JPS63253030A - 徐放性組成物 - Google Patents

徐放性組成物

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JPS63253030A
JPS63253030A JP63051789A JP5178988A JPS63253030A JP S63253030 A JPS63253030 A JP S63253030A JP 63051789 A JP63051789 A JP 63051789A JP 5178988 A JP5178988 A JP 5178988A JP S63253030 A JPS63253030 A JP S63253030A
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water
biologically active
growth hormone
activated polysaccharide
adduct
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JP63051789A
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ボルカー・デイートリヒ・アレント
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American Cyanamid Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は徐放性組成物、その製造法及び使用法に関する
。
複雑な生物学的に活性な分子例えば生長ホルモンを含有
する効果的な徐放性組成物の開発は生体適合性であり且
つこれらの分子の活性を妨害しない又はそれと相互作用
しない系の保証が必要である。
本発明の目的は、非経口的に投与するのに適当である活
性化された多糖類に共有結合した生長ホルモン、生長因
子、ソマトメジン又はその生物学的に活性なフラグメン
トの付加物を含んでなる徐放性組成物を提供することで
ある。
本発明の他の目的は、処置した動物及び人間の血中の生
長ホルモン量を増大させ且つこれを長期間にわたって維
持し且つ有益な効果を得る、例えば本発明の組成物の非
経口的投与によって体重を増大させ、授乳中の動物のミ
ルク産生量を増大させ、生長速度を増大させ、飼料効率
を向上させ、筋肉の大きさを増大させ、体重を減少させ
、そして赤身肉と脂肪の比を改善する方法を提供する。
本発明は活性化された多糖類に共有結合した生長ホルモ
ン、生長因子、ソマトメジン又はその生物学的に活性な
フラグメントの付加物を含んでなる徐放性組成物に関す
る。
更に本発明は、活性化された多糖類に共有結合した生長
ホルモン、生長因子、ソマトメジン又はその生物学的に
活性なフラグメントの付加物を、製薬学的に及び薬理学
的に許容しうる液体賦形剤中に分散させて含んでなる動
物に非経口的に投与するための組成物に関する。
本発明は、本発明の組成物を非経口的に牛に投与するこ
とを含んでなる動物、特に酪農牛のミルクの産生量を増
大させる方法を含む。また本発明は本発明の組成物を非
経口的に投与することを含んでなる人間又は動物におけ
る生長ホルモン、生長因子、ソマトメジン及びその生物
学的に活性なフラグメントの血中量を増大させ且つ維持
する方法を含む。
本発明の組成物に用いるのに適当である多糖類は、天然
産及び合成の、生物学的に活性な試剤と結合しえる反応
性基とカップリングさせることによって活性化すること
のできるヒドロキシル基を含む生物学的適合性の多糖類
及びその誘導体を含む。酵素をイミドカーボネート、カ
ーボネート、オキシラン、アジリジン及び活性化された
二重結合及びハロゲンを経て固定化するための多糖類の
活性化法は、メソツズ・イン・エンザイモロジ−（Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ　ｔｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）、第ＸＬＩ
Ｖ号、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓ）、１９７６年に記述されている。本発明の組成
物に用いるのに好適な活性化された多糖類は天然産及び
合成の多糖類のイミドカーボネート及びカーボネートで
ある。
一般に好適な多糖類は、水性又は有機系への分散時に系
の粘度を増大させ且つしばしば増粘又はゲル化剤として
使用される水に分数しうる炭水化物重合体である。本発
明の徐放性付加物の製造に好適な活性化された多糖類は
、アガロース、寒天、セルロース、ヘミセルロース例え
ばキシラン（：ｙｌａｎ）、カルボキシメチルセルロー
ス、デキストラン、デキストリン澱粉、例えばアミロー
ス、グルカン、例えばリケニン、ニゲラン及びグリコー
ゲン、フルクタン、例えばイヌリン、ガラクタン、マン
ナン、ポリウロニド、例えばゴム及びムシレージ（ｍｕ
ｃｉｌａｇａ）、フコイジン、及びこれらの誘導体を含
む。
本発明の組成物において投与するのに適当な生物学的に
活性な試剤は、生長ホルモン、ンマトメジン、生長因子
、及び他の生物学的に活性なフラグメント及びこれらの
誘導体である。好適な試剤は牛、羊、馬、豚、鳥及び人
間の生長ホルモンを含み、そして天然、合成、組換え又
は生合成起源のものを包含する。
本発明の徐放性付加物は製薬学的に及び薬理学的に許容
しうる液体賦形剤中の分散液として注射することによっ
て投与される。本発明の組成物を投与する際に用いるの
に適当な賦形剤は水性に基づく水と混和する系及び水と
混和しない液体賦形剤の双方を含む。本発明の徐放性組
成物の投与に適当な水性賦形剤は、水性の緩衝された系
、例えばｐＨ７，１に調節されたＮａＨｚＰ　Ｏａ　”
　ＨｘＯ（０。
０２５モル）　、Ｎａ＊ＨＰＯ＊　Ｃ０−０２５モル）
、及びＮａＣ（２（０，１５モル）を含む燐酸塩緩衝食
塩水ＣＰ　Ｂ　Ｓ）　；ｐＨ９，４に調節されたＮａ２
Ｃ０３（０，０２５モル）、ＮａＨＣＯｓ（０−０２５
モル）、及びＮａ、ＣＱ　　（０，１５モル）を含有す
る炭酸塩緩衝食塩水；及び食塩水を単独で及び非経口的
投与に対する生物学的調製物にしばしば使用される他の
製薬学的に且つ薬理学的に許容しうる水と混和しうる溶
媒例えば種々の液体アルコール、グリコール、エステル
及びアミドと組合せて含む。これらの溶媒はそのままで
本発明の組成物に有用であることがわかった。用いるの
に適当な製薬学的に及び薬理学的に許容しうる水と混和
しない液体は、油、液体脂、水と混和しないアルコール
及びグリコール又はこれらの混合物を含む。混和しない
賦形剤は活性化された多糖類付加物を分散且つ被覆する
ために、また注射混合物の許容しうる粘度を付与するた
めに選択される。本発明の組成物の投与に好適な水と混
和しない賦形剤は、室温で液体である脂肪酸グリセリド
及びその混合物、例えば合成油及び植物油例えばオリー
ブ油、ゴマ油、南京豆油、サフラワー油、ダイズ油、綿
実油、トウモロコシ油、サフラワー油、パーム油、菜種
油及びヤシ油；動物油例えば魚油、魚の肝油、マツコラ
鯨油；或いはこれらの誘導体；及びこれらの混合物を含
む。
安定剤、保存剤、表面活性剤、塩、緩衝剤又はこれらの
混合物も、本発明の注射しうる組成物に含有せしめうる
。この時重量基準で約１５％までの量が好適である。好
適な安定剤はデヒドロ酢酸及びその塩を含み、ナトリウ
ム塩が好適である。
またこれはサリチルアニリド、ソルビン酸、ホウ酸、安
息香酸及びその塩、亜硝酸ナトリウム及び硝酸ナトリウ
ムを含む。
本発明の注射しうる組成物に用いるのに好適な表面活性
剤は非イオン性のもの、例えばポリオキシエチレン・ソ
ルビタン−モノオレエート（エトキシル化２０モル）、
及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック
共重合体であり、重量基準で約０．１〜１０゜０％の量
が好適である。
独特に、好適な賦形剤中の本発明の組成物を動物に注射
することによって体重増加が増大するということが発見
された。生物学的に活性な試剤の有利な及び／又は治療
学的効果、例えば体重増加、生長速度、授乳動物のミル
ク産生量及び筋肉の寸法の増加を得るために、また飼料
効率を改善し、体重を減少させ且つ赤身肉と脂肪の比を
改良するために、一般には活性成分の血中量を増加させ
ておくことが必要であることがわかった。増大した血中
量の維持は活性成分の徐放性の指櫃である。
増大するミルク産生量、生長速度、改良された効蹴及び
増大した赤身肉のような性質は、一般に活性成分の血中
量の増加が維持された時に観察される。本発明はミルク
産生量の改善、生長速度の増加、飼料効率の改善、動物
の赤身肉の増加、動物の血流中のホルモン量の増加と維
持のために本発明の組成物を使用することを含む。
本発明の好適な具体例は、イミドカーボネートの生成に
よる多糖類の活性比及びこの活性化された多糖類の室温
における生長ホルモンとの反応である。この過程は下記
のフロー図■により概略的に例示される。これはシアノ
ゲンブロマイドとの反応による活性化された多糖類イミ
ドカーボネートの生成及び続く生長ホルモン付加物の生
成を示す。
フロー図　エ 得られる付加物はζ遠心分離、及び残渣の洗浄と乾燥に
よって単離することができる。次いで固体生成物を約２
０〜７０ミクロンの粒径範囲まで粉砕し、その一部を窒
素分析に供して存在する生長ホルモンのパーセントを決
定する。上述の工程の利用は重量基準で約６０〜８０％
の牛の生長ホルモンを有する付加物を与えた。
活性化されたアガロースと牛の生長ホルモン（付加量６
８％）の付加物に関する試験管内溶解実験では、ホルモ
ンの３５％の全量が１６日後に溶解したことがわかった
。
本発明の組成物は、ハイポフイセクトマイズ化した（ｈ
ｙｐｏｐｈｙｓｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）ラットの体重増加
試験において１０日間にわたって生長を持続させること
を示した。更に本発明は次の非限定的実施例によって更
に例示される。
実施例　ｌ 牛の生長ホルモン−活性化されたアガロースの付加物の
製造 シアノゲンブロマイドで活性化されたアガロースの粉末
（１００ｍｇ、シグマ製）を、蒸留水（２０−）中の牛
の組換え生長ホルモン（５００ｍｇ）の撹拌溶液に室温
で添加した。得られた懸濁液を１６時間撹拌した。この
時間の後、物質を遠心分離にかけ、上澄液を傾斜しＪ残
渣を、蒸留水２０ｍＡで２回洗浄した。固体生成物を真
空炉中で室温下に乾燥した。この乾いた固体を砕き、１
００メツシユのふるいを通過させて、牛の生長ホルモン
７５．４％を含宥する付加物を得た。
上述の工程を用いることにより、第１表に示す組成物を
製造した。
第　　１　　表 牛の生長ホルモン−アガロースの付加物組成物　　　２
　　　３　　　４ 出発物質　　５００　　１．２００　　　７．０００ｂ
ＧＨ（＋ｇ）　　　１，０００　　２．４００　　１４
．０００生成物 収量（ａ＋ｇ）　　　４４９　　１．３７１　　　７．
００ＯＮ分析（％）１１．５３　　　９．９０　　　１
２．２１ｂＧＨ（％）　　　　７４．４　　　６４．０
　　　　７８．７実施例　２ 牛の生長ホルモン−アガロースの付加物の溶解燐酸塩緩
衝食塩水３０−に浸した試料を有する薬ビンを含む恒温
振とう浴中で溶解実験を行なつＩ；。溶液を周期的に交
換し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ　ｒ、　Ｃ）
で生長ホルモンを監視した。
すべての溶液はｐＨ７，４に調節した緩衝された食塩水
（ＮａＨ，ＰＯ，−Ｈ２Ｏ２，４５２ＳＮａ、ＨＰｏ。
３．５５．？　、ＮａＣＱ９．５ｊ？、１０００−まで
希釈）溶液であり、実験を３９℃で行なった。
実施例１の工程で製造したホルモン付加量６８％の生長
ホルモン−アガロース付加物を用いる実験結果を第２表
に要約する。
第　　２　　表 牛の生長ホルモン−アガロース付加物の溶解時間　　　
　　　　生長ホルモンの放出（日）　　　　　　　（累
計％） １　　　　　　　　　２６．６ ２　　　　　　　　　２８．３ ３　　　　　　　　　３１．４ ６　　　　　　　　　３２．０ ９　　　　　　　　　３３．０ １２　　　　　　　　　３４．０ １６　　　　　　　　　３５．０ １９　　　　　　　　　３５．０ ２６　　　　　　　　　３５　、’２ 実施例　３ 発明の注射しうる組成物の効果 下垂体切除［ハイボックス（ｈｙｐｏｘ）］のラット試
験を用いて本発明の注射しうる組成物の効果を示す。下
垂体切除のラットはそれ自体生長ホルモンを作らず、注
射した牛の生長ホルモンに敏感であっｔ；。測定した応
答は１０日のような期間にわたる生長であった。
ハイボックスの白ラット［タコニック・ファームズ（Ｔ
ａｃｏｎｉｃ　Ｆａｒｍｓ、　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗ
ｌｅｙ）産］のそれぞれに実施例１で製造した組成物２
を十分な量で注射し、２％カルボキシメチルセルロース
を含有するＰＢＳ　　０９２−中手の生長ホルモン８０
０μ２という１０日間の投薬量（８０μｌ／日）を投与
した。
試験法 試験に先立って、動物を秤量し、その体重に基づいて試
験に用いる動物を選別した。体重が群の平均体重からあ
る標準偏差内にある動物だけを選んだ。次いで得られた
群を、コンピューターで一般化されたランダム法により
ラット８匹／群からなる処置群に任意に分けた。研究の
最初の日、試験動物を秤量し、適度な体重の増減（±ダ
ラム）のある動物を置きかえた。次いで動物を試験群に
割り付け、処置した。
１０日間の試験期間の終りに各動物の全体中増加を記録
し、各処置に対する平均体重増加／ラットを決定した。
第３表に要約するこれらの実験の結果は本発明の注射し
うる組成物の効果を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、活性化された多糖類に共有結合した生長ホルモン、
    生長因子、ソマトメジン又はその生物学的に活性なフラ
    グメントの付加物を含んでなる生物学的に活性な徐放性
    組成物。 ２、活性化された多糖類が天然又は合成多糖類のイミド
    カーボネート又はカーボネートである特許請求の範囲第
    １項記載の組成物。 ３、活性化された多糖類が天然、合成、組換え又は生合
    成の起源の牛、羊、馬、豚、鳥又は人間の生長ホルモン
    に共有結合している特許請求の範囲第２項記載の組成物
    。 ４、活性化された多糖類に共有結合した生長ホルモン、
    生長因子、ソマトメジン又はその生物学的に活性なフラ
    グメントの付加物を、製薬学的に及び薬理学的に許容し
    うる液体賦形剤中に分散して含んでなる生物学的に活性
    な注射しうる徐放性組成物。 ５、賦形剤が食塩水の水と混和しうる液体、緩衝された
    食塩水、或いは水と混和しうるアルコール、グリコール
    、エステル、アミド又はこれらの水と混和しうる混合物
    、或いは水と混和しない油、液体脂、或いは水と混和し
    ないアルコール、グリコール、或いはこれらの水と混和
    しない混合物であり、そして活性化された多糖類が天然
    又は合成多糖類のイミドカーボネート又はカーボネート
    である特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ６、活性化された多糖類が天然、合成、組換え又は生合
    成の起源の牛、羊、馬、豚、鳥又は人間の生長ホルモン
    に共有結合している特許請求の範囲第５項記載の組成物
    。 ７、活性化された多糖類に共有結合した生長ホルモン、
    生長因子、ソマトメジン又はその生物学的に活性なフラ
    グメントの付加物を、製薬学的に及び薬理学的に許容し
    うる液体賦形剤中に分散して含んでなる生物学的に活性
    な注射しうる徐放性組成物を非経口的に動物に投与する
    ことを含んでなる、体重、生長速度、ミルクの生産量又
    は筋肉の大きさを増大させ、飼料効率を改善し、及び／
    又は身体の脂肪を減少させ及び動物の赤身肉と脂肪の比
    を改良する目的で、生物学的に活性な生長ホルモン、生
    長因子、ソマトメジン又はその生物学的に活性なフラグ
    メントの血中値を増大させ且つその増大した値を維持す
    る方法。 ８、賦形剤が食塩水の水と混和しうる液体、緩衝された
    食塩水、或いは水と混和しうるアルコール、グリコール
    、エステル、アミド又はこれらの水と混和しうる混合物
    、或いは水と混和しない油、液体脂、或いは水と混和し
    ないアルコール、グリコール、或いはこれらの水と混和
    しない混合物である特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、活性化された多糖類が天然、合成、組換え又は生合
    成の起源の牛、羊、馬、豚、鳥又は人間の生長ホルモン
    に共有結合している特許請求の範囲第７項記載の方法。 １０、多糖類をシアノゲンブロマイドで処理して活性化
    された多糖類を生成せしめ、そして生長ホルモン、生長
    因子、ソマトメジン又はその生物学的に活性なフラグメ
    ントの付加物を、活性化された多糖類と反応させて、共
    有結合した付加物を製造することを含んでなる生物学的
    に活性な徐放性組成物の製造法。
JP63051789A 1987-03-09 1988-03-07 徐放性組成物 Pending JPS63253030A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

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US023427 1987-03-09
US07/023,427 US4857505A (en) 1987-03-09 1987-03-09 Sustained release compositions for parenteral administration and their use

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JPS63253030A true JPS63253030A (ja) 1988-10-20

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ID=21815030

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JP (1) JPS63253030A (ja)
AT (1) ATE92329T1 (ja)
AU (1) AU603189B2 (ja)
CA (1) CA1318249C (ja)
DE (1) DE3882748D1 (ja)
DK (1) DK124288A (ja)
FI (1) FI881061L (ja)
GR (1) GR3009565T3 (ja)
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