JPS63258877A

JPS63258877A - チオフエン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS63258877A
Application number: JP9311287A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Mazaki; 光夫真崎; Hiromitsu Takeda; 武田　裕光
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1987-04-17
Filing date: 1987-04-17
Publication date: 1988-10-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、次の一般式（１）、（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表
わされるチオフェン誘導体の新規な製造方法に関する。

上記、一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒがメ
チル基でフマル酸塩のものは、−船名をフマル酸ケトチ
フェンといい、気管支喘息発作の治療剤として広く使用
されている。

従来、ケトチフェンの製造法としては、特公昭５２−１
７０３０　、特公昭５５−８９８４、特公昭５６−６９
９７、特公昭５７−１６１０９などが知られている。

しかし、これらの製法では、たとえば特公昭５２−１７
０３０ではケトチフェンの異性体（９位にカルボニル基
を有する）の除去という繁雑な処理が必要となり、又そ
の他の特許記載の方法においても、収率および工程数さ
らには操作上、工業的に製造する場合、十分満足のゆく
ものではない。

そこで、本発明者らは、上記一般式（１）で表わされる
一二−フーン誘導体の工業的製法を確立すべく鋭意研究
を行った結果、２−（（４−ビペリジリデン）（３−チ
ェニル）メチル〕フェニル酢酸誘導体を閉環せしめるこ
とにより、一般式（Ｉ）のチオフェン誘導体を得る工業
的に有用な方法を見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、次の一般式（ＩＩ）■ （式中、Ｘはシアノ基、カルボキシル基又は低級アルコ
キシカルボニル基を示し、Ｒは、水素原子又は低級アル
キル基を示す）で表わされる化合物を閉環せしめることを特徴とする、一般式（１）、（Ｒは前記と同じ）で表わされるチオフェン誘導体の製造方法に関する。

反応は、硫酸、ポリリン酸あるいはポリリン酸エステル
等の縮合剤の存在下、溶媒なしでも行なわれるが、反応
に関与しない溶媒、たとえば、塩化メチレン、クロロホ
ルム等の溶媒中でも行うことができる。縮合剤の量は、
原料である一般式（ＩＩ）の化合物に対して１〜３０倍
（重量）用いれば良い。反応温度は、室温から２００℃
で反応時間は０．１〜３時間が好ましい。

尚、出発原料である一般式（ｎ）の化合物は、たとえば
以下に示す方法により得ることができる。

以上、本発明方法では、反応操作が容易で、たとえば、
容易に入手できる出発原料である上記一般式（ＩＩＩ）
で表わされる化合物から工程数も少なく比較的高収率で
、一般式（１）のチオフェン誘導体を得ることができ、
工業的に有用な方法である。

次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
する。

参考例１１−メチル−４−ピペリジル３−チェニル　　ン３−ブ
ロモチオフェン８．９０　ｇを無水エーテル２２ｍｆｆ
１にン容解し、これに１５％フ゛チルリチウムーヘキサ
ン３４．５ｍｊｌ’を窒素気流下−４０〜−３５℃で滴
下後、同温で１時間攪拌した。この懸濁液に１−メチル
ピペリジン−４−カルボニトリル５、６５　ｇを無水エ
ーテル９　ｍｌに熔解して窒素気流下−４０〜−３５℃
で滴下した。得られた橙色溶液を一４０℃で２時間攪拌
後、徐々に昇温して一１０℃とし、２０％塩酸１００　
ｍｌに注いだ。

この混合物を室温で１７時間攪拌後、水層をエーテルで
洗浄し、４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、
エーテルで抽出した。このエーテル層を水、ついで、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸給ナトリウムで乾燥した。エーテルを砂去して得た褐色油
状物８．３０　ｇを減圧蒸留し、沸点１２５〜１２８℃
／　１　ｕｌｌｇの微黄色油状物として標題化合物６．
２２ｇ　（Ｙ：６５．３％）を得た。

融点　３４〜３６℃（ヘキサン）１４２０、１３８０．１２８０．１２６５．１２２５．
１１８０．１１５０゜１１４帆９５０．８０５．７７ＯＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）δ：１．３〜３．２（９］１．
ｍ）、　２．２９（３Ｈ，ｓ）。

７．３１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、５Ｈｚ）、　７．
５３（ＩＨｌｄｄ、Ｊ＝１１１ｚ＋５Ｈｚ）。

８．０４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１）１ｚ、３Ｈｚ）参考例
２マグネシウム０．７０ｇ、無水テトラヒドロフラン２　
ｍｌ、及び、１．２−ジブロモエタン１滴を混合し、こ
れに２−（（２−ブロモフェニル）メトキシ〕テトラヒ
ドロピラン７、　ＯＯｇを無水テトラヒドロフラン５０
ｍｆｆ１に溶解して、滴下しさらに室温で３０分間攪拌
し、グリニヤー試薬を調整した。このグリニヤー試薬に
１−メチル−４−ピペリジル　３−チェニル　ケトン２
．７２　ｇを加えた。

この混合物を室温で３０分間攪拌後、３時間加熱還流し
た。溶媒を減圧上留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧上留去して褐色油状物７．２５　ｇを得た。

これにメタノール１３ｍｊ２及び２Ｎ塩酸２６ｎｊ！を
加え、１時間加熱還流した。この反応混合物を水で希釈
し、エーテルで洗浄後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
塩基性とし１、エーテルで抽出した。このエーテル層を
水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。エーテルを留去して黄色結晶３．５９ｇを得
、ヘキサンより再結晶して微黄色結晶として標題化合物
２．３１ｇ　（Ｙ：　５９．４％）を得た。

融点　１２４〜１２６℃（アセトニトリル）２７７５、
２７２５．２６７０．　１４８０．１４６０．１４４５
．１３７５’。

１２７５、　１１４０．　１０４０．　１０２５．　９
８５．　８４０．　７８０．　７６５゜７５５．７４ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　０．５〜３．０（９Ｈ，
ｍ）、　　２．１９（３１１，ｓ）。

５．１４（２１１，ｓ）、　　６．６〜７．７（７１１
，ｍ）参考例３２−（（１−メチル−４−ピペリジリデン）（３−チェ
チル）メチル〕フェニルメタノール１．０７ｇ及び濃塩
酸５．４ｎｌを混合し、封管中１００℃で２時間加熱し
た。この反応混合物を水５０ｍ１で希釈し、水冷攪拌下
１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して塩基性とし、
エーテルで抽出した。

エーテル層を水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。エーテルを留去して橙色油状物
１．１０　ｇを得、これをシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに処し、メタノール／クロロホルムの
混合溶媒で溶出して無色油状物として標題化合物０．６
２ｇ（Ｙ：５５％）を得た。

２７４０、１４６５．１４４５．１３７５．１２８５．
１１３５．１０６５゜８４０、７８５．７４０．６８０
．６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．７〜３．１（
８Ｈ，ｍ）、　２．２９（３Ｈ，ｓ）。

４．４３（２Ｈ，ｓ）、　６．４〜７．８（７ｔｌ、ｍ
）参考例４３−Ｃ（２−クロロメチルフェニル）（１−メチル−４
−ピペリジリデン）メチルコチオフェンｏ、　ｓ　ｏ　
ｇをアセトニトリルＩｏ　ｍ／！に溶解し、１８−クラ
ウン−６０，６６ｇ、及び、シアン化カリウム　０．２
６　ｇを加え、この混合物を室温で４２時間攪拌した。

溶媒を減圧上留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、２Ｎ塩酸
で抽出した。この水層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
塩基性とし、エーテルで抽出した。エーテル層を水、つ
いで、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。エーテルを留去して微黄色油状物として標題化合
物０．６８ｇ（Ｙ：８８％）を得た。

ＩＲνｌ、ｌａｘ　Ｃｍ−’　：　２９６０．２９３０
．２８９０．２８４０．２７８０゜２７３帆２２４５．
　１４８０．　１４６０．　１４４０．１４１０．　１
３７０゜１２Ｂ０．１０３５．９６５．８４０．７８５
．７５０．６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）δ：１．５〜
２．８（８１１，ｍ）、　２．２７（３１１，ｓ）。

３．４３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝２０）１ｚ、２４Ｈｚ）
、　６．６〜７．５（７１１，ｍ）参考例５２−（（１−メチル−４−ビペリジリデン）（３−チェ
ニル）メチル〕フェニルアセトニトリル０、５６　ｇを
９５％（ｖ／ｖ）エタノール３．６ｍｆに？容解し、こ
れに水冷攪拌下濃硫酸０．９ｍ／を滴下し、この混合物
を７時間加熱還流した。この反応混合物を氷水で希釈し
、エーテルで洗浄した。この水層を水冷攪拌下２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した
。このエーテル層を水、ついで、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを留去して黄
色油状物として標題化合物０．５７ｇ（Ｙ：８９％）を
得た。

１７３５、１４６５．１４４５．１３７５．１２８５．
１２４５．１１５０゜１０３０、７８５．７５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．１９（３１１，ｔ、Ｊ
＝７１１ｚ）。

１．６〜２．８（８Ｈ，ｍ）、　２．２７（３１１，ｓ
）、　３．４６（２１１，ｓ）。

４．０４（２８，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．５〜７．５
（７Ｈ，ｍ）実施例１２−（（１−メチル−４−ピペリジリデン）（３−チェ
ニル）メチル〕フェニル酢酸エチル０．５７ｇにポリリ
ン酸５．７０　ｇを加え、４０〜５０℃で２時間攪拌し
た。この反応混合物を氷水５Ｑｍｊ！に溶解し、水冷攪
拌下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、エーテ
ルで抽出した。エーテル層を水、ついで、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを留
去して赤色油状物０．３０　ｇを得、シリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーに処し、メタノール／クロ
ロホルムの混合溶媒で溶出して微黄色粉末として標題化
合物０．３４ｇ（Ｙ：６８％）を得た。

ｍｐ：１５２〜１５３℃

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはシアノ基、カルボキシル基又は低級アルコ
キシカルボニル基を示し、Ｒは、水素原子又は低級アル
キル基を示す）で表わされる化合物を閉環せしめることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒは前記と同じ）で表わされるチオフェン誘導体の製造方法。