ES2283589T3 - Compuestos biciclicos de pirrolidina. - Google Patents

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ES2283589T3 ES02762286T ES02762286T ES2283589T3 ES 2283589 T3 ES2283589 T3 ES 2283589T3 ES 02762286 T ES02762286 T ES 02762286T ES 02762286 T ES02762286 T ES 02762286T ES 2283589 T3 ES2283589 T3 ES 2283589T3
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Dinesh V. Patel
Zhengyu Yuan
Rakesh K. Jain
Jason G. Lewis
Jeffrey Jacobs
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** en la que R1 es arilo o heteroarilo que está conectado bien en la posición alfa o bien beta con respecto al nitrógeno del anillo; R2 es hidrógeno, halógeno o hidroxi; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo C1-10, heteroalquilo C1-10 o (R2 y R3) forman colectivamente un cicloalquilo C4-7, con tal de que cuando R3 sea halógeno, R2 no sea hidroxi; X es -CH2- o S; W es NR5 o CR4R5, donde R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-10 o heteroalquilo C1-10 y R5 es alquilo C1-10 o (R4 y R5) forman colectivamente un cicloalquilo C4-7, con tal de que cuando W sea NR5, R2 y R3 sean hidrógeno, alquilo o heteroalquilo C1-10; Y es -COOH, -SH, -N(OH)-CHO o -CO-NH(OH), con tal de que cuando Y sea -N(OH)CHO o -SH, R2 sea hidrógeno y R3 sea hidrógeno, alquilo C1-10 o heteroalquilo C1-10; n es de 0 a 3, con tal de que cuando n sea 0, X sea -CH2-; o una sal del mismo o un profármaco del mismo.

Description

Compuestos bicíclicos de pirrolidina.
Esta invención se dirige a nuevos compuestos bicíclicos de pirrolidina, a sus usos como producto farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
El tratamiento de la infección microbiana en organismos huésped requiere medidas eficaces para destruir los microbios mientras haciendo al huésped tan poco daño como sea posible. De acuerdo con esto, son deseables para el tratamiento agentes con características escogidas únicas para un microorganismo causante de una patología. La penicilina es un ejemplo extremadamente bien conocido de tal agente. La penicilina actúa inhibiendo la biosíntesis de las paredes celulares bacterianas. Puesto que las células mamíferas no requieren paredes celulares para la supervivencia, la administración de penicilina a un ser humano infectado con bacterias puede destruir las bacterias sin destruir las células humanas.
Sin embargo, el uso de antibióticos y antimicrobianos también ha dado como resultado una resistencia incrementada a estos agentes. A medida que las bacterias se hacen resistentes a los agentes antimicrobianos más ampliamente usados más antiguos, deben desarrollarse nuevos antimicrobianos para proporcionar tratamientos eficaces para animales humanos y no humanos que sufren infección microbiana.
La peptidildesformilasa (PDF) es una metalopeptidasa encontrada en organismos procarióticos tales como bacterias. La síntesis de proteínas en organismos procarióticos comienza con N-formilmetionina (fMet). Después de la iniciación de la síntesis de proteínas, el grupo formilo se retira mediante la enzima PDF; esta actividad es esencial para la modulación de proteínas. Se ha observado que la PDF se requiere para el crecimiento bacteriano (véanse Chang y otros, J. Bacteriol., Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989); Meinnel y otros, J. Bacteriol., Vol. 176, Nº 23, pp. 7387-7390 (1994); Mazel y otros, EMBO J., Vol. 13, Nº 4, pp. 914-923 (1994)). Puesto que la síntesis de proteínas en organismos eucarióticos no depende de la fMet para la iniciación, los agentes que inhiban PDF son candidatos atractivos para el desarrollo de nuevos fármacos antimicrobianos y antibacterianos. Organismos procarióticos, incluyendo procariotas que provocan enfermedades, se describen en Balows, A., H.G. Truper, M. Dworkin, W. Harder y K.H. Schleifer (eds.), The Prokaryotes, 2ª ed., Nueva York: Springer-Verlag, 1992; y Holt, J.G. (jefe de redacción). Bergey’s Manual of Systematic Bacteriology, Vols. 1-4, Baltimore: Williams & Wilkins (1982, 1986, 1989).
La PDF es parte de la superfamilia de las metaloproteinasas. Aunque la PDF comparte claramente muchos de los rasgos que caracterizan a las metaloproteinasas, difiere de otros miembros de la superfamilia en varios aspectos importantes. En primer lugar, el ion metálico en la enzima activa parece ser Fe(II), o posiblemente otro metal catiónico divalente, en lugar del ion zinc más comúnmente encontrado (véase Rajagopalan y otros, J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, pp. 12418-12419 (1997)). En segundo lugar, el ion divalente parece representar un papel importante, no solo en la catálisis, sino también en la integridad estructural de la proteína. En tercer lugar, el tercer ligando del ion divalente es una cisteína, en lugar de una cistidina o un glutamato, como en otras metaloproteinasas, y no está situado en la parte C-terminal del motivo HEXXH sino mucho más lejos a lo largo de la secuencia de aminoácidos y N-terminal con respecto al motivo. Finalmente, la estructura en solución muestra diferencias significativas en la estructura secundaria y terciaria de la PDF en comparación con otras metaloproteinasas prototípicas (véase Meinnel y otros, J. Mol. Biol., Vol. 262, pp. 375-386 (1996)). La PDF de E. coli, Bacillus stearothermophilus y Thermus thermophilus se ha caracterizado (véase Meinnel y otros, J. Mol. Biol., Vol. 267, pp. 749-761 (1997)). La enzima estudiada por Meinnel y otros contenía un ion zinc como el ion divalente y los rasgos estructurales resumidos anteriormente se obtenían a partir de proteínas que contienen zinc. La estructura de la proteína también se ha determinado mediante NMR (véase O’Connell y otros, J. Biomol., NMR Vol. 13, Nº 4, pp. 311-324 (1999)).
Las metaloproteinasas son críticas para muchos aspectos del metabolismo normal. La clase conocida como metaloproteinasas de matriz (MMPs) está implicada en la remodelación tisular, tal como la degradación de la matriz extracelular. Se cree que estas enzimas representan un papel en episodios biológicos normales o beneficiosos tales como la formación del cuerpo lúteo durante el embarazo (véase Liu y otros, Endocrinology, Vol. 140, Nº 11, pp. 5330-5338 (1999)), la curación de heridas (véase Yamagiwa y otros, Bone, Vol. 25, Nº 2, pp. 197-203 (1999)) y el crecimiento óseo en niños sanos (véase Bord y otros, Bone, Vol. 23, Nº 1, pp. 7-12 (1998)). Trastornos que implican metalo-
proteinasas se han relacionado con varias enfermedades tales como el cáncer, la artritis y enfermedades autoinmunes.
Debido a la importancia de las MMPs en procesos fisiológicos normales, sería preferible desarrollar agentes que inhibieran PDF, una metaloproteinasa presente solo en procariotas, mientras que evitaran una inhibición significativa de MMPs. Alternativamente, pueden usarse inhibidores de PDF que también inhiben MMPs cuando los beneficios terapéuticos de inhibir la PDF sobrepasan el riesgo de los efectos secundarios de la inhibición de MMP.
Una amplia variedad de compuestos se ha desarrollado como inhibidores posibles de MMPs y otras metaloproteinasas, y también se ha dirigido mucho esfuerzo a métodos sintéticos para estos compuestos y compuestos relacionados (véanse Izquierdo-Martin y otros, J. Am. Chem. Soc., Vol. 114, pp. 325-331 (1992); Cushman y otros, Capítulo 5 "Specific Inhibitors of Zinc Metallopeptidases", Topics in Molecular Pharmacology, Burgen & Roberts, eds. (1981); Mohler y otros, Nature, Vol. 370, pp. 218-220 (1994); Gearing y otros, Nature, Vol. 370, pp. 555-557 (1994); McGeehan y otros, Nature, Vol. 370, pp. 558-561 (1994); Las Patentes de EE.UU. Nº. 4.052.511. 4.303.662. 4.311.705. 4.321.383. 4.599.361. 4.804.676. 5.128.346. 5.256.657. 5.268.384. 5.447.929. 5.453.423. 5.552.419. 5.614.625. 5.643.908.
5.712.300 y 5.869.518; las publicaciones de Patente Europea EP 236872, EP 274453, EP 334244, EP 423943, EP 489577, EP 489579, EP 497192, EP 574758 y las Solicitudes de Patente PCT Internacional Nº de Publicación WO 90/05716, WO 90/05719, WO 91/02716, WO 92/13831, WO 92/22523, WO 93/09090, WO 93/09097, WO 93/20047, WO 93/24449, WO 93/24475, WO 94/02446, WO 94/02447, WO 94/21612, WO 94/25434, WO 94/25435, WO 95/33731, WO 96/25156, WO 96/26918 WO 97/30707, WO 97/49674, WO 98/55449 y WO 39/02510.
La investigación sobre inhibidores de PDF es mucho menos intensiva que para inhibidores de MMPs. Derivados de N-formilhidroxilamina se describen en la Solicitud de Patente Internacional WO 99/39704. Inhibidores aldehídicos peptídicos de PDFs se describen en Durand y otros, Arch. Biochem. Biophys., Vol. 367, Nº 2, pp. 297-302 (1999). El inhibidor de PDF (S)-2-O-(H-fosfonoxi)-caproil-L-leucil-p-nitroanilida se describe en Hao y otros, Biochem., Vol. 38, pp. 4712-4719 (1999) e inhibidores de PDF de H-fosfonato de peptidilo se analizan en Hu y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 8, pp. 2479-2482 (1998). Péptidos y pseudopéptidos formilados se describen en Meinnel y otros, Biochem., Vol. 38, Nº 1, pp. 4288-4295 (1999) como inhibidores de PDF.
En vista de la importancia de identificar nuevos antibióticos para tratar bacterias resistentes a antibióticos existentes y la cantidad relativamente pequeña de trabajo que se ha llevado a cabo sobre los inhibidores de PDF, es deseable desarrollar nuevos inhibidores de PDF para la evaluación y el uso como agentes antibacterianos y antimicrobianos. La presente invención cumple esta necesidad.
En particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que
R_{1} es arilo o heteroarilo que está conectado bien en la posición \alpha o bien \beta con respecto al nitrógeno del anillo; R_{2} es hidrógeno, halógeno o hidroxi; R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo C_{1-10}, heteroalquilo C_{1-10} o (R_{2} y R_{3}) forman colectivamente un cicloalquilo C_{4-7}, con tal de que cuando R_{3} sea halógeno, R_{2} no sea hidroxi;
X es -CH_{2}- o S;
W es NR_{5} o CR_{4}R_{5}, donde R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-10} o heteroalquilo C_{1-10} y R_{5} es alquilo C_{1-10} o (R_{4} y R_{5}) forman colectivamente un cicloalquilo C_{4-7}, con tal de que cuando W sea NR_{5}, R_{2} y R_{3} sean hidrógeno, alquilo o heteroalquilo C_{1-10};
Y es -COOH, -SH, -N(OH)-CHO o -CO-NH(OH), con tal de que cuando Y sea -N(OH)CHO o -SH, R_{2} sea hidrógeno y R_{3} sea hidrógeno, alquilo C_{1-10} o heteroalquilo C_{1-10};
n es de 0 a 3, con tal de que cuando n sea 0, X sea -CH_{2}-;
o una sal del mismo o un profármaco del mismo.
A no ser que se indique otra cosa, los siguientes términos que se usan en la memoria descriptiva tienen el siguiente significado.
El término "cicloalcano" o "cicloalquilo" es un grupo alquilo saturado cíclico que contiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo, y es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "azaciclo-alcano_{4-7}" contiene un heteroátomo de anillo que es un nitrógeno. Contiene de 4 a 7 y preferiblemente 5 átomos de anillo incluyendo el heteroátomo.
El término "tiazaciclo-alcano_{4-7}" contiene un heteroátomo de anillo que es un nitrógeno. Contiene de 4 a 7 y preferiblemente 5 átomos de anillo incluyendo el heteroátomo.
El azaciclo-alcano_{4-7} y el tiazaciclo-alcano_{4-7} están substituidos bien en la posición \alpha o bien \beta con respecto al nitrógeno del anillo con un heteroarilo o arilo según se define posteriormente.
El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados e insaturados, cicloalquilo o alquilo substituido, incluyendo grupos de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, y es preferiblemente un alquilo inferior saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y especialmente 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexil o n-heptilo, ciclopropilo y especialmente n-butilo.
El término "alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo que está substituido con uno o más substituyentes, preferiblemente de 1 a 3 substituyentes, incluyendo, pero no limitados a, substituyentes tales como halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, mercapto, carboxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y similares. Ejemplos de grupos alquilo substituidos incluyen, pero no se limitan a, -CF_{3}, -CF_{2}-CF_{3}, hidroximetilo, 1- o 2-hidroxietilo, metoximetilo, 1- o 2-etoxietilo, carboximetilo, 1- o 2-carboxietilo, ciclopentiletilo y similares.
El término "arilo" o Ar se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (incluyendo, pero no limitados a, grupos tales como fenilo) o múltiples anillos condensados (incluyendo, pero no limitados a, grupos tales como naftilo o antrilo) y es especialmente fenilo. Un grupo arilo puede no estar substituido o estar substituido con uno o más substituyentes, preferiblemente de 1 a 3 substituyentes, incluyendo, pero no limitados a, grupos tales como alquilo inferior, halógeno y alcoxi inferior.
El término "heteroarilo" o "HetAr" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros o a un biciclo que está compuesto por un heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros y un anillo bencénico condensado. El heteroarilo tiene al menos un heteroátomo, preferiblemente uno o dos heteroátomos incluyendo, pero no limitados a, heteroátomos tales como N, O y S, dentro del anillo. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo e imidazolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo y similares. El heteroarilo puede no estar substituido o estar substituido por uno o más substituyentes incluyendo, pero no limitados a, alquilo inferior, halo-alquilo(inferior), halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, arilo (preferiblemente arilo) y similares.
El término "heteroalquilo" se refiere a un alquilo saturado o insaturado según se define anteriormente, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y especialmente a un heteroalquilo inferior saturado de 1 a 4 átomos de carbono que contiene uno o más heteroátomos, como parte de las cadenas principal, ramificada o cíclica del grupo. Los heteroátomos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -NR- donde R es hidrógeno o alquilo, -S-, -O- y -P-, preferiblemente -NR-, donde R es hidrógeno o alquilo y/o -O-. Los grupos heteroalquilo pueden estar ligados al resto de la molécula bien en un heteroátomo (si está disponible una valencia) o bien en un átomo de carbono.
Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como -O-CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-S-CH_{3} y -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-.
El grupo heteroalquilo puede no estar substituido o estar substituido con uno o más substituyentes, preferiblemente de uno a tres substituyentes, incluyendo, pero no limitados a, alquilo, halógeno, alcoxi, hidroxilo, mercapto, carboxi y fenilo. El heteroátomo o los heteroátomos así como los átomos de carbono del grupo pueden estar substituidos. El heteroátomo o los heteroátomos también pueden estar en forma oxidada.
El término "alcoxi", según se usa aquí, se refiere a un alquilo C_{1-10} conectado a un átomo de oxígeno, o preferiblemente un alcoxi inferior saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metoxi, etoxi, terc-butoxi y aliloxi.
El término "halógeno" o "halo", según se usa aquí, se refiere a cloro, bromo, flúor, yodo, y es especialmente flúor.
"Grupo protector" se refiere a un grupo químico que exhibe las siguientes características: 1) reacciona selectivamente con la funcionalidad deseada con buen rendimiento para dar un substrato protegido que es estable a las reacciones proyectadas para las que se desea protección; 2) es retirable selectivamente del substrato protegido para dar la funcionalidad deseada; y 3) es retirable con buen rendimiento mediante reactivos compatibles con el otro grupo o grupos funcionales presentes o generados en tales reacciones proyectadas. Ejemplos de grupos protectores adecuados pueden encontrarse en Greene y otros, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ªEd., John Wiley & Sons, Inc., NY (1991). Grupos protectores de amino preferidos incluyen, pero no se limitan a, benciloxicarbonilo (CBz), t-butil-oxicarbonilo (Boc), t-butildimetilsililo (TBDMS), 9-fluorenilmetil-oxicarbonilo (Fmoc) o grupos protectores fotolábiles adecuados tales como 6-nitroveratriloxicarbonilo (Nvoc), nitropiperonilo, pirenilmetoxicarbonilo, nitrobencilo, dimetildimetoxibencilo, 5-bromo-7-nitroindolinilo y similares. Grupos protectores de hidroxilo preferidos incluyen Fmoc, TBMDS, grupos protectores fotolábiles, tales como éter oximetílico de nitroveratrilo (Nvom)), Mom (metoxi-metil-éter) y Mem (metoxi-etoxi-metil-éter). Grupos protectores particularmente preferidos incluyen NPEOC (4-nitrofenetiloxicarbonilo) y NPEOM (4-nitrofenetiloximetiloxicarbonilo).
Se apreciará que los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de fórmula (I), pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diastereoisómeros. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la que R_{2} y R_{3} son residuos diferentes es asimétrico y puede tener la configuración R o S. Ha de entenderse que la presente invención abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Consideraciones similares se aplican con relación a materiales de partida que exhiben átomos de carbono asimétricos como los mencionados.
Los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de fórmula (I), pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Una "sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto" significa una sal fisiológicamente y farmacéuticamente aceptable que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto originario y no imparte efectos toxicológicos no deseados. Tales sales incluyen:
(1)
sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o
(2)
sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original bien se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion aluminio, o bien se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de fórmula (I), puede actuar como profármaco. Profármaco significa cualquier compuesto que libere un fármaco originario activo de acuerdo con la fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Profármacos de un compuesto de fórmula (I) se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula (I) de tal modo que las modificaciones puedan segmentarse in vivo para liberar el compuesto originario. Profármacos incluyen compuestos de fórmula (I) en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo en el compuesto (I) está unido a cualquier grupo que pueda segmentarse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, acetato, formiato y derivados de benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) o grupos funcionales hidroxi en compuestos de fórmula (I), y similares.
En los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de fórmula (I), los siguientes significados se prefieren individualmente o en cualquier subcombinación:
1.
Y es COOH, SH, -CO-NH(OH) o -N(OH)CHO, preferiblemente -CO-NH(OH).
2.
X es -CH_{2}-.
3.
R_{2} es hidroxilo, flúor o hidrógeno.
4.
R_{3} es hidrógeno.
5.
W es CR_{4}R_{5}, en donde R_{4} es hidrógeno y R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}, preferiblemente n-butilo.
6.
n es 1.
7.
R_{1} es fenilo o heteroarilo.
8.
Heteroarilo como R_{1} es oxazolilo, tiazolilo, piridinilo y bencimidazolilo. Cuando el heteroarilo es oxazolilo, el oxazolilo puede estar substituido con un alquilo inferior, especialmente metilo. Cuando el heteroarilo es tiazolilo, el tiazolilo puede estar substituido con uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y fenilo. Preferiblemente, R_{1} es oxazolilo o metiloxazolilo.
9.
R_{1} está preferiblemente conectado a la posición \alpha del azacicloalcano representado en la fórmula (I).
Los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de fórmula (I), pueden prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica de la química orgánica. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
2
en la que X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, W y n son como se definen anteriormente e Y_{a} es COOH o un derivado funcional del mismo,
con un agente de hidroxilaminación, por ejemplo NH_{2}OH y, cuando se requiere, convirtiendo los compuestos resultantes obtenidos en forma libre en formas salinas o viceversa.
Derivados funcionales de COOH como Y_{a} son, por ejemplo, halogenuros, por ejemplo un cloruro de ácido, ésteres o un anhídrido de ácido.
La reacción anterior puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica o según se analiza en los Esquemas A a K y en los Ejemplos posteriores.
En tanto que la producción de los materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o pueden prepararse análogamente a métodos conocidos en la técnica o según se analiza en los ejemplos posteriormente.
Se usan las siguientes abreviaturas:
AcOH = ácido acético
BuLi = n-butil-litio
DAST = trifluoruro de dimetilaminoazufre
DCC = diciclohexilcarbodiimida
DCE = dicloroetano
DCM = diclorometano
DIC = diisopropilcarbodiimida
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
DIEA = diisopropiletilamina
DME = 1,2-dimetoxietano
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDC = N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etilo
HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
LDA = diisopropilamida de litio
MeOH = metanol
NaHMDS = hexametildisilazida sódica
PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio
ta = temperatura ambiente
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
p-TSA = ácido p-toluenosulfónico
TMSCI = cloruro de trimetilsililo
Procedimiento A Síntesis de n-hidroxi-3-aminocarbonilpropionamida 
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3 
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Etapa 1
A una solución de 4-(S)-benciloxazolidin-2-ona (56 mmol) (Aldrich, Milwaukee, WI) en THF a -78ºC se añade n-BuLi 2,5 M en hexano (22,4 ml, 56 mmol) y la reacción se agita a -78ºC durante 2 h. Se añade a esto a través de una cánula una solución a -78ºC de ácido clorhídrico A-1 (R = hexanoílo, 65 mmol) en THF y la mezcla se agita a -78ºC durante 2 h, a continuación se deja calentar hasta ta y se agita durante la noche. La reacción se extingue a continuación con NH_{4}Cl acuoso saturado, se extrae con EtOAc, se seca y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para proporcionar N-hexanoil-4-(S)-benciloxazolidin-2-ona (A-2).
Etapa 2
A una solución de N-hexanoil-4-(S)-benciloxazolidin-2-ona A-2 (7,3 mmol) en THF a -78ºC se añade NaHMDS 1,0 M (8,8 mmol) y la reacción se agita a -78ºC durante 1 h. Se añade a continuación gota a gota una solución de bromoacetato de metilo (8,8 mmol) en THF y la mezcla resultante se agita a -78ºC durante 1 h y a continuación a ta durante la noche. La reacción se extingue con NH_{4}Cl, se concentra y a continuación se suspende en EtOAc y se lava con HCl 0,5 N y salmuera, se seca y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar el 3-(R)-(n-butil)-3-[4-(S)-benciloxazolidin-2-on-3-ilcarbonil)propionato de metilo (A-3).
Etapa 3
A 3-(R)(n-butil)-3-[4-(S)-benciloxazolidin-2-on-3-ilcarbonil)-propionato de metilo A-3 (1,44 mmol) en THF/agua a 0ºC se añade H_{2}O_{2} al 30% (5,76 mmol) e hidróxido de litio sólido (1,44 mmol) y la reacción se agita a 0ºC durante 3 h. La reacción se extingue a continuación con Na_{2}SO_{3} 2,0 M, se concentra, se suspende en EtOAc y se somete a tratamiento acuoso estándar. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para proporcionar 3-(R)-(n-butil)-propionato de metilo (A-4).
Etapa 4
A una solución de succinato monoprotegido, por ejemplo ácido mono-4-metil-2-(R)-butilsuccínico A-4 (1 mmol), en DMF se añaden la amina A-5 (1 mmol), DIEA (0,4 ml, 2,3 mmol) y un reactivo activador (por ejemplo, EDC, PyBOP, DIC, DCC, etc.; 1 mmol). La mezcla se agita durante la noche, a continuación se diluye con EtOAc y se lava con HCl acuoso (1 N), agua, NaHCO_{3} saturado, salmuera y a continuación se seca (Na_{2}SO_{4}). El filtrado se concentra y a continuación se purifica sobre gel de sílice (Merkc 60; EtOAc/hexano) para proporcionar propionato de 3-aminocarbonilo A-6.
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Etapa 5
Propionato de 3-aminocarbonilo A-6 (0,1 mmol) se trata con dioxano (1 ml) e hidroxilamina (50% en agua, 2 ml) durante 1-3 días, y a continuación se purifica mediante HPLC en fase inversa preparativa (C18) para proporcionar la N-hidroxi-3-aminocarbonilpropionamida deseada (A-7).
Procedimiento general B
Síntesis de hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2(S)-oxazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
Etapa 1
A una solución de diisopropilamina (14 ml, 100 mmol) en THF a 0ºC se añade BuLi (2,5 M in hexano, 40 ml, 100 mmol) durante 10 min. La mezcla se agita a ta durante 30 min y a continuación se añade a través de una cánula a una solución a -78ºC de malato de dimetilo B-1 (7,71 g, 47,6 mmol) en THF (130 ml). La mezcla se calienta hasta -20ºC durante 2 h y a continuación se enfría hasta -78ºC. Se añade bromuro de crotilo (8,1 g, 60 mmol), a continuación la mezcla se deja calentar hasta ta y a continuación se agita durante la noche. La solución se enfría a continuación hasta -10ºC y se extingue con NH_{4}Cl (10%, 100 ml). El THF se retira y el residuo se extrae con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl (1 N, 3 x 50 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 50 ml) y salmuera, a continuación se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se filtra y se concentra para dar un residuo que se purifica sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1:4) para proporcionar éster dimetílico de ácido (2S,3R)-3-(2-butenil)-2-hidroxisuccínico B-2.
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Etapa 2
A éster dimetílico de ácido (2S,3R)-3-(2-butenil)-2-hidroxisuccínico B-2 (2,5 g) en EtOAc (50 ml) se añade Pd al 10%/C (0,25 g) y la reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtra a través de Celite, se lava con EtOAc (3 veces) y a continuación se concentra a vacío para proporcionar éster dimetílico de ácido (2S,3R)-3-(n-butil)-2-hidroxisuccínico B-3.
Etapa 3
A éster dimetílico de ácido (2S,3R)-3-(n-butil)-2-hidroxisuccínico B-3 en MeOH (28 ml) se añade una solución de NaOH (2,2 g, 55 mmol) en agua (28 ml). Después de 24 h el MeOH se retira, la reacción en bruto se acidifica con HCl (6 N, 12 ml) hasta pH = 1 y a continuación se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran para dar ácido (2S,3R)-3-(n-butil)-2-hidroxisuccínico B-4.
Etapa 4
A una solución de ácido (2S,3R)-3-(n-butil)-2-hidroxisuccínico B-4 (300 mg, 1,58 mmol) en 2,2-dimetoxipropano (10 ml) se añade p-TSA (20 mg) y la reacción se agita a ta durante 16 h. La solución se diluye con DMC y se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y a continuación se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 1,2 mmol de ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5.
Etapa 5
A una solución de ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 (1,2 mmol) en DMF (10 ml) se añade pirrolidina bicíclica A-5 (1,2 mmol), HATU (1,2 mmol) y DIEA (2,5 mmol). La mezcla se agita durante la noche, a continuación se concentra y se purifica sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1:4) para proporcionar 275 mg de la amida deseada B-6.
Etapa 6
A una solución fría de B-6 en dioxano (50 ml) se añade hidroxilamina acuosa al 50% (400 \mul) y la solución se agita a 4ºC durante 8 h. La mezcla de reacción en bruto se purifica a continuación mediante HPLC en fase inversa preparativa (C18) para proporcionar hidroxilamina de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2(S)-oxazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil)-heptanoico B-7.
Procedimiento general C
Síntesis de hidroxilamida de ácido 2-fluoro-3-(R)-(2-S-oxazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil)-heptanoico 
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Etapa 1
A 2,2-dimetil-5-[2(S)-oxazol-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-pentil]-[1,3]dioxolan-4-ona B-6 (5 mmol, 50%) (5 mmol) en MeOH (20 ml) se añade metóxido sódico (catalítico; pH ajustado hasta 10) y la solución se agita durante 1 h. Se añade resina Amberlite IR-120 (forma H^{+}), a continuación la solución se filtra y se concentra para proporcionar éster metílico de ácido 2(S)-hidroxi-3-(2(S)-oxazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil)-heptanoico C-1.
Etapa 2
A éster metílico de ácido 2(S)-hidroxi-3-(2(S)-oxazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil)-heptanoico C-1 (5 mmol) en DCM (5 ml) se añade DAST (15 mmol) a -20ºC. La solución se agita durante 16 h a ta. La mezcla de reacción se lava con NaHCO_{3} acuoso y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra y a continuación se purifica sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar éster metílico de ácido 2-(R/S)-fluoro-3-(2(S)-oxazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil)-heptanoico C-2. El análisis por 1H NMR de este producto sugería una relación aproximadamente 1:1 del diastereoisómero S/R. Los dos isómeros se separan mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
Etapa 3
Al producto intermedio C-2 (0,15 mmol, cada isómero se prepara separadamente) en dioxano (1 ml) se añade hidroxilamina acuosa al 50% (0,5 ml) y la reacción se agita durante 16 h a 5ºC. La mezcla de reacción en bruto se purifica a continuación mediante HPLC en fase inversa preparativa (C18) para proporcionar hidroxilamida de ácido 2-fluoro-3-(R)-(2-S-oxazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil)-heptanoico C-3.
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Procedimeinto general D
N-hidroxi-N-{2-R-[2-S-(oxazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-hexil}-formamida
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Etapa 1
Se prepara ácido 2-n-butilacrílico (D-2) (R = n-butilo) como se indica anteriormente.
Etapa 2
4-bencil-3-(2-butilacriloil)-oxazolidin-2-ona (D-3)
Ácido 2-n-butilacrílico (9,90 g, 77.2 mmol, 1 equivalente) se disuelve en THF seco (260 ml) y se enfría hasta -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añaden base de Hunig (17,5 ml, 100,4 mmol, 1,3 equivalentes) y cloruro de pivaloílo (9,5 ml, 77,2 mmol, 1 equivalente) a tal velocidad que la temperatura permanecía por debajo de -60ºC. La mezcla se agita a -78ºC durante 30 minutos, se calienta hasta ta durante 2 h y finalmente se enfría de nuevo hasta -78ºC.
En un matraz separado, se disuelve (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona (13,49 g, 77,24 mmol) en THF seco (150 ml) y se enfría hasta -78ºC bajo nitrógeno. BuLi (solución 2,5 M en hexano, 30,9 ml, 77,2 mmol, 1 equivalente) se añade lentamente a -78ºC y la mezcla se agita durante 30 min a ta. El anión resultante se transfiere lentamente a través de una cánula al recipiente de reacción original. La mezcla se deja calentar hasta ta y se agita durante la noche a ta. La reacción se extingue con KHCO_{3} 1 M y los disolventes se retiran bajo presión reducida. El residuo se somete a reparto entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra para dar un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (hexano:EtOAc = 4:1) para dar el compuesto del título D-3 como un sólido blanco.
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,39-7,20 (m, 5H), 5,42-5,40 (d, J = 7,14 Hz, 2H), 4,76-4,68 (m, 1H), 4,29-4,156 (m, 2H), 3,40-3,35 (dd, J = 3,57, 13,46 Hz, 1H), 2,86-2,79 (dd, J = 9,34, 13,46 Hz, 1H), 2,42-2,37 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,55-1,30 (m, 4H), 0,951-0,904 (t, J = 7,14 Hz, 3H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{21}NO_{3} (287,35); encontrado: 288,5 [M+H].
Etapa 3
4-Bencil-3-[2-(benciloxiaminometil)-hexanoil]-oxazolidin-2-ona (sal de ácido p-toluenosulfónico)
El compuesto D-3 (8,25 g, 28,7 mmol) se mezcla con O-bencilhidroxilamina (7,07 g, 57,4 mmol, 2 equivalentes) y se agita durante 40 h a ta bajo nitrógeno. La mezcla se disuelve en EtOAc y se añade p-TSA (21,84 g, 114,8 mmol, 4 equivalentes) para precipitar la O-bencilhidroxilamina en exceso como un sólido blanco. El sólido blanco se separa por filtración y el filtrado se concentra para dar un aceite amarillo en bruto. Cargar el aceite amarillo en bruto con éter dietílico en exceso y enfriar hasta 0ºC durante 30 min da un sólido que se recoge mediante filtración y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (diastereoisómero simple).
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,07-8,04 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,59-7,39 (m, 10H), 7,18-7,15 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 5,49-5,40 (q, J = 8,61 Hz, 2H), 4,65-4,56 (m, 1H), 4,25-4,08 (m, 3H), 3,83-3,79 (d, J = 13,46 Hz, 1H), 3,15-3,11 (d, J = 13,46 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,83-1,67 (m, 4H), 1,40 (s ancho, 4H), 1,00-0,951 (t, J = 6,87, 3H). ES-MS: calculado para C_{24}H_{30}N_{2}O_{4}*C_{7}H_{8}O_{3}S (582,71); encontrado: 411,7 [M+H] base libre.
Etapa 4
4-Bencil-3-[2-(benciloxiaminometil)-hexanoil]-oxazolidin-2-ona (D-5)
A una solución de sal de p-TSA (22,9 g, 39,3 mmol) disuelta en EtOAc (400 ml) se añade Na_{2}CO_{3} 1 M (200 ml, 5 equivalentes) y se agita a ta durante 30 min. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título como un aceite opaco claro.
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,57-7,38 (m, 10H), 4,98-4,90 (m, 2H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,38-4,28 (m, 3H), 3,64-3,57 (dd, J = 9,21, 12,64 Hz, 1H), 3,46-3,36 (dt, J = 3,76, 13,05 Hz, 2H), 2,68-2,60 (dd, J = 10,03, 13,46 Hz, 1H), 1,90-1,88 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,51-1,44 (m, 4H), 1,10-1,06 (t, J = 6,73 Hz, 3H). ES-MS: calculado para C_{24}H_{30}N_{2}O_{4} (410,51); encontrado: 411,7 [M+H].
Etapa 5
N-[2-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil)-hexil]-N-benciloxiformamida (D-6)
Una solución de compuesto D-5 (5,38 g, 13,1 mmol, 1 equivalente) en ácido fórmico (7,4 ml, 196,6 mmol, 15 equivalentes) se enfría hasta 0ºC bajo nitrógeno. En un matraz separado, se enfría ácido fórmico (7,4 ml, 196,6 mmol, 15 equivalentes) hasta 0ºC bajo nitrógeno y se añade gota a gota anhídrido acético (2,47 ml, 26,2 mmol, 2 equivalentes). La solución se agita a 0ºC durante 15 min. El anhídrido mixto resultante se transfiere lentamente a través de una jeringa al recipiente de reacción original. La mezcla se agita a 0ºC durante 1 h, a continuación a ta durante 3 h. La mezcla se concentra, se recoge en DCM y se lava sucesivamente con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra para dar un aceite opaco que se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (hexano:EtOAc = 2:1 y a continuación DCM:acetona = 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
1H NMR (CDCl_{3}, rotámeros): \delta 8,38 (s, 0,7H), 8,21 (s, 0,3H), 7,54-7,35 (m, 10H), 5,0-5,00 (m, 2H), 4,88-4,81 (m, 1H), 4,39-4,29 (m, 4H), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 1,89 (s ancho, 1H), 1,73 (s ancho, 1H), 1,49-1,44 (m, 3H), 1,10-1,06 (t, J = 6,73 Hz, 3H). ES-MS: calculado para C_{25}H_{30}N_{2}O_{5} (438,52); encontrado: 439,7 [M+H].
Etapa 6
Ácido 2-[(benciloxiformilamino)-metil]-hexanoico (D-7)
El compuesto D-6 (0,163 g, 0,372 mmol, 1 equivalente) se disuelve en THF (4,5 ml) y agua (1,5 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se añade gota a gota peróxido de hidrógeno (30% en agua, 228 \mul, 2,23 mmol, 6 equivalentes) seguido por la adición lenta de una solución de hidróxido de litio (0,019 g, 0,446 mmol, 1,2 equivalentes) en agua (350 \mul). La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción básica se extingue con resina Amberlite IR-120 (H^{+}) hasta pH 4-5 a 0ºC. La resina se separa por filtración y se enjuaga con EtOAc. La mezcla se concentra para retirar THF y a continuación se recoge en EtOAc. La capa acuosa se separa y la capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra para dar un aceite opaco que se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (DCM:acetona = 4:1 y a continuación acetona:MeOH = 99:1) para dar el compuesto del título D-7 como un aceite incoloro.
1H NMR (DMSO-d_{6}, rotámeros): \delta 11,2 (s, 1H), 8,20 (s, 0,2H), 7,95 (s, 0,8H), 7,33-7,41 (m, 5H), 4,87 (s, 2H), 3,71 (s ancho, 2H), 2,50 (s ancho, 1H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,14-1,28 (m, 4H), 0,857-0,813 (t, J = 13,1 Hz, 3H). ES-MS: calculado para C_{15}H_{21}NO_{4} (279,33); encontrado: 278,5 [M-H], 302,5 [M+Na].
Etapa 7
Amida de ácido 1-{2-[(benciloxiformilamino)-metil]-hexanoil}-pirrolidin-2-carboxílico
A una solución del compuesto D-7 (0,190 g, 0,680 mmol, 1 equivalente) en dioxano seco (4 ml) a ta bajo nitrógeno se añade sucesivamente base de Hunig ((391 \mul, 2,24 mmol, 3,3 equivalentes), compuesto A-5 (0,748 mmol, 1,1 equivalentes) y HATU (0,284 g, 0,748 mmol, 1,1 equivalentes). La mezcla resultante se agita a ta durante 22 h. La mezcla se somete a reparto entre EtOAc y ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se lava con salmuera y NaHCO_{3} saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (DMC = acetona = 3:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa 8
Amida de ácido {2-[(formilhidroxiamino)-metil]-hexanoil}-pirrolidin-2-carboxílico (D-8)
Se añade Pd-C (0,059 g, 0,1 equivalentes) a una solución del compuesto anterior (0,550 mmol, 1 equivalente) en una solución de EtOAc/etanol 1:1 (12 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 36 h. El catalizador se retira mediante filtración a través de Celite.
El filtrado se concentra y el residuo se purifica mediante TLC preparativa (DMC:acetona = 2:1) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo.
Procedimiento general E
Síntesis de 2-pirrolidin-2-iloxazol (sal de ácido bromhídrico) 
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El 2-(S)-pirrolidin-2-iloxazol E-5 (X = CH_{2}, n = 1) se prepara como se describe posteriormente.
Etapa 1
Éster bencílico de ácido 2-clorocarbonilpirrolidin-1-carboxílico (E-2)
Una mezcla de Z-L-Pro-OH E-1 (10,0 g, 40,1 mmol, 1 equivalente) y cloruro de tionilo (30 ml, 401,2 mmol, 10 equivalentes) en DCM (200 ml) se calienta hasta reflujo bajo nitrógeno durante 20 min y se concentra a vacío. El aceite residual se coevapora con tolueno 3 veces y se concentra para dar Z-L-Pro-Cl como un aceite opaco.
Etapa 2
2-(Trimetilsilanil)-2H-[1,2,3]triazol (E-3)
A una solución de 1H-1,2,3-triazol (4,98 g, 72,10 mmol, 1 equivalentes en benceno seco (145 ml) a ta bajo nitrógeno se añade TEA (11,05 ml, 79,31 mmol, 11, equivalentes) seguido por la adición gota a gota de TMSCl (9,15 ml, 72,10 mmol, 1 equivalente). Se desarrolla un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agita a ta bajo nitrógeno durante 1 h. El precipitado resultante se retira mediante filtración y se lava a fondo con benceno seco. El filtrado se concentra suavemente para evitar evaporar el producto altamente volátil para dar un rendimiento cuantitativo de TMS-triazol con una traza de benceno.
Etapa 3
Éster bencílico de ácido 2-oxazol-2-il-pirrolidin-1-carboxílico (E-4)
A una solución de TMS-triazol (14,17 g, 100,3 mmol, 1 equivalente) en sulfolano (290 ml) a ta bajo nitrógeno se añade gota a gota Z-L-Pro-Cl (26,85 g, 100,3 mmol, 1 equivalente) en sulfolano (70 ml). La mezcla resultante se agita a ta durante 30 minutos, a continuación la temperatura se eleva hasta 140ºC durante 3 h. Después la mezcla de reacción se enfría hasta ta, se vierte en salmuera en exceso y se extrae con éter dietílico. Los extractos de éter dietílico se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (DCM:acetona = 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro.
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,79-7,70 (s, 1H), 7,67-7,47 (m, 5H), 7,37-7,23 (m, 1H), 5,42-5,19 (m, 2H), 3,92-3,69 (m, 2H), 2,49-2,14 (m, 5H). ES-MS: calculado para C_{15}H_{16}N_{2}O_{3} (272,30); encontrado: 273,5 [M+H].
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Etapa 4
2-Pirrolidin-2-il-oxazol (sal de ácido bromhídrico) (E-5)
Una solución del compuesto E-4 (6,33 g, 23,25 mmol, 1 equivalente) en AcOH (116 ml) a ta se trata con HBr (5,7 M, 33% en AcOH, 204 ml, 1162 mmol, 50 equivalentes) y la mezcla se agita a ta durante 1 h. Cargar la mezcla de reacción con éter dietílico en exceso y enfriar hasta 0ºC durante 30 min da un sólido que se recoge mediante filtración y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo pardusco.
1H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,98 (s ancho, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,14-5,05 (m, 1H), 3,54-3,46 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,28-2,15 (m, 2H). ES-MS: calculado para C_{7}H_{10}N_{2}O*HBr (219,08); encontrado: 139,4 [M+H] base libre.
Procedimiento general F
Síntesis de 5-alquil-2(S)-pirrolidin-2-il-oxazol
8 
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5-Metil-2-(S)-pirrolidin-2-iloxazol (F-5)
Una solución de cloruro (S)-N-(trifluoroacetil)prolilo (Aldrich), 1 equivalente, en DMC, se trata con 1-amino-propan-2-ona (1,5 equivalentes) en piridina a ta durante 5 h. Después del tratamiento habitual, proporciona (2-oxopropil)-amida de ácido 1-trifluoroacetilpirrolidin-2-carboxílico.
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 4,55-4,50 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,78-3,69 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,15-1,85 (m, 4H). El tratamiento de este producto intermedio con POCl_{3} a 70ºC durante 2 h proporciona 2,2,2-trifluoro-1-{2(S)-(5-metiloxazol-2-il)-pirrolidin-1-il}-etanona.
El tratamiento de este material con amoníaco metanólico 2 M durante 5 h da el compuesto del título. MS: m/z = 153,4 (M+1).
Procedimiento general G
Síntesis de 2-(tiazol alquilado)-2-pirrolidina
9
2-(S)-pirrolidin-2-il-(4,5-dimetiltiazol) G-4 (X = CH_{2}, n = 1, R_{2} = R_{3} = CH_{3}) se prepara como sigue:
A una solución de tioamida G-2 (0,11 g, 1 equivalente) en DME (5 ml) se añade 3-bromo-2-butanona (0,16 ml, 3 equivalentes) y KHCO_{3} (0,40 g, 8 equivalentes) y se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría hasta 0ºC, a continuación se añaden piridina (0,4 ml, 8,5 equivalentes) y anhídrido trifluoroacético (0,32 ml, 4 equivalentes) y la mezcla se agita a ta 16 h. Se diluye con EtOAc y se lava con agua, salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando hexano-EtOAc (1:1) como gradiente de disolventes para dar el producto intermedio deseado.
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 5,18-4,86 (m, 1H), 3,68-3,43 (m, 2H), 2,35 y 2,30 (cada s, 2 x 3H), 2,15-1,81 (m, 2H), 2,54-1,45 (m, 2H), 1,35, (s, 9H). ES-MS: calculado para C_{14}H_{22}N_{2}O_{2}S (282,14); encontrado: 283,3 [M+1].
El tratamiento del compuesto anterior con HCl 4 M en dioxano proporciona el compuesto del título. El 2-(S)-pirrolidin-2-il-(5-feniltiazol) G-4 (X = CH_{2}, n = 1, R_{2} = C_{6}H_{5}, R_{3} = H) se prepara haciendo reaccionar una solución de tioamida G-2 (0,13 g, 1 equivalente) en DME (5 ml) con 2-bromoacetofenona (0,34 g, 3 equivalentes) y KHCO_{3} (0,45 g, 8 equivalentes) y tratando adicionalmente como se describe anteriormente.
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,25-8,15 (m, 3H), 7,71-7,45 (m, 3H), 5,39-5,22 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 3,79-3,65 (m, 2H), 2,59-2,41 (m, 1H), 2,38-2,22 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,551 (s ancho, 9H). ES-MS: calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}S (330,45); encontrado: 331,5 [M+1]. El tratamiento del compuesto anterior con HCl 4 M en dioxano proporciona el compuesto del título.
Procedimiento general H
Síntesis de 2-pirrolidin-2-ilbencimidazol
10
N-Cbz-L-Prolinamida [X = CH_{2}, n = 1] (4 g, 16,1 mmol) y o-fenilendiamina (1,7 g, 15,5 mmol) se calientan hasta 165ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 h y a continuación la temperatura se incrementa hasta 220ºC durante 40 min adicionales. La mezcla de reacción se enfría hasta ta y se disuelve en DCM y se lava con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera y a continuación se seca sobre MgSO_{4} y se evapora hasta sequedad. El residuo se recristaliza en iPrOH/agua 2:1 y a continuación éter dietílico/hexano para proporcionar el bencimidazol protegido con Cbz, 630 mg. El material protegido se recoge a continuación en AcOH (3 ml) y se añade HBr al 33% en AcOH (6 ml). Después de 40 min, se añade éter dietílico y la solución se enfría hasta 0ºC, el precipitado se recoge sobre un filtro de vidrio. La recristalización en MeOH/éter dimetílico proporciona el compuesto del título como una sal de HBr.
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,63 (dd, J = 3,3, 6,3, 2H), 7,43 (dd, J = 3,0, 6,3, 2H), 5,13 (dd, J = 8,0, 8,0, 1H), 4,57-3,37 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,43-2,04 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{11}H_{13}N_{3} (187,1); encontrado: 188,1 [M+H].
Procedimiento general I
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11 
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Etapa 1
A un hidrocloruro de éster metílico de aminoácido I-1 (P = metilo, R_{1} = H, 88 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml) se añade con agitación vigorosa una solución de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (77 mmol) en THF (50 ml). Se añade NaHCO_{3} adicional durante 2 h para mantener el pH básico. La mezcla de reacción se extrae a continuación con DCM (500 ml) y la capa orgánica se lava con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y el producto en bruto se recristaliza en agua/isopropanol 2:1 y a continuación se seca sobre P_{2}O_{5} a vacío para proporcionar el éster metílico de N-2-nitrofenilsulfonilaminoácido I-2 como cristales incoloros. A una solución a 0ºC del éster metílico de N-2-nitrofenilsulfonilaminoácido I-2 (28 mmol), un alcohol R_{1}OH (25 mmol) y trifenilfosfina (28 mmol) en THF (10 ml) se añade lentamente DIAD (28 mmol) durante 5 min. Se deja que la reacción se caliente hasta ta, y a continuación se agita 24 h adicionales. El disolvente se retira y el producto en bruto se purifica sobre gel de sílice (Merck 60; hexanos/DCM/THF 12:6:1) para proporcionar el éster metílico de N-2-nitrofenilsulfonil-N-alquilaminoácido I-3.
Etapa 3
A una suspensión agitada del éster metílico de N-2-nitrofenilsulfonil-N-alquil-aminoácido I-3 (R_{2} = 2-ciclopentiletilo, 11 mmol) y 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimidino[1,2-a]pirimidina unida a polímero (12 mmol) en DMF (40 ml) se añade tiofenol (22 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluye con éter (300 ml), se filtra y el filtrado se lava con salmuera (5 x 50 ml) y NaHCO_{3} saturado (50 ml). Los lavados acuosos básicos combinados se extraen de nuevo con DCM (2 x 50 ml) y las capas de DCM se combinan. La fase etérea se extrae a continuación con HCl 0,5 M (5 x 25 ml), el extracto acuoso se basifica con NaHCO_{3} sólido, a continuación se satura con NaCl y se extrae con (5 x 50 ml) de DCM. Todas las capas de DCM se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se acidifican con HCl 4 N en dioxano y se evaporan para proporcionar la sal de hidrocloruro de amina secundaria I-4. En un matraz separado, se añade fosgeno (20% en tolueno; 0,11 moles) a una suspensión a 0ºC vigorosamente agitada de NaHCO_{3} (1 mol) en agua (125 ml) y éter (200 ml). Se añade a esto gota a gota durante 30 min la sal de HCl de amina secundaria en agua (125 ml) y una parte alícuota adicional de fosgeno (0,11 moles). Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta ta y a continuación se agita 15 min adicionales. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con HCl 1 M (2 x 75 ml), salmuera (75 ml), se secan (MgSO_{4}) y se evaporan para proporcionar el carbamoilcloruro de éster metílico de N-alquilaminoácido I-5 (2 etapas).
Etapa 4
Una parte alícuota del carbamoilcloruro de éster metílico de N-alquilaminoácido I-5 (4 mmol) disuelta en DMC (4 ml) se añade a una solución a 0ºC de la amina A-5 (5,3 mmol) en piridina (4 ml). Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluye con éter (100 ml), se lava con KHSO_{4} al 10% (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se seca (NaSO_{4}) y se evapora para proporcionar la urea deseada I-6. A éster metílico de N-[(2-carboxipirrolidin-1-carbonil)amino]aminoácido I-6 (200 \mumol) en dioxano (2 ml). La solución se diluye con hidroxilamina acuosa al 50% (1 ml) y la reacción se agita durante 24-36 h. La mezcla de reacción en bruto se purifica a continuación mediante HCl en fase inversa preparativa (C18) para proporcionar la N-hidroxi-2-[(2-amidopirrolidin)amino]acetamida I-7.
Procedimiento general J
Síntesis de 1-[2-S-(oxazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-R/S-mercaptometil-alcan-1-ona 
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12 
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Etapa 1
2-Butil-1-(2-S-oxazol-2-ilpirrolidin-1-il)-propenona
A una solución de ácido 2-butilacrílico D-2 (1,2 mmol) en DMF (10 ml) se añade la pirrolidina bicíclica F-5 (1,2 mmol), HATU (1,2 mmol) y DIEA (2,5 mmol). La mezcla se agita durante la noche, a continuación se concentra y se purifica sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1:4) para proporcionar la amida deseada J-1.
Etapa 2
Éster S-{2-R/S-[2-S-(oxazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-hexílicol} de ácido tiolacético
Una solución de J-1 (3 mmol) en ácido tiolacético (15 ml) se calienta a 90ºC durante 3 h y a continuación se enfría hasta ta. Se diluye con EtOAc y se lava con solución salina, NaHCO_{3} acuoso frío, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice usando gradiente de disolventes que consiste en acetona al 5%-20% en DMC para proporcionar J-2.
Etapa 3
1-[2-S-(5-terc-Butiloxazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-R/S-mercaptometil-hexan-1-ona
J-2 (1 mmol) se disuelve en MeOH (5 ml) bajo argón con agitación. Se añade solución de NaOH 2 M desgasificada (6 mmol) y la mezcla se agita durante 3 h. La mezcla de reacción se acidifica con resina IR-120(H^{+}) hasta pH 2. La resina se retira mediante filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar el J-3 del título como un aceite claro.
Procedimiento general K
Síntesis de Ácido 2-S-hidroxi-3-R-(2-S-oxazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil)-alcanoico 
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Etapa 1
5-R-{1-[2-S-(5-terc-Butiloxazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-pentil}-2,2-dimetil-[1,3]dioxofan-4-ona
A una solución en DMF (7 ml) de sal de amina bicíclica (0,852 g, 2,4 mmol, 1,1 equivalentes) se añade base de Hunig (2,1 ml, 12 mmol, 5,5 equivalentes) y la mezcla se enfría hasta 0ºC. Esto es seguido por la adición del acetónido (500 mg, 2,17 mmol, 1,0 equivalentes) y HATU (0,913 g, 2,4 mmol, 1,1 equivalentes) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a ta durante 16 h. La mezcla se somete a reparto entre EtOAc en exceso y ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se lava con salmuera y NaHCO_{3} saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra para dar K-1. El residuo se lleva como tal hasta la etapa final.
ES-MS: calculado para C_{22}H_{34}N_{2}O_{5} (406,25); encontrado: 407,5 [M+H]
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Etapa 2
Ácido 3-R-[2-S-(5-terc-Butiloxazol-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-S-hidroxi-heptanoico
El acetónido K-1 se disuelve en (TFA:H_{2}O) al 10%/DCE (10 ml) y la reacción se agita a ta durante 7 h. El producto final se purifica mediante HPLC preparativa que durante la liofilización daba un compuesto final K-2 como un polvo incoloro.
Ejemplo 1 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2(R/S)-piridin-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y la 2-pirrolidin-2-ilpiridina A-5 disponible comercialmente de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 8,6-8,5 (m, 1H), 7,97-7,92 (t, J = 7,4 y 7,1 Hz, 1H), 7,5-7,3 (m, 2H), 5,14-4,94 (m, 1H), 3,96-3,44 (m, 3H), 3,1-2,9 (m, 1H), 2,3-1,9 (m, 6H), 1,3-1,1 (m, 4H), 0,87-0,9 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{25}N_{3}O_{4} (335,40); encontrado: 336,5 [M+1].
Ejemplo 2 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[3(R/S)-piridin-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y la 2-pirrolidin-3-il-piridina A-5 disponible comercialmente de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 8,85-8,8 (m, 1H), 8,21-8,14 (m, 2H), 7,8-7,6 (m, 4H), 4,4-3,9 (m, 4H), 3,8-3,6 (m, 2H), 3,09-3,06 (d, J = 9,34 Hz, 1H), 2,5-2,2 (m, 2H), 1,63 (s ancho, 2H), 1,38 (s ancho, 4H), 1,06-0,96 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{25}N_{3}O_{4} (335,40); encontrado: 336,5 [M+1].
Ejemplo 3 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2-piridin-3-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico (Isómero 1)
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y la 3-pirrolidin-2-il-piridina A-5 disponible comercialmente de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 8,61 (s, 2H), 7,99-7,97 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 5,11-5,07 (m, 1H), 4,02-3,57 (m, 3H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,49-2,24 (m, 2H), 1,96-1,76 (m, 4H), 1,37-1,0 (m, 4H), 0,98-0,78 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{25}N_{3}O_{4} (335,40); encontrado: 336,5 [M+1].
Ejemplo 4 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2-piridin-3-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico (Isómero 2)
El compuesto del título es el otro isómero aislado de la reacción que se describe en el Ejemplo 3.
1H NMR (DMSO): \delta 8,86-8,76 (m, 2H), 8,32-8,3 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,9-7,88 (m, 1H), 5,4-5,32 (m, 1H), 4,3-3,74 (m, 3H), 3,22-3,16 (t, J = 9,34 Hz, 1H), 2,52-2,46 (m, 2H), 2,26-1,98 (m, 3H), 1,63-1,38 (m, 5H), 1,07-1,01 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{25}N_{3}C_{4} (335,40); encontrado: 336,5 [M+1].
Ejemplo 5 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2-piridin-4-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico (Isómero 1)
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y la 4-pirrolidin-2-il-piridina A-5 disponible comercialmente de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 8,89-8,87 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,77-7,75 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,3-5,25 (m, 1H), 4,23-3,8 (m, 3H), 3,33-3,15 (m, 1 H), 2,52-2,43 (m, 2H), 2,13-1,86 (m, 3H), 1,56-1,26 (m, 5H), 1,07-1,05 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{25}N_{3}O_{4} (335,40); encontrado: 336,5 [M+1].
Ejemplo 6 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2-piridin-4-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico (Isómero 2)
El compuesto del título es el otro isómero aislado de la reacción que se describe en el Ejemplo 5.
1H NMR (DMSO): \delta 8,89-8,85 (t, J = 6,32 & 6,6 Hz, 2H), 7,92-7,68 (m, 2H), 5,39-5,36 (dd, 1H), 4,25-3,8 (m, 3H), 3,25-3,2 (t, J = 7,96 & 8,8 Hz, 1H), 2,56-2,47 (m, 2H), 2,12-1,62 (m, 3H), 1,46-1,38 (m, 5H), 1,07-1,01 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{25}N_{3}O_{4} (335,40); encontrado: 336,5 [M+1].
Ejemplo 7 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[3(R/S)-piridin-4-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y la 4-pirrolidin-3-il-piridina A-5 disponible comercialmente de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 8,94 (dd, 2H), 8,06-8,02 (t, J = 4,12 y 6,32 Hz, 2H), 4,2-3,53 (m, 6H), 3,1-3,02 (dd, 1H), 2,7-2,1 (m, 2H), 1,66-1,28 (m, 6H), 1,05-0,96 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{25}N_{3}O_{4} (335,40); encontrado: 336,5 [M+1].
Ejemplo 8 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2(R/S)-fenil-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico A-5 y la 2-fenilpirrolidina B-5 disponible comercialmente de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 7,6-7,3 (m, 5H), 5,6-5,57 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 5,3-5,24 (m, 1H), 4,21-3,72 (m, 4H), 3,2-3,14 (t, J = 7,96 y 10,44 Hz, 1H), 2,4-2,33 (m, 1H), 2,3-1,85 (m, 4H), 1,6-1,36 (m, 5H), 1,04-0,97 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{18}H_{26}N_{2}O_{4} (334,42); encontrado: 335,5 [M+1].
Ejemplo 9 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[3(R/S)-fenil-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y la 3-fenilpirrolidina A-5 disponible comercialmente de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 7,56-7,4 (m, 5H), 4,4-3,4 (m, = 6H), 3,09-3,08 (d, J = 3,85 Hz, 1H), 2,49-1,97 (m, 3H), 1,64-1,34 (m, 5H), 1,05-1,02 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{18}H_{26}N_{2}O_{4} (334,42); encontrado: 335,5 [M+1].
Ejemplo 10 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[3(R/S)-piridin-3-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y la 3-pirrolidin-3-ilpiridina A-5 disponible comercialmente de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 8,89-8,76 (m, 2H), 8,26-8,2 (m, 1 H), 7,79-7,74 ( t, J = 4,7 & 7,7 Hz, 1H), 4,1-3,5 (m, 6H), 3,09-3,07 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 2,54-1,37 (m, 8H), 1,05-0,97 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{25}N_{3}O_{4} (335,40); encontrado: 336,5 [M+1].
Ejemplo 11 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2(S)-oxazol-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y la 2-(S)-pirrolidin-2-il-oxazol A-5 (la síntesis se describe en el Procedimiento E) de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,45-5,43 (t, J = 3,9 &3,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,1-3,96 (m, 2H), 3,54-3,51 (t, J = 5,5 y 2,2 Hz, 1H), 2,5-2,3 (m, 4H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,57-1,53 (m, 4H), 1,12-1,08 (t, J = 6,04 y 7,14 Hz, 3H). ES-MS: calculado para C_{15}H_{23}N_{3}O_{5} (325,36); encontrado: 326,4 [M+1].
Ejemplo 12 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2(S)-(5-metiloxazol-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico y la 5-metil-2-(S)-pirrolidin-2-il-oxazol F-5 (R_{1} = H, R_{2} = CH_{3}; la preparación se describe en el Procedimiento F) de acuerdo con el Procedimiento General B.
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1H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,46 (s, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 4,45-4,42 (m, 1H), 4,15-3,91 (m, 2H), 3,58-3,40 (m, 1H), 2,46(s, 3H), 2,40-2,21 (m, 4H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,51-1,49 (m, 4H), 1,08 (t, J = 6,9 Hz, 3H). ES-MS: calculado para C_{16}H_{25}N_{3}O_{5} (339,39); encontrado: 340,6 [M+1].
Ejemplo 13 Hidroxamida de ácido 2(R)-fluoro-3-(R)-(2-S-oxazol-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General C. El ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 se acopla con 5-metil-2-(S)-pirrolidin-2-il-oxazol A-5 (preparado como se describe en el Procedimiento E) para dar B-6 que se trata a continuación adicionalmente como se describe en el Procedimiento C para proporcionar el compuesto del título como uno de los isómeros.
1H NMR (DMSO): \delta 8,16 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,22-5,18 (dd, 1H), 5,07-4,9 (dd, J = 7,97 y 8,24 Hz, 1H), 3,9-3,65 (m, 2H), 3,4-3,35 (m, 1H), 2,37-2,07 (m, 4H), 1,78-1,76 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 1,42 (s ancho, 4H), 1,03 (s ancho, 3H). ES-MS: calculado para C_{15}H_{22}FN_{3}O_{4} (327,56); encontrado: 350,5 [M+23].
Ejemplo 14 Hidroxamida de ácido 2(S)-fluoro-3-(R)-(2-S-oxazol-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título es el otro isómero aislado de la reacción que se describe en el Ejemplo 13.
1H NMR (DMSO): \delta 8,16 (s,1H), 7,3 (s, 1H), 5,33-5,29 (dd, 1H), 4,97-4,78 (dd, J = 9,89 y 10,44 Hz, 1H), 3,94-3,7 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,42-2,08 (m, 6H), 1,54-1,38 (m, 4H), 1,02-0,99 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{15}H_{22}FN_{3}O_{4} (327,56); encontrado: 328,5 [M+1].
Ejemplo 15 N-hidroxi-N-[2-(2-oxazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil)-hexil]-formamida
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-[(benciloxiformilamino)-metil]-hexanoico D-7 (R = n-butil) y el 2-(S)-pirrolidin-2-il-oxazol E-5 (preparado como se describe en el Procedimiento E) de acuerdo con el Procedimiento General D.
1H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1 H), 7,97 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,28-5,21 (m, 1H), 3,88-3,45 (m, 4H), 3,31-3,02 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,20-2,03 (m, 4H), 1,57-1,41 (m, 5H), 1,02 (s ancho, 3H). ES-MS: calculado para C_{15}H_{23}N_{3}O_{4} (309,36); encontrado: 310,6 [M+H]. 332,5 M+Na].
Ejemplo 16 N-hidroxi-N-[3(R)-(2-R/S-piridin-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-hexil]-formamida (Isómero 1)
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-[(benciloxiformilamino)-metil]-hexanoico D-7 (R = n-butil) y la 2-pirrolidin-2-ilpiridina A-5 de acuerdo con el Procedimiento General D.
1H NMR (D_{2}O): \delta 8,55 (d, J = 4,9, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H), 5,02 (dd, J = 3,6, 3,6, 1H), 3,80-3,63 (m, 1H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 1H), 2,37-2,09 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 1H), 1,36-1,19 (m, 4H), 0,85-0,81 (t, J = 11,8, 3H). ES-MS: calculado para C_{18}H_{27}N_{5}O_{4} (319,2); encontrado: 320,5 [M+H].
Ejemplo 17 N-hidroxi-N-[3(R)-(2-R/S-piridin-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-hexil]-formamida (Isómero 2)
El compuesto del título es el otro isómero aislado de la reacción que se describe en el Ejemplo 16.
1H NMR (D_{2}O): \delta 8,59 (d, J = 5,8, 1 H), 8,41 (dd, J = 7,7, 7,7 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 5,22 (dd, J = 4,7, 8,8, 1H), 4,05-3,89 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 3,9, 14,8 1H), 3,41-3,28 (m, 1H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 4H), 1,80-1,45 (m, 2H), 1,40-1,23 (m, 4H), 0,89 (dd, J = 5,5, 6,9, 3H). ES-MS: calculado para C_{18}H_{27}N_{5}O_{4} (319,2); encontrado: 320,5 [M+H].
Ejemplo 18 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2-S-(4,5-dimetiltiazol-2-il-pirrolidin-1-carbonil]-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y el 2-(S)-pirrolidin-2-il-(4,5-dimetiltiazol) G-4 (R_{2} = R_{3} = CH_{3}, la síntesis se describe en el Procedimiento G) de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (CDCl_{3}): d 5,41-5,37 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,44 y 2,39 (cada s, 2x3H), 2,32-2,11 (m, 4H), 1,61-1,39 (m, 6H), 1,03 (t, J = 6,0 Hz, 3H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{27}N_{3}O_{4}S (369,17); encontrado: 370,3 [M+1].
Ejemplo 19 Síntesis de hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2-S-(4-feniltiazol-2-il-pirrolidin-1-carbonil]-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y el 2-(S)-pirrolidin-2-il-(4-feniltiazol) G-4 (R_{2} = C_{6}H_{5}, R_{3} = H, la síntesis se describe en el Procedimiento G) de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,18-8,10 (m, 3H), 7,64-7,49 (m, 3H), 5,59-5,58 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,95 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,91-3,89 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,41-2,19 (m, 4H), 1,64-1,37 (m, 6H), 1,01(t, J = 6,0 Hz, 3H). ES-MS: calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O_{4} S(417,52); encontrado: 418,5 [M+1].
Ejemplo 20 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2-S-(4-metiltiazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil]-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y el 2-(S)-pirrolidin-2-il-(4-metiltiazol) G-4 (R_{2} = CH_{3}, R_{3} = H, la preparación se describe en el Procedimiento G) de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,49-7,6 (dd, 1H), 7,05 (s ancho, 1H), 5,71-5,69 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 4,45 (s ancho, 1H), 4,08-3,94 (d, 2H), 3,51 (s ancho, 1H), 2,67-2,63 (t, 3H), 2,3 9bs, 4H), 1,96 (s ancho, 2H), 1,57 (s ancho, 4H), 1,12-1,10 (d, 3H). ES-MS: calculado para C_{16}H_{25}N_{3}O_{4}S (355,47); encontrado: 356,3 [M+1].
Ejemplo 21 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2-S-(bencimidazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil]-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico B-5 y el 2-(S)-pirrolidin-2-il-(bencimidazol) G-4 (la síntesis se describe en el Procedimiento G) de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 7,78-7,66 (m, 2H), 7,51-7,37 (m, 2H), 5,41-5,37 (m, 1H), 5,25-5,21 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 3,8-3,52 (m, 2H), 3,02-2,9 (m, 1H), 2,38-2,06 (m, 4H), 1,47-1,03 (m, 6H), 0,87-0,70 (m, 3H). ES-MS: calculado para C_{19}H_{26}N_{4}O_{4} (374,44); encontrado: 375,3 [M+1].
Ejemplo 22 N-hidroxi-2-[N-(2-ciclopentiletil)-N)-[2-S-(4-fenil)-tiazol-2-ilpirrolidin]-acetamida
El compuesto del título se prepara a partir de I-5 y el 2-(S)-pirrolidin-2-il-(5-feniltiazol) G-4 (R_{2} = C_{6}H_{5}, R_{3} = H) de acuerdo con el Procedimiento General I-4.
1H NMR (D_{6} DMSO): \delta 7,93-7,91 (m, 3H), 8,41 (dd, J = 7,1, 7,1 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 6,9, 6,9 1 H), 3,89 (d, J = 16,2 1 H), 3,62 (d, J = 16,21H), 3,58-3,40 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,42-2,39 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 3H), 1,69-1,60 (m, 3H), 1,54-1,43 (m, 6H), 1,07-0,96 (m, 2H). ES-MS: calculado para C_{23}H_{30}N_{4}O_{3}S (442,2); encontrado: 465,3 [M+Na].
Ejemplo 23 N-hidroxi-2-[N-(2-ciclopentiletil)-N-[2-(2-oxazol-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-hexil]-acetamida
El compuesto del título se prepara a partir de I-5 y el 5-metil-2-(S)-pirrolidin-2-il-oxazol E-5 (preparado como se describe en el Procedimiento E) de acuerdo con el Procedimiento General I-4.
1H NMR (D_{6} DMSO): \delta 7,97 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,07 (dd, J = 7,1, 7,1 1H), 3,81 (d, J = 16,2 1H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,25-2,99 (m, 2H), 2,26-2,22 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 3H),1,69-1,60 (m, 3H), 1,78-1,42 (m, 7H), 1,04-1,02 (m, 2H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{26}N_{4}O_{4} (350,2); encontrado: 373,4 [M+Na].
Ejemplo 24 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2(S)-(5-terc-butiloxazol-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico y el 5-terc-butil-2-(S)-pirrolidin-2-il-oxazol F-5 (R_{1} = H, R_{2} = terc-butil) de acuerdo con el Procedimiento General B.
\global\parskip1.000000\baselineskip
1H NMR (DMSO): \delta 6,87-6,85 (d, J = 5,22 Hz, 1H), 5,25-5,21 (dd, J = 3,02 & 2,74 Hz, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,13- 3,07 (t, J = 9,06 & 9,9 1 Hz), 2,35 - 2,28 (m, 2H), 2,26 - 2,05 (m, 2H), 1,59 - 1,37 (m, 6H), 1,013-0,997 (t, J = 4,8 y 6,32 Hz, 3H); ES-MS: calculado para C_{19}H_{31}N_{3}O_{5} (381,47); encontrado: 382,4 [M+H].
5-terc-Butil-2-(S)-pirrolidin-2-il-oxazol se prepara como se describe: 1-Aminopinacolona
A una solución de 1-bromopinacolona (5,4 g, 1 equivalente) en DMF (30 ml) se añade azida sódica (4 g, 5 equivalentes) a 0ºC, se agita a 0ºC durante 1 h y a continuación se lleva hasta ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (150 ml) y se lava con agua fría, y se seca sobre sulfato sódico. Este azidocompuesto se trata con Pd al 10%-C en etanol-HCl concentrado para dar el compuesto del título correspondiente.
5-terc-butil-2-S-pirrolidin-2-il-oxazol
Una solución de cloruro de Z-L-Pro (1 equivalente) en DCM se trata con 1-aminopinacolona (1,2 equivalentes) en piridina a ta durante 5 h. Después del tratamiento habitual, el producto intermedio de amida resultante se trata con POCl_{3} a 70ºC durante 2 h para proporcionar el compuesto bicíclico protegido con Z-N.
El tratamiento con HBr-AcOH proporciona el compuesto del título.
1H NMR (DMSO): \delta 9,51 (s ancho, 1H), 5,04 (s ancho, 1H), 3,49 (s ancho, 2H), 2,54-2,21 (m, 4H), 1,45 (s ancho, 9H). ES-MS: calculado para C_{11}H_{18}N_{2}O (194,14); encontrado: 195,3 [M+H].
Ejemplo 25 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2(S)-(5-feniloxazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico y el 5-fenil-2-(S)-pirrolidin-2-iloxazol F-5 (R_{1} = H, R_{2} = fenilo) de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 7,86-7,83 (m, 1H), 7,77 (s ancho, 1H), 7,76-7,62 (m, 3H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 5,6 - 5,58 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 5,32 - 5,29 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 2H), 3,14 - 3,11 (m, 1H), 2,42 - 2,18 (m, 4H), 1,56 -
1,37 (m, 6H), 0,882 (s ancho, 3H). ES-MS: calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O_{5} (401,46); encontrado: 402,2 [M+H].
La amina se prepara siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 24 y 2-bromoacetofenona.
Ejemplo 26 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2(S)-(5-isobutiloxazol-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico y el 5-isobutil-2-(S)-pirrolidin-2-il-oxazol F-5 (R_{1} = H, R_{2} = isobutilo) de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 6,93 (s ancho, 1H), 5,23 - 5,19 (dd, J = 3,57 y 3,02 Hz, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,83 - 3,78 (dd, J = 6,87 y 7,14 Hz, 1H), 3,13- 3,07 (t, J = 9,34 y 8,42 Hz, 1H), 2,7 - 2,57 (m, 2H), 2,47 - 1,97 (m, 5H), 1,58 - 1,35 (m, 6H), 1,13 - 0,99 (m, 9H). ES-MS: calculado para C_{19}H_{31}N_{3}O_{5} (381,47); encontrado: 382,3 [M+H].
La bromación de 4-metil-2-butanona proporcionaba el compuesto bromado deseado (principal) junto con otro isómero posicional con bajo rendimiento. La amina se prepara a partir de este bromuro siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 24.
Ejemplo 27 Hidroxamida de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-[2(S)-(4,5-dimetiloxazol-2-il-pirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico y el 4,5-dimetil-2-(S)-pirrolidin-2-iloxazol F-5 (R_{1} = Me, R_{2} = Me) de acuerdo con el Procedimiento General B.
1H NMR (DMSO): \delta 5,17 - 5,13 (dd, J = 3,57 & 3,02 Hz, 1H), 4,06 - 3,92 (m, 2H), 3,86 - 3,82 (dd, J = 7,42 & 4,12 Hz, 1H), 3,12- 3,06 (t, J = 8,79 & 8,06 Hz, 1H), 2,56 - 2,26 (m, 2H), 2,35 (s ancho, 3H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 2,14 (s ancho, 3H), 1,57 - 1,35 (m, 6H), 1,04 - 1,02 (d, J = 6,043 Hz, 3H). ES-MS: calculado para C_{17}H_{27}N_{3}O_{5} (353,41); encontrado: 354,63 [M+H].
El 4,5-dimetil-2-(S)-pirrolidin-2-iloxazol se prepara como sigue 2-Aminobutan-3-ona
A una solución de iminocarboxilato de di-terc-butilo (28 g, 1 equivalente) en DMF se añade Cs_{2}CO_{3} (134 g, 3 equivalentes) y yoduro de tetrabutilamonio (154 g, 3 equivalentes) bajo atmósfera de argón. Después de 1 h, se añade 2-clorobutan-3-ona (40 ml, 3 equivalentes) a la mezcla de reacción y la mezcla se agita a ta durante 72 h, se diluye con EtOAc y se filtra a través de Celite para retirar el material inorgánico. El filtrado se lava con NaHCO_{3} acuoso, agua, ácido cítrico acuoso al 10%, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica con cromatografía en gel de sílice para dar compuesto protegido con Boc. El tratamiento de este producto intermedio con HCl 4 M durante 16 h y la evaporación del disolvente proporcionan 2-aminobutan-3-ona.
4,5-dimetil-2-S-pirrolidin-2-il-oxazol
Una solución de cloruro de Z-L-Pro (1 equivalente) en DCM se trata con 2-aminobutan-3-ona (1,5 equivalentes) en piridina a ta durante 5 h. Después del tratamiento habitual, el producto intermedio de amida resultante se trata con POCl_{3} a 70ºC durante 2 h proporcionando el producto intermedio bicíclico protegido con Z-N. El tratamiento de este material con HBr-AcOH proporciona el compuesto del título.
1H NMR (DMSO): \delta 4,99 - 4,94 (t, J = 7,32 & 6,7 Hz, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,56 - 2,1 (m, 10H); ES-MS: calculado para C_{9}H_{14}N_{2}O (166,11); encontrado: 167,3 [M+H].
Ejemplo 28 Ácido 2-5-hidroxi-3-R-(2-S-oxazol-2-ilpirrolidin-1-carbonil)-heptanoico
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)hexanoico y el 5-terc-butil-2-(S)-pirrolidin-2-il-oxazol F-5 (R_{1} = H, R_{2} = terc-butilo) de acuerdo con el Procedimiento General K seguido por el tratamiento con TFA acuoso a 90%-DCe.
1H NMR (DMSO): \delta 6,48 (s, 1H), 5,21 - 5,18 (dd, J = 3,65 & 3,3 Hz, 1H), 4,15 - 3,92 (m, 3H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 2,92 - 2,86 (m, 2H), 2,32 - 2,28 (m, 1 H), 2,14 - 2,03 (m, 3H), 2,02 - 1,36 (m, 15H), 1,012 - 0,973 (t, J = 6,6 y 5,22 Hz,3H); ES-MS: calculado para C_{19}H_{30}N_{2}O_{5} (366,46); encontrado: 367,5 [M+H].
Ejemplo 29 1-[2-S-(5-terc-Butil-oxazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-R/S-mercaptometilhexan-1-ona
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-butilacrílico (D-2) y el 5-terc-butil-2-(S)-pirrolidin-2-iloxazol F-5 (R_{1} = H, R_{2} = terc-butilo) de acuerdo con el Procedimiento General J, seguido por el tratamiento con ácido tiolacético a 90ºC durante 3 h para dar compuesto acetilado en S. La retirada del grupo acetilo con hidróxido sódico 2 N en MeOH proporcionaba la mezcla isómera de tiocompuesto del título.
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 6,62 (s, 0,6H), 6,55 (s, 0,4H), 4,09-4,04 (m, 0,6H), 3,72-3,74 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 0,4H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,61-2,40 (m, 0,6H), 2,38-2,30 (m, 0,4H) 2,27-2,00 (m, 6H), 1,71-1,64 (m, 4H), 1,56-1,44 (m, 1H, SH), 1,26 (s ancho, 9H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,74 (t, J = 7 Hz, 3H); ES-MS: calculado para C_{18}H_{30}N_{2}O_{2} S (338,51); encontrado: 339,5 [M+H].
Compuestos preferidos de acuerdo con la invención son, por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 11 a 15.
Los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de fórmula (I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable o de un profármaco de la misma, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo como agentes antiinfecciosos, por ejemplo según se indica en pruebas in vitro e in vivo, y por lo tanto están indicados para terapia.
A. Inhibición de la actividad de péptido desformilasa
Se usa el ensayo acoplado de PDF/FDH (Lazennec, C. y Meinnel, T. Anal. Biocem., Vol. 224, pp. 180-182 (1997)). En este ensayo acoplado, el formiato liberado por PDF a partir de su substrato fMAS se oxida mediante la enzima de acoplamiento FDH, reduciendo una molécula de NAD^{+} hasta NADH, lo que provoca un incremento en la absorción a 340 nM. Todos los ensayos se llevan a cabo a ta en un tampón de HEPES 50 mM, pH 7,2, NaCl 10 mM, 0,2 mg/ml de BSA, en placas de microvaloración de 96 pocillos de media área (Coming). La reacción se inicia añadiendo una mezcla de 0,5 U/ml de FDH, NAD^{+} 1 mM y fMAS a la concentración deseada. Para determinar los valores de IC_{50} (la concentración necesaria para inhibir 50% de la actividad enzimática), se preincuba PDF durante 10 min con concentraciones variables de actinonina y la reacción de desformilación se inicia mediante la adición de una mezcla de reacción que contiene fMAS 4 mM. La velocidad de reacción inicial, y, se mide como el grado inicial de incremento de absorción a 340 nM usando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). La concentración de inhibidor [In] a la que se inhibe 50% de la actividad enzimática, IC_{50}, se calcula usando la siguiente fórmula:
y = y_{o}/(1 + [In]/IC_{50})
donde y_{o} es la velocidad de reacción en ausencia de inhibidor. Resolver esta ecuación para IC_{50} a la [In] cuando
y = y_{o}/2 da IC_{50}. La IC_{50} se calcula basándose en un ajuste de regresión por mínimos cuadrados no lineal usando un paquete de software comercial (Deltapoint, Inc., Chicago, IL.).
Usando este ensayo, se determinan las IC_{50} de diversos compuestos. La IC_{50} para los diversos compuestos se determina frente a la enzima desformilasa que contiene níquel y zinc como el ion metálico. Los valores de IC_{50} de compuestos preferidos de fórmula (I) determinados para la desformilasa que contiene zinc variaban de aproximadamente 0,0585 \muM a aproximadamente 0,004 \muM. Los valores de IC_{50} de compuestos preferidos de fórmula (I) determinados para la desformilasa que contiene níquel variaban de aproximadamente 0,06 \muM a aproximadamente 0,0001 \muM.
B. Ensayo para probar la actividad antimicrobiana
Las concentraciones inhibidoras mínimas (MICs) se determinan usando el método de microdilución en placas de un formato de 96 pocillos. Los compuestos se suspenden en DMSO a 5 ó 10 mg/ml y se almacenan a 4ºC hasta que se usan. Se diluyen en caldo de Mueller-Hinton (MHB) o caldo de tripticasa-soja (TSB) y se usan para la determinación de la MIC. El intervalo de concentraciones probado es 64-0,00625 \mug/ml de concentración final usando el sistema de dilución doble.
El inóculo se prepara a partir de células desarrolladas sobre agar de tripticasa-soja (TSA) y se incuba durante la noche a 35ºC. Se usan 5-10 colonias para inocular caldos MHB o TSB y el cultivo se incuba durante la noche a 35ºC. El cultivo nocturno se diluye 1:10, se incuba durante 1 h a 35ºC, se diluye hasta el tamaño apropiado del inóculo y se aplica a los pocillos que contienen caldo y compuesto de prueba. Los tamaños de los inóculos son 2 x 10^{4} CFU/ml.
Las placas se incuban a 35ºC durante 48 h y las MIC se registran después de 18 h de incubación para bacterias. La MIC se define como la concentración más baja de compuesto que no produce desarrollo visible después de la incubación.
La concentración inhibidora mínima para diversos compuestos preferidos de fórmula (I) variaba de aproximadamente 0,125 \mug/ml a aproximadamente 2,0 \mug/ml contra H. influenza (cuatro cepas), de aproximadamente 0,25 \mug/ml a aproximadamente más de 64 \mug/ml contra S. aureus (cuatro cepas), de aproximadamente 2 \mug/ml a aproximadamente 6 \mug/ml contra S. pneumonia (tres cepas) y de aproximadamente 0,125 \mug/ml a aproximadamente 2 \mug/ml contra M. catarrhalis. La enzima desformilasa se obtiene a partir de E. coli.
C. Demostración de la inhibición selectiva de PDF en comparación con MMP-7 (Matrilisina)
Según se apunta previamente, los inhibidores que son selectivos para PDF sobre MMPs son deseables para evitar efectos secundarios.
Para probar los compuestos de la invención para los posibles efectos inhibidores sobre metaloproteinasas de matriz, se usa el siguiente ensayo para MMP-7 (matrilisina).
Ensayo para MMP-7 (Matrilisina): La actividad de matrilisina se ensaya usando un tiopéptido (Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly) como substrato. Durante la hidrólisis enzimática, el tiolato se libera como un producto. El tiolato así generado reacciona con DTNB (ditionitrobenceno), dando lugar a un color amarillo que se controla a 405 nM. El ensayo se lleva a cabo a ta; el tampón de ensayo contiene tricina 50 mM, pH 7,6, NaCl 0,2 M, CaCl_{2} 10 mM y Brij al 0,05%, en una placa de microvaloración de 96 pocillos de media área. La reacción se inicia añadiendo una mezcla de 200 TM de DTNB y 100 TM de tiopéptido en tampón. Para determinar los valores de IC_{50} (la concentración necesaria para inhibir 50% de actividad enzimática), MMP-7 se incuba durante 10 min con concentraciones variables de compuestos, y la hidrólisis se inicia mediante la adición de mezcla de reacción que contiene tiopéptido y DTNB. La velocidad de reacción se registra como el incremento de absorbancia en la OD_{405} durante 30 min usando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). La concentración de inhibidor [In] a la que se inhibe 50% de la actividad enzimática, IC_{50}, se calcula usando la siguiente fórmula:
y = y_{o}/(1 + [In]/IC_{50})
en la que y_{o} es la velocidad de reacción en ausencia de inhibidor. Resolver esta ecuación para IC_{50} a la [In] cuando
y = y_{o}/2 da la IC_{50}.
Usando este ensayo, se determinan las IC_{50} de diversos compuestos. La IC_{50} de los diversos compuestos preferidos de fórmula (I) contra MMP-7 es aproximadamente 100 \muM, mientras que la IC_{50} de estos mismos compuestos contra PDF que contiene zinc variaba de aproximadamente 0,004 \muM a aproximadamente 0,585 \muM, y contra PDF que contiene níquel variaba de aproximadamente 0,001 \muM a aproximadamente 0,006 \muM. De acuerdo con esto, puede observarse que los compuestos proporcionados por la invención tienen selectividad superior para PDF en comparación con su actividad contra MMP-7.
Se observa una selectividad similar de los compuestos para PDF sobre MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-13, MT-MMP-1 y enzima convertidora de factor de necrosis tumoral. También se observa una selectividad similar sobre otras metaloproteinasas tales como enzima convertidora de angiotensina.
D. Modelo de septicemia de ratón para determinar la eficacia in vivo
Ratones exógamos hembra CD1 (Charles River Laboratories) que pesan 18-22 g se inyectan cada uno intraperitonealmente con 0,5 ml de una suspensión que contiene 5 x 10^{7} cfu de S. aureus (cepa de Smith) en mucosa gástrica de cerdo al 7% (mucina). Los ratones se tratan bien subcutáneamente (sc), bien intravenosamente (iv) o bien oralmente (po), 1 h y 5 h después de la infección. Seis grupos de seis ratones cada uno son administrados con diferentes niveles de dosificación que representan diluciones dobles de cada compuesto (intervalo de 100 mg/kg-0,1 mg/kg). Se usa vancomicina como el antibiótico de control y se administra sc. Los compuestos se formulan en PBS y los controles no tratados se dosifican con vehículo solo.
Las muertes en cada grupo se verifican diariamente durante 6 días y la mortalidad acumulativa se usa para determinar las dosis protectoras al 50% (PD_{50}), que se calculan usando el método de Reed y Muench. La ED_{50} (sc) en ratones contra S. aureus para varios compuestos preferidos de fórmula (I) variaba de aproximadamente 3,45 mg/kg hasta más de 10 mg/kg. La PD_{50} (po) en ratones frente a S. aureus para estos mismos compuestos de fórmula (I) variaba de 7,06 mg/kg a aproximadamente 10,83 mg/kg.
E. Estudio farmacocinético de inhibidores de PDF en ratones
La farmacocinética de compuestos de PDF se determina en ratones exógamos hembra CD1 (Charles River Laboratories) que pesan 20-25 g. Los compuestos de PDF se formulan en ciclodextrina (Aldrich) al 20% y se filtran a través de un filtro de 0,22 \muM para la esterilización. Bien un compuesto simple o bien mezclas de 4-6 compuestos como un casete se administran iv y po en 10 ml/kg. La dosis variaba de 3-15 mg/kg para cada compuesto. A las 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4 y 7 h después de la dosificación, se recogen muestras de suero a través de punción cardíaca bajo anestesia. Grupos
de cuatro ratones se usan para cada punto temporal. Las muestras de suero se almacenan a -80ºC hasta el análisis.
La proteína sérica se precipita mediante adición de acetonitrilo. Las muestras después de la precipitación de proteína se analizan mediante el método LC/MS/MS. Se obtiene la curva estándar para cada compuesto y se usa para la determinación de compuesto y suero. Los parámetros farmacocinéticos, incluyendo el tiempo de concentración máxima (T_{max}), la concentración máxima (C_{max}), la semivida terminal (t_{1/2}) y el área bajo la curva (AUC), se calculan de acuerdo con un método estándar. La biodisponibilidad oral se calcula como la relación de AUC de administración po frente a la AUC administrada iv. Los compuestos preferidos de fórmula (I) exhibían una biodisponibilidad oral mayor que 35%.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir bacterias o para el tratamiento y/o la prevención de trastornos infecciosos provocados por una variedad de organismos bacterianos o procarióticos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bacterias aerobias y anaerobias Gram positivas y Gram negativas, incluyendo estafilococos, por ejemplo, S. aureus y S. epidermidis; enterococos, por ejemplo, E. faecalis y E. faecium; estreptococos, por ejemplo, S. pneumoniae; Haemophilus, por ejemplo, H. influenza; Moraxella, por ejemplo, M. catarrhalis; Bacteroides, por ejemplo, Bacteroides fragilis; Clostridium, por ejemplo, Clostridium difficile; Niesseria, por ejemplo, N. meningitidis y N. gonorrhoae; Legionella y Escherichia, por ejemplo, E. coli. Otros ejemplos incluyen Mycobacteria, por ejemplo, M. tuberculosis; microbios intracelulares, por ejemplo, Chlamydia y Rickettsiae y Mycoplasma, por ejemplo, M. pneumoniae; Pseudomonas, por ejemplo, P. aeruginosa; Helicobacter pylori y parásitos, por ejemplo, Plasmodium falciparum.
Según se usa aquí, un "trastorno infeccioso" es cualquier trastorno caracterizado por la presencia de una infección microbiana, tal como la presencia de bacterias. Tales trastornos infecciosos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis aguda media, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, las encías y la mucosa, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones el tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, sespticemia, infecciones de los huesos y las articulaciones, infecciones de la piel y la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de la cirugía, profilaxis antibacteriana en pacientes inmunosuprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer, o pacientes de trasplante de órganos, y enfermedades crónicas provocadas por organismos infecciosos, por ejemplo aterosclerosis.
Los compuestos pueden usarse para tratar a un sujeto para tratar, prevenir y/o reducir la gravedad de una infección. Sujetos incluyen animales, plantas, productos sanguíneos, cultivos y superficies tales como aquellas de equipos médicos o de investigación, tales como vidrio, agujas, equipo y tubos quirúrgicos, y objetos destinados a la implantación temporal o permanente en el organismo. Animales preferidos incluyen mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, gatos, perros, vacas, ovejas, cerdos, caballos, ganado porcino, primates, tales como monos Rhesus, chimpancés, gorilas y lo más preferiblemente seres humanos. Tratar a un sujeto incluye, pero no se limita a, prevenir, reducir y/o eliminar los síntomas clínicos provocados por una infección de un sujeto por un microorganismo; prevenir, reducir y/o eliminar una infección de un sujeto por un microorganismo; o prevenir, reducir y/o eliminar la contaminación de un sujeto por un microorganismo. El microorganismo implicado es preferiblemente un procariota, más preferiblemente una bacteria.
Para los usos anteriores, la dosificación requerida variará por supuesto dependiendo del modo de administración, el estado particular que ha de tratarse y el efecto deseado. La composición puede contener, por ejemplo, de aproximadamente 0,01% en peso a aproximadamente 99% en peso, por ejemplo de aproximadamente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contiene, por ejemplo, de aproximadamente 1-1000 mg, por ejemplo 1-500 mg, del ingrediente activo. La dosificación que se emplea para el tratamiento de un ser adulto variará, por ejemplo, de aproximadamente 1-3000 mg/día, por ejemplo, 1500 mg/día, dependiendo de la ruta y la frecuencia de administración. Tal dosificación corresponde a aproximadamente 0,015-50 mg/kg/día. Adecuadamente, la dosificación es, por ejemplo, de aproximadamente 5-20 mg/kg/día. Formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden alrededor de 0,25-1500 mg de ingrediente activo.
Un "portador farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que generalmente es segura, atóxica y no es ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como uso farmacéutico humano. Un "portador farmacéuticamente aceptable", según se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de tales portadores.
Los compuestos pueden administrarse mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo localmente o sistémicamente, por ejemplo oralmente, tópicamente, parenteralmente, subdérmicamente o mediante inhalación, y pueden usarse para el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto tal como animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente seres humanos.
Las composiciones pueden administrarse mediante cualquier ruta convencional conocida en la técnica, por ejemplo subdérmicamente, mediante inhalación, oralmente, tópicamente o parenteralmente, pueden usarse para el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto, tal como animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente seres humanos.
Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración en cualquier modo conveniente para el uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos. Tales métodos son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Easton, PA: Mack Publishing Co.) y no se describen con detalle aquí.
Las composiciones pueden estar en cualquier forma conocida en la técnica, incluyendo, pero no limitada a, tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, grageas, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Los compuestos también pueden administrarse en formulaciones liposómicas. Los compuestos también pueden administrarse como profármacos, donde el profármaco administrado sufre biotransformación en el mamífero tratado hasta una forma que es biológicamente activa.
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, soluciones, ungüentos, emulsiones, emplastos, pomadas oculares y gotas para los ojos u oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas.
Las formulaciones también pueden contener portadores convencionales compatibles, tales como bases para cremas o pomadas y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales portadores pueden estar presentes, por ejemplo, en de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% de la formulación. Por ejemplo, pueden formar hasta aproximadamente 80% de la formulación.
Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de tabletas, por ejemplo, estearato magnésico, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato sódico. Las tabletas pueden revestirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica estándar.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y, si se desea, agentes saboreantes o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede bien suspenderse o bien disolverse en el vehículo u otro disolvente adecuado. Al preparar soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtración antes de cargar en un vial o ampolla adecuados y sellar. Ventajosamente, agentes tales como un conservante de anestésico local y agentes tamponadores pueden disolverse en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de cargar en el vial y el agua retirarse bajo vacío. El polvo liofilizado seco se sella a continuación en el vial y un vial adjunto de agua para inyección puede suministrarse para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se preparan substancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización puede efectuarse mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante exposición a óxido de etileno antes de suspender en el vehículo estéril. Ventajosamente, un agente tensioactivo o humectante se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de fórmula (I), pueden administrarse en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo según se indica anteriormente. Tales sales pueden prepararse de manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
De acuerdo con lo precedente, la presente invención proporciona además:
1.1
El uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir un trastorno infeccioso en un sujeto, tal como un ser humano u otro sujeto animal, en donde el compuesto incluye una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.
1.2.
El uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para inhibir peptidildesformilasa en un sujeto en donde el compuesto incluye una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo;
2.
Un compuesto de fórmula (I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para el uso como un producto farmacéutico, por ejemplo en cualquier método como el indicado bajo 1.1 ó 1.2 anteriormente.
3.
Una composición farmacéutica, por ejemplo, para el uso en cualquiera de los métodos de acuerdo con 1.1 ó 1.2 anteriores, que comprende un compuesto de fórmula (I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
4.
Un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, para el uso como un producto farmacéutico o en la preparación de una composición farmacéutica para el uso en cualquier método como los indicados bajo 1.1 ó 1.2 anteriormente.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:
(a)
prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto, por ejemplo un mamífero, que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que no experimente o presente todavía síntomas de la enfermedad,
(b)
inhibir la enfermedad, es decir detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o
(c)
aliviar a enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
Los compuestos de la invención se usan en una cantidad que, cuando se administra a un sujeto para tratar un trastorno infeccioso sensible a la inhibición de peptidildesformilasa o para inhibir peptidildesformilasa, es suficiente para inhibir peptidildesformilasa. Dicha cantidad variará dependiendo del compuesto, la sal del mismo o el profármaco del mismo empleados, el microorganismo que es inhibido en el sujeto, la edad, el peso, el sexo, el estado médico, la especie, el trastorno y su gravedad, del sujeto que ha de tratarse, y la ruta de administración, pero sin embargo puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un profármaco de los mismos pueden administrarse solos o en combinación con otro agente terapéutico. Ejemplos de tales agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, otros agentes antibacterianos tales como \beta-lactamas, por ejemplo penicilinas, cefalosporinas; carbapenems; cetólidos; quinolonas, por ejemplo fluoroquinolonas; macrólidos, por ejemplo claritromicina, azitromicina o vancomicina; rifamicinas; monobactamas; isoniazida; licosaminas; mupirocina; sulfonamidas; fenicoles; fosfomicina; glicopéptidos; tetraciclinas; estreptograminas; cloranfenicol y oxazolidinona; agentes antiinflamatorios, por ejemplo corticosteroides o NSAID, analgésicos, por ejemplo analgésicos narcóticos o no opiáceos.
De acuerdo con la precedente, la presente invención proporciona en un aspecto adicional más:
5.
Un uso como el definido anteriormente, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo, y una segunda substancia farmacológica.
6.
Una combinación terapéutica, por ejemplo un estuche, que comprende a) un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo y b) al menos un segundo agente activo. El componente a) y el componente b) pueden usarse concomitantemente o en secuencia. El estuche puede comprender instrucciones para su administración.
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la invención.
Ejemplo A Formulación para tabletas
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se prensan en tabletas marcadas simples.
14
Ejemplo B Formulación para cápsulas
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de envuelta dura.
15
Ejemplo C Formulación para suspensiones
Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.
16
Ejemplo D Formulación inyectable
Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una formulación inyectable.
17
Ejemplo E Formulación para supositorios
Un supositorio de un peso total de 2,5 g se prepara mezclando el compuesto de la invención con Witepsol® H-15 (triglicéridos de ácido graso vegetal saturado; Riches-Nelson, Inc., Nueva York), y tiene la siguiente composición:
18
La presente invención no está limitada al uso clínico de los compuestos de la invención, es decir, en el tratamiento de la infección en un sujeto. Los compuestos de la invención son útiles para inhibir bacterias siempre que se desee inhibir bacterias poniendo en contacto las bacterias con uno o más compuestos de la invención. Debido a su capacidad para inhibir bacterias, los compuestos de la invención son particularmente útiles para prevenir la contaminación de cultivos celulares. Según se usa en este contexto, el término "inhibir" significa la supresión, el control, la estasis o la destrucción de bacterias. Las células eucarióticas, en particular las células animales, a menudo se cultivan por diversas razones tales como su capacidad para producir substancias tales como proteínas. Ejemplos de tales células incluyen células de ovario de hámster chino (células CHO), células renales de mono verde africano, hibridomas construidos fusionando una célula parental (mieloma, etc.) con una célula normal productora de una substancia útil (linfocito, etc.), y similares. Típicamente, los compuestos de la invención se incorporan en medios de cultivo celular en una cantidad inhibidora de bacterias, por ejemplo una concentración de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 microgramos/ml, preferiblemente de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1 microgramo/ml, y más preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,1 microgramos/ml. Puede usarse cualquier medio de cultivo celular convencional conocido en la técnica.
De acuerdo con lo precedente, la presente invención proporciona en un aspecto adicional más:
7.
Un método para prevenir la contaminación bacteriana de un medio de cultivo celular, que comprende incorporar a dicho medio de cultivo celular una cantidad inhibidora de bacterias de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8.
Un medio de cultivo celular que comprende una cantidad inhibidora de bacterias de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención precedente se ha descrito con algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, con propósitos de claridad y comprensión. Será obvio para un experto en la técnica que pueden ponerse en práctica cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, ha de entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la invención debe determinarse no con referencia a la descripción anterior sino que el cambio debe determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de equivalentes a los que autorizan tales reivindicaciones.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I):
19
en la que
R_{1} es arilo o heteroarilo que está conectado bien en la posición \alpha o bien \beta con respecto al nitrógeno del anillo;
R_{2} es hidrógeno, halógeno o hidroxi;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo C_{1-10}, heteroalquilo C_{1-10} o (R_{2} y R_{3}) forman colectivamente un cicloalquilo C_{4-7}, con tal de que cuando R_{3} sea halógeno, R_{2} no sea hidroxi;
X es -CH_{2}- o S;
W es NR_{5} o CR_{4}R_{5}, donde R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-10} o heteroalquilo C_{1-10} y R_{5} es alquilo C_{1-10} o (R_{4} y R_{5}) forman colectivamente un cicloalquilo C_{4-7}, con tal de que cuando W sea NR_{5}, R_{2} y R_{3} sean hidrógeno, alquilo o heteroalquilo C_{1-10};
Y es -COOH, -SH, -N(OH)-CHO o -CO-NH(OH), con tal de que cuando Y sea -N(OH)CHO o -SH, R_{2} sea hidrógeno y R_{3} sea hidrógeno, alquilo C_{1-10} o heteroalquilo C_{1-10};
n es de 0 a 3, con tal de que cuando n sea 0, X sea -CH_{2}-;
o una sal del mismo o un profármaco del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -CO-NH(OH) o -N(OH)CHO.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que W es CR_{4}R_{5} y R_{4} es hidrógeno y R_{5} es alquilo C_{1-10}.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es -CH_{2}- y n es 1.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} es hidroxi, flúor o hidrógeno y R_{3} es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{1} es heteroarilo, preferiblemente oxazolilo, metiloxazolilo o piridinilo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, para el uso como un producto farmacéutico.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir un trastorno infeccioso.
10. Un método para prevenir la contaminación bacteriana en un medio de cultivo celular, que comprende incorporar a dicho medio de cultivo celular una cantidad inhibidora de bacterias de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un medio de cultivo celular que comprende una cantidad inhibidora de bacterias de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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