関与しており、そして一方では、強力な
血圧降下作用を有することが判明している。［ネイチャ
ー、２８５巻、１９３（１９８０）　　：　Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
３ｙ。

６５．１８５−１９２　（１９８０）］従って、ＰＡＦ
の血小板凝集作用などの好ましくない作用を低減させな
がら、その血圧降下作用を利用することを目的とした研
究が行なわれてきた。

ＰＡＦとして機能するものとしては、グリセリン誘導体
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各袖の改良研究が行なわれている。

［発明の要旨］ 本発明は、優れた血圧降下作用を示す一方、血小板凝集
作用などの好ましくない作用が低減された新規なグリセ
リン誘導体、およびその製造方法を提供することを目的
とする。

また、本発明は、上記の新規なグリセリン誘導体を利用
した血圧降下剤を提供することも、その目的とする。

本発明の新規なグリセリン誘導体は、 一般式（Ｉ）： Ｒ５ＣＨ−ＯＲ１ Ｒ６Ｃ−０Ｒ２０ Ｒ’ＣＨ−０−Ｐ−０−Ｙ　　　　　　−−（１）［式
中、Ｒ１は、炭素数１０〜２２の直鎖または分枝３ｎア
ルキル基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６の直３ｎまたは
分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｙは それぞれ独立に水素または、炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基として含む含窒素
へテロ架橋環を示し、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７は、
それぞれ独立に水素、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を示す］ で表わされる化合物である。

上記の本発明のグリセリン誘導体は、 一般式（ＩＩ）　： Ｒ’ＣＨ−ＯＲ１ ［式中、Ｒ１、Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は、モしてＹはそ
れぞれ上記と同一の意味を示す］で表わされる化合物を
、Ｒ２で表わされる炭素数１〜６の直鎖または分枝３ｎ
アシル基またはベンゾイル基を含むアシル化剤によりア
シル化する方法により容易に製造することができる。

［発明の効果］ 本発明の新規なグリセリン誘導体は、優れた血圧降下作
用を示す一方、血小板凝集作用などの好ましくない作用
が低減されているため、血圧降下剤として有用性が高い
。また、本発明のグリセリン誘導体は抗腫瘍作用も示す
。

［発明の詳細な記述］ 一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、トコシルのような炭素
数１０〜２２の直３ｎまたは分枝鎖アルキル基を示す。

Ｒ１は、特に、炭素数１２〜２０の直３ｎまたは分枝鎖
アルキル基であることが好ましい。

Ｒ２は、ホルミ°ル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ルのような炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アシル基、
またはベンゾイル基を示す。

Ｒ２は、特に炭素数２〜６の直鎖アシル基であることが
好ましい。

Ｙは、前述のように、 れぞれ独立に水素または、炭素数１〜６の直３ｎまたは
分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基として含む含窒素
へテロ架橋環を表わす。含窒素へテロ架橋環としては、
２個もしくは３個の環から形成され、合計４〜１２個の
環形成原子を含むものが好ましい。そのような含窒素へ
テロ架橋環の例を以下に示す。ただし、以下の例は、置
換基Ｒ３、Ｒ４等の存在を肌に考えた、含窒素へテロ架
橋環骨格の例である。

２−アゾニアビシクロ［２，２，１３−５−へブチル、 ２−アゾニアビシクロ［２，２，１］　−６−へブチル
、 ７−アゾニアビシクロ［２，２，２］　−２−へブチル
、 ２−アゾニアビシクロ［２，２，２］　−５−オクチル
、 ２−アゾニアビシクロ［２，２，２］　−６−第クチル ３−アゾニアビシクロ［３，２，１］　−６−オクチル ３−アゾニアビシクロ［３，２，１］　−８−オクチル ８−アゾニアビシクロ［３，２，１］　−２−オクチル ８−アゾニアビシクロ［３，２，１コー３−オブチル ８−アゾニアビシクロ［３，２，１コー６−オクチル ２−アゾニアビシクロ［３，３，１］　−８−ノニル ９−アゾニアビシクロ［３，３，１コー３−ノニｌし ９−アゾニアビシクロ［４，２，１］　−２−ノニル ２−アゾニアビシクロ［４，３，１］−１０−デシル ２−アゾニアビシクロ［４，４，Ｏｌ　−４−デシル ８−アゾニアビシクロ［４，３，１］　−１０−デシル １−アゾニアビシクロ［２，２，１］　−３−へブチル １−アゾニアビシクロ［３，２，ｌコー３−オクチル １−アゾニアビシクロ［３，２，１］　−４−オクチル １−アゾニアビシクロ［３，２，１］　−６−オクチル １−アゾニアビシクロ［２，２，２］　−３−オクチル １−アゾニアビシクロ［２，２，２］　−４−オクチル １−アゾニアビシクロ［３，３，０］　−４−オクチル １−アゾニアビシクロ［４，２，０コー７−オクチル １−アゾニアビシクロ［４，３，０］　−５−ノニル １−アゾニアビシクロ［４，３，０］　−７−ノニル １−アゾニアビシクロ［４，３，１１−３−デシル ＲコとＲ４とは、それぞれ独立に水素または、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖アルキル基を示す。

Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１・〜
６の直３ｎまたは分枝８ｎアルキル基、フェニル、トル
イルおよびキシリルのような置換フェニルなどのアリー
ル基、もしくはベンジル、フェニルエチルなどのアラル
キル基を示す。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、すべて水素で
あるか、あるいはＲ５が、炭素数１〜６の直３ｎまたは
分枝鎖アルキル基であり、Ｒ６とＲ７が共に水素である
か、あるいはＲ７が、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
アルキル基であり、Ｒ６とＲ５が共に水素であることが
特に好ましい。

次に本発明の化合物の具体例を挙げる。

（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２．２−ジメチル−２−アゾニアビシクロ［２
，２，１］　−６−ヘプチル・ホスフェート （２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−エチル−２−メチル−２−アゾニアビシク
ロ［２，２，１］　−６−ヘプチル・ホスフェート （３）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２，２−ジメチル−２−アゾニアビシクロ［２
，２，１］　−５−ヘプチル・ホスフェート （４）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・７，７−シンチルー７−アゾニアビシクロ［２
，２，１］　−２−ヘプチル・ホスフェート （５）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・８．８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３
，２，１］　−３−オクチル・ホスフェート （６）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・８．８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３
，２，１］　−２−オクチル・ホスフェート・ （７）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・３．３−ジメチル−３−アゾニアビシクロ［３
，３，１］　−７−ノニル・ホスフェート （８）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２，
１］　−３−ヘプチル・ホスフェート （９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２，
２］　−３−オクチル・ホスフェート （１０）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［３，２
，１］　−３−オクチル・ホスフェート （１１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・ｌ−メチル−１−アゾニアビシクロ［３，３
，１］　−３−ノニル・ホスフェート （１２）２−アセチルオキシ−３−゛ヘキサデシルオキ
シプロピル・ｌ−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，
２，２］　−４−オクチル・ホスフェート （１３）２−アセチルオキシ−３−ヘプタデシルオキシ
プロピル・８．８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［
３，２，１］　−３−オクチル・ホスフェート （１４）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシ
プロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２
，２］　−３−オクチル・ホスフェート （１５）２−アセチルオキシ−３−ノナデシルオキシプ
ロビル・８．８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３
，２，１］　−３−オクチル・ホスフェート （１６）３−ヘキサデシルオキシ−２−プロピオニルオ
キシプロピル・８．８−ジメチル−８−アゾニアビシク
ロ［３，２，１］　−３−オ°クチル・ホスフェート （１７）２−ヘンジイルオキシ−３−ヘキサブシルオキ
シプロビル・８．８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［３，２，１］　−３−オクチル・ホスフェート （１８）３−ヘキサデシルオキシ−２−プロピオニルオ
キシプロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２
，２，２］　−３−オクチル・ホスフェート （１９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
ブチル・８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３
，２，１］　−３−オクチル・ホスフェート （２０）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシ
ブチル・８．８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３
，２，１］　−３−オクチル・ホスフェート （２１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−メチルプロピル・８，８−ジメチル−８−アゾニ
アビシクロ［３，２，１］　−３−オクチル・ホスフェ
ート （２２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−２−メチルプロピル・８，８−ジメチル−８−アゾニ
アビシクロ［３，２，１］　−３−オクチル・ホスフェ
ート （２３）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−メチルブチル・８．８−ジメチル−８−アゾニア
ビシクロ［３，２，１］　−３−オクチル・ホスフェー
ト （２４）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−（１−メチルエチル）プロピル・８．８−ジメチ
ル−８−アゾニアビシクロ［３゜２．１３−３−オクチ
ル・ホスフェート（２５）２−アセチルオキシ−３−ヘ
キサデシルオキシブチル・１−メチル−１−アゾニアビ
シクロ［２，２，２］　−３−オクチル・ホスフェート （２６）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシ
ブチル・ｌ−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２，
２］　−３−オクチル・ホスフェート （２７）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロビル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２
，２］　−３−オクチル・ホスフェート （２Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−２−メチルプロピル・ｌ−メチル−１−アゾニアビシ
クロ［２，２，２］　−３−オクチル・ホスフェート （２９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−メチルブチル・１−メチル−１−アゾニアビシク
ロ［２，２，２］　−３−オクチル・ホスフェート （３０）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
−１−（１−メチルエチル）プロピル・１−メチル−１
−アゾニアビシクロ［２，２゜２コー３−オクチル・ホ
スフェート なお、本発明の一般式（１）で示される化合物は、不斉
炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物も
含むものである。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の方法に
より製造することができる。すなわち、一般式（■）： Ｒ％ＣＨ−ＯＲ１ ［式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、モしてＹはそ
れぞれ上記と同一の７０味を示す］で表わされる化合物
を、適当な有機溶媒中、必要により塩基の存在下で、Ｒ
２で表わされる炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アシル
基またはベンゾイル基を含むアシル化剤を利用してアシ
ル化することにより達成することができる。アシル化剤
としては通常、酸無水物（Ｒ２−０−Ｒ２）または塩化
アシル（Ｒ２Ｃｕ）が使用される。

塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなど通常の塩
基が使用され、必要により４−ジメチルアミノピリジン
のような触媒を使用することもできる。有機溶媒として
は、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩
化炭素のようなへ〇ゲン化炭化水素類等が使用されるが
、用いるアシル化剤または塩基をそのまま溶媒として使
用することもできる。反応温度及び時間については特に
限定はないが、通常Ｏ℃から用いる溶媒の沸点まで、３
０分から２４時間が好ましい。

反応終了後、溶媒を留去し、必要ならばシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して、目的化合物の純品を得
ることができる。

なお上記の出発物質（ＩＩ）は、新規化合物であり、下
記の方法に準じて製造することができる。

Ｒ’ＣＨ−ＯＲ’　　　　　　　　　＋Ｊ：ｚ酸化Ｒ’
Ｃ−０ＣＨ２Ｐｈ Ｒ７ＣＨ−０）１　　　　（ＩＩＩ） Ｒ’Ｃ）Ｉ−ＯＲ’　　　　　ＨＯ−Ｙ−ＡＣＨ （１ｖ） Ｒ％　ＣＨ−ＯＲ１ （Ｖｌ） ［上記の各式で、ｐｈはフェニル基を示し、ＡＣは塩素
、臭素、ヨウ素、トシルイオンなどのアニオンを示し、
Ｒ１，Ｒ１１、Ｒ６およびＲ７、そしてＹは前記と同じ
］ 出発原料の一般式（ＩＩＩ）の化合物で、Ｒ１がヘキサ
デシルで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であるものは公
知［アーノルド（Ｄ、　　Ａｒｎｏｌｄ）ら、リッピッ
ヒス・アナレーン・デル・ケミ−（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａ
ｎｎ、　Ｃｈｅｗ、）、７０９巻、２３４〜２３９頁（
１９６７年）］であり、その他の化合物も同様に合成す
ることができる。

リン酸化としては、たとえばオキシ塩化リンのようなリ
ン酸化剤を反応させたのち、化合物（Ｖ）と反応させる
か、あるいは加水分解した後、たとえばアセトニトリル
のようなリン酸の活性止剤共存下、化合物（Ｖ）と反応
させる方法があげられる０反応終了後、イオン交換樹脂
または炭酸銀、酢酸銀のような銀塩で処理することによ
り化合物（ｖｒ）が得られる。さらに化合物（ＶＩ）の
ベンジル基を接触還元法（たとえば水素雰囲気下、パラ
ジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金のような水素化
触媒存在下で行なう、）にて除去すれば、化合物（ＩＩ
）が得られる。これらの方法は、全て公知であり、溶媒
、反応温度１時間などは適宜変換して行なうことができ
る。

以上、本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造方法を記した
が、これらの方法以外の公知の反応を応用することによ
っても製造することができる。

以上、本発明化合物ＣＩ）の代表的な製造方法を記した
が、これらの方法以外の公知の反応を応用することによ
っても製造することができる。たとえば、一般式（Ｘ）
： Ｒ’ＣＨ−ＯＲ１ Ｒ’Ｃ−０Ｒ２−−−（Ｘ） Ｒ”　　ＣＨ−０）１ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞ
れ前記と同一の意味を有する。］で表わされる化合物を
、塩基の存在下にオキシ塩化リンおよび一般式： ％式％ ［ただし、Ｙは前記と同一の意味を有し、Ａうはアニオ
ンを示す。］ で表わされる塩と反応させる方法によっても、容易に製
造することができる。

上記の製造方法は、たとえば、下記に示す方法により実
施される。

Ｒ’ＣＨ−ＯＲ”　　　　　Ｐｈ５ＣＣＩＬＲ”Ｃ−Ｏ
Ｈ Ｒ７ＣＨ−ＯＨ Ｒ％　ＣＨ−ＯＲ１Ｒ２−０−Ｒ２ Ｒ”Ｃ−ＯＨ Ｒ’ＣＨ−ＯＣＰｈｚ　　　　（またはＲ２Ｏ交）（ｖ
ｌｌｌ） ＲｌＣＨ−ＯＲ”　　　　　Ｓ　　ｔｏ？　−ＨＩ　Ｂ
Ｏ３Ｒ”　　Ｃ−ＯＲ２−□−−−〜−−〜−→Ｒ’Ｃ
Ｈ−ＯＣＰｈ　３ （ＩＸ） Ｒ’　ＣＨ−ＯＲｌ　　　１）リン酸化計 １６Ｃ−ＯＲ２□〜 Ｒ’ＣＨ−ＯＨ２）　　（Ｖ） （Ｘ） Ｒ’　　ＣＨ−ＯＲ１ ■ Ｒ’Ｃ−０Ｒ２０ Ｒ’ＣＨ−０−Ｐ−０−Ｙ （Ｂ　　　　ｏＣ） ［Ｒ１、Ｒ２，Ｒ’、Ｒ’およびＲ’、　そａてＹはｒ
Ｉｆ記と同じ］ この方法はリン酸化する前にアシル化する方法であり、
化合物（Ｘ）において、１１（１がヘキサデシル、Ｒ２
がアセチルで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、ｓ
ｎ体のものは公知［例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）　、　１９８２年、３９９〜４０２頁］であり
、その他の化合物も同様に合成することができる。リン
酸化以降は、本発明の製造法に関して前記した方法と、
用いる反応試剤は全く同一であり、反応条件、溶媒など
は適宜応用することができる。

次に、本発明のグリセリン誘導体（１）の血圧降下作用
及び血小板凝集作用の薬理実験結果を示す。

［血圧降下作用：静脈内投与］ （試験方法） ベントパルビタールナトリウム５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　
ｇを服腔内投与して麻酔したクイスター系雄性ラット（
平均体重４２０ｇ）を背位に固定し、左大腿動脈より血
圧を測定した。試験対象の薬物は、ウシ血清アルブミン
を０．２５％含有する生理食塩液に溶解し、この溶液を
右大腿静脈より投与した。

（試験結果） 得られた数値に基づいて作成した用量反応曲線より、平
均血圧を５０ｍｍＨｇ下降させるに必要な用量（ＭＡＢ
Ｐｓｏ）を求めた。

（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・ｌ−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２，
２］　−３−オクチル・ホスフェート（後記実施例１） ＭＡＲＰ５゜＝５ｎｇ／ｋｇ （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・ｅｎｄｏ−８，８−ジメチル−８−アゾニアビ
シクロ［３，２，１］　−３−オクチル・ホスフェート
（実施例２） Ｍ　Ａ　Ｂ　Ｐ　ｓｏ　＝１２０　ｎ　ｇ　／　ｋ　ｇ
（Ｃ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２，２
］　−３−オクチル・ホスフェート（実施例３） ＭＡＢＰ５ｏ＝９９ｎｇ／ｋｇ ［血圧降下作用：経ロ投与１ （試験方法） エーテル麻酔下に、雄性自然発症高血圧ラット（平均体
重３５９ｇ）を背位に固定して、左大腿動脈にカニュレ
ーションし、血圧を測定した。試験対象の薬物は、蒸留
水に溶解し、この溶液を強制経口投与した。

（試験結果） 化合物　　　　　　　無　　　　Ｃ 用１ｎ　（ｍｇ／ｋｇ）　　　　　　　　　　３例数　
　　　　　　　２４ 投与前値　　　　　１５５．０　　１５２．５（ｍｍｌ
１ｇ） 降圧作用（＋ｏ＋ｌＩｇ） ３０分後　　　　　＋５．０　　−６４．５１時間後　
　　　　＋６．０　−６２．３２時間後　　　　　十：
１．５　　−５６．８３時間後　　　　　◆２．０　　
−５５．０４時間後　　　　　　　　　　−４６，５５
時間後　　　　　　−−４４，５ ６時間後　　　　　　　　　　−４４，２（試験薬物） （Ｃ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２，２
］　−３−オクチル・ホスフェート（実施例３） ［［ｆｌｌ小板凝集作用］ （試験方法） 雄性口木白色種家兎をベンドパルビタール麻酔し、頚動
脈より採取した血液（３，１３％クエン酸Ｎａを１／１
０容含む）より常法にしたがって１’１ａＬｅｌｃｔ旧
ｃｈ　ＰｌａｓＩＩＩａ　（Ｐ　ＲＰ　）およびＰｌａ
ｔｃｌｅｔＰｏｏｒ　Ｐｌａｓｍａ　（Ｐ　Ｐ　Ｐ　）
を調製し実験に用いた。

なお、血小板数はＰＲＰをＰＰＰで希釈して約３０万／
　ｍ　ｍ　３とした。

血小板凝集の測定は、ＰｌａｔｅｌｅＬ　Ａ）Ｈｇｒｅ
ｇａＬｉｏｎＴｒａｃｅｒ　Ｐ　Ａ　Ｔ　−４Ａ　（三
光バイオサイエンス）を用いて行なった。ＰＲＰ１９０
μｍ中に最終濃度２　Ｘ　１０　”〜２ｘｌＯ−’Ｍに
なるように被検薬１Ｊ１０μ２を添加し、凝集曲線を記
録した。

被検薬液の調製には、牛唾清アルブミンを０．２５％含
有する生理食塩液を用いた。

（結果） 凝集曲線より求めたＥＣ５ｏ値を以下に示す。

（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２，
２］　−３−オクチル・ホスフェート（後記実施例１） ＥＣ５゜＝７．６Ｘ１０−“０Ｍ （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・ｅｎｄｏ−８，８−ジメチル−８−アゾニアビ
シクロ［３，２，１］　−３−オクチル・ホスフェート
（実施例２） ＥＣ５ｏ＝　２．３　ｘ　１０−９Ｍ （Ｃ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２，２
］　−３−オクチル・ホスフェート（実施例３） ＥＣ５ｏ＝５．２ｘ　１０−’Ｍ 以上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセリ
ン誘導体は優れた血圧降下作用を示し、一方、問題とな
る血小板凝集作用は低いレベルにある。

本発明のグリセリン誘導体は、たとえば錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、シロップ剤、受刑、注射剤のような
剤形で、通常有効成分とし、経口剤の場合１回当り１０
ｇｇ／ｋｇ　〜０．５ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、
症状に応じて１〜４回投与するのが好都合である。なお
、投与量は対象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減
される。

−ｈ記の各種製剤は通常用いられる担体もしくは賦形剤
を含むものである。

次に、本発明のグリセリン誘導体の製造法および調剤例
を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして示
された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本発
明のグリセリン誘導体あ製造に利用される原料の製造例
を示す。

［参考例１］ １−メチル−３−ヒドロキシ−１−アゾニアビシクロ［
２，２，２］オクタン・ｐ−トルエンスルホネート ３−キヌクリジノール１．２７ｇをアセトン１０ｍ１に
溶解し、これにｐ−１−ルエンスルホン酸メチル１．８
６ｇを滴下する。室温で攪拌、更に加熱ン流し冷却後、
析出した結晶を濾過乾燥し、目的物２．８１ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ： １．５〜３．８　（ｍ、１１Ｈ）。

２．３４　（ｓ、３Ｈ）。

２．９４　（ｓ、３Ｈ）。

４．０〜４．２　（ｍ、ＩＨ）。

７．１〜７．７　（ｍ、４Ｈ） ＩＲ（にＢｒ）ａｍ−’； ３３５０．２９５０，１４６０，１３２０゜１２２０．
１１８０，１１２０，１０３０゜１００５．８２０，６
８０，５６０ ［参考例２］ ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチル−１−アゾニアビシクロ２．２．２　〜３
−オクチル・ホスフェート窒素雰囲気下、オキシ塩化リ
ンＯ，１ｍＩ！、、トリエチルアミン０．３＋ｎＪＺを
、アルミナを通したクロロホルム３ｍＪ２に溶解し、し
ばらく室温で攪拌する。これに水冷下２−ベンジルオキ
シ−３−ヘキサデシルオキシ−１−プロパツール４０６
ｍｇのクロロホルム（前述に同じ）３ｍＩｔ溶液を滴下
する。滴下後１時間室温にて攪拌し、これに参考例１で
得た四級塩５００ｍｇの乾燥ピリジン８ｍ１１．を加え
る。室温で一夜攪拌後、重曹５００ｍｇ、水１ｍλを加
えて減圧下溶媒を留去する。

次にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（Ｖ　／　Ｖ　＝
１７１）１５ｍ１２を加え、不溶物を濾別し、母液を減
圧上濃縮して得られる残漬をテトラヒドロフラン−水混
合溶媒（ｖ　／　ｖ　＝９５　／　５　）に溶解し、ア
ンバーライトＭＢ−３のイオン交換樹脂カラムを通す。

テトラヒドロフラン−水混合溶媒（前述に同じ）で溶出
し、減圧下溶媒を留去して得られる残漬をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
水ニア０：３０：５）にて精製して目的物１９０ｍｇを
得た。

電ＨＮＭＲ（ＣＤ　　３０Ｄ）　　δ　：０．９０　（
ｔ、３Ｈ）。

１．２８　（ｓ、２６Ｈ）。

１．３〜４．６　（ｍ、２４Ｈ）。

４．６６　（ｓ、２Ｈ）。

７．１〜７．４　（ｍ、５Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）ｃｍ−’　； ３３Ｂ０，２９００，２８３０，１４６０゜１２２０．
１１１０，１０８０．１０？０゜１０４０．１０１５，
９９５，９５０゜９００．８４０，８１５，７４０，６
９０゜５９０．５１５ ［参考例３］ ３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル・ｌ
−メチル−１−アゾニアビシクロ［２゜２．２−３−オ
クチル・ホスフェート 参考例２で得たベンジルエーテル体１７０ｍｇをエタノ
ール２０ｍ１に溶解し、５％パラジウム−炭素３０ｍｇ
を加え、水素気流下室温で一夜攪拌する。反応液より触
媒を濾別し、母液を減圧上濃縮して目的物１４０ｍｇを
得た。

’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０　Ｄ　）δ；０．９０　（
ｔ、３Ｈ）。

１．２８　（ｓ、２６Ｈ）。

１．３〜４．７　（ｍ、２４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’； ３４００．２９００．２Ｂ３０，１４６０゜１２２０．
１１１０，９５０，９００゜８２０．７１０，５１０ ［参考例４］ ｅｎｄｏ−８，８−ジメチル−３−ヒドロキシ−８−ア
ゾニアビシクロ［３，２，１］オクタン・　−トルエン
スルホネート ３−トロパノール２．８２ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
メチル３．７２ｇより参考例１と同様にして目的物５．
７１ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　　）　　δ　：１、　５
〜２．　５　　（ｍ、　　１　１Ｈ）２、　２９　　（
ｓ、　　３Ｈ）。

２、　９９　　（ｓ、　　３Ｈ）。

３、　０３　　（ｓ、　　３Ｈ）。

３、　４〜４．　０　　（ｍ、　　３Ｈ）。

４、　９６　　（ｄ、　　ＩＨ）。

６、　９〜７．　５　　（ｍ、　　４Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ
）ｃｍ−’； ３３８０、　３０３５．　３０００．　２９５０゜２９
２０、　１４６５．　１４５０．　１３２５゜１３１０
、　１２４５．　１２２０．　１１９０゜１１７０、　
１１３０．　１０８５．　１０６０゜１０４０、　１１
１５．　９５０．　９４０゜［参考例５］ ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・ｅｎｄｏ−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［３，２，１］　−３−オクチル・２−ベンジルオキシ
−３−ヘキサデシルオキシ−１−プロパツール４０７ｍ
ｇ、参考例４で得た四級塩４９１ｍｇ、オキシ塩化リン
０．１２ｍｌ２、トリエチルアミン０．３５ｍｌ１．ア
ルミナカラム処理のクロロホルム６ｍＩＬ、乾燥ピリジ
ン１０ｍｌ１より、参考例２と同様にして、目的物１３
２ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３００）δ： ０．８９　（ｔ、３Ｈ）。

１．２８　（ｓ、２６Ｈ）。

１．３〜４．６　（ｍ、２６Ｈ）。

４．６９　（ｓ、２Ｈ）。

７．０〜７．４　（ｍ、５Ｈ） ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’； ３４００．２９２０，２８４５，１４６０゜１４４５．
１２１５，１０９０，１０７０゜１０５５．１０４０，
１０００．９７０［参考例６］ ３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル・ｅ
ｎｄｏ−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３
，２，１］−３−オクチル・ホスフェート 参考例５にて得たベンジルエーテル体１０５ｍｇ、１０
％パラジウム−炭素１５　ｍ　ｇ、エタノール１０ｍ見
より、参考例３と同様にして目的物８９　ｍ　ｇを得た
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３００）δ； ０．９０　（ｔ　、３Ｈ）。

１．２８　（Ｓ、２６Ｈ）。

１．３〜４．６　（ｍ、２６Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）ｃｍ−’　； ３４００．２９１０．２８４０．１４６０　。

１４５０．１２２０．１０９０．１０７５　。

１０５５．１０４０，１００５．９７０［参考例７］ ２−ベンジルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
ｌ−メチル−１−７ゾニアビシクロ［２，２，２］−３
−オクチル・ホスフェート２−ベンジルオキシ−３−ヘ
キサデシルオキシ−１−ブタノール１１７８ｍｇ、参考
例１で得た四級塩１３１６ｍｇ、オキシ塩化リン０．３
４ｍ１、トリエチルアミン０．９８ｍ１、アルミナカラ
ム処理したクロロホルム１５．８ｍ１２、乾燥とリジン
２８ｍＩｔより参考例２と同様にして目的物１２１６ｍ
ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ｃｏ、００）δ： ０．９０　（ｔ、３Ｈ）。

１．１７　（ｄ、３Ｈ）。

１．２８　（Ｓ、２６Ｈ）。

１．３〜４．７　（ｍ、２３Ｈ）。

、ｓ、７２　（５，２Ｈ）。

７．１〜７．５５　（ｍ、５Ｈ） ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−”； ３４００．２９２０．２Ｂ５０，１４６５゜１４５０．
１２２０，１１２０，１１１０゜１０９０．１０７０，
１０５０，１０４０゜１０２０．９５０ ［参考例８］ ３−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシブチル・１−
メチル−１−アゾニアビシクロ［２゜２．２−３−オク
チル・ホスフェート 参考例７で得たベンジルエーテル体１１９９ｍｇ、１０
％パラジウム−炭素１２０ｍｇ、メタノール８０ｍ２よ
り、参考例３と同様にして目的物９４５ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３００）δ： ０．９０　（ｔ、３Ｈ）。

１．１７　（ｄ、３Ｈ）。

１．２８　（Ｓ、２６Ｈ）。

１．３〜４．７　（ｍ、２３Ｈ） ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’； ３４００．２９１０，２８４０，１４６５゜１２４５．
１２２５，１１２０，１１０５゜１０９０．１０７０，
１０５０，１０１０゜［実施例１］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチル−１−アゾニアビシクロ２．２．２−３−
オクチル・ホスフェート参考例３で得たヒドロキシ体１
３０ｍｇおよび無水酢酸６５０ｍｇをクロロホルム１３
ｍｆｌに溶解し、トリエチルアミン２６０　ｍ　ｇを加
え、−夜船熱還流する。溶媒を減圧上留去して得られる
残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール：水＝７０　：　３０　：　５）にて
錆製し、目的物８０ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ： ０．８９　（ｔ、３Ｈ）。

１．２８　（ｓ、２６Ｈ）。

１．３〜２．５　（ｍ、７Ｈ）。

２、ρ４　（ｓ、３Ｈ）。

２．８〜４．８　（ｍ、１６Ｈ）。

４．９〜５．２　（ｍ、ＩＨ） ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’； ３４２５．２９１０．２Ｂ５０，１７３０゜１４６０．
１３７０．１２４０，１１２０゜１０７０．１０１５，
９５５，９００゜８２０．６００，５２０ ［実施例２］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・ｅｎｄｏ−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ
［３，２，１］　−３−オクチル・ホスフェート 参考例６で得たヒドロキシ体７８ｍｇ、　無水酢酸３７
３ｍｇ、トリエチルアミン１４８ｍｇ、クロロホルム７
ｍｌより、実施例１と同様にして目的物５５ｍｇを得た
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　δ； ０．９０　（ｔ、３Ｈ）。

１．２８　（ｓ、２６Ｈ）。

１．３〜１．７　（ｍ、２Ｈ）。

２．０５　（ｓ、３Ｈ）。

２．１〜２．８　（ｍ、８Ｈ）。

３．０〜４．６　（ｍ、１５Ｈ）。

４．９〜５．２　（ｍ、ＩＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’： ３４２０．２９２５．２Ｂ５０，１７３５゜１４６５．
１４５５．１３Ｂ０，１２４０゜１０９５．１０８０，
１０４０，１００５゜［実施例３］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブチル・
１−メチル−１−アゾニアビシクロ２．２．２−３−オ
クチル・ボスフェート参考例８で得たとドロキシ体８７
６ｍｇ、無水酢酸４１８６ｍｇ、トリエチルアミン１６
６０ｍｇ、クロロホルム８０ｍｌ１より実施例１と同様
にして目的物８０４ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ： ０．９０　（ｔ、３Ｈ）。

１．１５　（ｄ、３Ｈ）。

１．２９　（ｓ、２６Ｈ）。

１．３〜２．６　（ｍ、７Ｈ）。

２．０７　（ｓ、３Ｈ）。

２．９〜４．７　（ｍ、１５Ｈ）。

４．９〜５．２　（ｍ、ＩＨ） ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’； ３４００．２９２０，２８５０，１７３０゜１４６５．
１３７５，１２４０，１１２０゜１１０５．１０９０，
１０８０，１０５０゜ｌ　０２０ ［実施例４］ｆ２剤 （１）２−アセチルオキシ−３− ヘキサデシルオキシブチル・ ｌ−メチル−１−アゾニアビシクロ ［２，２，２］　−３−オクチル ホスフェート　　　　　　　１．Ｏｇ （２）乳糖　　　　　　　　　　２７．０ｇ（３）結晶
セルロース　　　　　２０．０ｇ（４）トウモロコシ澱
粉　　　　　５．０ｇ（５）カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５．０ｇ （６）ヒドロキシプロピル セルロース　　　　　　　　　１．６ｇ（７）ステアリ
ン酸マグネシウム　０．４ｇｔ　ｏｏｏ錠６０ｇ 上記（１）〜（６）の各成分を常法により顆粒化した後
（７）を加え混合し、−錠（６０ｍｇ）中（１）を１ｍ
ｇ含有する錠剤を得た。

［実施例５］注射剤 ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２，２，２］−
３−オクチル・ホスフェート１．０ｍｇおよびマンニッ
トｔｏｏｇを計量し、注射用蒸留水にて１０２に溶解し
、無菌ろ通接、５ｒｎＩＬバイアル瓶に０．５ｒｎＪＺ
ずつ分注し、常法により凍結乾燥を行ない、乾燥後密栓
し、注射剤用凍結乾燥製剤を得た。

［実施例６］軟カプセル剤 （１）２−アセチルオキシ−３− ヘキサデシルオキシブチル・ ｌ−メチル−１−アゾニアビシクロ ［２，２，２］　−３−オクチル ホスフェート　　　　　　　　ｏ、ｘｇ（２）ポリエチ
レングリコール４００ １６９．９ｇ （３）ポリビニルピロリドン　　　５．０ｇ（４）グリ
セリン　　　　　　７５．０ｇ１０００カプセル２５０
ｇ ト記（１）〜（４）の各成分を均一に溶解し、内容液と
したのち、常法によりゼラチンシートで被包し、１カプ
セル中（１）を１００μｇ含有する軟カプセル剤を得た
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖または分枝
   鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖ま
   たは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ＾４とは、それぞ
   れ独立に水素または、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
   アルキル基を示す）を環形成基として含む含窒素ヘテロ
   架橋環を示し、そしてＲ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は、
   それぞれ独立に水素、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
   アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を示す］ で表わされるグリセリン誘導体。 ２、Ｒ＾１が、炭素数１２〜２０の直鎖または分枝鎖ア
   ルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載のグリセリン誘導体。 ３、Ｒ＾２が、炭素数２〜６の直鎖アシル基であること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載のグリセリン誘
   導体。 ４、Ｒ＾３とＲ＾４とが、それぞれ独立に、水素原子、
   メチル、エチル、ｎ−プロピル、もしくはイソプロピル
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のグ
   リセリン誘導体。 ５、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７が共に水素であること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載のグリセリン誘
   導体。 ６、Ｒ＾５が、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキ
   ル基であり、Ｒ＾６とＲ＾７が共に水素であることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載のグリセリン誘導体
   。 ７、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖または分枝
   鎖アルキル基を示し、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ＾４とは、それぞ
   れ独立に水素または、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
   アルキル基を示す）を環形成基として含む含窒素ヘテロ
   架橋環を示し、そしてＲ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は、
   それぞれ独立に水素、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
   アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を示す］ で表わされる化合物を、Ｒ＾２で表わされる炭素数１〜
   ６の直鎖または分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を含
   むアシル化剤によりアシル化することからなる 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７
   、そしてＹは上記と同一の意味を有する］ で表わされるグリセリン誘導体の製造方法。 ８、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖または分枝
   鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖ま
   たは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ＾４とは、それぞ
   れ独立に水素または、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
   アルキル基を示す）を環形成基として含む含窒素ヘテロ
   架橋環を示し、そしてＲ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は、
   それぞれ独立に水素、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
   アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を示す］ で表わされるグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤。