JPS63258408A - インターロイキン−１の放出を抑制し、インターロイキン−１で媒介される症状を軽減する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明はインターロイキン−１の放出を抑制し、インタ
ーロイキン−１で媒介される症状を軽減する組成物に関
する。

［従来の技術］ 本発明に使用される置換アルキリデンジチオ−ビス−（
置換）フェノール類は、合衆国特許第３，５７６゜８８
３号、第３，７８６．１００号、第３，８６２，３３２
号、及び第３゜８９７．５００号で明らかにされたタイ
プの化合物類であり、これらの特許で明らかにされた方
法でつくることができる。アルキリデンジチオ−ビス−
（置換）フェノール類の一つである４、４’−（イソプ
ロピリデンジチオ）ビス（２，６−ジ第三ブチル）フェ
ノールは「プロブコール」の−船名で知られており、低
コレステロール血薬として使用される。プロブコールは
、血清コレステロールを低下させ、高密度リポタンパク
（ＩＩＯＬ）及び低密度リポタンパク（ＣＩ）し）コレ
ステロールの両方を減少させることが知られている。プ
ロブコールはＬＤＬの酸化的変容を抑制することが示さ
れており、この効果が恐らく、じゆく腫形成を抑制する
ものと仮定されていた［ナルーゼウィッツ（Ｎａｒｕｓ
ｚｅｗｉｃｚ）ら、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｌｉｐｉｄ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　２５巻１２０６頁（１９８４年）；
及びパーササラシー（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ）ら
、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、１ｎｖｅｓｔ。

７７巻６４１頁（１９８５年）］。

］インターロイキンー１’ＩＬ−１）は、複数の生物学
効果をもつ分子の一族に対する名称である。インターロ
イキン−１の名が提唱されたのは１９７９年であり、そ
れ以前の文献は他の名前で呼んでいた。マーフイ（Ｍｕ
ｒｐｈｙ）ら、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏ
ｆ　　Ｒｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ。

１９８５年、２４巻（補遺１）６−９頁、及びオツペン
ハイム（０１１＋１ｅｎｈｅｉｍ）ら、１ｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｙ　Ｔｏｄａｙ　２巻４５−５５頁（１９８６年）
を参照されたい。ＩＬ−１は刺激を受けた大食細胞によ
って分泌され、Ｔ型リンパ細胞増殖の媒介や発熱性及び
プロ炎症性作用など幾つかの重要な生物学的作用をもっ
ている。

１シー１は上の二文献中に要約されている。１シー１は
炎症の急性応答を媒介し、発熱作用やプロ炎症性作用を
もつと記述されている。ＩＬ−１は結合組織の変化を誘
発する。また、慢性関節リューマチのような炎症状態の
骨浸食部位に存在する間葉細胞からの分解酵素の放出を
誘発することが実証された。

ビリンガム（Ｂｉ　ｌ　ｌ　ｉＢｈａｍ）、Ｂｒ１ｔ、
Ｊ、　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ。

１９８５年、２４巻（補遺１）２５−２８頁；デイヤー
（Ｄａｙｅｒ）、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ
ｏｇｙ、　　１９８５年２４巻（補遺１）＋５−２０頁
を参照のこと。炎症の急性相の間の肝細胞における急性
相タンパクの生産はＩＬ−１と、ＩＬ−６のような他の
サイト力イン類によって媒介される。ウイツチャ−（Ｉ
Ｊｈｉｃｈｅｒ）＋　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｒｈｅｕｍａ
ｔｏｌｏｇｙ、　１９８５年、２４巻（補遺１）２＋−
２４頁を参照のこと。

ＩＬ−１は炎症性皮膚病の乾瘤の媒介物としても関与し
ている。キャンプ（Ｃａｍｐ）ら、　Ｊ、　１ｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ＋１９８６年、１３７巻３４６９−３４７４
頁、及びリスドウ（Ｒｉｓｔｏｗ）＋Ｐｒｏｃ、　Ｎａ
ｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　　１９８７
年、８４巻＋　９４０−１９４４頁を参照のこと。ＩＬ
−１は膵臓のインスリン生産ベータ細胞に対して細胞毒
性があり、このためある種の真性糖尿病の発現に原因的
な因子である［ペントツエン（Ｂｅｎｄｔｚｅｎ）ら、
５ｃｉｅｎｃｅ、　１９８６年、２３２巻１５４５−１
５４７頁、及びマルクス（Ｍａｒｘ）　、　Ｓｃ　ｉ　
ｅｎｃｅ。

１９８８年、２３９巻２５７−２５８頁コ。またＩＬ−
１はアテローム硬化症の病変部やアテローム硬化症プラ
クの発現にも関与していると思われる［マルクス、５ｃ
ｉ−ｅｎｃｅ　１９８Ｂ年、２３９巻２５７−２５８頁
コ。ＩＬ−１は血管平滑筋の成長と増殖に刺激を与える
。この作用は、しゆく腫形成で生ずるような血管壁の肥
厚化をもたらすような内因性プロスタグランディン類の
不在又は抑制下により大きい［リビー（Ｌｉｂｂｙ）ら
、Ｆｅｄ。

Ｐｒｏｃ、　　１９８７年３月１日、４６巻３号９７５
頁、アブストラクト３８３７頁］。

［発明が解決しようとする課題］ ＩＬ−１の放出を制御し、！し−１で媒介される作用が
処置できれば有利である。また、抗炎症性ステロイド類
と非ステロイド抗炎症剤の使用に同時に伴うことが知ら
れている副作用を起こさずに、ＩＬ−１で媒介される炎
症を制御ないし処置するのも有利であろう。

［課題を解決する手段］ 本発明に於いて、式 ［式中Ｒは第三ブチル又は第三ペンチルであり、Ｒ′と
Ｒ”は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又は
ペンチルであるが、Ｒ’？Ｒ”はイソプロピルでないこ
とを条件とし、Ｒ７は水素、メチル、又はエチルであり
、またＲ２は１−６個の炭素原子の低級アルキル、又は
３−６個の炭素原子のケト置換低級アルキルであるか、
或いはＲ２は （式中ｎは２，３．又は４てＲ，Ｒ’、ＲＩ＋及びＲ７
は上で特定されたとおり）に対応する部分であるコに対
応する置換アルキリデンジチオ−ビス−（置換〉フェノ
ール類が、１シー１の分泌を抑制するために使用できる
ことが発見された。このような化合物類はＩＬ−１分泌
の抑制、ＩＬ−１で媒介される作用の抑制又は処置、及
びＩＬ−１で媒介される炎症の抑制又は処置のため、（
人を含めた）動物に投与できる。化合物類は炎症、乾癖
、アテローム硬化症及び糖尿病のような症状でＩＬ−１
を媒介とする作用を抑制又は処置するために投与できる
。

本発明の組成物で、上の式に対応する化合物の一つ以上
のものの有効量が、動物に、典型的にはＩＬ−１分泌の
抑制、ＩＬ−１で媒介される作用の抑制、又はＩＬ−１
で媒介される炎症の抑制を必要とする哺乳類に、このよ
うな抑制を起こすのに有効な量で投与される組成物であ
る。化合物類は、ＩＬ−１分泌を抑制する適量において
、有害な副作用が比較的少ない。本発明組成物は、コン
カンバリン−Ａで誘発されるＴリンパ細胞の増殖とリボ
多糖類で誘発されるＢリンパ細胞の増殖への、又は免疫
媒介物のインターロイキン２及び３の分泌への抑制的な
影響を伴わずに、ＩＬ−１の分泌を抑制するために使用
できる。

ヒドロキシル基はチオ硫黄に対してオルト又はパラの位
置にありうるが、本発明で使用される好ましい化合物群
は、ヒドロキシル基が硫黄に対してパラであるような化
合物類である。これらの化合物類は式 に対応する４、４′−置換アルキリデンジチオ−ビス−
（２−第三ブチル−６−アルキルフェノール）類である
。

式中Ｒ’とＲ”は水素、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、又はペンチルであるが、Ｒ′とＲ”Ｃｆイソプロ
ピルでないことを条件とし、Ｒ７は水素、メチル、又は
エチルであり、またＲ２は１−６個の炭素原子の低級ア
ルキル、又は３−６個の炭素原子のケト置換低級アルキ
ルであるか、或いはＲ２は式［式中ｎは２．３、又は４
であり、Ｒ′、Ｒ”及びＲ７は上で特定されたとおりで
ある］に対応する部分である。

本方法で使用するのに好ましい化合物類は、アルキルフ
ェノール部分がすべて同じであるもの、両Ｒ基とＲ′及
びＲ”がすべて第三ブチル（ｔ−ブチル）か、すべて第
三ペンチルである式１化合物類、Ｒ′とＲ”がいずれも
第三ブチルである式Ｉ′化合物類、Ｒ４がメチルである
もの、及びＲ２がメチル又はエチル又はプロピルの化合
物類である。Ｒ２がケト置換アルキルである時は、Ｒ２
は好ましくは２−ケトアルキル基である。Ｒ２が式１１
に対応する時は、ｎは好ましくは２であり、Ｒ′とＲ”
は好ましくは第三ブチルである。特に好ましい化合物は
、両Ｒ基、Ｒ′及びＲ”が第三ブチルで、Ｒ１とＲ２が
共にメチルである場合の式１′に対応する化合物である
。この化合物は、一般的に「プロブコール」として知ら
れている。プロブコールは低毒性であり、広範囲の投与
量にわたって有害な副作用を生じないことが実証された
。

化合物の幾つかは合衆国特許第３，５７６．８８３号、
第３，７８６，１００号、第３，８６２，３３２号及び
第３，８９７，５００号に記述されており、全化合物類
はこれらの特許で明らかにされた方法で、又は化学者に
周知のメルカプタールやメルカプドールの類似製法によ
ってつくることができる。概して、化合物類は１モル量
の適当なアルデヒド又はケトンを２モル量の適当なチオ
フェノールと反応させることによってつくられる。反応
は、チオフェノールをメタノールのような不活性有機溶
媒中に分散させ、触媒として塩酸（チオフェノールのモ
ル当たり）ＩＣＩ約０．０５モルの量）を加えることに
よって都合よく行なわれる。次にケトン又はアルデヒド
を加え、混合物を約３０℃ないし沸騰温度に約１時間な
いし約６時間加熱する。Ｒ２が式１１又は１１′の部分
である時は、アルデヒド又はケトン反応体はジアルデヒ
ド、ケトアルデヒド又はジケトンであり、チオフェノー
ル反応体のモル比はアルデヒド又はケトン反応体のモル
当たりチオフェノール約４モルの量に高められる。

化合物を慣用の経路で投与できるが、経口投与が好まし
い。アルキリデンジチオ−ビス−（置換）フェノール類
でコレステロールを減少させるのに使用されるものと同
じ適量及び投与経路を、本発明の実施に一般に使用でき
る。使用される適量は、処置を受ける動物の種類、年齢
、体重、症状、および使用の特定化合物のような因子に
従って変わる。特定状況における最適適量は、慣用の適
量範囲確定手法によって決定できる。

概して化合物類の既知適量水準、例えば合衆国特許第３
，８６２，３３２号に記述されたものを使用できる。化
合物を動物体重ｋｇ当たり活性成分的１ｍｇないし約３
００ｍｇの一日量で経口投与するのが好ましい。ＩＬ−
１放出の抑制及びＩＬ−１で媒介される炎症の軽減に有
用な結果は、動物体重ｋｇ当たり１００ないし２００　
ｍｇの経口−日量で得られた。化合物は胃腸から徐々に
吸収され、最適効果を得るために、しばしば数日間、又
は１〜２週間以上投与を続けることが望ましい。

本発明方法に使用される化合物類への応答には、種によ
る多様性が幾分ある。例えば、ハッカネズミでは、プロ
ブコールは１００　ｍｇ／ｋｇの一日量で良好なＩＬ−
１放出阻止と抗炎症結果を与えるが、ラットではこの適
量での抗炎症試験で得られる結果は、対照から満足なほ
どに異なるものではなかった。

ラットで１．５０　ｍｇ／ｋｇの投与で得られるＩＬ−
１分泌の低減は、ハツカネズミで１００　ｍｇ／ｋｇで
見られたものより低かフた。ラットとハツカネズミの間
の種による応答の差は、プロブコールによるコレステロ
ール低減化についても見られ、ラットでは低投与量で投
与されたプロブコールに対する応答が劣悪ないしまった
くないが、ハツカネズミや犬、霊長類などの他の種では
良好なコレステロール低減化をもたらしている。

種間の差を生じる理由は、胃の吸収の差、血流からの化
合物排除の異なる速度等のような因子を含んでいるかも
知れない。化合物類は比較的無形性で有害な副作用をも
たないことが知られているが、望んでいる結果を生ずる
最低の適量で化合物を投与するのが比較的好ましい。種
の多様性がある場合は、化合物類に応答する哺乳類の種
が好ましい。種の応答は、ＩＬ−１放出の抑制又はｌ’
Ｌ−］で媒介される作用の抑制について試験すると決定
できる。プロブコールや既知コレステロール低下化合物
類の一つに対する種のコレステロール低下応答も、化合
物の有意量が循環系に吸収又は維持されているかどうか
がその種におけるコレステロール低下応答で示されるか
ら、化合物類のＩＬ−１に関連する作用に対する種の応
答性或いは非応答性を予測する上で助けになろう。

本発明化合物類及び特にプロブコールはコレステロール
を低減化すると共に、ＬＤＬ及び）ＩＤＬコレステロー
ルを低下させ、かつＬＤＬコレステロールの酸化を抑制
できることが知られているが、本発明の目的にとっては
、化合物類のコレステロール低下性状、脂質低下性状及
びコレステロール酸化抑制性状を必要とする動物に化合
物を投与する必要はない。有用なＩＬ−１放出抑制性状
をもつ化合物類の幾つかは、わずかのコレステロール低
下活性しかもたないし、まったくもっていないものもあ
る。

１シー１で媒介される炎症にかかった非コレステロール
過剰血症の哺乳類に化合物類を投与して、炎症の軽減又
は排除に有利な結果が得られ、またアテローム硬化症の
症状軽減のため非コレステロール過剰血症の動物に化合
物類を投与できる。

本発明化合物類は、投与に好都合な単位適量形式を提供
するために、慣用の薬学的に受は入れられる担体中に処
方できる。一般に、合衆国特許第３．８６２，３３２号
に記述されたような既知適量形式と担体を使用できる。

好ましい形式は、コレステロール過剰血症の処置に現在
使用中のプロブコール錠剤のように、活性化合物２５０
　ｍｇないし５００　ｍｇを含有する錠剤である。

［実施例ゴ 本発明は以下の実施例に更に例示されている。

実施例１　１１−１放出の生体内刺激 生後６−１０週の雄ハツカネズミ（ＣＤ−１種、チャー
ルズ・リバー研究所）を使用して、ＩＬ−１放出への化
合物類の効果を調べた。各ハツカネズミに、食塩水０．
５　ｍｌ中ザイモサン２　ｍｇを含有するザイモサン懸
濁液を、試験前の２週間の間、静脈内注射した。ＩＬ−
］で誘発される急性相の応答は、１匹当たり１００μｇ
の投与量でのリボ多糖類（ＬＰＳ）の静脈内注射の６時
間後に検出てきる。（使用のしＰＳはねずみチフス菌Ｓ
ａ１ｍｏｎｅｌ　Ｉａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉ＋ｎｎ）　
Ｒｅ変異種からのもの。リーバイ・イミューノケミカル
社、ミズーリ州ハミルトン。）ザイモサン処置ハツカネ
ズミへのＬＰＳ静脈内注射は、ＩＬ−１で誘発される急
性相タンパクの生産をもたらす。急性相タンパクの一つ
、メタロチオネインは、循環系からの亜鉛の除去を生じ
、血清亜鉛水準の急激な低下を起こすため、これを原子
吸収で測定できる。

ザイモサン処置ハツカネズミの１群に１日ｔ　ｉｏ。

ｍｇ／ｋｇ（１日１回投与）の投与量のプロブコールを
試験前１４日間、経口投与した。第二の群に水を経口投
与し、プロブコールを投与せず、対照群として用いた。

第１４日日に２下位群のハツカネズミ、すなわち食塩水
対照下位群とプロブコール食塩水のみの下位群について
、ＬＰＳ投与せずに血清亜鉛水準を試験した。他の２下
位群、すなわち水／ＬＰＳのみの群とプロブコール／Ｌ
ＰＳの群に、上記のようにＬ　Ｐ　Ｓを投与し、水ハＰ
Ｓ下位群は水を与え、プロブコールを投与しなかった。

ＬＰＳ投与の６時間後、個々のバツカネズミから抹消面
を集め、亜鉛について検定した。群当たりハツカネズミ
数と亜鉛１００万分率（ｐｐｍ）での結果を次表に示す
。

（平均上平均の標準偏差）（Ｎ） 亜鉛（ｐｐｍ）　１．３４±０．０６”　（ＩＩ）　　
０．５９±０．０４　（６）＊　対照群［水（経口）、
ＬＰＳ（静脈内）コと著しく異なる。ｐ≦０．０１゜ 実施例２ 実施例１の手順を繰返し、血清亜鉛水準を再び測定した
。

ＬＰＳで誘発される亜鉛水準低下の抑制（平均±ＳＥＭ
）　（Ｎ） 亜鉛（ｐｐｍ）　１．２４±０．０２　（７）　　０．
２５±０．０４　（５）＊　対照群［水（経口）、ＬＰ
Ｓ（静脈内）］と著しく異なる。ｐ≦０．０１゜ 実施例３　１Ｌ−１で媒介される炎症の処置ハツカネズ
ミの後足に加熱殺菌した牛酪面Ｍｙｃ。

ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　（鉱油中２
５　ｍｇ／ｍｌ懸濁液０．１ｍ１）を皮下注射して、慢
性炎症をハツカネズミに誘発した。この手順では、一方
の後足に注射をし、他方は未処置のまま残した。注射に
より、約１週間で局部的な肉芽腫ができ、次の数週間に
次第に小さくなる。肉芽腫のできた後足の腫れを容積測
定し、未注射の後足と比べた。４群のハツカネズミにつ
いて、この手順を行ない、腫れの測定を牛酪面の注射後
１．２、及び５週に行なった。うち１群には、対照とし
ての役目のため水を投与した。他の３群に試験化合物プ
レドニゾン、プロブコール又はイブプロフェンを、肉芽
腫誘発の日から始めて、１日当たり１００　ｍｇ／ｋｇ
の適量で経口投与した。

反対側の未注射後足と比べた容積増加率（±ＳＥＭ）と
して表わされる後足の平均的腫れ、試験化合物で得られ
る腫れの減少率、対照群での結果からの統計的有意差（
Ｐ値）の水準、及び群当たりハツカネズミ数（Ｎ）を次
の表に示す。

牛酪面で誘発される後足の腫れの減少 腫れ（平均±ＳＥＭ）　１！　１６１．７±１３．１　
３７．２±６．９減少率　　　　　　　　　　　　　　
７７χｐ値　（Ｎ）　　　　　　　　　−（ｔｏ）　　
　≦ｏ、ｏｔ　（１０）腫れ（平均±ＳＥＭ）　２週　
１６４．０±７．５　　Ｔｏ。２±１２．２減少率　　
　　　　　　　　　　　　　５７χｐ値　（Ｎ）　　　
　　　　　　−（１０）　　　≦０．０１　（９冨）腫
れ（平均±ＳＥＭ）　５週１０５．１±１０．１　６１
．１±７，３減少率　　　　　　　　　　　　　　４２
χ腫れ（平均±ＳＥＭ）　１週　１１０．３±１２．２
　９９．６±１２．８減少率　　　　　　　　３２！　
　　　　　３８χρ値　（Ｎ）　　　　　　　≦０．０
１　（１０）　　≦０．０１　（１０）腫れ（平均±Ｓ
ＥＭ）　２週　８９．０±１１．７　１２２．４±１１
．６減少率　　　　　　　　４６χ　　　　　２５χｐ
値　（Ｎ）　　　　　　　≦０．０１　（１０）　　≦
０．０５　（１０）腫れ（平均±ＳＥＭ）　５週　７１
．８±５．７　９１．１±１０．７減少率　　　　　　
　　３２χ　　　　　１３χ実施例４　１Ｌ−１分泌の
生体内抑制 ＣＤ−１ハツカネズミから得た腹膜大食細胞を集め、ペ
ニシリン１００単位／ｍｌ、ストレプトマイシン１００
μｇ／ｍｌ、及びフンギシン（ＧＩＢＣＯ、ニューヨー
ク州グランドアイランド）２５μ８７ｍ１を含有するＲ
Ｐ旧−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ、ニューヨーク州グラ
ンドアイランド）で１回洗った。細胞をｍ１当たり６ｘ
１０６個の細胞数で懸濁し、１ｍｌアリコートを６穴の
平底プレートに入れた。５χＣＯ２を含有する湿潤空気
室内で３７℃、１時間の培養後、非粘着性の細胞を除去
し、各穴にＲＰ旧培地（大当たりリボ多糖類１００μｇ
を加えた、又は加えない培地）１ｍｌを添加した。実施
例１に述べたように、ＬＰＳはＩＬ−１を放出するよう
に大食細胞を刺激する。培養を６時間続け、この後培養
基上澄み液を集めて、０．２２μｍアクロディスク・フ
ィルター（ゲルマン社、ミシガン州アンアーバー）に通
して濾過した。液体をＩし一１活性について検定するま
で一７０℃の温度で保存した。

マイゼル（Ｍｉｚｅｌ）ら、Ｊ、　１ｍｍｕｎｏ１．１
２０巻１４９７頁（１９７８年）のＣ３Ｈ／　Ｈｅ　、
１胸腺細胞増殖検定によってＩＬ−１活性を測定した。

この手順では、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ種ハツカネズミの胸腺細
胞をフィトヘマグルチニンの存在下に大食細胞培養基上
澄み液と一緒に培養し、３日−チミジン　との培養によ
って脈動させた。次に細胞を取入れて、液体シンチレー
ション計数によって放射能を測定した。マイゼルら、Ｊ
　、ｌ　ｍｍｕｎｏｌ。

１２０巻１４９７頁（１９７８年）に従って定義された
単位として、ＩＬ−１活性を表わした。

この手順で、腹膜大食細胞の取入れ前４０．２４、及び
１６時間にＣＤ−１種のハツカネズミへの経口投与によ
って、化合物類の試験を行なった。使用投与量は１００
　ｍｇ／ｋｇであった。

−試験で、未処置対照ハツカネズミからの腹膜大食細胞
は、６７７±５９１１−１単位／ｍｌの結果を与えたが
、プロブコール処置群はわずか＋７１：ｌ：１５１Ｌ−
１単位／ｍｌの検定結果しか与えず、ＩＬ−１分泌の７
５％抑制はプロブコールの経口投与で得られたことを示
している。第二の試験では、ハツカネズミの対照群は、
プロブコール処置群の１５３±１８単位／ｍｌに比へて
９６０±４２１Ｌ−１単位／ｍｌを与え、８４工の減少
となっている。第三の試験では、対照群は７７９±９０
比−１単位／１であるが、プロブコール群の検定は１１
４±１３１１−１単位／ｍｌであり、プロブコール投与
によってＩＬ−１分泌の８６χ抑制が得られることを示
している。第四の試験では、試験動物としてラットを使
用し、プロブコール投与量は１５０　ｍｇ／ｋｇであっ
た。この試験では、対照群は２７１±６単位／ｍｌを与
え、プロブコール処置ラットは１８７±１５単位／ｍｌ
を与え、３１χの減少となっている。上の結果は平均値
上平均値の標準偏差で表わされている。プロブコールの
結果はすべて、ｐ≦０．０１で対照から著しく異なって
いる。

実施例５ 異なるアルキリデンジチオ−ビス−（置換）フェノール
化合物類を使用して、実施例４０手順をくり返した。化
合物類で得られるＩＬ−１分泌の減少率（至近％に四捨
五入）を次の表に示す。

１Ｌ−１分泌の減少 減 ＲＲ’とＲ”　　Ｒ，Ｒ２０）！−５ゞχｔ−ブチルｔ
−ブチルメチルｎ−プロピルパラ５５ｔ−ブチルｔ−ブ
チル　　Ｈエチル　　パラ５４ｔ−ブチルｔ−ブチルエ
チルエチル　　　バラ９６ｔ−ブチルｔ−ブチルメチル
２−ケト−パラ６８プロピル ｔ−ブチルｔ−ブチルメチルｎ−ヘキシルバラ９０ｔ−
ブチル　メチル　　　Ｈメチル　　　バラ９２ｔ−ブチ
ルメチル　メチルエチル　　パラ７２ｔ−ブチル　メチ
ル　　メチルｎ−ブチル　バラ４５＊チオ硫黄に対する
フェノール上のヒドロキシル基の位置を示す。χはＩシ
ー１分泌の減少率である。

実施例６　インターロイキン−２及び−３の分泌に対す
る効果とリンパ球の増殖に対する効果１Ｌ−２はＴリン
パ細胞の誘導とＴリンパ細胞のクローナル増殖に必要な
ものであり、ＩＬ−３は肉芽腫の増殖因子である。イン
ターロイキン−２とインターロイキン−３（ＩＬ−２と
ＩＬ−３）の分泌に対するプロブコールの効果について
、ボーリン（Ｂｏｗｌｉｎ）ら、Ｃｅ１１ｕｌａｒ　１
ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　９８巻３４１−３５０頁（１９８
６年）に記述されたものと同様な手順で、実施例４のよ
うにプロブコール投与されたハツカネズミからの牌臓細
胞とコンカナバリン−Ａでの刺激を用いて調べた。

プロブコール投与されたハツカネズミからの眸臓細胞に
コンカナバリン−Ａで生体外の刺激を与えると、細胞は
正常な牌臓細胞（プロブコール処置されないハツカネズ
ミからのもの）と同程度のＩＬ−２及びＩＬ−３を分泌
した。これらの結果は、プロブコール処置が免疫媒介物
１シー２とＩＬ−３の誘導、合成、分泌を抑制しないこ
とを示している。

他の試験で、分裂誘発因子のリボ多糖類（ＬＰＳ）とコ
ンカナバリン−Ａを使用して、正常未処置ハツカネズミ
の牌臓細胞と、プロブコール投与（実験前４０．２４、
及び１６時間に１００　ｍｇ／ｋｇ投与）されたハツカ
ネズミからの牌臓細胞のＢ及びＴリンパ細胞増殖を誘発
した。プロブコール処置ハッカネズミからの牌臓細胞の
増殖は、対照の正常牌臓細胞培養基と比べて抑制されず
、ＩＬ−１放出を抑制するプロブコール投与量では、分
裂誘発因子で誘発される牌臓細胞増殖に対して抑制効果
がないことを示している。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿は第三ブチル又は第三ペンチルであり、Ｒ′
   とＲ″は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又
   はペンチルであるが、Ｒ′とＲ″はイソプロピルでない
   ことを条件とし、Ｒ＿１は水素、メチル、又はエチルで
   あり、またＲ＿２は１−６個の炭素原子の低級アルキル
   、又は３−６個の炭素原子のケト置換低級アルキルであ
   るか、或いはＲ＿２は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ｎは２、３、又は４）に対応する部分である］に
   対応する化合物の有効量を含めてなる、人を含めた動物
   でインターロイキン−１の放出を抑制するための組成物
   。 ２、Ｒ、Ｒ′及びＲ″がすべて第三級ブチルを表わす、
   特許請求の範囲第１項の組成物。 ３、化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′ ［式中Ｒは第三ブチル又は第三ペンチルであり、Ｒ′と
   Ｒ″は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又は
   ペンチルであるが、Ｒ′とＲ″がイソプロピルでないこ
   とを条件とし、Ｒ＿１は水素、メチル、又はエチルであ
   り、またＲ＿２は１−６個の炭素原子の低級アルキル、
   又は３−６個の炭素原子のケト置換低級アルキルである
   か、或いはＲ＿２は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II′ （式中ｎは２、３又は４）に対応する部分である］に対
   応している、特許請求の範囲第１項の組成物。 ４、Ｒが第三ブチル、Ｒ＿１がメチルで、Ｒ＿２が１−
   ３個の炭素原子の低級アルキルである、特許請求の範囲
   第２項の組成物。 ５、化合物がプロブコールである、特許請求の範囲第４
   項の組成物。 ６、動物がコレステロール過剰血症でない人を含めた哺
   乳類である、特許請求の範囲第１項の組成物。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは第三ブチル又は第三ペンチルであり、Ｒ′と
   Ｒ″は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又は
   ペンチルであるが、Ｒ′とＲ″はイソプロピルでないこ
   とを条件とし、Ｒ＿１は水素、メチル、又はエチルであ
   り、またＲ＿２は１−６個の炭素原子の低級アルキル、
   又は３−６個の炭素原子のケト置換低級アルキルである
   か、或いはＲ＿２は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ｎは２、３、又は４）に対応する部分である］に
   対応する化合物の有効量を含めてなる、動物でインター
   ロイキン−１で媒介される効果を抑制するための組成物
   。 ８、Ｒ、Ｒ′及びＲ″がすべて第三ブチルを表わす、特
   許請求の範囲第７項の組成物。 ９、動物がコレステロール過剰血症でない人を含めた哺
   乳類である、特許請求の範囲第７項の組成物。 １０、インターロイキン−１で媒介される作用が炎症で
   あり、化合物が炎症を軽減するための有効量で投与され
   る、特許請求の範囲第７項の組成物。 １１、化合物がプロブコールである、特許請求の範囲第
   １０項の組成物。 １２、インターロイキン−１で媒介される作用が糖尿病
   である、特許請求の範囲第７項の組成物。 １３、インターロイキン−１で媒介される作用が乾癬で
   ある、特許請求の範囲第７項の組成物。 １４、インターロイキン−１で媒介される作用がアテロ
   ーム硬化症である、特許請求の範囲第７項の組成物。 １５、動物がコレステロール過剰血症でない哺乳類であ
   り、化合物がプロブコールである、特許請求の範囲第１
   ４項の組成物。 １６、化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは第三ブチル又は第三ペンチルであり、Ｒ′と
   Ｒ″は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又は
   ペンチルであるが、Ｒ′とＲ″がイソプロピルでないこ
   とを条件とし、Ｒ＿１は水素、メチル、又はエチルであ
   り、またＲ＿２は１−６個の炭素原子の低級アルキル、
   又は３−６個の炭素原子のケト置換低級アルキルである
   ］に対応している、特許請求の範囲第７項の組成物。 １７、Ｒ＿１がメチルで、Ｒ＿２が１−３個の炭素原子
   の低級アルキルである、特許請求の範囲第１６項の組成
   物。 １８、化合物がプロブコールである、特許請求の範囲第
   １６項の組成物。 １９、ＲとＲ′がいずれも第三ブチル、Ｒ＿１がメチル
   で、Ｒ＿２がｎ−プロピルである、特許請求の範囲第１
   ６項の組成物。 ２０、ＲとＲ′がいずれも第三ブチル、Ｒ＿１がメチル
   で、Ｒ＿２が２−ケトプロピルである、特許請求の範囲
   第１６項の組成物。 ２１、ＲとＲ′がいずれも第三ブチル、Ｒ＿１が水素で
   、Ｒ＿２がエチルである、特許請求の範囲第１６項の組
   成物。 ２２、動物がコレステロール過剰血症でない人を含めた
   哺乳類であり、化合物がプロブコールである、特許請求
   の範囲第１６項の組成物。 ２３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中Ｒは第三ブチル又は第三ペンチルであり、Ｒ′と
   Ｒ″は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又は
   ペンチルであるが、Ｒ′とＲ″はイソプロピルでないこ
   とを条件とし、Ｒ＿１は水素、メチル、又はエチルであ
   り、またＲ＿２は１−６個の炭素原子の低級アルキル、
   又は３−６個の炭素原子のケト置換低級アルキルである
   か、或いはＲ＿２は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ｎは２、３、又は４）に対応する部分である］に
   対応する化合物の炎症軽減有効量を含めてなる、人を含
   めた動物の炎症を処置するための組成物。 ２４、化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′ ［式中Ｒは第三ブチル又は第三ペンチルであり、Ｒ′と
   Ｒ″は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又は
   ペンチルであるが、Ｒ′とＲ″はイソプロピルでないこ
   とを条件とし、Ｒ＿１は水素、メチル、又はエチルであ
   り、またＲ＿２は１−６個の炭素原子の低級アルキル、
   又は３−６個の炭素原子のケト置換低級アルキルである
   か、或いはＲ＿２は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II″ （式中ｎは２、３、又は４）に対応する部分である］に
   対応する部分である、特許請求の範囲第２３項の組成物
   。 ２５、化合物がプロブコールである、特許請求の範囲第
   ２４項の組成物。