JPS6215058B2 - - Google Patents
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- JPS6215058B2 JPS6215058B2 JP9807379A JP9807379A JPS6215058B2 JP S6215058 B2 JPS6215058 B2 JP S6215058B2 JP 9807379 A JP9807379 A JP 9807379A JP 9807379 A JP9807379 A JP 9807379A JP S6215058 B2 JPS6215058 B2 JP S6215058B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl alcohol
- aspirin
- salt
- basic amino
- solution
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアセチルサリチル酸（以下アスピリン
と称す）の塩基性アミノ酸塩の製造方法に関す
る。さらに詳しくは無菌的アスピリンの塩基性ア
ミノ酸塩の製造方法に係るものである。
と称す）の塩基性アミノ酸塩の製造方法に関す
る。さらに詳しくは無菌的アスピリンの塩基性ア
ミノ酸塩の製造方法に係るものである。
アスピリンは長い歴史を有する薬剤で全身的に
投与した場合有用な鎮痛および下熱剤であること
は認められており、一方アスピリンは胃液に低溶
解性であるため経口投与した場合、体内吸収が遅
くその間胃または腸分泌液中で加水分解を受ける
結果好ましくない作用のあることも認められてい
る。
投与した場合有用な鎮痛および下熱剤であること
は認められており、一方アスピリンは胃液に低溶
解性であるため経口投与した場合、体内吸収が遅
くその間胃または腸分泌液中で加水分解を受ける
結果好ましくない作用のあることも認められてい
る。
そこでアスピリンに緩衝剤または溶解剤を添加
してアスピリンの吸収速度を増加さす方法がこれ
までに提案され公知である。しかし従来公知の技
術によるこうした緩衝剤添加アスピリン組成物は
溶解速度を増加することは認められるが、その反
面例えば便秘、緩下作用および酸反動などの傾向
が見られ必ずしも満足できるものでない。またこ
うした緩衝剤添加の他に塩基性化合物特に塩基性
アミノ酸とアスピリンとの水溶性付加塩が提案さ
れ公知であるが、しかしこれらの水溶液付加塩製
剤も経口投与の場合は胃または腸分泌液により加
水分解を受けるため必ずしも満足できるものでは
ない。
してアスピリンの吸収速度を増加さす方法がこれ
までに提案され公知である。しかし従来公知の技
術によるこうした緩衝剤添加アスピリン組成物は
溶解速度を増加することは認められるが、その反
面例えば便秘、緩下作用および酸反動などの傾向
が見られ必ずしも満足できるものでない。またこ
うした緩衝剤添加の他に塩基性化合物特に塩基性
アミノ酸とアスピリンとの水溶性付加塩が提案さ
れ公知であるが、しかしこれらの水溶液付加塩製
剤も経口投与の場合は胃または腸分泌液により加
水分解を受けるため必ずしも満足できるものでは
ない。
そこでこうした経口投与による欠点を避ける目
的でアスピリンと塩基性アミノ酸特に塩基性必須
アミノ酸との水溶性付加塩を注射剤とする試みが
提案され公知である（例えば特公昭53−8769
号）。
的でアスピリンと塩基性アミノ酸特に塩基性必須
アミノ酸との水溶性付加塩を注射剤とする試みが
提案され公知である（例えば特公昭53−8769
号）。
しかしながらアスピリン自体はもともと水分お
よび熱に対して比較的不安定な化合物であつて加
水分解を受けやすく、まして塩基性アミノ酸との
付加塩は水分および熱に対しては安定性に乏しい
ため特に注射剤に適した無菌製剤の工業的製造に
は多くの困難が伴うものである。
よび熱に対して比較的不安定な化合物であつて加
水分解を受けやすく、まして塩基性アミノ酸との
付加塩は水分および熱に対しては安定性に乏しい
ため特に注射剤に適した無菌製剤の工業的製造に
は多くの困難が伴うものである。
アスピリンと塩基性アミノ酸との付加塩の無菌
製剤の製法としては例えば反応溶媒としてホルム
アミドを含んだメタノールまたはエタノールを用
いるか、あるいは含水メタノールまたは含水エタ
ノール中で反応させたのち、除菌過を行ないつ
いでエチルエーテルまたはイソプロパノールを加
えアスピリンと塩基性アミノ酸との付加塩の結晶
を析出させこれを過して取り真空乾燥により製
品を得る方法が既知である。
製剤の製法としては例えば反応溶媒としてホルム
アミドを含んだメタノールまたはエタノールを用
いるか、あるいは含水メタノールまたは含水エタ
ノール中で反応させたのち、除菌過を行ないつ
いでエチルエーテルまたはイソプロパノールを加
えアスピリンと塩基性アミノ酸との付加塩の結晶
を析出させこれを過して取り真空乾燥により製
品を得る方法が既知である。
本発明者等はこの既知製法について検討した結
果、工業的製法としてはかなり難点のあることを
知つた。
果、工業的製法としてはかなり難点のあることを
知つた。
すなわちアスピリンと塩基性アミノ酸との付加
塩は前記したように安定性に乏しく特に水または
含水溶媒中では著しく不安定であり、かかる含水
溶液においては例えば40゜〜50℃の温和な加温で
短時間保持する程度においてもその大部分は分解
を受けもはや回収は不可能となる。またかかる含
水溶液状態では室温でさえも短時間に操作を行な
わなければならないことを認めた。
塩は前記したように安定性に乏しく特に水または
含水溶媒中では著しく不安定であり、かかる含水
溶液においては例えば40゜〜50℃の温和な加温で
短時間保持する程度においてもその大部分は分解
を受けもはや回収は不可能となる。またかかる含
水溶液状態では室温でさえも短時間に操作を行な
わなければならないことを認めた。
既知製法においてはアスピリンと塩基性アミノ
酸とのかかる不安定な付加塩の含水溶液を除菌
過を行なうことにより無菌製品を得んとするもの
である。然るに本発明者等は検討の結果、この造
塩マスはかなり粘重であつてこれを除菌過膜い
わゆるメンブランフイルターを用いて除菌過す
るには過速度が著しく遅く過に長時間を要す
るためこの除菌過工程で分解を受け製品の収率
および品質を低下させていることを知つた。そこ
で本発明者等はこの難点を改良すべく検討した結
果、アスピリンのエチルアルコール溶液をあらか
じめ除菌過しておき、一方塩基性アミノ酸の水
溶液も同様にあらかじめ除菌過しておき、この
両溶液を無菌的容器中で混合しアスピリンと塩基
性アミノ酸との付加塩を生成させる方法により前
記した難点が改良できることを見出した。本発明
方法によるときはメンブランフイルター（0.2〜
0.45μ）による除菌過は容易であり前記した如
き過に長時間を要することなく分解は避けられ
るのみならず作業性も良好で工業的に実施容易で
あり有利である。
酸とのかかる不安定な付加塩の含水溶液を除菌
過を行なうことにより無菌製品を得んとするもの
である。然るに本発明者等は検討の結果、この造
塩マスはかなり粘重であつてこれを除菌過膜い
わゆるメンブランフイルターを用いて除菌過す
るには過速度が著しく遅く過に長時間を要す
るためこの除菌過工程で分解を受け製品の収率
および品質を低下させていることを知つた。そこ
で本発明者等はこの難点を改良すべく検討した結
果、アスピリンのエチルアルコール溶液をあらか
じめ除菌過しておき、一方塩基性アミノ酸の水
溶液も同様にあらかじめ除菌過しておき、この
両溶液を無菌的容器中で混合しアスピリンと塩基
性アミノ酸との付加塩を生成させる方法により前
記した難点が改良できることを見出した。本発明
方法によるときはメンブランフイルター（0.2〜
0.45μ）による除菌過は容易であり前記した如
き過に長時間を要することなく分解は避けられ
るのみならず作業性も良好で工業的に実施容易で
あり有利である。
本発明の他の一つの特徴は溶媒をエチルアルコ
ールのみに限定した点である。従来既知の方法に
おいてはアスピリンの溶解に用いる溶媒と、アス
ピリンと塩基性アミノ酸との付加塩を生成させた
のち同付加塩結晶を析出させる溶媒（以下析出剤
と略す）が異つており、このような既知の方法に
おいては多くの欠点が指摘される。即ち本発明の
対象とする製品は注射剤であるためその製造に当
つて用いられる溶媒は人体に好ましくない影響を
およぼさないものであることが重要かつ必須条件
である。従来既知の方法で例えばメチルアルコー
ル、イソプロピルアルコールおよびホルムアミド
等が溶解剤として提案されているが、これらは人
体に好ましくないことは明らかであり実用的でな
い。また析出剤としてイソプロピルアルコールお
よびエチルエーテル等が提案されているが同様な
理由で好ましくない。特にエチルエーテルを析出
剤とする方法などは多量に取り扱う場合は防災面
からも工業的に適さないことも指摘される。なお
エチルエーテルの如き水系に難溶性の溶媒を析出
剤に用いた場合は２層を形成する等作業性、収率
および品質とも好結果はえがたいことが実験の結
果認められた。さらにまた上記した溶媒を混合溶
媒として用いることは溶媒の回収の面でも繁雑と
なり一層好ましくない。
ールのみに限定した点である。従来既知の方法に
おいてはアスピリンの溶解に用いる溶媒と、アス
ピリンと塩基性アミノ酸との付加塩を生成させた
のち同付加塩結晶を析出させる溶媒（以下析出剤
と略す）が異つており、このような既知の方法に
おいては多くの欠点が指摘される。即ち本発明の
対象とする製品は注射剤であるためその製造に当
つて用いられる溶媒は人体に好ましくない影響を
およぼさないものであることが重要かつ必須条件
である。従来既知の方法で例えばメチルアルコー
ル、イソプロピルアルコールおよびホルムアミド
等が溶解剤として提案されているが、これらは人
体に好ましくないことは明らかであり実用的でな
い。また析出剤としてイソプロピルアルコールお
よびエチルエーテル等が提案されているが同様な
理由で好ましくない。特にエチルエーテルを析出
剤とする方法などは多量に取り扱う場合は防災面
からも工業的に適さないことも指摘される。なお
エチルエーテルの如き水系に難溶性の溶媒を析出
剤に用いた場合は２層を形成する等作業性、収率
および品質とも好結果はえがたいことが実験の結
果認められた。さらにまた上記した溶媒を混合溶
媒として用いることは溶媒の回収の面でも繁雑と
なり一層好ましくない。
そこで本発明者等はこの点をも改良すべく検討
した結果、エチルアルコールのみを用いることが
最も好適であることを見出した。エチルアルコー
ルは前記したエチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、ホルムアミドおよびエチルエーテルに
比べ人体ヘの影響は遥かに安全であると云える。
この製造過程で用いられる溶媒は水に溶解するこ
とが必要であるが上記の溶媒の他に例えばアセト
ン、ジオキサン、およびテトラヒドロフランなど
が挙られるが本発明のエチルアルコールに比べて
安全性に於いて劣ることは明らかである。
した結果、エチルアルコールのみを用いることが
最も好適であることを見出した。エチルアルコー
ルは前記したエチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、ホルムアミドおよびエチルエーテルに
比べ人体ヘの影響は遥かに安全であると云える。
この製造過程で用いられる溶媒は水に溶解するこ
とが必要であるが上記の溶媒の他に例えばアセト
ン、ジオキサン、およびテトラヒドロフランなど
が挙られるが本発明のエチルアルコールに比べて
安全性に於いて劣ることは明らかである。
即ち本発明の方法は、塩基性アミノ酸の溶解に
水を用い、アスピリンの溶解にエチルアルコール
のみを用い、それぞれの溶液をあらかじめ除菌
過したのち混合して付加塩を生成させ、これにエ
チルアルコールを析出剤として加え付加塩の結晶
を析出させたのち過し、要すればエチルアルコ
ールで洗浄し、減圧下に室温以下で要すれば窒素
通気しつつ乾燥することからなるアスピリンと塩
基性アミノ酸の付加塩の製造方法である。
水を用い、アスピリンの溶解にエチルアルコール
のみを用い、それぞれの溶液をあらかじめ除菌
過したのち混合して付加塩を生成させ、これにエ
チルアルコールを析出剤として加え付加塩の結晶
を析出させたのち過し、要すればエチルアルコ
ールで洗浄し、減圧下に室温以下で要すれば窒素
通気しつつ乾燥することからなるアスピリンと塩
基性アミノ酸の付加塩の製造方法である。
本発明の実施に当つては、アスピリンと塩基性
アミノ酸との付加塩を生成させる温度は室温以下
好ましくは10℃以下で行なうことが良い結果を与
える。またアスピリンをエチルアルコールに溶解
させる温度も室温またはそれより低い方が好まし
いのでそれに適応するエチルアルコール量を用い
ると良い。塩基性アミノ酸の水溶液は適度の濃度
例えば15〜50％なかでも19〜30％で良いが、水を
多く用いた場合は当然析出剤の添加量も多くなり
好ましい結果が得られない。従つて必要以上には
希薄なものを用いないことも当然である。要すれ
ば脱色炭を用いて通常の脱色過を行なつたの
ち、さらに除菌過を行なう。除菌過はメンブ
ランフイルター（0.2〜0.45μ）で容易に過で
きる。アスピリンのエチルアルコール溶液も上記
同様に除菌過を行なう。この場合も過は容易
にできる。
アミノ酸との付加塩を生成させる温度は室温以下
好ましくは10℃以下で行なうことが良い結果を与
える。またアスピリンをエチルアルコールに溶解
させる温度も室温またはそれより低い方が好まし
いのでそれに適応するエチルアルコール量を用い
ると良い。塩基性アミノ酸の水溶液は適度の濃度
例えば15〜50％なかでも19〜30％で良いが、水を
多く用いた場合は当然析出剤の添加量も多くなり
好ましい結果が得られない。従つて必要以上には
希薄なものを用いないことも当然である。要すれ
ば脱色炭を用いて通常の脱色過を行なつたの
ち、さらに除菌過を行なう。除菌過はメンブ
ランフイルター（0.2〜0.45μ）で容易に過で
きる。アスピリンのエチルアルコール溶液も上記
同様に除菌過を行なう。この場合も過は容易
にできる。
析出剤として用いるエチルアルコールを要すれ
ば除菌過しておくことは望ましい、またエチル
アルコールは未変性はもちろん工業用例えば少量
のベンゼン等で変性したエチルアルコールを用い
ることもできる。析出剤としてのエチルアルコー
ルの添加量は付加塩の析出量に大きく影響する。
ば除菌過しておくことは望ましい、またエチル
アルコールは未変性はもちろん工業用例えば少量
のベンゼン等で変性したエチルアルコールを用い
ることもできる。析出剤としてのエチルアルコー
ルの添加量は付加塩の析出量に大きく影響する。
好ましくは付加塩析出液のエチルアルコール濃
度が85〜95％程度なかでも88〜93％の範囲になる
ようにすることが望ましい。析出剤エチルアルコ
ールの添加温度は付加塩生成の場合と同様室温以
下好ましくは10℃以下が良い。この場合付加塩溶
液中にエチルアルコールを徐々に滴下する方法で
も、また付加塩溶液をエチルアルコール中に滴下
する方法のいずれの方法によつても良い。晶出操
作中は急激なかきまぜを避け、ゆるやかにかきま
ぜ、また析出剤の添加も徐々に行なうことが結晶
を生長させ結晶型を整えるためにも必要なことで
ある。析出剤の添加が終つてから要すれば適当な
時間静置したのち付加塩を過し、冷エチルアル
コール（除菌済）で洗浄したのち直ちに減圧乾燥
機に移し減圧下で室温以下で乾燥することにより
無菌的アスピリンの塩基性アミノ酸付加塩が得ら
れる。
度が85〜95％程度なかでも88〜93％の範囲になる
ようにすることが望ましい。析出剤エチルアルコ
ールの添加温度は付加塩生成の場合と同様室温以
下好ましくは10℃以下が良い。この場合付加塩溶
液中にエチルアルコールを徐々に滴下する方法で
も、また付加塩溶液をエチルアルコール中に滴下
する方法のいずれの方法によつても良い。晶出操
作中は急激なかきまぜを避け、ゆるやかにかきま
ぜ、また析出剤の添加も徐々に行なうことが結晶
を生長させ結晶型を整えるためにも必要なことで
ある。析出剤の添加が終つてから要すれば適当な
時間静置したのち付加塩を過し、冷エチルアル
コール（除菌済）で洗浄したのち直ちに減圧乾燥
機に移し減圧下で室温以下で乾燥することにより
無菌的アスピリンの塩基性アミノ酸付加塩が得ら
れる。
本発明の方法における塩基性アミノ酸としては
Ｌ−リジン、DL−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ
−ヒスチジンおよびクレアチニン等を用いること
ができる。
Ｌ−リジン、DL−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ
−ヒスチジンおよびクレアチニン等を用いること
ができる。
以下に本発明の実施例および比較例を記して本
発明の方法を具体的に説明する。
発明の方法を具体的に説明する。
実施例 １
アスピリン72ｇ（0.40モル）をエチルアルコー
ル320mlにかきまぜて溶解しメンブランフイルタ
ー（東洋紙社製TM−2p、0.45μ、サイズ47
ｍ／ｍ）を用いて室温で除菌過した。過に要
した時間は約３分間であつた。
ル320mlにかきまぜて溶解しメンブランフイルタ
ー（東洋紙社製TM−2p、0.45μ、サイズ47
ｍ／ｍ）を用いて室温で除菌過した。過に要
した時間は約３分間であつた。
ついでLD−リジン58.4ｇ（0.40モル）を純水
240mlに溶解し活性炭４ｇを加えてしばらくかき
まぜたのち通常の工業用紙を用いて過した。
さらにこの液を上記と同様のメンブランフイル
ターを用いて室温で除菌過した。過に要した
時間は約４分間であつた。
240mlに溶解し活性炭４ｇを加えてしばらくかき
まぜたのち通常の工業用紙を用いて過した。
さらにこの液を上記と同様のメンブランフイル
ターを用いて室温で除菌過した。過に要した
時間は約４分間であつた。
無菌状態に洗浄した反応容器中に上記の除菌
過したDL−リジンの水溶液を入れ、ゆるやかに
かきまぜながら外部から５℃に冷却した。この中
に上記の除菌過したアスピリンのエチルアルコ
ール溶液を徐々に滴下した。滴下中は内温を５〜
10℃に保ち約15分間で滴下し同温度で約30分間か
きまぜて造塩反応を終了した。反応液はほとんど
澄明な均一溶液であつた（以下これを造塩マスと
呼称）。ついでこの中にあらかじめ除菌過した
エチルアルコール2400mlを約３時間を要して滴下
した。滴下中５〜10℃に保ちゆるやかにかきまぜ
た。エチルアルコールの滴下が進むにつれてアス
ピリン−DL−リジン塩の結晶が析出しはじめ結
晶量は次第に増加した。エチルアルコールの滴下
を終了したのち５〜10℃で更に約３時間ゆるやか
にかきまぜ晶出を終了させた。クリーンベンチ
（清澄度100）中で結晶を過し、あらかじめ除菌
過したエチルアルコール50mlで４回洗浄した。
結晶を外気との接触による汚染をさけるよう留意
して減圧乾燥器に移し、減圧（10〜20mmHg abs.
）下に室温（25〜30℃）で約20時間乾燥し、アス
ピリン−DL−リジン塩を得た。収量115.5ｇ、収
率88.6％、融点138〜139℃であつた。この製品の
無菌試験（日本抗生物質医薬品基準、メンブラン
フイルター法）の結果は細菌および真菌とも陰性
であつた。またプロゲル法およびウサギを用いた
パイロジエン試験においても陰性であつた。
過したDL−リジンの水溶液を入れ、ゆるやかに
かきまぜながら外部から５℃に冷却した。この中
に上記の除菌過したアスピリンのエチルアルコ
ール溶液を徐々に滴下した。滴下中は内温を５〜
10℃に保ち約15分間で滴下し同温度で約30分間か
きまぜて造塩反応を終了した。反応液はほとんど
澄明な均一溶液であつた（以下これを造塩マスと
呼称）。ついでこの中にあらかじめ除菌過した
エチルアルコール2400mlを約３時間を要して滴下
した。滴下中５〜10℃に保ちゆるやかにかきまぜ
た。エチルアルコールの滴下が進むにつれてアス
ピリン−DL−リジン塩の結晶が析出しはじめ結
晶量は次第に増加した。エチルアルコールの滴下
を終了したのち５〜10℃で更に約３時間ゆるやか
にかきまぜ晶出を終了させた。クリーンベンチ
（清澄度100）中で結晶を過し、あらかじめ除菌
過したエチルアルコール50mlで４回洗浄した。
結晶を外気との接触による汚染をさけるよう留意
して減圧乾燥器に移し、減圧（10〜20mmHg abs.
）下に室温（25〜30℃）で約20時間乾燥し、アス
ピリン−DL−リジン塩を得た。収量115.5ｇ、収
率88.6％、融点138〜139℃であつた。この製品の
無菌試験（日本抗生物質医薬品基準、メンブラン
フイルター法）の結果は細菌および真菌とも陰性
であつた。またプロゲル法およびウサギを用いた
パイロジエン試験においても陰性であつた。
実施例 ２
実施例１において造塩マス中にエチルアルコー
ルを滴下する代りに、あらかじめ除菌過したエ
チルアルコール2400ml中に５〜10℃で造塩マスを
滴下した以外は実施例１に記載したと同じ要領で
操作を行ない、アスピリン−DL−リジン塩を得
た。収量113.0ｇ、収率86.7。融点138〜139℃で
あつた。この製品の無菌試験（前記；メンブラン
フイルター法）の結果は細菌および真菌とも陰性
であつた。
ルを滴下する代りに、あらかじめ除菌過したエ
チルアルコール2400ml中に５〜10℃で造塩マスを
滴下した以外は実施例１に記載したと同じ要領で
操作を行ない、アスピリン−DL−リジン塩を得
た。収量113.0ｇ、収率86.7。融点138〜139℃で
あつた。この製品の無菌試験（前記；メンブラン
フイルター法）の結果は細菌および真菌とも陰性
であつた。
比較例 １
アスピリン72ｇ（0.40モル）をエチルアルコー
ル320mlに溶解した。これに、あらかじめDL−リ
ジン58.4ｇ（0.40モル）を純水240mlに溶解し活
性炭４ｇを加えてかきまぜたのち通常の脱色過
したDL−リジン水溶液を５〜10℃で加えて実施
例１記載と同様に造塩マスを製した。この造塩マ
スをメンブランフイルター（実施例１に記載と同
じものを使用。）を用いて除菌過を行なつたと
ころ過中に結晶が析出したり、過速度が極度
に低下し過に３時間を要した。以下実施例１に
記載したと同じ要領で操作を行なつたがアスピリ
ン−DL−リジン塩の収量は101ｇ、収率77.4％と
かなり低下した。
ル320mlに溶解した。これに、あらかじめDL−リ
ジン58.4ｇ（0.40モル）を純水240mlに溶解し活
性炭４ｇを加えてかきまぜたのち通常の脱色過
したDL−リジン水溶液を５〜10℃で加えて実施
例１記載と同様に造塩マスを製した。この造塩マ
スをメンブランフイルター（実施例１に記載と同
じものを使用。）を用いて除菌過を行なつたと
ころ過中に結晶が析出したり、過速度が極度
に低下し過に３時間を要した。以下実施例１に
記載したと同じ要領で操作を行なつたがアスピリ
ン−DL−リジン塩の収量は101ｇ、収率77.4％と
かなり低下した。
比較例 ２
アスピリン72ｇ（0.40モル）をエチルアルコー
ル384mlに溶解した。これに冷却した純水256mlを
徐々に加えて10℃でかきまぜた。ついてDL−リ
ジン58.4ｇを徐々に加えて５〜10℃で約30分かき
まぜて造塩液を得た。これを実施例１に記載と同
じメンブランフイルターを用いて除菌過したと
ころ過に３時間20分を要した。この液に10℃
に冷却したエチルエーテル2560mlを３時間を要し
て徐々に加え一夜冷却放置した。エチルエーテル
層と含水エチルアルコール層との２層を形成し析
出した結晶の見掛けの量も少なかつた。10℃で
過し冷却したエチルアルコールとイソプロピルア
ルコールとの混合溶媒で洗浄したのち実施例１に
記載したと同じ条件で減圧乾燥したが得られたア
スピリン−DL−リジン塩の収量は50.8ｇ、収率
38.9％と実施例１の結果と比較すると極めて低収
率であつた。
ル384mlに溶解した。これに冷却した純水256mlを
徐々に加えて10℃でかきまぜた。ついてDL−リ
ジン58.4ｇを徐々に加えて５〜10℃で約30分かき
まぜて造塩液を得た。これを実施例１に記載と同
じメンブランフイルターを用いて除菌過したと
ころ過に３時間20分を要した。この液に10℃
に冷却したエチルエーテル2560mlを３時間を要し
て徐々に加え一夜冷却放置した。エチルエーテル
層と含水エチルアルコール層との２層を形成し析
出した結晶の見掛けの量も少なかつた。10℃で
過し冷却したエチルアルコールとイソプロピルア
ルコールとの混合溶媒で洗浄したのち実施例１に
記載したと同じ条件で減圧乾燥したが得られたア
スピリン−DL−リジン塩の収量は50.8ｇ、収率
38.9％と実施例１の結果と比較すると極めて低収
率であつた。
実施例 ３
クレアチニン10ｇ（0.088モル）を純水50mlに
温めて溶解したのちメンブランフイルター（実施
例１記載と同じものを使用）を用いて除菌過し
た。別にアスピリン粉末15.7ｇ（0.087モル）を
エチルアルコール70mlに溶解しメンブランフイル
ター（実施例１記載と同じものを使用）を用いて
除菌過した。無菌状態に洗浄した反応容器中に
上記したクレアチニン水溶液を移し、かきまぜな
がら５℃で上記アスピリンのエチルアルコール溶
液を滴下した。さらに除菌過したエチルアルコ
ール500mlを５〜10℃で加えてアスピリンのクレ
アチニン塩を晶出させた。５〜10℃で３時間ゆる
やかにかきまぜたのち結晶を過し、冷エチルア
ルコールで洗浄し、減圧下に室温で乾燥してアス
ピリンのクレアチニン塩を得た。収量16ｇ、収率
62.6％、融点130〜131℃であつた。
温めて溶解したのちメンブランフイルター（実施
例１記載と同じものを使用）を用いて除菌過し
た。別にアスピリン粉末15.7ｇ（0.087モル）を
エチルアルコール70mlに溶解しメンブランフイル
ター（実施例１記載と同じものを使用）を用いて
除菌過した。無菌状態に洗浄した反応容器中に
上記したクレアチニン水溶液を移し、かきまぜな
がら５℃で上記アスピリンのエチルアルコール溶
液を滴下した。さらに除菌過したエチルアルコ
ール500mlを５〜10℃で加えてアスピリンのクレ
アチニン塩を晶出させた。５〜10℃で３時間ゆる
やかにかきまぜたのち結晶を過し、冷エチルア
ルコールで洗浄し、減圧下に室温で乾燥してアス
ピリンのクレアチニン塩を得た。収量16ｇ、収率
62.6％、融点130〜131℃であつた。
このものの無菌試験（実施例１記載と同じ）の
結果は細菌および真菌とも陰性であつた。
結果は細菌および真菌とも陰性であつた。
実施例 ４
アスピリン75.6ｇ（0.42モル）をエチルアルコ
ール320mlにかきまぜて溶解し、メンブランフイ
ルター（東洋紙社製、0.2μ、サイズ47ｍ／
ｍ）を用いて室温で除菌過した。過に要した
時間は約３分間であつた。
ール320mlにかきまぜて溶解し、メンブランフイ
ルター（東洋紙社製、0.2μ、サイズ47ｍ／
ｍ）を用いて室温で除菌過した。過に要した
時間は約３分間であつた。
ついでDL−リジン58.4ｇ（0.40モル）を純水
240mlに溶解し、活性炭４ｇを加えてしばらくか
きまぜたのち通常の工業用紙を用いて過し
た。さらにこの液を上記と同様のメンブランフ
イルターを用いて室温で除菌過した。過に要
した時間は約４分間であつた。
240mlに溶解し、活性炭４ｇを加えてしばらくか
きまぜたのち通常の工業用紙を用いて過し
た。さらにこの液を上記と同様のメンブランフ
イルターを用いて室温で除菌過した。過に要
した時間は約４分間であつた。
無菌状態に洗浄した反応容器中に上記の除菌
過したアスピリンのエチルアルコール溶解液を入
れ、ゆるやかにかきまぜながら外部から０〜５℃
に冷却した。この中に上記の除菌過したDL−
リジンの水溶液を徐々に滴下した。滴下中は内温
を０〜５℃に保ち約15分間で滴下し同温度で約30
分間かきまぜて造塩反応を終了した。反応液はほ
とんど澄明な均一溶液であつた。以下実施例１と
同じ操作を行なつてアスピリン−DL−リジン塩
を得た。
過したアスピリンのエチルアルコール溶解液を入
れ、ゆるやかにかきまぜながら外部から０〜５℃
に冷却した。この中に上記の除菌過したDL−
リジンの水溶液を徐々に滴下した。滴下中は内温
を０〜５℃に保ち約15分間で滴下し同温度で約30
分間かきまぜて造塩反応を終了した。反応液はほ
とんど澄明な均一溶液であつた。以下実施例１と
同じ操作を行なつてアスピリン−DL−リジン塩
を得た。
収量109ｇ、収率83.5％（対DL−リジン）。融
点138〜139℃であつた。この製品の無菌試験（実
施例１参照）の結果は細菌および真菌とも陰性で
あつた。またプロゲル法およびウサギを用いたパ
イロジエン試験においても陰性であつた。
点138〜139℃であつた。この製品の無菌試験（実
施例１参照）の結果は細菌および真菌とも陰性で
あつた。またプロゲル法およびウサギを用いたパ
イロジエン試験においても陰性であつた。
Claims (1)
- １ アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩を製
造するに当り、あらかじめ除菌過したアセチル
サリチル酸のエチルアルコール溶液と、あらかじ
め除菌過した塩基性アミノ酸の水溶液とを混合
してアセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩を生
成させたのち、この溶液のエチルアルコール濃度
を高めてアセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩
の結晶を析出させ分離し、エチルアルコールで洗
浄したのち、減圧乾燥することを特徴とする無菌
的アセチルサリチル酸塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9807379A JPS5622748A (en) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Preparation of acetyl salicylate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9807379A JPS5622748A (en) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Preparation of acetyl salicylate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5622748A JPS5622748A (en) | 1981-03-03 |
| JPS6215058B2 true JPS6215058B2 (ja) | 1987-04-06 |
Family
ID=14210163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9807379A Granted JPS5622748A (en) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Preparation of acetyl salicylate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5622748A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20121144A1 (it) * | 2012-06-28 | 2013-12-29 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di un sale di un farmaco antinfiammatorio non steroideo |
-
1979
- 1979-08-02 JP JP9807379A patent/JPS5622748A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5622748A (en) | 1981-03-03 |
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