JPS6323985B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アセチルサリチル酸のアミノ酸塩結
晶の製造方法に関し、更に詳しくは、アルコール
またはその水溶液あるいはアセトンまたはその水
溶液を反応および晶出溶媒に用いる方法におい
て、溶媒系に芳香族炭化水素を共存させることを
特徴とする結晶性および作業性良好なアセチルサ
リチル酸のアミノ酸塩結晶の製造方法に係るもの
である。

アセチルサリチル酸（以下アスピリンと記す）
は長い歴史を有する薬剤であり、経口投与した場
合、有用な鎮痛、解熱および抗リウマチ剤である
ことが認められている。一方アスピリンは胃液に
低溶解性であるため経口投与した場合、体内吸収
が遅く、その間胃または腸分泌液中で加水分解を
受ける結果好ましくない作用のあることも認めら
れている。

そこでアスピリンに緩衝剤または溶解剤を添加
してアスピリンの吸収速度を増加させる方法がこ
れまでに提案され公知である。しかし従来公知の
技術によるこうした緩衝剤を添加したアスピリン
組成物は溶解速度を増加することは認められる
が、その反面例えば便秘、緩下作用および酸反動
などの傾向が見られ必ずしも満足できるものでは
ない。そこでこうした点を改良すべくアスピリン
と塩基性アミノ酸との水溶性付加塩が提案され公
知であるが、これらの水溶性付加塩製剤も経口投
与の場合は胃または腸分泌液により加水分解を受
けることもあり得るため、この点を避ける目的で
アスピリンと塩基性アミノ酸特に必須アミノ酸と
の水溶性付加塩を注射剤とすることも提案され公
知（例えば特公昭53−8769号）であつて、有用な
薬剤として注目される。

しかしながらアスピリン自体はもともと水分に
対して比較的不安定な化合物であつた加水分解を
受けやすく、まして塩基性アミノ酸との付加塩は
水分および熱に対して安定性に乏しいためその工
業的製造には多くの解決すべき技術的問題が提起
される。すなわちアスピリンと塩基性アミノ酸と
の付加塩は特に水または含水溶媒中ではかなり不
安定であり、かかる含水溶液中においては例えば
40〜50℃の温和な加温で短時間保持する程度で、
その大部分は分解を受けもはや回収不可能とな
る。またかかる含水溶液状態では室温でさえも製
造時には短時間で取り扱わなければならない。特
に注射用無菌製剤に適した高純度の製品（結晶）
を得るためには、作業性が良好でなければならな
い。例えば晶出した結晶の過が速かであること
が極めて重要であつて、過性が不良のため過
に長時間を要する場合は加水分解が進み製品の純
度が低下する。更に結晶洗浄時の過性も上記同
様の理由で速かでなければならない。

また製品の不安定さのために含水溶媒系によつ
て湿潤している製品結晶の乾燥も速やかでなけれ
ばならない。

しかしながら、従来公知の製造方法では必ずし
もこれらの点を満足させるものでなかつた。例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノールの
如きアルコール類、アセトン、エーテルまたはホ
ルムアミド等の単独または混合溶媒系あるいはこ
れらの溶媒と水との混合溶媒系を用いた場合、得
られる結晶は極めて微細であつたり、結晶の過
性および洗浄時の過性が極めて不良で長時間を
要しまた結晶付着母液の切れが悪く、そのため製
品の純度が低下し、乾燥にも長時間を要し、ある
場合は乾燥終了した製品が固い塊状となり、用時
溶解注射剤とするには粉砕工程を要するなど解決
すべき問題点が多いが、従来アスピリンのアミノ
酸塩の製造に当り、晶出させる際の溶媒効果につ
いては全く知られていない。

そこで本発明者は上記の難点を改良すべく種種
検討した結果、反応および晶出に用いるアルコー
ルまたはその水溶液あるいはアセトンまたはその
水溶液中に芳香族炭化水素の適量を共存させると
ことにより全く意外にも過、乾燥等の作業性が
いちじるしく改善されるのみならず、結晶良好な
アスピリンのアミノ酸塩が得られることを見出し
本発明を完成した。

本発明の実施様態例を説明すると、アミノ酸は
水溶液または結晶状のもので用いられる。アミノ
酸としてはdl―リジン、ｌ―リジン、dl―アルギ
ニン、ｌ―アルギニン、ヒスチジンおよびクレア
チニン等が挙げられる。注射無菌製剤の製造を対
象とする場合は予めアミノ酸水溶液を除菌過し
て用いる。経口剤を製造する場合はあえて除菌の
必要はなくまたアミノ酸は結晶のまゝ製造に用い
ることもできる。

一方アスピリンはアルコールまたはアセトンに
溶解して用いる。注射剤を対象とする場合は前記
同様除菌過して用いる。アルコールとしてはメ
タノール、エタノール、ノルマルプロパノールお
よびイソプロパノール等が用いられる。なかでも
エタノールが好ましい。アスピリンとアミノ酸と
の反応（以下造塩と呼称）は、上記のアスピリン
のアルコールまたはアセトン溶液中にアミノ酸の
水溶液またはアミノ酸結晶を加えてかきまぜるこ
とによつて行なわれる。この混合の手順はアミノ
酸水溶液中にアスピリンのアルコールまたはアセ
トン溶液を加える方法でも行なうことができるが
前者の方がより好ましい結果が得られる。造塩温
度は室温以下殊に10℃以下で行なうことが良い結
果を与える。造塩時間は0.5〜３時間で終了する。
アミノ酸水溶液を用いた場合はその水溶液の濃度
およびアスピリンの溶解に用いるアルコールまた
はアセトン量にもよるが通常均一な溶液状態であ
ることが望ましい。次にゆるやかにかきまぜなが
らの造塩溶液中に芳香族炭化水素を含有したアル
コールまたはアセトンを徐々に加えるか、または
造塩溶液を上記芳香族炭化水素を含んだアルコー
ルまたはアセトン中にゆるやかにかきまぜながら
徐々に加えるなどの方法によつて晶出を行なう。
ここで芳香族炭化水素添加の時期及び工程は任意
に選ばれ塩晶出時、晶出混合液中に芳香族炭化水
素が共存している状態下にあればよい。このよう
にしてアスピリンのアミノ酸塩結晶が晶出し、次
第に生長増加して来る。滴下は製造スケールその
他の条件にもよるが１〜３時間で行ないその後ゆ
るやかにかきまぜて熟成を行なう。熟成時間は３
〜６時間で十分である。この晶出操作中も10℃以
下で行なうことが好ましい。

晶出時に使用するアルコールは前記したアルコ
ール類を単一または混合して用いても良いが、溶
媒の回収操作から考えれば工業的には単一溶媒を
用いる方が望ましいことは云うまでもない。

本発明の方法である晶出時に使用するアルコー
ルまたはアセトン中に共存させる芳香族炭化水素
はベンゼンまたは低級アルキルベンゼンであり、
低級アルキルベンゼンとしてはトルエン、エチル
ベンゼン、イソプロピルベンゼンおよびキシレン
等が用いられる。共存させる量はアルコールまた
はアセトンに対して0.1〜10％、特に２〜５％
（重量）で好ましい効果が得られる。

本発明の方法による晶出するアスピリンのアミ
ノ酸塩の結晶はかきまぜを止めるとすぐに沈降す
るほど比重も大きく、（従来の方法による場合は
結晶は微細で沈降し難い）また結晶の過および
洗浄も速やかで、結晶性が良いため母液付着量も
少なく、乾燥に当つて低温で速やかに溶媒および
水分を除去することができる。粒度、流動性およ
びかさ比重等が良好な優れた製品が得られる。

次に本発明の実施例および比較例を記して具体
的に説明する。

実施例 １ アスピリン37.8ｇ（0.210モル）をベンゼン５
％（重量、以下同じ）含有エチルアルコール200
ml中にかきまぜて溶解し、除菌用メンブランフイ
ルターを用いて室温で除菌過した。

dl―リジン（以下dl―を略す）29.3ｇ（0.200モ
ル）を純水188ml中に溶解し、しばらくかきまぜ
たのち、上記と同様のメンブランフイルターを用
いて除菌過した。

無菌状態に洗浄した反応容器中に上記アスピリ
ンのエチルアルコール溶液を入れ、ゆるやかにか
きまぜながら外部から０〜５℃に冷却した。この
中に上記リジン水溶液を除々に滴下した。滴下中
は内温を０〜５℃に保ち約30分間で滴下し、同温
度で約30分間かきまぜて造塩反応を終了した。
（以下これを造塩溶液と記す）。

無菌状態に洗浄した容器中に、予め除菌過し
たベンゼン５％含有エチルアルコール1200mlを入
れ、ゆるやかにかきまぜながら、上記造塩溶液を
徐々に滴下した。内温を０〜５℃に保ち、約１時
間を要して滴下した。造塩液を滴下しはじめて約
0.5時間ぐらいして結晶が析出しはじめ、次第に
成長するのが認められた。滴下を終了したのち０
〜５℃で４時間ゆるやかにかきまぜ晶出（以下晶
出操作と記す）を終了した。

クリーンベンチ（清澄度100）中で磁製ブフナ
ー過器（径140mm）を用いて結晶を吸収過し
た。過に要した時間は約50秒であつた。さらに
除菌過したエチルアルコール50mlで２回洗浄し
た。洗浄に要した時間か約30秒であつた。結晶を
減圧乾燥器に移し、減圧下に僅かに窒素ガスを通
しながら室温で約12時間乾燥し、アスピリン―リ
ジン塩の結晶を得た。収量59ｇ、収率90.2％（対
リジン）、融点138〜139℃であつた。

本実施例においては、アスピリン―リジン塩結
晶の過および洗浄は極めて速やかであつた。ま
た乾燥時において結晶相互の付着結合による塊
（固結）の形成は認められず、流動性の良好な製
品が得られた。

実施例 ２ アスピリン37.8ｇ（0.210モル）を、トルエン
５％含有アセトン150ｇ中にかきまぜて溶解し、
メンブランフイルターを用いて室温で除菌過し
た。

一方リジン29.3ｇ（0.200モル）を純水226ml中
に溶解し、しばらくかきまぜたのちメンブランフ
イルターを用いて室温で除菌過した。

次に実施例１に記載したと同じ要領で造塩反応
を行ない造塩溶液を得た。

無菌状態に洗浄した溶器中に、予め除菌過し
たトルエン５％有アセトン1120ｇを入れ、ゆるや
かにかきまぜながら上記造塩溶液を徐々に滴下し
た。

以下実施例１に記載したと同じ要領で晶出操
作、結晶過および洗浄を行なつた。結晶の過
に要した時間は約４分、洗浄に要した時間３分で
あつた。

実施例１に記載と同要領で結晶の乾燥を行ない
アスピリン―リジン塩を得た。収量61.2ｇ、収率
93.5％、融点138〜139℃であつた。

本実施例において、アスピリン―リジン塩結晶
の過および洗浄は速やかであつた。また乾燥時
においては結晶相互間の付着集合による塊の形成
は認められず流動性は良好であつた。

実施例 ３ 実施例１のベンゼン５％含有量エチルアルコー
ルをベンゼン2.5％エチルアルコールに代えた以
外は同様に実施した。アスピリン―リジン塩の収
量58.0ｇ、収率89.9％であつた。結晶の過性は
速やかであり、乾燥時において結晶相互間の付着
による塊の形成は認められず流動性は良好であつ
た。

実施例 ４ 実施例１のベンゼン５％含有エチルアルコール
をベンゼン５％含有イソプロピルアルコールに代
えた以外は同様に実施した。アスピリン―リジン
塩の収量60.6ｇ、収率92.6％であつた。結晶の
過性は速やかであり、乾燥時において結晶相互間
の付着による塊の形成はほとんど認められず流動
性は良好であつた。

実施例 ５ アスピリン37.8ｇ（0.210モル）をトルエン５
％含有エチルアルコール158ｇに溶解し、メンブ
ランフイルターを用いて除菌過した。

リジン水溶液101ｇ〔リジンとして29.3ｇ
（0.200モル）含有〕にグリシン7.8ｇを加えてか
きまぜたのち紙過し、さらに液をメンブラ
ンフイルターを用いて除菌過した。

無菌状態に洗浄した反応容器中に上記アスピリ
ンのエチルアルコール溶液を入れ、ゆるやかにか
きまぜながら外部から０〜５℃に冷却した。この
中に上記リジン水溶液を徐々に滴下した。以下実
施例１に記載したと同じ要領で操作を行ない、ア
スピリン―リジン塩を得た。収量64.7ｇ、収率
98.9％であつた。

本実施例においてアスピリン―リジン結晶の
過に要した時間は約１分、結晶の洗浄に要した時
間は約１分であつた。また乾燥時に結晶相互の付
着結合による塊の形成は認められず流動性の良好
な製品が得られた。

比較例 実施例２においてアスピリン37.8ｇ（0.210モ
ル）の溶解にトルエン５％含有アセトン150ｇを
用いる代りに純アセトン150ｇを用い、またアス
ピリン―リジン塩の晶出操作においてトルエン５
％含有アセトン1120ｇを用いる代りに純アセトン
1120ｇを用いた以外は実施例２記載と同じ要領で
造塩、晶出、過および乾燥作業を行なつた。晶
出したアスピリン―リジン塩の過に要した時間
は約40分、または結晶の洗浄過に要した時間は
約15分で、実施例２に比較して長時間を要した。
また製品の乾燥中結晶相互の付着による塊の形成
が多かつた。収量51ｇ、収率77.9％であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アルコールまたはその水溶液あるいはアセト
   ンまたはその水溶液を反応および晶出溶媒に使用
   し、アセチルサリチル酸とアミノ酸とを反応させ
   てアセチルサリチル酸のアミノ酸塩結晶を製造す
   る方法において、溶媒系に芳香族炭化水素を共存
   させることを特徴とするアセチルサリチル酸のア
   ミノ酸塩結晶の製造方法。 ２ 使用する芳香族炭化水素がベンゼンまたは低
   級アルキルベンゼンである特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ３ 使用する芳香族炭化水素の共存させる量がア
   ルコールまたはアセトンに対し0.1〜10％（重量）
   である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 使用するアミノ酸がｌ―リジン、dl―リジ
   ン、ｌ―アルギニン、dl―アルギニン、ｌ―ヒス
   チジン、dl―ヒスチジンまたはクレアチニンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 使用するアルコールが、メチルアルコール、
   エチルアルコール、ノルマルプロピルアルコール
   またはイソプロピルアルコールである特許請求の
   範囲第１項記載の方法。