JPS63239256A - フエニルアラニン誘導体および蛋白分解酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なフェニルアラニン誘導体に関し、更に詳
しくは蛋白分解酵素阻害活性を有するフェニルアラニン
誘導体又はその薬学的に許容し得る塩及びそれらを有効
成分とする蛋白分解酵素阻害剤に関する。

、　〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕
生体内には種々の蛋白分解酵素が存在していることは周
知の通りであり、例えばセリン蛋白分解酵素であるカリ
クレイン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼなど
が知られている。これらの中でカリクレインは血中の他
、各種の臓器、分泌腺に広く分布し、通常は前駆体プレ
カリクレインとして存在し、ハロゲン原子あるいは他の
蛋白分解酵素によって活性化される。ここでカリクレイ
ンの通常の生体内の働きをあげれば、■カリクレインー
キニン系として血圧調節で降圧に働いている、■プラス
ミノーゲンよりプラスミンを生成することにより線溶系
の活性化を行う、■内因系の血液凝固系に関与している
、■補体系に作用し、それらを活性化させる、■臓器あ
るいは分泌腺においては局所の循環改善に重要な働きを
演じている、など様々であるが、一方、カリクレインの
異常な活性化、中でも局所における異常な活性化は凝固
線溶系の亢進による局所循環不全、汎発性血管内血液凝
固を伴い、組織障害を起こし、炎症、潰瘍等の、又補体
系活性化はアレルギー反応誘発の原因と考えられる。従
ってカリクレインの強力な阻害剤は血圧調節、炎症、急
性膵炎壊死、潰瘍、アレルギーの治療ならびに免疫調節
剤として有用である。

さらにトリプシンについては、本来、膵臓内では前酵素
のトリプシノーゲンとして存在するが、゛アルコール、
胆石、外傷などが原因となり膵臓内で活性化されること
により、膵臓自己消化を招き、膵炎の臨床症状を呈する
。また実験的にラットを用い、トリプシンを逆行性に膵
臓に注入した場合に、激烈な膵炎の発生が認められ、こ
れはトリプシン阻害剤によって治癒することが確かめら
れている。

よってトリプシンの強力な阻害剤は臨床的に膵炎の治療
に有用である。

従来からかかる作用を有する蛋白分解酵素阻害剤の開発
が進められており、その中で本発明に比較的類似の薬理
作用を存する薬物としては、牛肺臓より得られるポリペ
プチドの蛋白分解酵素阻害剤のアプロチニンが知られて
いるが、アプロチニン自体、人に投与した場合抗原とな
り得、アレルギーなどの副作用発現の可能性が大いにあ
り、長期ならびに反復の使用に耐えうるものではない。

又、近年、蛋白分解酵素阻害剤として知られるＰＵＴ−
１７５（表３、阻２）は、膵炎の急性症状の改善に使用
されているが、その阻害スペクトラムの広さ、生体内半
減期の短さ、大いなる血圧降下作用ならびにＬＤ、。値
の小ささなどから、臨床上使用するには十分な監視が必
要となり、患者、医師等の負担を大きくするものである
。

本発明はかかる従来技術の問題点を解決し、高選択的阻
害活性を有し、比較的低分子量で、生体内半減期が長く
、及びＬＤｓ。値が大きいなどの実用上有用な性質を有
する化合物及びそれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻
害剤の開発を目的とする。

〔前記問題点を解決するための手段〕

本発明に従えば、一般式（Ｉ） を示し、 又は−（ＣＨ２）、−（式中、ｍは０．１もしくは２て
あり、ｎは３．４もしくは５である）を示し、 Ｘはヒドロキシル基、ニトロ基１．アミノ基、フェノキ
シ基（ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されていて
もよい）、０１〜Ｃ４アルキルオキシ基（フェニル基も
しくはベンゾイル基で置換されていてもよい）、ベンゾ
イル基、ピリジルオキシ基（ハロゲン原子もしくはニト
ロ基で置換されていてもよい）又はＣ，−Ｃ，アルキル
基（ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、そ
れぞれ独立に、水素原子、フェニル基（ベンゾイル基；
　ｃ　ｒ〜Ｃ４アルキルカルボニル基；Ｃ＋〜Ｃ，アル
コキシカルボニル基もしくはヒドロキシカルボニル基で
置換されていてもよいＣ３〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキ
シカルボニル基もしくはＣＩ−Ｃａアルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ，アルケニル基；
ＣＩ〜Ｃ４アルコキシカルボニル基；又はアミジノ基で
置換されていてもよい）、ピリジル基（ハロゲン原子も
しくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、イミ
ダゾリル基、ピリミジル基、テトラゾリル基、チアゾリ
ル基ＣＣｌ−Ｃａアルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよいＣ，−Ｃ。

アルキル基で置換されていてもよい）、ＣＩ〜Ｃｂアル
キル基（Ｃ，〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シカルボニル基、フェニル基もしくはベンゾイル基で置
換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル基（
Ｃｒ〜Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されていても
よい）、又はＲ″及びＲ２がそれらが結合する窒素原子
と一緒になってピペラジル基（Ｎ原子がフェニル基で置
換されていてもよい０１〜Ｃ４アルキル基で置換されて
いてもよい）、ピペリジノ基（カルボキシル基もしくは
ＣＩ−Ｃａアルコキシカルボニル基で置換されていても
よい）、ピロリジル基（Ｃ。

〜Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい
）又はモルホリノ基を示す〕又は−ＯＲ３〔式中、Ｒ″
は水素原子、Ｃ，−Ｃ６アルキル基（Ｃ５〜Ｃ４アルコ
キシ基、フェニル基もしくはピリジル基で置換されてい
てもよい）又はピリジル基を示す〕を示す］で表わされ
るフェニルアラニン誘導体又はその薬学的に許容し得る
塩が提供される。

前記した薬理学的に許容し得る塩としては例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩等の無機酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、グリコール酸
塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩等の有機酸塩等をあげることができる。

本発明に従えば、更に前記一般式（Ｉ）のフェニルアラ
ニン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分と
する蛋白分解酵素阻害剤が提供される。

〔発明の詳細な説明〕

本発明の化合物は前記一般式（Ｉ）に示す通り、フェニ
ルアラニンを基本骨格とし、そのアミノ基の窒素原子（
Ｎ末端）にペプチド結合によって、アミノ基、アミジノ
基又はグアニジノ基（Ａグループ）が成る特定の大きさ
をもった炭化水素基（Ｂグループ）を介して結合した特
徴的な構造を有している。このＡグループ及びＢグルー
プの組合せとして好ましいものを示せば、例えば、以下
のものが挙げられる。

ＨＪＣＨｚ舎、　ＬＮＣＨｚｕ　、　ＨＪ（ＣＨｔ）ｓ
−ｓ−。

ＨＪＣＮＨ（ＣＨｚ）　５−ａ−等であり、これらのう
ち特に好Ｉ Ｈ ましいものを示せば、例えば、ｕ、Ｎｃｕｒ（可Σ一方
、フェニルアラニンのカルボキシル基の炭素原子（Ｃ末
端）もアミノ基同様ペプチド結合にて種々の置換基が結
合しているか、場合によりカルボキシル基のまま又はエ
ステル体となっている。更に、フェニルアラニンのベン
ゼン核にはその３位（メタ位）に特定の置換基（Ｘグル
ープ）が導入されている。

前記Ｘグループ及びＹグループについてそれぞれ好まし
い置換基を示せば、例えば、以下のものが挙げられる。

Ｘ：二トロ基、フェノキシ基（ハロゲン原子もしくはニ
トロ基で置換されていてもよい）、ベンゾイル基で置換
されたＣＩアルキルオキシ基、ベンゾイル基、ピリジル
オキシ基（ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されて
いてもよい）ＹニーＮＨＲ（式中、Ｒは、フェニル基（
ベンゾイル基；ＣＩ〜Ｃ４アルキルカルボニル基；Ｃ３
〜Ｃ２アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい
ＣＩ””　Ｃｓアルキル基）、ピリジル基（ハロゲン原
子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、
テトラゾリル基、チアゾリル基（ＣＩ〜Ｃ２アルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ，アルキ
ル基で置換されていてもよい）、Ｃｌ−０４アルキル基
（Ｃ＋〜Ｃ２アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ２アルコキシカル
ボニル基）、シクロヘキシル基（Ｃｌ−Ｃｇアルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよい）、又は−０Ｒ４
〔式中、Ｒ４は水素原子、Ｃ８〜Ｃ４アルキル基（Ｃ＋
〜Ｃｚアルコキシ基、もしくはピリジル基で置換されて
いてもよい）又はピリジル基を示す〕。

本発明の前記一般式（Ｉ）にて表される化合物について
代表的なものを具体的に例示すれば表−１の通りである
。

なお表中の化合物には番号が付しであるが以下の説明に
於いては便宜上当該化合物番号にて個々の化合物の表示
に代える。

なお化合物の構造式中（Ｌ）と表示しであるのは、その
炭素がＬ体であることを示し、（Ｄ）と表示しであるの
は、その炭素が０体であることを示す。

物性欄に於けるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを意味し
、数字は通常、化学シフトを表示するのに用いられるδ
（デルタ）値であり、単位はｐｐｍである。溶媒ＣＤＣ
ｊ！ｓ　　（重クロロホルム）、ＣＤ！ＯＤ　（重メタ
ノール）を用いた。内部標準としてはＴＭＳ　（テトラ
メチルシラン）を用いた。

なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水素原子の
数であり、それに続く表示はＳが単一線、ｄが二重線、
Ｌが三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒｏａｄが巾
広い吸収ピークを意味する。なお溶媒に由来する吸収ピ
ークは省゛略した。

ＩＲは赤外吸収スペクトルを意味し、特にことわらない
限り臭化カリウム錠剤として測定した。

なお数字は波数を示し、単位はＣＩ−’である。又、吸
収ピークは主なもののみを示した。

ＭＳは質量スペクトルを意味し、数字は陽イオンフラグ
メントの質量を電荷で除したＭ／ｅを示す。なおピーク
は主なもののみを示した。

以下余白 本発明の化合物の合成に用いる原料の３−置換−ＤＬ−
フェニルアラニンは市販の３−ヒドロキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニンを除き、新たに合成して用いた。これら３
−置換−ＤＬ−フェニルアラニンの中で、３−二トロ体
は（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　。

■、３１０３　（Ｉ９５９））を、また３−トリフルオ
ロメチル体は（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２５．７３３
　（Ｉ９６０））に従い合成したので詳細は省略する。

又他の３−置換フェニルアラニンは（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｎ＋、Ｓｏｃ、、　６７．３０８．（Ｉ９４５））を参
考として合成した。これを反応ルートＡとして以下に示
す。

一１１Ｆ２にＵｌ１ｍａｎ反応にてジアリールエーテル
は１、フェノール誘導体又はその塩と芳香族ハロゲン化
物の間で、無触媒或いは銅又は銅塩触媒下、無溶媒或い
はトルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイドなどの高沸点溶媒を用い、高温（例えば
１５０℃以上）で反応させ合成される。また芳香族ハロ
ゲン化物がニトロ基、シアノ基など電子求引基で置換さ
れている場合には、低温下（例えば室温から５０℃）で
も進行することも知られている。しかし、前述のように
無置換のジアリールエーテルの生成には過酷な反応条件
を必要とし、この条件を３−フェノキシ−ＤＬ−フェニ
ルアラニンの合成、すなわち３−ヒドロキシ−ＤＬ−フ
ェニルアラニンと芳香族ハロゲン化物、又は３−ハロゲ
ン−置換−ＤＬ−フェニルアラニンとフェノール誘導体
に適用して合成反応を行うならば、原料ならびに生成物
の分解を伴い、生成物の単離は非常に困難が予想される
。本発明においては、これらを未然に回避するため多段
階合成を行った。■から■への合成は、■を適当な溶媒
、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、トルエン又はヘキサメチルホスホラスアミド
などに室温溶解し、適当な塩基、例えば水素化ナトリウ
ム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミドなど氷冷下■に対し１から
３当量、好ましくは１から１．５当量を加える。この反
応液に芳香族ハロゲン化物を１から１．５当量をそのま
ま又は反応溶媒に使用した溶媒に溶かし、一度に或いは
数回に分けて室温にて添加し、その後反応温度を９０°
Ｃ〜１５０°Ｃに保つ。この時触媒として■に対し０．
０１当量〜０．０２当量の銅、或いは銅塩すなわち塩化
銅、臭化銅、酢酸銅などを加えてもよい。反応時間は１
時間から４８時間、好ましくは２時間から１２時間であ
る。後処理は反応混合物を室温まで冷却し、氷又は氷水
に投じ、ｐＨを中性とし、有機溶媒、例えばジエチルエ
ーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムで
抽出し、無機物を除去する。

抽出溶媒を水洗、乾燥そして留去後、残渣を再結晶又は
蒸留で、必要とあればカラムクロマトグラフィーで前処
理してから精製し、アリールオキシ安息香酸エステル■
を得る。■から■への反応は、■を無溶媒又は適当な溶
媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどの単独
或いは混合溶媒に１０％から５０％の濃度に溶解し、こ
れに２から１０規定の水酸化ナトリウム水溶液或いは水
酸化力６リウム水溶液を■に対し１から１０当景、好ま
しくは１．５から２当量を加え、０°Ｃから１００°Ｃ
好ましくは２０″Ｃから４０°Ｃにて■のエステルを加
水分解する。反応終了後、氷水及びジエチルエーテル、
ベンゼン、トルエンなど適当な有機溶媒を加え、未反応
の■を除き、その後ｐＨを１〜３とし、適当な有機溶媒
、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなどで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を
留去し、再結晶にて、必要とあればカラムクロマトグラ
フィーで前処理して　　　−から精製し、カルボン酸■
を得る。

■からベンジルアルコール誘導体■への合成は、■をテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒に
溶解し、窒素或いはアルゴン気流下、０°Ｃから一２０
°Ｃでジボランを１から３当量好ましくは１．３から１
．５当量滴加する。反応終了後、希塩酸を加え、水層と
分離する有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
再結晶或いは蒸留で、必要とあればカラムクロマトグラ
フィーで前処理してから精製し、アルコール■を得る。

■からベンジルハライド■への合成は、先に得られる■
又は市販の■に対し、３から１０当量好ましくは４から
６当量の塩化チオニル或いは臭化チオニルに、０°Ｃか
ら３０°Ｃ１好ましくは０℃から１０℃で■を満願する
。満願柊了後は室温とし、６時間から７２時間、好まし
くは１２時間から２４時間反応させる。反応終了後過剰
なチオニルハライドを減圧上除去し、残渣を再結晶或い
は蒸留で精製し、ベンジルハライド■を得る。又、ベン
ジルハライド■は、３−アリールオキシトルエン誘導体
■からも得ることができる。すなわち■に対し、１から
２当量の好ましくは１から１．２当量のＮ−ハロスフシ
イミドを適当な溶媒例えば四塩化炭素、ベンゼン、１，
２−ジクロルエタン中、溶媒還流下に、必要とあればｍ
−過安息香酸などの過酸物を加え、又光照射し、３０分
から５時間反応させる。

反応終了後、室温まで冷却し、水洗後、乾燥、溶媒留去
後残渣を再結晶或いは蒸留にて精製し、■を得る。

一方、３−ベンゾイル−ＤＬ−フェニルアラニン合成に
於いては、フェニルアラニンのフリーゾルタラフッ反応
による合成が配向性の違いを始め困難が予想されるため
、上記方法に従って３−ベンゾイルトルエン■−３より
■−３を合成した。

ベンジルハライド誘導体■から化合物■への合成は、無
水エタノールを■０．１＋＋ｏｊ！に対し、１００戚か
ら３００ｍ好ましくは２００１１ｉ！を用い、これにナ
トリウムを■と当量を加え調製したナトリウムエトキサ
イド溶液にエチルアセトアミドマロネートを■と当量加
え、室温から１００°Ｃ好ましくはエタノール還流下に
反応させ、エチルアセトアミドマロネートのナトリウム
塩とする。この溶液に■を室温から１００’Ｃ好ましく
はエタノール還流下に加え３時間から１２時間、好まし
くは６時間から８時間反応させる。反応終了後、溶媒を
減圧上留去し、残渣をクロロホルム、ジクロロメタン、
酢酸エチルなどで抽出する。有機層を水洗後、乾燥し、
溶媒留去後残渣を再結晶で、又生成物が液状の場合はカ
ラムクロマトグラフィーで精製し化合物■を得る。

■から３−置換フェニルアラニンの■への合成は、■１
ｍｏ！！、に対し５００ｄから１．５２の割合の濃或い
は希塩酸、４８％臭化水素酸を用い、加熱還流下に６時
間から１２時間反応させる。反応終了後、室温まで冷却
し、その後水冷下にて濃アンモニア水にてｐＨを６〜７
とし、室温放置或いは冷蔵庫で一夜放置後、析出した結
晶を濾取し、冷水で洗った後、アセトン、エーテルで洗
った後乾燥し、■を得る。ここで得られる結晶は、各種
スペクトルデータよりほぼ純品であり、特に精製は行わ
ない。

ここで得られた３−１を換−ＤＬ−フェニルアラニンは
、所謂ペプチド合成に用いられるアミノ基の保護基であ
るＢＯＣ基すなわちＬ−ブチルカーバメート誘導体とし
た。この方法は以下の文献に従って合成した。

（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、口、Ｓ、
Ａ、、　　６９．　７３０　　（Ｉ９７２）、Ｂｕｌｌ
、Ｃｈｅａ＋、Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、、　５０．７１８　（
Ｉ９７７））ここで得られた■はいずれも白色結晶であ
り、各種スペクトルデータにてその構造を確認した。

又、３−ヒドロキシ−ＤＬ−フェニルアラニン■−７は
、ｔ−ブチルカーバメート誘導体とする前に、文献（Ｃ
ｈｅｗ、Ｂｅｒ、、９１．５４２　（Ｉ９５Ｂ））に従
い３−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェニルアラニン■−６
に導いた後に、前述の方法に従っても一ブチルカーバメ
ート誘導体　■−６とした。

本発明の化合物の殆どは所謂ペプチド合成ならびにエス
テル合成と呼ばれる種々の方法の組み合わせによって合
成され得る。

１）混合酸無水物法 （Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、５７２．１９０　（Ｉ９５１）
　）２）酸塩化物法 （Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　４．２２１９　（Ｉ９
６５））３）ホスファゾ法 （Ｃｈｅ＋ｓ、Ｂｅｒ、、９３．２３８７　（Ｉ９６０
）　）４）カルボジイミド法 （Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　７７、１０６７　
（Ｉ９５５）　］（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　
８４．４４５７　（Ｉ９６２）　）（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
ＢｉｏｐｈｙｔＲｅｓ、Ｃｏｍｍ、＋　　５２＋　　Ｎ
α３　　（Ｉ９７３））（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、１０３
　、２０３４．　（Ｉ９７０））（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　４６．４４７５　（Ｉ９７Ｂ）　
）５）活性化エステル法〔例えばＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドを用いる方法〕 （Ｊ、Ａ＋＋、Ｃｈｅ＋ｗ、Ｓｏｃ、、　８５．３０３
９　（Ｉ９６３）　）但し本発明の化合物のすべてをこ
こに記述した方法のいずれでも合成できるわけではない
。各化合物に適した合成法の組み合わせが必要である。

これらの方法のうち、代表的な例について一般的な反応
ルートを以下に示す。

例えば反応ルートＢ中の■から［相］、塩酸塩■から＠
、■■、又反応ルートＣ中の塩酸塩０から＠、■から■
、［相］など、これらの合成には混合酸無水物法、又は
カルボジイミド法が利用され得る。

例えば混合酸無水物法について説明すれば、■から０の
合成は■を適当な乾燥した溶媒、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどに溶解させ、適当な塩基、例えばト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを■に対し
て１当量から５当量、好ましくは１〜２当量加える。こ
の反応液にクロル炭酸エチルをそのまま、或いは反応溶
媒に使用した溶媒に溶かし一度に或いは数回に分けて添
加する。この時反応液の温度は一１０°Ｃ〜１０℃、好
ましくは一５°Ｃ〜５℃に保つ。反応時間は、１０分間
から３時間、好ましくは１５分間〜１時間である。通常
の後処理後０．５〜２当量の一５°Ｃ〜２０℃で１時間
〜５０時間、好ましくは２時間〜２０時間反応させる。

反応終了後、固形物を濾取又はそのまま減圧上濃縮し、
残渣を適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、クロロホルムなどで抽出し、未反
応のカルボン酸、アミン類を除き、乾燥、溶媒留去後、
再結晶又はカラムクロマトグラフィーにて精製し、［相
］を得る。

又、カルボジイミド法について説明をすれば、カルボジ
イミド誘導体を■に対して１〜５当量、好ましくは１〜
２当量を■と■に対して１〜３当ルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルモルホリンの溶液に０°Ｃ〜室温で加え、０
°Ｃ〜室温で１時間から２４時間放置する。この時用い
られる溶媒としては、乾燥したジクロロメタン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、１．４−ジオキサン　又はピ
リジンなどが用いられる。反応終了後、析出物を濾去、
析出物がない場合にはそのまま適当な溶媒ジエチルエー
テル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムで抽
出し、混合酸無水物法に準じた方法にて精製し［相］を
得る。

［相］から■の反応は、４Ｎ−ＨＣＩ／ジオキサン溶液
を［相］に対して１〜３０当量、好ましくは５〜２０当
量加え、室温上反応させる。反応終了後、非極性溶媒、
例えばヘキサン、ペンタン、ヘプタン、ジエチルエーテ
ルなどを加え析出する結晶を濾取するか、溶媒を減圧上
濃縮し、残渣として塩酸塩■が得られる。

又、■より＠、［相］、■、塩酸塩０から［相］、［相
］から＠、［相］などの合成も前述した方法のどちらか
で合成できる。

又、ルートＢ中［相］から■の合成は、例えば（Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　６８５　（Ｉ９７６））　　（Ｊ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、、ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ土　４９０　
（Ｉ９７７））に記載されている方法を用いればよい。

　＠から［相］の合成は■を適当な溶媒Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンなど
に溶解させ、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウム−ｔ−フ゛トキシドなどを［相
］に対して１〜５当量、好ましくはｌ当量から２当量加
える。この反応液にｈａｌｏ−Ｒ’”をそのまま或いは
反応溶媒に使用°した溶媒に溶かして添加し、室温下２
時間から５０時間、好ましくは４時間から６時間反応さ
せる。

反応終了後、反応ルートＡ中の■から■の反応に準じた
後処理により目的物［相］を得、又反応ルートＣ中■か
ら［相］は前述の■から［相］の合成法に準じ、アミン
成分をアルコール成分に置換して反応し、生成物を得る
。

又、反応ルー）Ｃ中■から［相］の合成は（Ｈｅｌｖ。

Ｃｈｅｗ、＾ｃｔａ、、　３６．１１０９　（Ｉ９５３
）　）を参考として行った。

又、反応ルートＢ中＠から［相］及び反応ルートＣ中［
相］から０の合成は（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｍｅｔｈｏ
ｄ　　１９＋３７８）を参考にして行った。

更に、反応ルートＢ及びＣ中のＣＢＺ（ベンジルオキシ
カルボニル基）の除去は［相］から■の合成に使用した
方法ならびに（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋ｍ、、１７．１５
６４（Ｉ９５２）　）を参考にして行った。

以下余白 反応ルートＣ ■　　　　　　　　　　　　　　［相］カルがジイミド
法 ＢｏｅＮＨ−Ｂ　−ＣＯＯＩ（ 〔合成例〕 以下、本発明に係る代表的な化合物の製法について具体
的に例を示して説明する。

裏五■工 （Ｉ）塩化チオニル（５２０ｇ　）に水冷下３−フェノ
キシベンジルアルコール（２００ｇ　）を１時間で滴加
した。その後室温にて２４時間撹拌し、減圧下に塩化チ
オニルを留去した。残渣にトルエン（５００ｄｊを加え
再留去後、黄色残存油状物を蒸留にて精製し、無色油状
物１８０．５ｇを得た（ｂｐ、１２２〜ｂ１、５　ｍｍ
１ｇ）。各種スペクトルデータよりこの化合物が３−フ
ェノキシベンジルクロライド（ｎ）であることを確認し
た。

（２）無水エタノール（Ｉ１）とナトリウム（Ｉ５ｇ）
にて調整したナトリウムエトキシドの溶液にエチルアセ
トアミドマロネート（Ｉ４０ｇ）を加えエタノール還流
下１５分間反応させた。この溶液に（Ｉ）で合成した（
　Ｉｆ　）　（Ｉ４１，５ｇ）を８０°Ｃで１５分間で
滴加した。その後エタノール還流下に６時間反応させ冷
後減圧下にエタノールを留去し、残渣をジクロロメタン
で抽出した。有機層を十分に水洗、乾燥、溶媒留去の後
、残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンにて再結晶し
て無色プリズムを２０９．４ｇ得た。この結晶は各種ス
ペクトルデータよりエチル２−アセトアミド−２−カル
ボエトキシ−３−（３−フェノキシ）フェニルプロピオ
ネート（ＩＩＩ）と同定した。

ｌ　　　　ＮＭＲ、（ＣＤＣｌ　ｓ　、　ＴＭＳ）δ：
　１．２４　（６Ｈ，ｔ）、１．９６　（３Ｈ。

Ｓ）、３．５８　（２Ｈ，ｓ）、４．０６〜４．３０　
（５Ｈ，ｍ）、６．５２〜７．３０　（９Ｌ　ｍ） （３）　（２）で得られた化合物（ｍ　）　（２０５ｇ
）と４８％臭化水素酸溶液（５００ｍ）を加熱還流下に
７時間反応させた。冷後、水冷下に濃アンモニア水を加
えＰＨ６，５とした。水冷を続け２時間後析出した結晶
を濾取、冷水にて洗浄し、次いでアセトン、ジエチルエ
ーテルにて洗浄して乾燥後、白色粉末（Ｉ３８ｇ）を得
た。各種スペクトルデータよりこの化合物が３−フェノ
キシ−ＤＬ−フェニルアラニン（ＩＶ）であることを確
認した。

（４）　（３）で得られた化合物（ＩＶ）　（７７，１
ｇ　）を１゜４−ジオキサン：水＝１：１の溶液（４５
０ｍ）に懸濁させトリエチルアミン（Ｉ４３ｄ）を加え
た。１５分後、水冷下この溶液にジーも一プチルジカル
ボネー）（７２ｇ）を加え、水冷下１時間次いで室温に
て２時間撹拌した。反応終了後酢酸エチル（５００成）
および水（５０（ｌｄ）を加え抽出し、水層を得た。

水層に水冷下クエン酸を加え、ｐＨを弱酸性とし、析出
した油状物質を酢酸エチル（５００ｄ）で抽出し、有機
層を水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。

残渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンにて結晶化、次
いで再結晶し、白色プリズムを（９０，４ｇ）得た。こ
の化合物は各種スペクトルデータよりＮ−（Ｉ−ブトキ
シカルボニル）３−フェノキシ＝ＤＬ−フェニルアラニ
ン（Ｉ）と同定した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　１．３０〜１．４８　（
９Ｈ，ｍ）、２．７０〜３．２４　（２Ｈ，ｍ）、４．
３０〜４．７０　（Ｉ８，ｂｒｏａｄ）、４．９０〜５
．０４　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ）、６．８０〜７．３５　
（９Ｂ、　ｍ）、９、ＯＯ〜９．３８　（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ）。

（Ｉ）エチル３−ヒドロキシ安息香酸（６，６４ｇ）を
ジメチルスルホキシドに溶解し、油性水素化ナトリウム
（６０％含有）　（Ｉ，６０ｇ　）を加え室温で３０分
間撹拌後、２．５−ジブロモピリジン（９，４８ｇ）を
加え１５０℃で４時間反応させた。冷後反応混合物を氷
（Ｉ００ｇ）にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。水
洗４回後、乾燥し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−ジクロロ
メタン−１＝１溶出部より淡黄色油状物（９，４０ｇ　
）を得た。この化合物は各種スペクトルデータよりエチ
ル３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）安息香酸（
ＩＩ）と確認した。

（２）　（Ｉ）で得られた（Ｉｆ）（９，３６ｇ）をテ
トラヒドロフラン：エタノール＝１：１の混合溶媒（５
０ｍｆｌ＞に溶解し、２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（２１ｄ）
を室温で加え、さらに２時間撹拌した０反応終了後、水
（Ｉ００ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０戚）を加え
、抽出した。得られる水層を水冷下クエン酸にてｐＨを
弱酸性とすると結晶が析出する。この結晶を濾取し乾燥
し、白色プリズム（８，２５ｇ　）を得た。この化合物
を各種スペクトルデータより３−　（５−ブロム−２−
ピリジルオキシ）安息香酸（Ｉ［Ｉ）と同定した。

（，３）　（２）で得られたカルボン酸（Ｉ［）（７，
３５ｇ）を窒素気流下無水テトラヒドロフラン（８０ｄ
）に溶解し、塩−氷で冷却する。これに２Ｍのボランジ
メチルスルフィドのジエチルエーテル溶液（Ｉ６，７５
ｄ）を１５分間で滴加した。そのまま２時間撹拌後反応
混合物に氷水（５０ｒｎ１）を加えジエチルエーテル（
Ｉ００ｍｆｆｉ）で抽出した。水洗、さらにＮａｚＣＯ
ｓ水溶液で２回洗浄後乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サン−ジクロロメタン−１：２溶出部より無色油状物（
６，０２ｇ）を得た。ＮＭＲよりこの化合物が３−（５
−ブロム−２−ピリジルオキシ）ベンジルアルコール（
ＩＶ）であることを確認した。

（４）　（３）で得られたアルコール（ＩＶ）（６，０
ｇ）を塩化チオニル（Ｉ６ｇ）に室温下５分間で滴加し
た。２４時間撹拌後、減圧下に塩化チオニルを留去し、
さらにトルエン（３０ｄ）を加え再留去した。残渣にジ
エチルエーテルを加え析出した不溶物を濾去し、濾液を
濃縮し淡黄色油状物（４，５８ｇ）を得た。この化合物
はＮＭＲにて３−　（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ
）ベンジルクロライド（Ｖ）と確認し、精製することな
く次の反応に用いた。

（５）　（４）で得られたベンジルクロライド誘導体（
Ｖ）　（４，５５ｇ　）を無水エタノール（Ｉ５０ｄ）
　、ナトリウム（０，３５ｇ　）　、エチルアセトアミ
ドマロネイト（３，３０ｇ）より調製した反応液に５０
°Ｃで１度に加え、さらにエタノール還流下に６時間反
応させた。冷後溶媒を減圧上留去し、実施例１−（２）
に従って後処理をし、黄色油状物（７，ＯＯｇ）得た。

ＮＭＲ，ＩＲにてこの化合物をエチル　２−アセトアミ
ド−２−カルボエトキシ−３−（５−ブロモ−２−ピリ
ジルオキシ）フェニルプロピオネイト（ＶＩ）と同定し
た。

（６）　（５）で得られた（Ｖｌ）　（６，９０ｇ　）
に濃塩酸（７０ｄ）を加え加熱還流下に６時間反応させ
た。

冷後、水冷下に濃アンモニア水を加えｐＨ６，５とし、
析出した結晶性物質を濾取し、氷水で洗浄後アセトン、
ジエチルエーテルで洗い乾燥させ、白色粉末（４，４４
ｇ　）を得た。この粉末は各種スペクトルデータより３
−（５−ブロモー２−ピリジルオキシ−ＤＬ−フェニル
アラニン（■）と同定した。

（７）　（６）で得られた（■）　（４，２０ｇ　）を
水（４０ｍ）、１，４−ジオキサン（Ｉ０ｄ）に懸濁し
、トリエチルアミン（６，０ｍ）を加えた。この溶液に
２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニ
ルアセトニトリル（■）（３，０６ｇ）の１゜４−ジオ
キサン（２０ｄ）溶液を室温下一度に加えた。室温下３
時間反応させ、水（４０ｄ）、酢酸エチル（３０ｍ）を
加え未反応の（■）を除く。

水層をクエン酸にて弱酸性とし析出した油状物を酢酸エ
チルで抽出、水洗、乾燥後、減圧上溶媒を留去し、アモ
ルファス（５，０４ｇ　）を得た。この物質はＮＭＲ，
ＩＲにより（Ｉ）と同定した。

３−メチルベンゾフェノン（Ｉ０，０ｇ　）　、Ｎ−ブ
ロムスクシンイミド（７，３０ｇ　）　、ｍ−過安息香
酸（０，０３ｇ　）を無水ベンゼン（Ｉ５０ｄ）に入れ
光照射下ベンゼン還流下に１時間反応させた。冷後氷水
を加え有機層を洗浄し、乾燥後、減圧下に濃縮し、淡黄
色油状物を得る。ＮＭＲよりこの物質が３−ベンゾイル
ベンジルブロマイド（ｎ）であることを確認した。この
（ＩＩ）を先の実施例１、および２に従って反応をすす
め最終的にアモルファスの（Ｉ）を（５，２０ｇ）得た
。

ス１１± 実施例１で得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（Ｉ　）　（
７，４２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍ）に溶
解し、トリエチルアミン（３ｄ）を加え、氷冷下にクロ
ル炭″酸エチル（２，４０ｇ　）を加え３０分間撹拌し
た。この溶液に４−アセチルアニリン（２，７０ｇ）を
加え室温下１０時間撹拌した。この反応混合物に氷水（
３００ｄ）を加え析出した結晶性物質を濾取、十分に水
洗後乾燥し、白色粉末のＮ−（Ｉ−ブトキシカルボニル
）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−ア
セチルアニリド（ＩＩ）（７，０７ｇ）を得た。この構
造はＩＲおよびＮＭＲにて確認した。

前記化合物（ＩＩ）（２，２９ｇ）水冷下４Ｎ−塩化水
素／ジオキサン溶液（３０ｄ）を加え、水浴を取り去り
室温下３０分間撹拌した。この溶液にジエチルエーテル
（３００ｄ）を加え、析出した結晶性物質を濾取し、ジ
エチルエーテルで洗浄後減圧上乾燥し、３−フェノキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン４−アセチルアニリド塩酸塩
（ｎｌ）を定量的に得た。

一方、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボン酸（Ｉ，６２ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）とＮ、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（
０，９６＋＋１）を加え、水冷下にクロル炭酸エチル（
０，７６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（２ｄ）を
加え３０分間撹拌した。この溶液に先の塩酸塩（Ｉｎ）
を加え、トリエチルアミン（２Ｉｄ）を加え、室温下３
時間撹拌した。この反応混合物に氷水（２００ｄ）を加
え析出した結晶性物質を濾取し十分に水洗後乾燥し、白
色粉末としてＮ−（）ランス−４−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）・アミノメチルシクロへキシルカルボニル
〕３−フェノキシ＝ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセ
チルアニリド（ＩＶ）　２．６２ｇ得た。ＮＭＲのデー
タはこの結果と矛盾しない。

前記化合物（ＴＶ）　（２，６０ｇ　）に水冷下４Ｎ−
塩化水素／ジオキサン溶液（２５ｄ）を加え、室温下３
０分間撹拌した。この溶液にジエチルエーテル（Ｉ００
ｄ）を加え、析出した結晶性物質を濾取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄後、減圧上乾燥し、Ｎ−（トランス−４−
アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−３−フェノ
キシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセチルアニリド
塩酸塩（Ｖ）（Ｉ，９０ｇ）を白色粉末として得た。

また本発明に用いたトランス−４−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノメチルシクロへキシルカルボン酸は以下
の方法によって合成した。

トランス−４−アミノメチルシクロへキシルカルボン酸
（Ｉ５，７ｇ）を水：ｌ、４−ジオキサン＝１：１の混
合液（３００ｄ）に懸濁させる。これにトリエチルアミ
ン（４５ｄ）を加え均一になったら水冷下ジーｔ−ブチ
ルカーボネイト　（２４，０ｇ　）を一度に加える。水
浴を取り去り室温にて３時間撹拌後、水（Ｉ５０ｄ）お
よび酢酸エチル（Ｉ５０ｄ）を加え抽出する。水層を得
、水冷下クエン酸にて弱酸性とし、析出してくる油状性
物質を酢酸エチル（３００ｄ）にて抽出し、有機層を水
洗、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧上溶媒を留去する。結晶性の残渣をジエチルエー
テル−ヘキサンにて再結晶し、トランス−４−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノメチル）シクロへキシルカルボ
ン酸（２４，１ｇ　）を得た。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（０，７２ｇ）及びトリエチルア
ミン（０，２５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｄ
）に溶かし、水冷下にクロル炭酸エチル（０，２２ｇ）
を加え２０分間撹拌しアンスラニル酸エチルエステル（
０，３３ｇ）を加え室温で１２時間撹拌した。通常の後
処理により白色粉末０．８０ｇを得た。この物質はＮＭ
Ｒ，ＩＲよりＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フ
ェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン２−エトキシカルボ
ニルアニリド（Ｉ）を確認した。

前記化合物（Ｉ）（０，５０ｇ）に４Ｎ−塩化水素／ジ
オキサン溶液（Ｉ，５ｍｆｆ１）を加えて室温で３０分
間撹拌した。この溶液にジエチルエーテル（Ｉ０ｍｌ）
を加えて析出した固体を濾取して３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン　２−エトキシカルボニルアニリド
塩酸塩（ＩＩ）を０．４０ｇ得た。一方トランス−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシ
ルカルボン酸（０，２３ｇ）及びトリエチルアミン（０
，２２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｍ）に溶か
し、水冷下クロル炭酸エチル（０，１０ｇ）を加え２０
分間撹拌した。この溶液に前記化合物（ｎ）を加え室温
下１２時間撹拌した。通常の後処理により淡黄色粉末を
０．３８ｇ得た。ＮＭＲによりこの物質をＮ−（トラン
ス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシク
ロへキシルカルボニル］−３−フェノキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニン　２−エトキシカルボニルアニリド（ＩＩ
Ｉ）と確認し、前記化合物（ＩＩＩ）（０，３８ｇ）を
４Ｎ＝塩化水素／ジオキサン溶液（０，９ｄ）に溶かし
、室温下３０分間撹拌し、ジエチルエーテル（Ｉ０ｄ）
を加え、析出した結晶性物質を濾取して白色粉末（０，
３０ｇ　）を得た。各種スペクトルデータからこの物質
をＮ−（トランス−４−アミノシクロへキシルカルボニ
ル）−３＝フエノキシ、ＤＬ−フェニルアラニン　２−
エトキシカルボニルアニリド塩酸塩と同定した。

３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（２，０ｇ）
及び炭酸カリウム（Ｉ，４ｇ）に水（５０ｄ）、ジオキ
サン（２５ｍ）を加え、均一になったら氷冷し、Ｎ−（
）ランス−（４−ペンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）シクロヘキシルカルボニル〕クロライド（２，０ｇ
）を加えて一夜撹拌した。

ジオキサン留去後着塩酸を加え析出した結晶を濾取し、
十分に水洗後乾燥し、Ｎ−（）ランス−（４−ベンジル
オキシカルボニルアミノメチル）シクロへキシルカルボ
ニルクー３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（Ｉ
）の淡黄色結晶（Ｉ，５ｇ）を得た。ＮＭＲによって確
認したのち、次の反応に進んだ。

（Ｉ）（Ｉ，０ｇ）を無水ピリジン（５ｎ＋ｊりに溶か
し、均一になったところで氷冷し、Ｎ、Ｎ−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（０，４ｇ）を加え３０分間撹拌
したのち、４−アミジノアニリン２塩酸塩（０，４ｇ）
を少しずつ加えてから冷蔵庫で一晩おいた。析出物を濾
去後ピリジンを留去し、クエン酸で弱酸性にしてから水
洗し、結晶を濾取した。メタノール水で再結晶し、Ｎ−
（）ランス−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）シクロヘキシルカルボニルクー３−フェノキシ−
ＤＬ−フェニルアラニン　４−アミジノアニリド（ｎ）
の淡橙色結晶（０，６ｇ）を得た。ＮＭＲで確認したの
ち次の反応に進んだ。

（ｎ　）（０，４６ｇ　）に３０％ＨＢｒ／酢酸（ｌｌ
ｄ）を加え、室温で撹拌し、１５分後、ジエチルエーテ
ルを加えデカンテーションで除いた。飽和炭酸水素ナト
リウム／クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を留去
し、白色結晶（０，２ｇ）を得た。

４Ｎ塩化水素／ジオキサンを加え２０分撹拌し、Ｎ−（
Ｉ−ランス−４−アミノメチルシクロへキシルカルボニ
ル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−
アミジノアニリド２塩酸塩の淡黄色粉末（０，２ｇ）を
得た。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（２，１４ｇ　）　ヲ乾ｍテトラ
ヒドロフラン（５０ｄ）に溶解し、水冷下トリエチルア
ミン（０，９０ｍ）を加え、１０分間撹拌した後、クロ
ル炭酸エチル（０，６６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
（２ｍ）の溶液をさらに加え、３０分間反応させた。次
いで４−アミノピリジン（０，５６ｇ）を加えＯ″Ｃで
１時間さらに室温で４時間撹拌した。固形物を濾去後、
濾液を減圧上濃縮し、酢酸エチルで抽出した。４回水洗
し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧上留去した。得られる油状残渣にエーテルを
加え、結晶化させ白色粉末（Ｉ，９８ｇ　）を得た。

この物質はＮＭＲスペクトルによりＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニ
ン　４−ピリジルアミド（Ｉ）であること確認した。前
記化合物１　（Ｉ，７３ｇ）を乾燥１．４−ジオキサン
（Ｉ０ｄｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキ
サン溶液（３０ｍ）を加え室温下１時間撹拌した。５分
後から析出した白色結晶性物質を濾取し、エーテルで洗
い、減圧上乾燥し吸湿性の白色粉末（Ｉ，６２ｇ　）を
得た。ＮＭＲスペクトルにより本物質が３−フェノキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン４−ピリジルアミド２塩酸塩
（Ｉｔ　）であることを確認した。

一方、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロへキシルカルボン酸（Ｉ，０３ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（４０ｄ）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ｔ５−）に溶解し、トリエチルアミン
（０，６０ｍ）を加え、氷冷下にクロル炭酸エチル（０
，４４ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（Ｉ，５ａｄ
りを加え２０分間撹拌した。

この溶液に先の２塩酸塩（Ｉｆ）（Ｉ，６２ｇ）を加え
、さらにトリエチルアミン（Ｉ，２０ｍ）を加え、水冷
下３０分間、次いで室温下３時間撹拌した０反応終了後
、固形物を濾去し、減圧上溶媒を濃縮後、氷水（Ｉ００
Ｉ！ｔ１）を加え析出した結晶性物質を濾取し、十分に
水洗後乾燥し、白色粉末（Ｉ，７０ｇ）を得た。

各種スペクトルデータより本物質がＮ−〔トランス−４
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル〕−３−フェノキシＤＬ−フェニルアラニ
ン４−ピリジルアミド（Ｉ［）であることを確認した。

先に得られた化合物（Ｉ［）（Ｉ，６０ｇ　）を乾燥１
゜４−ジオキサン（５Ｉｎｌ）に溶解し、さらに４Ｎ−
塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３０ｍ）を加え室
温下に撹拌した。１時間後析出した結晶性物質を濾取し
、ジエチルエーテルで洗い、減圧上乾燥後吸湿性の白色
粉末としてＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロへ
キシルカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニル
アラニン４−ピリジルアミド２塩酸塩（Ｉ，５７ｇ）を
得た。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（４，４０ｇ　）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（Ｉ００ＭＩりに溶解し、水冷下トリエチル
アミン（Ｉ，８０ｄ）を加え１５分間撹拌後、クロル炭
酸エチル（Ｉ，４４ｇ）を加え、３０分間撹拌した。こ
の溶液に４−アミノ−２−クロルピリジン（Ｉ，５４ｇ
）を加え、室温下に１０時間反応させた後固形物を濾去
し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル−３：１）で精製し、Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−ファニル
アラニン４−（２−クロル）ピリジルアミド（Ｉ）（０
，６０ｇ）を白色粉末として得た。この構造はＮＭＲで
確認した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　ｓ）δ：　１．４２　（９８，ａ）
、２．９６〜３．２０（２Ｈ，＋ａ）　、４．３７〜４
．５３　（ＩＨ，ｎ＋）、５．１０〜５．２１（ＩＨ，
ｍ）　、６．８０〜７．５０（ＩＩＨ，階）、８．２１
（２Ｈ，ｄ）、８．６０〜８．８０　（２１１，ｂｒｏ
ａｄ）化合物（Ｉ）（０，５８ｇ　）を実施例４．５．
７に従い、最終化合物Ｎ−（トランス−４−アミノメチ
ルシクロヘキシルカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン４−（２−クロル）ピリジルアミド
塩酸塩（Ｉｆ　Ｘｏ、７０　ｇ　）を得た。

実新ｌ江１ トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル
シクロへキシルカルボン酸（３，０ｇ）をクロロホルム
（２０ｄ）に溶かし、室温下にチオニルクロリド（Ｉ，
３９ｇ）を加え、５時間放置後、減圧濃縮し、残渣を得
た。これを乾燥ジオキサン（２０ｚｆｆｉ）に溶解させ
、トリエチルアミン（３，０３ｇ）を加え、さらに３−
フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン、塩酸塩（３，０
５ｇ）を加え室温下１０時間撹拌した。通常の後処理に
より白色粉末３．７５　ｇを得た。ＮＭＲよりこの白色
粉末をＮ−〔トランス−（４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチル）シクロヘキシルカルボニルツー３−フ
ェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（Ｉ）と同定した。

前記化合物（Ｉ）（０，３０ｇ）及びトリエチルアミン
（０，１ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｄ）に溶
かし、水冷下にクロル炭酸エチル（０，０６ｇ）を加え
、２０分間撹拌し、２−アミノニコチン酸（０，０８ｇ
）を加え室温で１２時間撹拌した。

通常の後処理により、淡黄色粉末を０．３０ｇ得た。

この物質を各種スペクトルデータよりＮ−（Ｉ−ランス
−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）シク
ロヘキシルカルボニルツー３−フェノキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニン２−ニコチニルアミド（ｎ）と同定した。

前記化合物（ＩＩ　）　（０，３０ｇ　）を３０％臭化
水素酸−酢酸溶液１，５成で処理し、最終目的物Ｎ−（
トランス−４−アミンメチルシクロヘキシルカルボニル
）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン２−ニコ
チニルアミド２臭化水素酸塩を（０，２５ｇ）白色粉末
として得た。

（以下余白） スＪｆｌＪＬＬ止 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシフェ
ニルアラニン（Ｉｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０
Ｉ１１）に溶解し、トリエチルアミン（２成）を加え、
水冷下にクロロ炭酸エチル（０，３ｇ）を加えて３０分
撹拌した。この溶液に４−アミノピリミジン（０，２４
ｇ）を加え、室温下１０時間撹拌した。溶媒留去後酢酸
エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を留去後Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フ
ェニルアラニン４−ピリミジルアミド（Ｉ）の白色粉末
（Ｉ，５ｇ）を得た。ＮＭＲでほぼ純品と確認し次の反
応に進んだ。

（Ｉ）（Ｉ，５ｇ）に水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサ
ン溶液（Ｉ０ｄ）を加え室温下３０分撹拌した。この溶
液にヘキサン（３０ａｄ）を加え、析出した結晶性物質
を濾取し、エチルエーテルで洗浄後減圧下乾燥し、３−
フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン４−ピリミジルア
シド２塩酸塩（ｎ）の白色粉末を（Ｉｇ）得た。ＮＭＲ
で確認した。

一方、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボン酸（０，７６ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（３０ｍ）に溶解し、トリエチル
アミン（３，５ｍ）を加え、水冷下にクロル炭酸エチル
（０，９ｇ）を加え３０分間撹拌した。この溶液に前記
化合物（Ｉｔ）（０，８ｇ）を加え室温下３時間撹拌し
た。溶媒留去後酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥して
溶媒を留去後Ｎ−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノメチルシクロへキシルカルボニル〕−３
−フェノキシ−〇Ｌ−フェニルアラニン４−ピリミジル
アミド（Ｉ［［）の粗白色粉末（Ｉ，２ｇ）を得た。

ＮＭＲで確認した。

前記化合物（Ｉ［［）（Ｉｇ）に氷冷下４Ｎ−塩化水素
／ジオキサン溶液（Ｉ０Ｉ１１）を加え室温下３０分間
撹拌した。この溶液にヘキサン（３０ｄ）を加え、析出
した結晶を濾取し、メタノール／エーテルで再結晶して
、Ｎ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカ
ルボニル−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン４
−ピリミジルアミド塩酸塩の白色粉末（０，７ｇ）を得
た。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ，０７ｇ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（３０ｔｄ）に溶解し、水冷下トリエチルアミ
ン（０，４５ｍ）を加え１０分間撹拌後、クロル炭酸エ
チル（０，３３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２１１
）溶液を一度に加え３０分間撹拌した。次いで３−メト
キシ−プロピルアミン（０，２９ｇ）を一度に加え水冷
下３０分間、室温で２時間撹拌した。固形物を濾去後減
圧下に濃縮し、残渣を酢酸−エチルで抽出した。有機層
を１０％クエン酸、水、重曹水、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
した。析出した結晶性物質をイソプロピルエーテルで濾
取し乾燥し、白色粉末（Ｉ，０２ｇ）を得た。

本物質はＮＭＲスペクトルよりＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン３
−メトキシプロピルアミド（Ｉ）と確認した。

次いで先に得た（　１）（０，４３ｇ　）に４Ｎ−塩化
水素／１，４−ジオキサン溶液（５ＩＲ１）を加え室温
下、１時間撹拌した。エーテルを加え析出した結晶性物
質を濾取し、減圧上乾燥させ、吸湿性の白色粉末（０，
３６ｇ）を得た。本物質はＮＭＲスペクトルにより３−
フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン３−メトキシプロ
ピルアミド塩酸塩（ＩＩ）と同定した。

一方、実施例４，５．７と同様にして、トランス−４−
（ｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノメチルシクロヘキ
シルカルボン酸（０，２８ｇ）、）リエチルアミン（０
，１５ｄ）　、クロル炭酸エチル（０，１１ｇ）より調
製した混合酸無水物の乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ０Ｉ
ｄ）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ）の溶
液に先に得られた（Ｉｆ）を加え、さらにトリエチルア
ミン（０，１５ｄ）を加え、室温下２時間撹拌した。氷
水（Ｉ００ｄ）を加え析出した結晶性物質を濾取し、十
分に水洗後乾燥し、白色粉末（０，５０ｇ）を得た。Ｎ
ＭＲスペクトルより本物質をＮ−（）ランス−４−（ｔ
−ブトキシ−カルボニル）アミノメチルシクロヘキシル
カルボニル〕−３−フェノキシ−フェニルアラニン３−
メトキシプロピルアミド（Ｉ［）と同定した。

次に先に得られた化合物（ＩＩＩ）（０，４０ｇ）に４
Ｎ−塩化水素／１．４−ジオキサン溶液（４ｄ）を加え
室温下１時間撹拌した。析出した結晶性物質を濾取し、
エーテルで洗い、減圧下に乾燥して、吸湿性の白色粉末
としてＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル）−３フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニ
ン３−メトキシプロピルアミド塩酸塩（０，３５ｇ）を
得た。

ス［ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（０，５９ｇ）をベンゼン（Ｉ０
ｍ）に懸濁させ、水冷下に五塩化リン（０，５１ｇ）を
加え、２０分間撹拌した。室温で５分間撹拌した後、減
圧濃縮し、残渣を乾燥ジオキサン（Ｉ０ｄ）に溶解させ
、飽和アンモニア／ジオキサン溶液（Ｌｏ＃ｆ）を加え
て室温で２時間撹拌した。この反応液を減圧！縮し、残
渣を得た後、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチルシクロへキシルカルボン酸（０，４３ｇ　
）　、）リエチルアミン（０，２０ｇ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（Ｉ０ｄ）に溶かし、水冷下クロル炭酸エチ
ル（０，１８ｇ　）を加え、撹拌させて調製した溶液中
へ加え、１２時間撹拌した。通常の後処理により、Ｎ−
（Ｉ−ランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミン
メチルシクロヘキシルカルボニル）−３−″フェノキシ
ーＤＬ−フェニルアラニンアミド（Ｉ）０．５０ｇを粉
末として得た。ＮＭＲによりこの構造を確認した。前記
化合物（Ｉ）（０，２５ｇ）を４Ｎ−塩化水素／ジオキ
サン溶液（０，７６ｄ）に溶かし、室温下３０分間撹拌
しエチルエーテル（Ｉ０ＷＩｉ）を加え、析出した。結
晶性物質を濾取し乾燥させ、白色粉末（０，１８ｇ）を
得たＩＲよりＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロ
へキシルカルボニル）−３−フヱノキシーＤＬ−フェニ
ルアラニンアミド塩酸塩と確認した。

Ｎ−（ｔ−７’トキシカルボニル）−３−ベンジルオキ
シ−ＤＬ−フェニルアラニン（Ｉ）（３，７１ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（Ｌｏｏｍ　）に溶解し、水冷下
トリエチルアミン（Ｉ，５０ｍ）を加え１５分間撹拌後
、クロル炭酸エチル（Ｉ，１０ｇ）の乾燥テトラヒドロ
フラン溶液（ｌａｄりを加え３０分間撹拌した。

この溶液に３−アミノピリジン（０，９４ｇ）を加え室
温下に７時間反応させた。固形物を濾過し、濾液を減圧
上濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗３回し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し油状物残渣を得
た。これにエーテルを加え結晶化させ白色粉末（３，０
３ｇ）を得た。各種機器データよりこれをＮ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニン　３−ピリジルアミド（ＩＩ）と同定した
。化合物（ＩＩ）（２，７０ｇ）を乾燥、１．４−ジオ
キサン（３０Ｉｄ）に溶解し、これに４Ｎ−塩化水素／
１，４−ジオキサン溶液（２５ｄ）を加え室温下１時間
撹拌した。析出した物質を濾取し減圧下に乾燥した。こ
れを先の実施例４．５、′７に従い先に４−Ａｔ−ブト
キシカルボニル）アミノメチルシクロへキシルカルボン
酸（Ｉ，６２ｇ）、トリエチルアミン（０，９３１ｄ）
とクロル炭酸エチル（０，６９ｇ）より合成した混合酸
無水物の中に加え、さらにトリエチルアミン（Ｉ，８６
１Ｒ１）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｉ５Ｉｄ
）を加え、室温下３時間撹拌した。氷水（３００ｍ　）
を加え析出した物質を濾取し、十分に水洗後乾燥し、Ｎ
　−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロへキシルカルボニル〕−３−ベンジルオ
キシ−ＤＬ−フェニルアラニン３ピリジルアミド（ｍ　
）　（２，９３ｇ）を白色粉末として得た。この化合物
はＮＭＲによりその構造を確認した。化合物（ｍ　）　
（２，８５ｇ）を乾燥、１゜４−ジオキサン（Ｉ０ｄ）
に溶解し、これに４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（２
０ｍ）を加え室温で２時間撹拌した。析出した物質を濾
取、エーテルで洗浄後減圧下に乾燥し、Ｎ−（Ｉ−ラン
ス−４−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−３
−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　３−ピリ
ジルアミド２塩酸塩（２，７０ｇ）を得た。

以下余白 実ｉｔＬ上 実施例２で得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェ
ニルアラニン（０，４４ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン
（Ｉ０ｄ）に溶解し、水冷下トリエチルアミン（０，１
５ｄりを加え１０分間撹拌後、クロル炭酸エチル（０，
１１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ｌ！ｎ１）の溶液
を一度に加え、３０分間撹拌した。

次いで、３−メトキシプロピルアミン（０，０９ｇ）を
一度に加え、室温で２時間撹拌した。固形物を濾去し、
減圧上濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、１０％クエン酸水、水、゛飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、黄色
油状物（０，４６ｇ）を得た。

ＮＭＲスペクトルより本物質をＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−
ＤＬ−フェニルアラニン　３−メトキシプロピルアミド
（−■）と同定した。

次いで、化合物（Ｉ）　（０，３３ｇ）に４Ｎ−塩化水
素／１．４−ジオキサン溶液（３−）を加え室温下１時
間撹拌後エーテルを加え析出した結晶性物質を濾取し、
減圧上乾燥し、吸湿性の黄色粉末（０，２９ｇ）を得た
。本物質はＮＭＲスペクトルにより、３−（５−ブロモ
−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェニルアラニン　３
−メトキシプロピルアミド塩酸塩（ＩＩ）と同定した。

一方、実施例４，５．７と同様にして、トランス−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノメチルシクロへキ
シルカルボン酸（０，１８ｇ）、）リエチルアミン（０
，１１ｄり　、クロル炭酸エチル（０，０８ｇ）より調
製した混合酸無水物の乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ０ａ
ｆ）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄりの溶
液に先に得られた（Ｉｆ）を加え、さらにトリエチルア
ミン（０，１１ｄ）を加え室温下２時間撹拌した。固形
物を濾去後、減圧上濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で３回、１０％クエン酸水、水、飽和食
塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧上
濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで固形化し、
淡黄−色粉末（０，３４ｇ）を得た。本物質はＮＭＲス
ペクトルにより、Ｎ−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノメチルシクロヘキシルカルボニル］
　３−　（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−
フェニルアラニン　３−メトキシプロピルアミド（ＩＩ
Ｉ）と確認した。

次いで、先に得られた（　ｍ　）　（０，２９ｇ）に４
Ｎ−塩化水素／１，４−ジオキサン溶液Ｃ３ｍ１）を加
え室温下１時間撹拌した。析出した結晶性物質を濾取し
、エーテルで洗浄し、吸湿性の白色粉末としてＮ−（ト
ランス４−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−
３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェ
ニルアラニン　３−メトキシプロピルアミド塩酸塩（０
，２７ｇ）を得た。

以下余白 ス１」ＬＬｉ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−）リフルオロメ
チル−ＤＬ−フェニルアラニン（０，３０ｇ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（Ｉ０ｄ）に溶解し、。

水冷下トリエチルアミン（０，１３ｍ）を加え１０分間
撹拌後、クロル炭酸エチル（０，Ｌｏｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（０，５ｄ）溶液を加え３０分間撹拌した
。次いで、モルホリン（０，１０ｇ）を一度に加え室温
で２時間撹拌後、固形物を濾去し、減圧上濃縮した。残
渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、１０％クエン酸
水、水、５％重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、次いで減圧上濃縮し、無色油状物（０
，２８ｇ）を得た。

ＮＭＲスペクトルより本物質をＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−トリフルオロメチル−ＤＬ−フェニルア
ラニン　モルホリノアミドＣＩ）と同定した。

次いで、先に得られた（　１　）　（０，２４ｇ）に４
Ｎ−塩化水素／１．４−ジオキサン溶液（４ｄ）を加え
室温で１時間撹拌した。ヘキサン（３０ｄ）を加え上層
をデカンテーションで除いた。本操作を２回繰り返し、
残渣を減圧下乾燥し、アモルファス状物ｉｔ　（０，１
８ｇ　）を得た。

一方、実施例４．５．７と同様にして、トランス−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボン酸（０，１７ｇ）、トリエチルアミン（０，
１０ｄ）、クロル炭酸エチル（０，０７ｇ）より調製し
た混合酸無水物の乾燥テトラヒドロフラン（５ｄ）の溶
液を加え、さらにトリエチルアミン（０，１１ｍ）　、
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄりを加え、室
温で２時間撹拌した。固形物を濾去し、減圧上濃縮し、
残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％クエ
ン酸水、水で３回、飽和食塩水で洗、今後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧上濃縮し、無色油状物（０，２
９ｇ）を得た。本物質はＮＭＲスペクトルよりＮ−（ト
ランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）−３−トリフルオロ
メチル−ＤＬ−フェニルアラニンモルホリノアミド（ｎ
）と同定した。

先に得られた（　Ｕ　）　（０，２４ｇ）に４Ｎ−塩化
水素／１．４−ジオキサン溶液（３Ｉｄ）を加え室温で
１時間撹拌した。ヘキサン（３０ｄ）を加えデカンテー
ションで上層を除いた。この操作を２回繰り返し、残渣
を減圧下に乾燥し、吸湿性の白色粉末としてＮ−（）ラ
ンス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−
３−）リフルオロメチル−ＤＬ−フェニルアラニン　モ
ルホリノアミド塩酸塩（０，１７ｇ）を得た。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ，４３ｇ）及びトリエチルア
ミン（０，４９ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｄ
）に溶かし、水冷下にクロル炭酸エチル（０，４３ｇ）
を加え２０分間撹拌し、４−アセチルアニリン（０，５
４ｇ）を加え室温で１２時間撹拌した。

通常の後処理により淡黄色粉末（Ｉ，４８ｇ）を得た。

ＮＭＲにてこの物質がＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセ
チルアニリド（Ｉ）と確認した。

前記化合物（Ｉ）　（Ｉ，４８ｇ）に４Ｎ−塩化水素／
ジオキサン溶液（４，７ＩＩ１１）を加えて室温で３０
分間撹拌した。この溶液にジエチルエーテル（２０ｍ）
を加えて析出した固体を濾取して、３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　４−アセチルアニリド　塩酸塩
（Ｉｆ）（Ｉ，０ｇ）を得た。

前記化合物（ＩＩ）（０，４１ｇ）及びトランス−４−
グアニジノメチルシクロへキシルカルボン酸塩酸塩（Ｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３３．６４７　（Ｉ９
８５）の方法で合成〕（０，２４ｇ）、Ｄ　ＣＣ（０，
２３ｇ）を乾燥ピリジン（５戚）に溶解させ２０時間撹
拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮し、残渣
へ飽和炭酸水素ナトリウム水を加え２時間撹拌した。析
出した結晶性物質を濾取し、十分に水洗後乾燥させ、Ｎ
ＭＲｌＩＲで確認した後、メタノール（５ｄ）に溶解さ
せ、メタンスルホン酸（０，０４ｇ）を加え、室温下２
０分間撹拌した。この溶液中ヘジエチルエーテル（２０
ｄ）を加え、析出した結晶性物質を濾取しエチルエーテ
ルで洗浄後、乾燥させＮ−（トランス−４−グアニジノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）−３−フヱノキシー
ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセチルアニリド　メタ
ンスルホン塩酸（０，２２ｇ）を得た。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン（２ｇ）と４−エトキシカルボニル
ピペリジン（０，８８ｇ）を乾燥塩化メチレン（３０ｄ
）に溶かした後、縮合剤１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｉ，１ｇ）
を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応後、反応液を
水、アルカリ水及び酸性の水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥した。

溶媒を留去した後残渣の淡黄色固体を塩化メチレン−ジ
エチルエーテルで再結晶して白色固体のＮ−（Ｉ−ブト
キシカルボニル）３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラ
ニン　４−エトキシカルボニルピペリジノアミド（Ｉ）
（２，４ｇ）を得た。ＩＲ及びＮＭＲで確認した後、（
Ｉ）（２ｇ）を４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（５ｄ
）に加え、水冷下３０分間撹拌した。反応後ジエチルエ
ーテルを加えて析出させ、ジエチルエーテルで数回洗浄
して淡ｔｌｔ色固体の３−フェノキシ−ＤＬ−フェニル
アラニン　４−エトキシカルボニルピペリジノアミド塩
酸塩（２）　（Ｉ，６ｇ　）を得た。ＩＲ及びＮＭＲで
確認した後（２）　（０，７ｇ　）と４−グアニジノ安
息香酸（０，３６ｇ）を、乾燥ピリジン（２０＃！ｔ）
に溶かした後、上記縮合剤（０，３７ｇ）を加えて室温
で２４時間放置した。反応後ミ溶媒を留去した後残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し、黄褐色固体
のＮ−（４−グアニジノベンゾイル）−３−フェノキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン　４−エトキシカルボニルピ
ペリジノアミド炭酸塩（３）（０，６５ｇ）を得た。（
３）　（０，６５ｇ）を５ｒ１１のメタノールに溶かし
、メタンスルホン酸（０，ｌ１ｇ）を加えて３０分放置
した後ジエチルエーテルを加え、析出した固体をジエチ
ルエーテルで数回洗浄した後、淡褐色固体のＮ−（４−
グアニジノベンゾイル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニン　４−エトキシカルボニルピペリジノアミ
ド　メタンスルホン酸塩（４）　（０，６７ｇ）を得た
。（化金号主工）（３）　（０，６５ｇ）と炭酸ナトリ
ウム（０，３ｇ）を水−ジオキサン混合溶液（３０ｍ）
に加え５時間加熱還流した。１夜室温で放置後、析出し
た固体を濾取した後、塩化メチレン−エタノール混合溶
液（Ｉ０ｄ）に溶かし、メタンスルホン酸（０，３ｇ）
を加えて３０分放置した後、ジエチルエーテルを加えて
析出させた。析出した固体をジエチルエーテルで数回洗
浄した後、淡褐色固体のＮ−（４−グアニジノベンゾイ
ル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−
ヒドロキシカルボニルピペリジノアミドメタンスルホン
酸塩（０，５５ｇ）を得た（玉３１炊ｌ」−）。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン（３ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン
に溶かし、トリエチルアミン（８成）を加え、水冷下に
クロロ炭酸エチル（Ｉｇ）を加え３０分撹拌した。この
溶液に４−エトキシカルボニルメチルアニリン塩酸塩（
Ｉ，６ｇ）を加え、室温下１０時間撹拌した。溶媒留去
後、酢酸エチルで抽出し、水洗し乾燥し、Ｎ−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェ
ニルアラニン　４−エトキシカルボニルメチルアニリド
（Ｉ）の白色粉末（２，３ｇ）を得た。

（Ｉ）（ｆｇ）に水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶
液（Ｉ０ｄ）を加え、室温下３０分撹拌した。この溶液
にヘキサン（３０ｍｇ）を加え、析出した結晶性物質を
濾取し、エーテルで洗浄後減圧上乾燥し、３−フェノキ
シ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−エトキシカルボニル
メチルアニリド塩酸塩（ＩＩ）の白色粉末（０，６ｇ）
を得た。

一方、４−グアニジノ安息香酸（６，１５ｇ）をピリジ
ンに溶かし、水冷下Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（０，１６ｇ）を加え３０分撹拌し、前記化合物
（ＩＩ）（０，３ｇ）を加えて室温で一夜放置した。析
出物を濾去後、ピリジン留去後、Ｎ−（４−グアニジノ
ベンゾイル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニ
ン−４−エトキシカルボニルメチルアニリド（ｍ＞＜進
ｄ目１Ａ」−）の褐色粉末（０，３ｇ）を得た。構造を
ＮＭＲで確認した。

前記化合物（Ｉ［Ｉ）　　（０，２ｇ）をテトラヒドロ
フラン（Ｉ０ｇｇ）／メタノール（４ｍ）に溶解し、水
酸化ナトリウム（６，０２ｇ）　／水（２ｄ）を加えて
４０℃で１時間撹拌した。溶媒留去後、クエン酸で中性
にし、析出した結晶を濾取、Ｎ−（４−グアニジノベン
ゾイル）−３−フェノキシ−〇Ｌ−フェニルアラニン　
４−ヒドロキシカルボニルメチルアニリド（ＩＶ）の淡
褐色粉末（０，２ｇ）を得た。水冷下、４Ｎ−塩化水素
／ジオキサン溶液（２ｄ）を加え、室温下２０分間撹拌
した。この溶液にジエチルエーテルを加えて析出した結
晶を濾取。メタノール／ジエチルエーテルで再結晶し、
Ｎ−（４−グアニジノベンゾイル）−３−フェノキシ−
ＤＬ−フェニルアラニン　４−ヒドロキシカルボニルメ
チルアニリド塩酸塩の白色粉末（０，１２ｇ）を得た。

４−アミノメチル安息香酸（Ｌｏｇ）とｔ−ブチルオキ
シカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリ
ル（Ｉ９ｇ）を水−ジオキサン混合溶液（２００ｍＮ）
に溶かした後、トリエチルアミン（Ｉ４ｇ）を加えて室
温で１２時間撹拌した０反応後、溶媒を留去した後、水
（Ｉ００ｄ）を加え酢酸エチルで洗浄した。クエン酸で
酸性にして酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去した後残渣をクロロホルムで再結晶し
て白色固体の４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノメチル安息香酸（Ｉ）（Ｉ４ｇ）を得た。

（Ｉ）（０，２８ｇ）と３−フェノキシ−ＤＬ−フェニ
ルアラニン　４−（２−メトキシカルボニルビニル）ア
ニリド塩酸塩（０，１６ｇ）を乾燥塩化メチレン−トリ
エチルアミン混合溶媒に溶かした後、縮合剤１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（０，１７ｇ）を加えて室温で１２時間撹拌した
。反応後、反応液を水、アルカリ水、及び酸性の水で洗
浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を
塩化メチレン−ジエチルエーテル混合溶媒で再結晶して
、白色固体のＮ−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルベンゾイル）〕−〕３−フェノキシーＤＬ−フ
ェ；、ルアラニン４（２−メトキシカルボニルビニル）
アニリド（ＩＩ）（０，３ｇ）を得た。

ＩＲ及びＮＭＲで確認した後（ＩＩＩ）（０，２５ｇ）
を、４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液（５ｍ）に加えて、
水冷下３０分撹拌した。反応後、ジエチルエーテルを加
えて析出させ、ジエチルエーテルで数回洗浄して、淡黄
色の固体Ｎ−（４−アミノメチルベンゾイル）−３−フ
ェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−（２−メトキ
シカルボニルビニル）アニリド塩酸塩（Ｉ［［）（０，
２ｇ）を得た（止金立４２）。

（ＩＩＩ）（０，１３ｇ）と炭酸ナトリウム（０，０５
ｇ）を水−ジオキサン混合溶媒（３０ｒＩ＆）に加えて
４時間加熱還流した。反応後、−夜装置して析出した固
体を濾取し、飽和塩化水素／メタノールに溶かし１０分
放置後溶媒を留去した。残渣をメタノール−ジエチルエ
ーテル混合溶媒で再結晶して、白色固体のＮ−（４−ア
ミノメチルベンゾイル）３−フェノキシ−ＤＬ−フェニ
ルアラニン　４−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）
アニリド塩酸塩（０，１１ｇ）を得た（丑ばＩＬＬ）。

底 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンゾイル−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（０，３７ｇ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（８ｄ）に溶解し、水冷下トリエチルアミン（
０，１５ｍ）を加え、１０分間撹拝復クロル炭酸エチル
（０，１１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（Ｌｄ）溶液
を一度に加え３０分間撹拌した。

次いで、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルエステ
ル（０，１９ｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。固
形物を濾去し、減圧上濃縮後残渣を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗３回、１０％クエン酸水、水、５％重
曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧上濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン：酢酸エチル−３：１溶出部より淡黄色油状物（
０，３７ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトルより本物質がＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンゾイル−ＤＬ
−フェニルアラニン　２−（４−エトキシカルボニルメ
チル）チアゾリルアミド（Ｉ）であることを確認した。

次いで、化合物（Ｉ　）　　（０，３７ｇ）に４Ｎ−塩
化水素／１，４−ジオキサン溶液（４ｄ）を加え、室温
下１時間撹拌した。ヘキサン（３０ｍ）を加え析出した
油状物質をデカンテーシヨンにて上層を除いて得た。こ
の物質をジエチルエーテルで十分に洗浄して減圧上乾燥
し、吸湿性の白色粉末（０，３３ｇ）を得た。

一方、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシ
クロへキシルカルボン酸（０，２０ｇ）、）リエチルア
ミン（０，１２ｍ）　、クロル炭酸エチル（０，０９ｇ
）より調製した混合酸無水物に先の白色粉末（０，３３
ｇ）を加え、さらにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３
ｒｄ＞、トリエチルアミン（０，１２戚）を加え、室温
下２時間撹拌した。氷水（５０ｄ）を加え析出した油状
物質を酢酸エチルで抽出した。

有機層を水で３回、１０％クエン酸水、水、５％重曹水
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧上濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル−２：ｌ溶出部より
無色油状物（０，１５ｇ）を得た。本物質をＮＭＲスペ
クトルよりＮ−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチルシクロへキシルカルボニル〕−３−
ペンソイル−ＤＬ−フェニルアラニン　２−　（４−エ
トキシカルボニルメチル）チアゾリルアミド（ＩＩ）と
同定した。

次いで、化合物（Ｕ　）　　（０，１３ｇ）に４Ｎ−塩
化水素／１，４−ジオキサン溶液（２ｄ）を加え、室温
１時間撹拌した。溶媒を減圧上濃縮し、残渣にエーテル
を加え粉末化させた。粉末を濾取し、減圧上乾燥させ、
吸湿性の白色粉末としてＮ−、（トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）−３−ベンゾイル−
ＤＬ−フェニルアラニン２−（４−エトキシカルボニル
メチル）チアゾリルアミド塩酸塩（０，１１ｇ）を得°
た。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ニトロ−ＤＬ−
フェニルアラニン（Ｉ，９０ｇ）及びトリエチルアミン
（０，８０ｄ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍ）に
溶かし水冷下にクロル炭酸エチル（０，６６ｇ）を加え
２０分間撹拌し４−ベンゾイルアニリン（Ｉ，２０ｇ）
を加え室温で１２時間撹拌した。固形物を濾去し、減圧
上濾液を濃縮し残渣を酢酸エチルで抽出した。１０％ク
エン酸水溶液、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に溶媒留去した。残渣をエーテルで結晶化し、Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ニトロ−ＤＬ−フ
ェニルアラニン　４−ベンゾイルアニリド（Ｉ，）を淡
黄色結晶（Ｉ，９６ｇ）を得た。構造はＩＲＳＮＭＰに
同定した。

前記化合物（Ｉ）　　（０，７２ｇ）に４Ｎ−塩化水素
／ジオキサン溶液（３，０ｄ）を加えて室温で１時間撹
拌した。この溶液にジエチルエーテル（２０ｄ）を加え
て析出した固体を濾取して３−ニトロ−ＤＬ−フェニル
アラニン　４−ベンゾイルアニリド塩酸塩（ＩＩ　）　
　（０，６６ｇ）を得た。一方、トランス−４−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシル
カルボン酸（０，４０ｇ）及びトリエチルアミン（０，
４０ｍ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｇＭ）に溶か
し、水冷下クロル炭酸エチル（０，１８ｇ）を加え２０
分間撹拌した。この溶液に前記化合物（Ｉｆ　）　　（
０，６６ｇ）を加え室温下１２時間撹拌した。残渣を酢
酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した溶媒を留去後、Ｎ−（）ランス−４−（む
−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシルカ
ルボニル〕−３−二トローＤＬ−フェニルアラニン　４
−ベンゾイルアニリド（ＩＩＩ）　　（０，５８ｇ）を
白色粉末として得た。この構造はＮＭＲにて確認した。

前記化合物（ＤＩ）　　（０，５８ｇ）を４Ｎ−塩化水
素／ジオキサン溶液（２Ｉ１１）に溶かし、室温下１時
間撹拌しジエチルエーテル（Ｉ６ｄ）を加え、析出した
結晶性物質を濾取してジエチルエーテルで十分に洗浄後
、減圧下で乾燥して、Ｎ−（トランス−４−アミノメチ
ルシクロヘキシルカルボニル）−３−二トローＤＬ−フ
ェニルアラニン　４−ベンゾイルアニリド塩酸塩（０，
４８ｇ）を淡黄色粉末として得た。

金底 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ，７８ｇ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（３０Ｉ１１）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（Ｉ０ｄ）の混合溶媒に溶解し、水冷下トリエチ
ルアミン（ｏ、７５ｍ）を加え１０分間撹拌後、クロル
炭酸エチル（０，５５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（
２ｍ）の溶液を加え３０分間撹拌した０次いで、この溶
液にβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０，７７ｇ）
を加え、さらにトリエチルアミン（０，７５ｄ）を加え
室温で２時間撹拌した。

固形物を濾去後、減圧上濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で３回、１０％クエン酸水、水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
上濃縮した。結晶化した残渣をジイソプロピルエーテル
で濾取し、白色粉末（Ｉ，７４ｇ）を得た。本物質はＮ
ＭＲスペクトルよりＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　２−エトキ
シカルボニルエチルアミド（Ｉ）と同定した。次いで、
化合物（Ｉ’）　（０，４７ｇ）に４Ｎ−塩化水素／１
．４−ジオキサン溶液（４ｄ）を加え、室温下１時間撹
拌した。ジエチルエーテルを加え析出した結晶性物質を
濾取、減圧下に乾燥し、吸湿性の白色粉末（０，３５ｇ
）を得た。

一方、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル安
息香酸（０，２５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（８ｒ
ｎ１）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４戚）の
混合溶媒に溶解し、水冷下トリエチルアミン（０，１５
ａｄｌ）を加え１０分間撹拌後、クロル炭酸エチル（０
，１１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ｌｄ）の溶液を
加え２０分間撹拌後、先に得た白色粉末（０，３５ｇ）
を加え室温で３時間撹拌した。

固形物を濾去し、減圧上濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で３回、１０％クエン酸水、水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで結晶化し、白
色粉末（０，３４ｇ）を得た。

本物質はＮＭＲスペクトルより、Ｎ−（４−（を−ブト
キシカルボニル）アミノメチルベンゾイル〕−３−フェ
ノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　２−エトキシカルボ
ニルエチルアミド（ｎ）と同定した。

次に先に得られた（Ｉｆ）（０，３０ｇ）に４Ｎ−塩化
水素／１，４−ジオキサン（３ｄりを加え、室温下２時
間撹拌した。析出した油状物をデカンテーションにて上
層を除いて得、ジエチルエーテルで洗浄後減圧下に乾燥
した。さらにジエチルエーテルで結晶化させ、白色粉末
として　Ｎ−（４−アミツメチルベンゾイル）−３−フ
ェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　２−エトキシカル
ボニルエチルアミド塩酸塩（０，２８ｇ）を得た。

Ｎ−（ｔ−７’トキシカルボニル）−３−ベンゾイル−
ＤＬ−フェニルアラニン（０，２４ｇ）　ヲ乾燥テトラ
ヒドロフラン（５ＩＩｉ）に溶解し、水冷下トリエチル
アミン（０，１０ｄ）を加え１０分間撹拌した。

クロル炭酸エチル（０，０７ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（０，５ｒＩｉ）溶液を加え３０分間撹拌後、ベン
ジルアミン（０，０８ｇ）を加え室温で２時間撹拌した
。

固形物を濾取後、減圧上濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、１０％クエン酸水、水、飽和食塩
水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上
濃縮した。残渣をジエチルエーテルで結晶化し、白色粉
末（０，１２ｇ）を得た。本′＃質はＮＭＲスペクトル
にて　Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンゾイ
ル−ＤＬ−フェニルアラニン　ベンジルアミド（Ｉ）と
同定した。

先に得られた（Ｉ）（０，１１ｇ）に４Ｎ−塩化水素／
１、　４−ジオキサン溶液（２ｄ）を加え室温にて１時
間撹拌した。減圧上溶媒を留去し、残渣をジエチルエー
テルで洗浄し、減圧上乾燥し、アモルファス状物質を得
た。

一方、実施例１９．２２と同様にして、４−（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノメチル安息香酸（０，０７ｇ）
、トリエチルアミン（０，０４ｄ）　、クロル炭酸エチ
ル（０，０３ｇ）より調製した混合酸無水物を前記アモ
ルファス状物質に加え、さらにトリエチルアミン（０，
０４Ｉｄ）を加え、室温にて２時間撹拌した。氷水（２
０ｄ）を加え析出した物質を濾取し、十分に水洗、乾燥
し、白色粉末（０，１１ｇ）を得た。本物質はＮＭＲス
ペクトルより　Ｎ−〔４−（Ｉ−ブトキシカルボニル）
アミノメチルベンゾイルゴー３−ベンゾイル−ＤＬ−フ
ェニルアラニン　ベンジルアミド（Ｉｆ）と同定した。

次いで、先に得られた（ＩＩ）（０，１０ｇ）に４Ｎ−
塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（２ｄ）を加え室温
で１時間撹拌した。減圧上溶媒を留去し、残渣をジエチ
ルエーテルで十分に洗浄し、減圧上乾燥し、白色粉末と
してＮ−（４−アミノベンゾイル）−３−ベンゾイル−
ＤＬ−フェニルアラニンベンジルアミド塩酸塩（０，１
０ｇ）を得た。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンジルオキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン　４−アセチルアニリド（Ｉ
　）（４，８８ｇ）、パラジウム黒（０，６０ｇ）シク
ロヘキセン（Ｉ５ｍ）及びエタノール（Ｉ００１ｄ）の
混合物を撹拌エタノール還流下に１時間反応した。冷後
固形物を濾去、濾液を濃縮し、Ｎ−（を−ブトキシカル
ボニル）−３−ハイドロキシ−ＤＬ−フェニルアラニン
　４−アセチルアニリド（Ｉｆ）（３，９０ｇ）を得た
。ＮＭＲスペクトルにより構造をｎ認した。（ＩＩ）を
精製することなく次の反応に用いた。（ＩＩ）のジメチ
ルスルホキシド（Ｉ００ＩＩ１１）溶液に含有率６０％
の油性水素化ナトリウム（０，４１ｇ）を加え室温で３
０分間撹拌後、２−クロル−５−ニトロピリジン（Ｉ，
５９ｇ）を加え室温で１０時間撹拌した。通常の後処理
により　Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（５−
二トロー２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェニルアラニ
ン　４−アセチルアニリド（Ｉ［［）（４，５０ｇ）を
黄色粉末として得た。ＮＭＲによりその構造を確認した
。

前記化合物（ＩＩＩ）（４，５０ｇ）を４Ｎ−塩化水素
／１゜４−ジオキサン溶液（７０ｍｊりで処理し、３−
（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェニル
アラニン　４−アセチルアニリドの塩酸塩（ＩＶ）　（
３，９５ｇ）を白色粉末として得た。ＮＭＲにより構造
を確認した。

一方、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボン酸（２，２０ｇ）及び
トリエチルアミン（Ｉ，３５ＩＩｉ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（８０ｄ）に溶かし、水冷下クロル炭酸エチル
（Ｉ，００ｇ）を加えて２０分間撹拌した。

この溶液に前記化合物（■）（３，９５ｇ）を加え、ト
リエチルアミンで中和後１２時間撹拌した。通常の後処
理によりＮ−（）ランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−３−（
５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェニルア
ラニン　４−アセチルアニリド（Ｖ）（４，２２ｇ）を
淡黄色粉末として得た。前記化合物（Ｖ）（４，２１ｇ
）を４Ｎ−塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（６０ｍ
ｆ）で処理して淡黄色粉末としてＮ−（）ランス−４−
アミノメチルシクロへキシルカルボニル’）−３−（５
−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−ＤＬ−フェニルアラ
ニン４−アセチルアニリド塩酸塩（３，４５ｇ）を得た
。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　４−ピリジルアミド（５，３５
ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ００！！１１）溶液に
含有率６０％の油性水素化ナトリウム（０，６２ｇ）を
加え室温で３０分間撹拌後、２，４−ジクロルニトロベ
ンゼン（２，８８ｇ）を加え室温で１０時間撹拌した。

通常の後処理後Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
（３−クロル−６−ニトロフェノキシ）−ＤＬ−フェニ
ルアラニン　４−ピリジルアミド（Ｉ）（６，６６ｇ）
を黄色粉末として得た。前記化合物（Ｉ）　（６，５０
ｇ）を４Ｎ−塩化水素／１．４−ジオキサン溶液（Ｉ０
０ｒｄ）で反応させ、３−（３−クロル−６−ニトロフ
ェノキシ）’−ＤＬ−フェニルアラニン　４−ピリジル
アミド２塩酸塩を得、実施例４，５．７と同じ方法で得
られるトランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノメチルシクロヘキシルカルボン酸混合酸無水物と
トリエチルアミン（Ｉ，８ｍ）と中和後反応させ、Ｎ−
〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメ
チルシクロヘキシルカルボニル〕−３−（３−クロル−
６−ニトロフェノキシ）−ＤＬ−フェニルアラニン　４
−ピリジルアミド（Ｉｆ）（７，１６ｇ）を得た。前記
化合物（ＩＩ）（７，ＯＱｇ）を４Ｎ−塩化水素／１，
４−ジオキサン溶液（９５ｄ）で反応させ淡黄色粉末と
してＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシル
カルボニル）−３−（３−クロル−６−ニトロフェノキ
シ）−ＤＬ−フェニルアラニン４−ピリジルアミド２塩
酸塩（６，０６ｇ）を得る。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ベンジルオキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン（Ｉ）（２，０ｇ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（３０ｄ）に溶解しトリエチルアミン
（Ｉ，５ｍ）を加え、水冷下にクロル炭酸エチル（０，
６５ｇ）を加え３０分間撹拌した。

この溶液にシクロヘキシルアミン（０，４３ｇ）を加え
室温下１０時間撹拌した。溶媒留去後残渣を酢酸エチル
で抽出し、水洗し、乾燥し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェニルアラニン
　シクロへキシルアミド（■）（２，３ｇ）を得た。

次いで、化合物（ＩＩ）（０，６８ｇ）、パラジウム黒
（０，１０ｇ）、シクロヘキセン（４ｄ）とエタノール
（２０１１ｉ）の混合物を撹拌下、エタノール還流下に
反応させ、冷後固形物を濾過、減圧下で濃縮し、Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ハイドロキシ−ＤＬ−
フェニルアラニン　シクロヘキシルアミド（ＩＩＩ）（
０，５４ｇ）を得た。前記化合物（ＩＩＩ）を精製する
ことなく　（Ｉ［［）（０，５４ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチ
　　　　−ルホルムアミド（Ｉ０ｄ）に溶解し、水素化
ナトリウム（６０％含有物）（０，０６ｇ）を加え室温
下３０分間撹拌した。この溶液にフェナシルブロマイド
（０，３０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｄ
）溶液を加え室温下４時間反応し、氷水を加え、析出し
た油状物を酢酸エチルで抽出し通常の後処理後、Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェナシルオキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　シク口ヘキシルアミド（ＩＶ）
（０，６１ｇ）を得た。前記化合物（ＩＶ）（０，５０
ｇ）に氷冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（２，２
ｄ）を加え室温下３０分間撹拌した。

この溶液にヘキサン（３０ｄ）を加え、析出した結晶性
物質を濾取しエーテルで洗浄後減圧乾燥し、３−フェナ
シルオキシ−ＤＬ−フェニルアラニンシクロへキシルア
ミド塩酸塩（Ｖ）を定量的に得た。

一方、トランス−４−（ｔ−７’チルオキシカルボニル
）アミノメチルシクロヘキシルカルボン酸（０，３１ｇ
）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｄ）に溶解しトリエ
チルアミン（０，３０ｄ）を加え、水冷下にクロル炭酸
エチル（０，１２ｇ）を加え３０分間撹拌した。この溶
液に前記化合物（ｍ）（０，３６ｇ）とトリエチルアミ
ン（０，５０ｍ）を加え室温下３時間撹拌した。溶媒留
去後残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗し乾燥して、Ｎ−
〔トランス−４−（Ｌ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボニル〕−３−フェナシル
オキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　シクロへキシルアミ
ド（ＩＶ）（０，２０ｇ）を得た。前記化合物（ＩＶ）
　（０，２０ｇ）に氷冷下４Ｎ−塩化水素／１，４−ジ
オキサン溶液（Ｉ，００ｄ）を加え室温下３０分間撹拌
した。この溶液にヘキサン（２０ｄ）を加え、析出した
結晶性物質を濾取しジエチルエーテルで洗浄後減圧乾燥
し、Ｎ−（トランス−４−アミノメチルシクロへキシル
カルボニル）−３−フェナシルオキシ−ＤＬ−フェニル
アラニンシクロへキシルアミド塩酸塩（０，１ｇ）を白
色粉末として得た。

実施例２５で得られるＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−
ピリジルアミド（ｎ）（Ｉ，２５ｇ）を４Ｎ−塩化水素
／ジオキサン（Ｉ２ｍ）で反応させ３−ベンジルオキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン４−ピリジルアミド２塩酸塩
（ｎ）を得た。前記化合物（ＩＩ）をジメチルホルムア
ミド（Ｉ０ｄ）−テトラヒドロフラン（Ｉ０Ｉ１１）Ｉ
液に懸濁させ、トリエチルアミン（０，８ｄ）を氷冷上
実施例４で合成したトランス−４−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）アミノメチルシクロヘキシルカルボン酸の
混合酸無水物を加え３０分間撹拌したのち室温でさらに
３時間反応した０通常の後処理後、Ｎ−〔トランス−４
−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロへキ
シルカルボニルツー３−ベンジルオキシ−ＤＬ−フェニ
ルアラニン　４−ピリジルアミド（Ｉ［［）（Ｉ，３１
ｇ）を得た。前記化合物（ＩＩＩ）　　（Ｉ，３１ｇ）
、パラジウム黒（０，１０ｇ）及びシクロヘキセン（２
ｍ）をエタノール還流下、１時間撹拌し、冷後固形物を
濾去し、濾液を減圧上濃縮し、Ｎ−〔トランス−４−（
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシル
カルボニル〕−３−ヒドロキシＤＬ−フェニルアラニン
４−ピリジルアミド（ＩＶ）　（Ｉ，１０ｇ　）を得た
。前記化合物（ＩＶ）（Ｉ，０９ｇ）を乾燥１，４−ジ
オキサン（５ｄ）に溶解し、さらに４Ｎ−塩化水素／１
゜４−ジオキサン溶液（Ｉ５ｄ）を加え、室温下撹拌し
た。１時間後析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル
で十分に洗浄し、減圧上乾燥後吸湿性の白色粉末として
Ｎ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル）−３−ヒドロキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　
４−ピリジルアミド２塩酸塩（０，９８ｇ）を得た。

実施例２１で得られたＮ−（）ランス−４−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル〕−３−ニトロ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−
ベンゾイルアニリド（０，６０ｇ　）をエチルアルコー
ルに溶解し、１０％パラジウム炭素（３０■）を加え、
水素ガスを吹き込みながら撹拌し、６０°Ｃで１時間反
応した。

パラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮して、Ｎ−〔
トランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
メチルシクロへキシルカルボニル〕−３−アミノ−ＤＬ
−フェニルアラニン　４−ベンゾイルアニリド（Ｉ）（
０，５１ｇ）を淡黄色粉末として得た。前記化合物（Ｉ
）（０，３１ｇ）を水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサン
溶液（Ｉ，０Ｏｄ）を加え、室温下３０分間撹拌した。

この溶液にエチルエーテル（２０ｒＩ１１）を加え、析
出した結晶性物質を濾取し、乾燥し、Ｎ−（トランス−
４−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−３−ア
ミノ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−ペンゾイルアニリ
ドニ塩酸塩（ｎ）の黄色粉末（０，２６ｇ　）を得た。

４−アミノ桂皮酸（５ｇ）を飽和塩化水素／メタノール
溶液に加えて５時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣
をメタノール−エーテル混合溶媒で再結晶して淡黄色の
４−アミノ桂皮酸メチル塩酸塩（Ｉ）（６ｇ）を得た。

（Ｉ　）（０，４１ｇ　）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（０
，６８ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ＩＩ
１１）に溶かしトリエチルアミン（０，３ｇ）と縮合剤
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，５ｇ
）を加えて室温で１２時間撹拌した。反応後溶媒を留去
したのち塩化メチレンで抽出し水、重曹水および１０％
クエン酸水の水で洗い硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去したのち残渣をエタノールで再結晶して淡褐
色のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ
−ＤＬ−フェニルアラニン　４−（２−メトキシカルボ
ニルビニル）アニリド（ｎ）（０，８７ｇ　）を得た。

ＩＲおよびＮＭＲで確認したのち（Ｉｔ）（０，７ｇ）
に４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液（５ｍ）を加えて、水
冷下３０分撹拌した。

反応後ジエチルエーテルを加えて析出させジエチルエー
テルで数回洗浄して淡褐色固体の３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン　４−（２−メトキシカルボニルビ
ニル）アニリド塩酸塩（ＩＩＩ）（０，５７ｇ　）を得
た。ＩＲおよびＮＭＲで確認したのち（ＩＩＩ）（０，
２９ｇ）と４−グアニジノ酪酸（０，１ｇ）を乾燥ピリ
ジン−塩化メチレン混合溶媒（３０ｍ）に溶かしたのち
縮合剤１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（０，１６ｇ　）を加えて室温
で１２時間撹拌した。反応後、溶媒を留去した後残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し淡褐色のＮ−
（４−グアニジノブチリル）−３−フェノキシ−ＤＬ−
フェニルアラニン　４−（２−メトキシカルボニルビニ
ル）アニリドＭｉｌＪ１塩（ＩＶ）（０，３ｇ　）を得
た。（ＩＶ）　（０，３ｇ　）を５Ｆｄのメタノールに
溶かしメタンスルホン酸（０，０６ｇ　）を加えて３０
分放置したのちエーテルを加えて析出させた。析出した
固体をジエチルエーテルで数回洗浄したのち淡褐色固体
のＮ−（４−グアニジノブチリル）−３−フェノキシ−
ＤＬ−フェニルアラニン　４−（２−メトキシカルボニ
ルビニル）アニリドメタンスルホン酸塩（０，２８ｇ　
）を得た。

ス［ 実施例４と同様にして調製した３−フェノキシ−ＤＬ−
フェニルアラニン　アニリド塩酸塩（０，７０ｇ　）に
シアノ安息香酸（０，３２ｇ）より調製した混合酸無水
物を加え室温下２時間撹拌し、氷水（Ｉ０（ｌｄ）を加
え酢酸エチルで抽出した。有機層を水３回、１０％クエ
ン酸氷水、５％重曹水、飽和食塩水で洗浄したあと、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮した。析出した
結晶性物質を濾取、エーテルで濾取し、淡茶色粉末とし
てＮ−（４−シアノベンゾイル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　アニリド（Ｉ）（０，６６ｇ）
得た。構造はＮＭＲスペクトルにて確認した。

次いで化合物（Ｉ）（０，４６ｇ　）をピリジン（Ｉ，
５ｄ）とトリエチルアミン（０，５ｍ）に溶解し、水冷
下１時間硫化水素気流下に激しく撹拌した。この混合物
を室温で２日間放置後、１０％クエン酸水を入れ析出し
た結晶性物質を濾過し、乾燥し、黄色粉末（０，４２ｇ
）を得た。この黄色粉末（０，４０ｇ）をアセトン（５
０ｄ）に懸濁し、ヨウ化メチルＣＢ、Ｏｄ）を加え室温
下８時間撹拌した。均一となった溶液を減圧上濃縮し、
残渣にエーテルを加え析出した結晶性物質を濾取、乾燥
し、白色粉末（０，４９ｇ　）を得た。さらにこの白色
粉末（０，４５ｇ）をエタノール（５０ｄ）に懸濁し、
これに無水酢酸アンモニウム（０，０９ｇ　）を入れ５
５°Ｃの加温下で７時間撹拌した。均一となった反応液
を減圧上濃縮し、残渣にジクロロメタンとエーテルを加
え結晶化し、濾取し、減圧下に乾燥し、白色粉末として
Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　アニリドヨウ化水素酸塩（０，
４２ｇ　）を得た。

重金底 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（３，５７ｇ　）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（６０ｔｌｌ）に溶解し、水冷下トリエチル
アミン（Ｉ，５０ｄ）を加え１０分間撹拌後、クロル炭
酸エチル（Ｉ，０８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３
ｄ）溶液を一度に加え３０分間撹拌した。次いでエタノ
ール（ｌａｄりを加え室温にて３時間撹拌した。固形物
を濾去後減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。

水洗後、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム乾燥後
減圧下に濃縮し、無色油状物（３，５０ｇ　）を得た。

ＮＭＲスペクトルにより本物質をＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン
　エチルエステル（Ｉ）と同定した。

先に得られたエステルＮ）ｃｔ、ｓｏｇ）に４Ｎ−塩化
水素／１，４−ジオキサン溶液（２０ｄ）を加え室温下
１時間撹拌した。この溶液にヘキサン（２００ｍ）を加
え上層をデカンテーションで除いた。

同様の操作を２回くりかえした。残渣を減圧上乾燥し、
アモルファス状物質（Ｉ，２５ｇ　）得た。本物質はＮ
ＭＲスペクトルより３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルア
ラニン　エチルエステルを塩酸塩（ｎ）と同定した。

一方、実施例４，５．７と同様にしてトランス−４−（
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシル
カルボン酸（Ｉ，０３ｇ）　、）リエチルアミン（０，
６０戚）、クロル炭酸エチル（０，４６ｇ　）より調製
した混合酸無水物の乾燥テトラヒドロフラン溶液を先の
塩酸塩（Ｉ，２５ｇＸＩＩ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５ｄ）溶液に水冷下加え、さらにトリエチルア
ミン（０，６０ｄ）を加え室温下２時間撹拌した。固形
物を濾去後、減圧下に＊ｍし、残渣を酢酸エチルで抽出
した。水洗後、１０％クエン酸溶液で洗い、さらに水洗
３回し、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧上濃縮し、無色油状物（Ｉ，６２ｇ）を得
た。

ＮＭＲスペクトルより本物質がＮ−〔トランス−４−（
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシル
カルボニル〕−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニ
ンエチルエステル（ＩＩ［）であることを確認した。

先に得られた化合物（ＩＩＩ）（０，６０ｇ）に４Ｎ−
塩化水素／１．４−ジオキサン溶液（５ｄ）を加え室温
下１時間撹拌した。これにヘキサン（５０ｍ）を加え上
層をデカンテーションで除いた。同操作を２回くりかえ
し、残渣を酢酸エチルで固形化し、白色粉末としてＮ−
（）ランス−４−アミノ−メチルシクロへキシルカルボ
ニル）−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　エ
チルエステル塩酸塩（０，４４ｇ　）を得た。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（３，５７ｇ　）を乾燥Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５０ｄ）に溶解し、無水炭酸カ
リウム（Ｉ，３８ｇ）を加え室温下２０分間撹拌した。

次いでベンジルブロマイド（Ｉ，７１ｇ　）の乾燥Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｉ０＃ｄり溶液を一度に加
え、４５°Ｃで５時間加温下撹拌した。冷後反応液を氷
（２００ｇ　）にあけ析出した油状物を酢酸エチル（Ｉ
００ｄ）で抽出した。

有機層を２回水洗後、１０％クエン酸水溶液で洗いさら
に３回水洗後、飽和食塩水で洗った。無水硫酸ナトリウ
ムで溶媒を乾燥し、減圧下に濃縮し、淡黄色油状物（４
，３０ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトルにより本物質がＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン　ベンジルエステル（Ｉ）であるこ
とを１ｉｉｉした。

先に得られた化合物（Ｉ）（２，２４ｇ　）に４Ｎ−塩
化水素／１，４−ジオキサン溶液（３０ｔｔりを加え室
温下１時間撹拌した。この溶液にヘキサン（２００ｉｆ
ｆｉ）を加え上層をデカンテーションで除き、さらにヘ
キサン（Ｉ００ｍ）を加え上層をデカンテーションで除
いた。残渣を減圧上乾燥し、アモルファス状物質（Ｉ，
９２ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトルにより本物質が３−
フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン　ベンジルエステ
ル塩酸塩（ＩＩ）であることを確認した。

一方、トランス−４−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノメチルシクロヘキシルカルボン酸（Ｉ，５２ｇ）を
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）と乾燥Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（Ｉ５ｄ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（０，７８ｔｔ）を加え、次いで水冷下にクロル炭酸
エチル（０，５７ｇ　）の乾燥テトラヒドロフラン（２
ｍ）溶液を加え、２０分間撹拌した。この溶液を先の塩
酸塩（ｎ）に加え、さらにトリエチルアミン（０，８０
ｍ）を加え、水冷下３０分間、次いで室温下３時間撹拌
した。

この溶液を氷水（２００ｄ）にあけ、析出した結晶性物
質を濾取し、十分に水洗後乾燥し、白色粉末（２，４５
ｇ　’）を得た。ＮＭＲスペクトルより本物質がＮ−〔
トランス−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメ
チルシクロへキシルカルボニル〕−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン　ベンジルエステル（Ｉ［）であ
ることを確認した。

先に得たエステル（ＩＩ［）（０，６２ｇ　）　、パラ
ジウム黒（０，１５ｇ）、シクロヘキセン（２ａｄりの
メタノール（３０ｄ）溶液をメタノール還流下に１．５
時間反応させた。反応液を熱時吸引濾過にて固形物を除
き、減圧上濃縮し、白色粉末としてＮ−（トランス−４
−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−３−フェ
ノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン（０，３０ｇ）を得た
。

Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェノキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ，０７ｇ　）、トリエチルア
ミン（０，９０ｄ）　、４−ヒドロキシピリジン、ｌ水
和物（０，３４ｇ　）のアセトニトリル（Ｉ０ｄ）の混
合物に水冷下ｌ−イソプロピル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド過塩素酸塩（Ｉ，７８ｇ
）を加えさらに室温下１０時間撹拌した。酢酸エチル（
５０ｄ）を加え水２回、１０％クエン酸水、水、飽和食
塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン：酢酸エチル−２；ｌ溶出部より無色油状物（０
，８３ｇ　）が得られた０本物質はＮＭＲスペクトルよ
りＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）、３−フェノキシ−
〇Ｌ−フェニルアラニン　４−ピリジルエステル（Ｉ）
と同定した。

次いで化合物（Ｉ）（０，８０ｇ）を乾燥１，４−ジオ
キサン（３ｄ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素／１゜４−ジ
オキサン溶液（Ｉ２ｍ）を加え室温で１時間撹拌した。

ヘキサン（Ｉ００ｍ）を加え析出した油状物をデカンテ
ーションにて上層を除き、さらにエーテル（５０ｍ）に
て十分に洗浄し、デカントで上層を除き減圧下に乾燥し
、アモルファス状物質（０，７３ｇ）を得た。

一方、実施例４，５．７と同様にしてトランス−４−（
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシル
カルボン酸（０，５２ｇ　）　、）リエチルアミン（０
，３０ｄ）　、クロル炭酸エチル（０，２２ｇ）より調
製した混合酸無水物を先のアモルファス状物質に加え、
さらに乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｄ）、ト
リエチルアミン（０，３０ｍ１りを加え室温で２時間撹
拌した。固形物を濾去し、減圧上濃縮後残渣を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で３回、１％クエン酸水、水
、５％重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧上濃縮し、無色油状物（０，７２ｇ　
）を得た。

この物質はＮＭＲスペクトルよりＮ−〔トランス−４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシ
ルカルボニル〕−３−フェノキシ−ＤＬ−フェニルアラ
ニン　４−ピリジルエステル（Ｉ［［）と同定した。

先に得られた（ＩＩＩ）（０，５８ｇ）を乾燥１，４−
ジオキサン（３ｒｄ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素／１゜
４−ジオキサン溶液（Ｉ０１１１１りを加え、室温にて
１時間撹拌した。ヘキサン（２００ｄ）を加え析出した
油状物を上層をデカンテーションで除き、さらにヘキサ
ン（２００ｍ）を加え同操作をくり返して得、減圧下乾
燥した。吸湿性の白色粉末としてＮ−（トランス−４−
アミノメチルシクロヘキシルカルホニル）−３−フェノ
キシ−ＤＬ−フェニルアラニン　４−ピリジルエステル
２塩酸塩（０，４５ｇ　）を得た。

〔発明の効果〕

本発明の蛋白分解酵素阻害剤の有効成分である前記一般
式（Ｉ）のフェニルアラニン誘導体又はその塩は以下の
実験結果から明らかなように、カリクレイン、トリプシ
ンに対してそれぞれに、または両者に、非常に強い阻害
活性を有する。その阻害活性、阻害選択性と構造の関係
に注目すればフェニルアラニンの３位置換基によりそれ
らは大きく左右されると考えられる。すなわち３−フェ
ノキシ−ＤＬ−フェニルアラニン誘導体については、カ
リクレインに対する阻害がもっとも強く次いでトリプシ
ン、プラスミンの順となる。また３−ベンゾイル−ＤＬ
−フェニルアラニン誘導体についてはトリプシンに対す
る阻害がもっとも強く次いでカリクレイン、プラスミン
の順となる。これらフェニルアラニンの３位置換基の影
響は一般式（Ｉ）のＡによっても強められる。すなわち
Ａをトランス−４−″アミノメチルシクロへキシルカル
ボニル基より４−グアニジノベンゾイル基に置換するこ
とにより、カリクレインに対する大きな選択性がでてく
ることである。このように本発明によりＡ、Ｂ、Ｘの種
々の組み合せにより高阻害活性および高阻害選択性を持
った化合物群を得た。

また本発明化合物いくつかの生理作用および諸物性は従
来公知の薬剤、例えば膵炎治療剤、抗ショック剤として
知られているアプロチニンや、ＰＵＴ−１７５に比べて
改善されており、膵炎治療剤、抗ショック剤、抗アレル
ギー剤、抗潰瘍剤、及び免疫調節剤として有効である。

以下に本発明化合物の抗プラスミン活性、抗カリクレイ
ン活性、抗トリプシン活性、抗ウロキナーゼ活性及び抗
トロンビン活性について代表的な試験例を示し、具体的
に説明する。

なお、以下の試験例に於いて使用した測定法は次のとお
りである。また試験結果は、本発明の化合物については
前記表−１の化合物番号にて表−２に示し、比較例とし
て既知薬については表−３に化合物の名称または構造を
示し、試験結果を表−４に示した。

阻害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４
）に溶かし、全体を６００μ２とし、３７°Ｃ恒温槽中
、これに同緩衝液に溶解した牛のフィブリノーゲンの０
．２％溶液を２００ｐＩｌ、人のプラスミン　０．３カ
ゼインユニツト／ｄ！溶液を１００μ！、牛のトロンビ
ン５０ユニツト／ｒｄ溶液を１００ｐｆｆｉ加えた後生
成したフィブリン塊の溶解時間を測定し、阻害剤を入れ
ない場合の溶解時間（本実験条件で約５分）を２倍に延
長する阻害剤の濃度・■、。（５０％阻害剤濃度、単位
μｍｏｊりを求める。

（ｉｉ）　Ｓ　−２２５１”　　　の２　゛阻害剤を０
．０５Ｍ）リス塩酸緩衝液（ｐＦＩ７．４）に溶かし、
全体を４００ｐｌとし、ここへＳ　−２２５１の３１１
ＩＭ溶液５０μ２を加え３７℃の恒温槽中で５分間イン
キユベーシゴンし、人のプラスミン　０．２カゼインユ
ニット／−を５０Ｊ！ｊ！添加、３７°Ｃで４分間イン
キエベーションした後５０％酢酸５０μＥを加え反応を
止める。

系内で生成したパラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤なしの場合の１／２の吸光度を示す
阻害剤濃度（μｗｏｎりを！、。とじて求めた。

（ｉｉｉ　）フィブリノ−ン　”　　の２阻害剤を０．
１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝剤（ｐＨ７，４）に溶かし、
全体を４００ｐｊ！とし、３７°Ｃ恒温槽中、これに同
緩衝液に溶解した牛のフィブリノーゲンの０．４％溶液
を５００ｐＩｌ、人のプラスミン　１カゼインユニツト
／ｄ溶液１００ｐｊ！を加え、３７℃で１０分間反応さ
せた後、トラネキサム酸１３．２ｎ＋Ｍを含む同緩衝液
３．８００ｐｆｆｉと牛のトロンビン　５０ユニッＩ−
／　ｍｌ溶液を２００ｐＩｌ加えて反応を止め、３７°
Ｃで１５５分間インキュベーション、フィブリンを析出
させた。析出したフィブリン塊をガラス棒にまきつけ蒸
留水で洗浄後、フィブリン量をフェノール試薬によるチ
ロシン発色法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、。

７３、６２７　（Ｉ９２７）　）で測定し、残存フィブ
リノーゲン量とした。

残存フィブリノーゲン量から分解フィブリノーゲン量を
求め、阻害剤を入れない場合の、分解フィブリノーゲン
量を半分にする阻害剤の濃度（μｍｏｊりを■、。とじ
た。

阻害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４
）に溶かし、全体を５００μＥとし、３７°Ｃ恒温槽中
、これに同緩衝液に溶解した牛のフィブリノーゲン０．
２％溶Ｗｉヲ４００ｕＲ１牛のトロンビン　４ユニツト
／１ｄ溶液を１００μＥ加え凝固時間を測定し、阻害剤
を入れない場合の凝固時間を２倍に延長する阻害剤の濃
度（μｍｏｌ）をＩ、。とじて求めた。

（ｉｉ　）　Ｓ　−２２３８の゛ 阻害剤を０．０５Ｍ　）リス塩酸緩衝液（ｐＨ８，３）
に溶かし、全体を４００μ！とし、ここへＳ−２２３８
の０．２ｍＭ溶液を５０μｌ加え３７℃恒温槽中で５分
間インキュベーションし、牛のトロンビン　０．２ユニ
ツト／Ｉ１１溶液を５０ａｆ添加、３７℃で初速度法に
より１分間あたりに生成したパラニトロアニリンの吸光
度を４０５ｎｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／
２の吸光度を示す阻害剤濃度（μｌＩｏ　１２　）　−
を■、。として求めた。

阻害剤を０．０５Ｍ）リスイミダゾール緩衝液（ｐＨ８
，１）に溶かし、Ｓ−２２３８の１ａ＋Ｍ溶液を１２５
ｐｊ加え、全体を１．２０ｄとし、３７°Ｃ恒温槽中で
５分間インキュベーションする。ここへ牛のトリプシン
０．０５ｄを添加、３７°Ｃで初速度法により１分間あ
たりに生成したパラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度を
示す阻害剤濃度（μｍｏｆ）をＩ、。として求めた。

阻害剤を０．０５Ｍ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，８）に
溶かし、全体を４００ｐｊ！とじ、ここへＳ−２３０２
の２ｍＭ溶液を５０μ！加え３７゛Ｃ恒温槽中で５分間
インキュベーションし、人の血漿カリクレイン０．１２
ユニツト／ｄ溶液を５０ＩＪＩｌ添加、３７°Ｃで５分
間インキュベーションした後５０％酢酸５０ｐＩｔを加
え反応を止める。

系内で生成したパラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度を
示す阻害剤濃度（μ−〇ｌ）を■、。とじて求めた。

阻害剤を０．０５Ｍ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ８，８）
に溶かし、全体を４００μｌとし、ここへＳ　−２４４
４の１ｓＭ溶液を５０μ！加え３７°Ｃ恒温槽中で５分
間インキュベーションし、人のウロキナーゼ５００ユニ
ツ）／ｌｄ溶液を５０μｌ添加、３７°Ｃで５分間イン
キュベーションした後５０％酢酸５０μｉを加え反応を
止める。

系内で生成したパラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度を
示す阻害剤濃度（μ翔０２）を■、。とじて求めた。

尚、本発明化合物を医薬として用いる場合、投与方法に
ついては必ずしも制限はなく、薬学上慣用の製剤方法に
て適当な製剤とし、静脈注射、筋肉注射、静脈内点滴、
経口投与、気道吸入、点眼、点鼻、皮膚外用等の方法に
て使用される。又、その用量は１日、１人当り１〜１０
００■が適当である。

但し、必要に応じて適宜増減し得ることは言うまでもな
い。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＨ＿２Ｎ−、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼ 又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中、ｍは０、１もしくは
   ２であり、ｎは３、４もしくは５である）を示し、 Ｘはヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェノキシ
   基（ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されていても
   よい）、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルオキシ基（フェニル基
   もしくはベンゾイル基で置換されていてもよい）、ベン
   ゾイル基、ピリジルオキシ基（ハロゲン原子もしくはニ
   トロ基で置換されていてもよい）又はＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル基（ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示
   し、Ｙは、▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、
   Ｒ＾１及びＲ＾２は、それぞれ独立に、水素原子、フェ
   ニル基（ベンゾイル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボ
   ニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基もしく
   はヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル基；ヒドロキシカルボニル基もしく
   はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されて
   いてもよいＣ＿２〜Ｃ＿５アルケニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシカルボニル基；又はアミジノ基で置換され
   ていてもよい）、ピリジル基（ハロゲン原子もしくはカ
   ルボキシル基で置換されていてもよい）、イミダゾリル
   基、ピリミジル基、テトラゾリル基、チアゾリル基（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されていて
   もよいＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されていてもよ
   い）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   コキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基、フ
   ェニル基もしくはベンゾイル基で置換されていてもよい
   ）、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、又
   はＲ＾１及びＲ＾２がそれらが結合する窒素原子と一緒
   になってピペラジル基（Ｎ原子がフェニル基で置換され
   ていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されてい
   てもよい）、ピペリジノ基（カルボキシル基もしくはＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されていて
   もよい）、ピロリジル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカ
   ルボニル基で置換されていてもよい）又はモルホリノ基
   を示す〕又は−ＯＲ＾３〔式中、Ｒ＾３は水素原子、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基
   、フェニル基もしくはピリジル基で置換されていてもよ
   い）又はピリジル基を示す〕を示す］で表わされるフェ
   ニルアラニン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＨ＿２Ｎ−、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼ 又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中、ｍは０、１もしくは
   ２であり、ｎは３、４もしくは５である）を示し、 Ｘはヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、フェノキシ
   基（ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されていても
   よい）、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルオキシ基（フェニル基
   もしくはベンゾイル基で置換されていてもよい）、ベン
   ゾイル基、ピリジルオキシ基（ハロゲン原子もしくはニ
   トロ基で置換されていてもよい）又はＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル基（ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示
   し、Ｙは、▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、
   Ｒ＾１及びＲ＾２は、それぞれ独立に、水素原子、フェ
   ニル基（ベンゾイル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボ
   ニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基もしく
   はヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル基；ヒドロキシカルボニル基もしく
   はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されて
   いてもよいＣ＿２〜Ｃ＿５アルケニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシカルボニル基；又はアミジノ基で置換され
   ていてもよい）、ピリジル基（ハロゲン原子もしくはカ
   ルボキシル基で置換されていてもよい）、イミダゾリル
   基、ピリミジル基、テトラゾリル基、チアゾリル基（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されていて
   もよいＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されていてもよ
   い）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   コキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基、フ
   ェニル基もしくはベンゾイル基で置換されていてもよい
   ）、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、又
   はＲ＾１及びＲ＾２がそれらが結合する窒素原子と一緒
   になってピペラジル基（Ｎ原子がフェニル基で置換され
   ていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されてい
   てもよい）、ピペリジノ基（カルボキシル基もしくはＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されていて
   もよい）、ピロリジル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカ
   ルボニル基で置換されていてもよい）又はモルホリノ基
   を示す〕又は−ＯＲ＾３〔式中、Ｒ＾３は水素原子、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基
   、フェニル基もしくはピリジル基で置換されていてもよ
   い）又はピリジル基を示す〕を示す］で表わされるフェ
   ニルアラニン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を有
   効成分とする蛋白分解酵素阻害剤。