JPS63258884A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン誘導体、その製造方法及び、
殊に抗バクリア治療における薬剤としてのその使用に関
するものである。

アシル側鎖として２−（２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−アルコキシイミノ酢酸基を含み、そして３−位
置に４−アミノカルボニル−１−メチルピペラジニウム
メチル基を持つセファロスポリンはドイツ国特許出願第
３．５０６．１５９号に開示されている。

本発明の一般式（１） 式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基を表わし、そして Ｒ２はアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルを表
わす、 の新規なセファロスポリン誘導体に関するものである。

一般に、アルキルは炭素原子１〜１２個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表わす。

炭素原子１〜約６個を有する低級アルキルが好ましい。

挙げ得る例にはメチル、エチノ呟プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、インオクチルへオク
チル及びインオクチルがある。

一般に、アルケニルは炭素原子２〜１２個及び二重結合
１個またはそれ以上、好ましくは１または２個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表わす。炭素原
子約２〜約６個及び二重結合１個を有する低級アルキル
基が好ましい。炭素原子２〜４個及び二重結合１個を有
するアルケニル基が殊に好ましい。挙げ得る例にはアリ
ル、プロベニＬ、イソプロペニル、ブテニノ呟インブテ
ニル、ペンテニル、インペンテニル、ヘキセニル、イソ
ヘキセニル、ヘプテニル、イソへブテニル、オクテニル
及びインオクテニルがある。

上記の定義と関連して、アミノ保護基は次のものからな
る群からのβ−ラクタム化学に通常である保護基を表わ
す：４−メトキシフェニル、４−メトキシメチルオキシ
フェニル、４−［（２−メトキシエトキシ）メチルオキ
シ］フェニル、３゜４−ジメトキシフェニル、ベンジル
、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−メト
キシベンジル、２．４−ジメトキシベンジル、３．４−
ジメトキシベンジル、２．４．６−トリメトキシベンジ
ル、ビニル、アリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ホルミル
、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル
、アリルオキシカルボニル、２．４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、２．２−ジェトキシエチル、メト
キシカルボニルメチル ニルメチル、アリルオキシメチル、ベンゾイルメチル、
ビス−（４−メトキシフェニル）メチル、メトキシメチ
ル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、２−
（メチルチオメトキシ）エトキシカルボニル、２−ヒド
ロキシ−２−フェニルメチル、メトキシ−（４−メトキ
シフェニル）メチル、トリメチル−、トリエチル−及び
トリフェニルシリル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、１
−ブチルジフェニルシリル並びに［２−（１−ジメチル
シリル）エトキシ］ーメチル。

好適な一般式（Ｉ）の化合物はＲ１が水素またはアセチ
ルを表わし、そしてＲ１が炭素原子８個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、シクロプ
ロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わす
か、或いは炭素原子８個まで及び二重結合ｌまたは２個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルを表わす
ものである。

殊に好適な一般式（Ｉ）の化合物はＲ１が水素を表わし
、そしてＲ２が炭素原子６個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたは炭素原子４個まで及び二重結合１個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルを表わすものである
。

本発明による一般式ＣＩ）の化合物の中で、すべて抗生
物的に活性であり、そして必要に応じてクロマトグラフ
ィーまたは結晶化により分割し得る数種の異性体を製造
することができる。

一般式（Ｉ）の化合物は一般式（ＩＩ）式中、Ｒ１及び
Ｒ２は上記の意味を有する、のカルボン酸を例えばエチ
ルクロロホルメートもしくは塩化メタンスルホニルを用
いて混合された無水物に転化するか、または例えばＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール及びシクロへキシルカル
ボジイミドを用いて活性化されたエステルに転化するこ
とにより活性化した後、式（ｍ） のβ−ラクタム化合物と反応させ、次に適当ならば保護
基を除去し、そして所望の塩を調製するか、または遊離
のベタインを塩から調製する方法において得られる。

カルボン酸（ＩＩ）をβ−ラクタム化合物（ＩＩ［）に
結合するためにセファロスポリンまたはペニシリン化学
から公知である多数の方法を使用し得る。

アミノ保護基を有しない一般式（Ｉ［）のカルボン酸を
活性化し、次にこのものをアミンとの塩として溶解され
た式（ＩＩＩ）のβ−ラクタム化合物に結合することが
有利であると証明された。

次の反応式により説明されるように、一般式（ＴＶ）の
スルホン酸誘導体を用いて活性化して一般式（Ｖ）の無
水物を生成させることが殊に有利である： （Ｉ［） この反応式における式（ＩＶ）または（Ｖ）において、
ＴはＲ３−５ｏ、−０−基またはノ翫ロゲンを表わし、
そしてＲ３は随時フッ素、塩素、シアノ、各々の場合に
炭素原子４個までを有するアルキル、アルコキシカルボ
ニル、アルコキシもしくはアルキルで置換されていても
よい炭素原子ｌＯ幽までを有するアルキルを表わすか、
または随時フ・７素、塩素、臭素、シアノ、各々の場合
に炭素原子４個までを有するアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、ト
リフルオロメチルまたはフェニルで置換されていてもよ
いフェニルを表わす。

Ｒ３が置換される場合、１〜３個の置換基が存在するこ
とが好ましく、上記のものであることが殊に好ましい。

Ｒ３は極めて殊に好ましくはメチルまたはｐ　−トリル
基である。

混合された一般式（Ｖ）の無水物は一般式（Ｉｌ）のカ
ルボン酸及びｌ−１，４当量のアミンを溶媒に溶解し、
そして１〜１．２当量の一般式（ＩＶ）のスルホン酸誘
導体と反応させることにより調製する。

適当な溶媒は反応条件下で反応しないすべての溶媒であ
る。これらのものには好ましくはエーテル例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、
塩素化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホル
ムもしくはテトラクロロメタン、アミド例えばジメチル
ホルムアミドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド、
アセトニトリルまたはアセトンが含まれる。同様に上記
溶媒の混合物を使用し得る。

適当なアミンは第三級アミン例えばトリエチルアミン、
エチル−ジイソプロピルアミンまたはトリブチルアミン
であるが、立体障害のある第二級アミン例えばジイソプ
ロピルアミンも適している。

同様に上記アミンの混合物も使用し得る。

反応は一８０℃乃至室温間の温度で行い得る。

活性化は塩化メタンスルホニルを用いてジメチルホルム
アミド中にて−４０〜−６０℃で０．２〜２４時間、好
ましくは０．５〜５時間以内で有利に行われる。

一般式＜ｍ＞のβ−ラクタム化合物を溶解するために、
式（Ｖ）の化合物の調製において挙げられた溶媒または
水を用いることができ、そして用いるアミンはここに挙
げられたアミンであることができる。

また例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド及びジシクロ
へキシルカルボジイミドを用いるか、または！−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール及びジシクロへキシルカルボジ
イミドを用いる活性化されたエステルへの転化による一
般式（ＩＩ）のカルボン酸の活性化が殊に有利である。

この方法に適する溶媒は一般式（Ｖ）の無水物の製造に
も適しており、そして既にそこに示されたすべての溶媒
である。

反応−３０乃至１００°Ｃ間の温度で行い得る。

有利な方法において、活性化は１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール及びジシクロへキシルカルボジイミドを用い
、ジメチルホルムアミド中にて室温で２〜６時間行い、
次に沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引下で炉別し、
そして活性化されたエステルをそのアミン塩の溶液の状
態の式（ＩＩＩ）のβ−ラクタム化合物と２〜２４時間
以内で反応させる。式（Ｉ［Ｉ）のβ−ラクタム化合物
を溶解するＩ；めに、式（Ｖ）の化合物の調製に挙げら
れる溶媒を用いることができ、そして用いる塩基はここ
に挙げられたアミンであることができる。

式（Ｉ［［）のβ−ラクタム化合物はドイツ国特許出願
第３．５０６，１５９号に開示されている。

一般式（Ｉｔ）の化合物は公知であるか、または公知の
方法により製造し得る［英国特許第２，０９４．７９４
号；ドイツ国特許出願第３．５１２゜２２５号）。

上記の方法とは別に薫だ、本発明による一般式（１）の
物質が一般式（Ｖｌ） て Ｒ４は随時置換されていてもよいアルキルまたはアリー
ル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロ
メチルもしくはフェニルを表わすか、または殊に好まし
くはメチル基を表わす、 のエステルをシリル化し、一般式（■）式中、Ｒ′、Ｒ
２及びＲ４は上記の意味を有する、 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のヨードメ
チル化合物に転化し、そしてこれらのものを続いて式（
ＩＩ） のｌ−アミノカルボニル−４−メチルピペラジンと反応
させる方法においても製造できる。

本法は次の反応式により説明される： （ＶＩ） 本流を行う際に、一般式（Ｖｌ）の出発化合物を適当な
有機溶媒中に懸濁させ、そしてシリル化により溶解させ
てシリルエステル（■）を生成させる。殊に適当な有機
溶媒は塩素化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロ
ロホルムまたはテトラクロロエタンである。シリル化は
通常のシリル化剤例えばトリメチルクロロシラン（ＴＭ
０１）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）　、Ｎ、
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド（ＢＳＡ
）　、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−トリフルオ
ロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）　、Ｎ−メチル−Ｎ−１
−リメチルシリルアセトアミド（ＭＳＡ）、Ｎ−メチル
−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（Ｍ
ＳＴＦＡ）、１．３−ビス（トリメチルシリル）尿素ま
たはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
を用いて行う。また数種のシリル化剤の混合物も本流に
使用し得る。

シリル化は一般に−３０〜７０°Ｃ１好ましくは一１０
〜ｌＯ℃の温度範囲で５〜３０分以内に行う。有利な方
法において、１０倍まで、好ましくは２〜５倍過剰のシ
リル化剤を用いる。

かくて得られる式（■）のトリメチルシリルエステルの
溶液を好ましくは１５分〜２時間以内、好ましくは３０
〜１時間以内で一４０〜３０°Ｃの温度範囲で３〜４当
量のヨウ化トリアルキルシリル、殊に好ましくはヨウ化
トリメチルシリルと反応させて一般式（■）の化合物を
生成させる。

式（■）の化合物は単離しないことが有利であるが、精
製せずに直接式（］りの１−アミノカルボニル−４−メ
チルピペラジンと反応させる。

本発明における化合物は微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。その助けによって、ダラム陽性及
びダラム陰性バクテリア並びにバクテリ様微生物を防除
することができ、そしてこれらの病原体に起因する病気
を予防、回復及び／または治癒することができる。

本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に活性である。従って本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。

例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によっ
て引き起こされる局部的または全身的病気を処置及び／
または予防することができるニゲラム陽性球菌科、例え
ばブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃ。

ｃｃｉ）［黄色ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈ、　　ａｕｒ
ｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈ、　ｅｐｉ
ｄｅｒｍｉｄｉｓ）］並びに連鎖球菌属（Ｓ　ｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｉ）　［ストレプトコッカス・アガラクチ
アエ（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ａｇａｌａｃｔａｅ）、大便
連鎖球菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ｆａｅｃａｌｉｓ）、ス
トレプトコッカス・ブニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔ、
　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び化膿連鎖球菌（Ｓ　Ｌｒ
ｅｐｔ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）］　；グラム陰性球菌［
淋菌（Ｎ　ｅｉｓｓｅｒｉａ　　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ
ｅ）］及びダラム陰性桿菌属（ｂａｃｉｌｌＤ、例えば
腸内菌科（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａ−ｃｔｅｒｉａｃｅａｅ
）、例えば大腸菌（Ｅ　５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌ
ｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　１
ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、シトロバクタ−菌（Ｃ１ｔｒｏ
ｂａｃｔｅｒ）［シトロバクタ−・７０インデイ（（１
ｔｒｏｂ、　ｆｒｅｕｎｄｉｉ）及びシトロバクタ−・
ジベルニス（（１ｔｒ（＋ｔ）、　ｄｉｖｅｒｎｉｓ）
］、サルモネラ属（Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌ　ｌａ）及び赤
痢菌属（Ｓｈｉｇ−ｅｌｌａ）；更にタレブシエラ属（
Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌａｅ）［肺炎桿菌（Ｋ　Ｉｅｂｓ
、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びクレブシェラ・オキシ
ト力（Ｋ　１ｅｂｓ、　ｏｘｙｔｏｃａ）］、］エンテ
ロバクター菌　Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）　［エン
テロバクター−アエロゲネス（Ｅ　ｎｔ　、　ａｅｒｏ
ｇｅｎｅｓ）及びエンテロバター・アグ０メランス（Ｅ
ｎｔ、　ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）］、ハフニア属（Ｈ
ａｆｎｉａ）、セラチア属（Ｓ　ｅｒｒａｔ　ｉａ）　
［霊菌（Ｓｅｒｒ。

ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）］、プロテウス属（Ｐ　ｒｏｔ
ｅｕｓ）　［奇怪変形菌（Ｐｒ、　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ
）、レットゲル変形菌（Ｐｒ。

ｒｅｔｔｇｅｒｉ）及び尋常変形菌（Ｐｒ、　ｖｕｌｇ
ａｒｉｓ）］、プロビデンシア属（Ｐ　ｒｏｖｉｄｅｎ
ｃｉａ）、エルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）及びアシ
ネトバクタ−属（ｇｅｎｕｓ　Ａｃ−１ｎｅｔｏｂａｃ
ｔｅｒ）。更に抗バクテリアスペクトルにはプソイドモ
ナス属（ｇｅｎｕｓ　　Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）　
［緑膿菌（Ｐｓ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ′）及びプソ
イドモナス・マルトフイリア（Ｐ　ｓ、　ｍａｌｔｏｐ
ｈｉｌｉａ）］及び厳密に嫌気性バクテリア、例えばバ
クテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　
　ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ペプトコッカス属（Ｐ　ｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトストレプトコツカス属（Ｐ　
ｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）及びクロストリ
ジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）の代表的なもの：
更にミコプラズマ（Ｍ　ｙｋｏｐ　Ｉａｓｍａ）　［ミ
コプラズマ・プニューモニア工（Ｍ　、　ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅ）、ミコプラズマ・ホミニス（Ｍ、　ｈｏｍｉ
ｎｉｓ）及びミコプラズマ・ウレアリチヵム（Ｍ、　ｕ
ｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）並びにミコバクテリウム属（Ｍ
ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕ　ｌｏｓ　ｉｓ）。

上記の病原体リストは単に説明のためのものであり、決
して限定するものと解釈すべきではない。

上記の病原体により発病し、そして本発明における化合
物によって予防、回復または治癒することができる挙げ
得る病気の例は次のものである：人間における感染病、
例えば耳炎、咽頭炎、肺炎、腎孟腎炎、膀胱炎、心内膜
炎、全身的感染、気管支炎（慢性、急性）、敗血性感染
、上部気道の病気、汎発性気管支情炎（ｄｉｆｆｕｓｅ
　　ｐａｎｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ）、肺気腫、赤
痢、腸炎、肝臓膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副皐丸炎、胃
腸感染、骨及び関節の感染、のう飽性線維症、皮ふ感染
、手術後の癒傷感染、膿瘍、蜂突織炎、癒傷感染、感染
した火傷、火傷癒傷、口の部分の感染、歯をみがいた後
の感染、骨髄炎、腐敗性関節炎、胆のう炎、虫垂炎によ
る腹膜炎、胆管炎、腹内膿瘍、膵炎、静脈温灸、乳突炎
、乳腺炎、扁桃炎、腸チフス、神経系の髄膜炎及び感染
、耳管炎、子宮内膜炎、性器感染、腰部腹膜炎及び眼の
感染。

また人間に加えて、他の種の動物のバクテリア感染を処
置することができる。例として次のものを挙げることが
できる： プタ：大腸菌性下痢、腸性中毒症、敗血症、赤痢、サル
モネラ症、子宮筋層炎−乳腺炎−無乳症症候群及び乳腺
炎： 反すう動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気
管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症ミコプラ
ズマ症（ｍｙｃｏｐｌａｓｍｏｓ　ｉｓ）及び性器感、
染症： ウマ：気管支肺炎、腐敗性関節炎、分娩及び分娩後の感
染並びにサルモネラ症； イヌ及びネコ：気管支肺炎、下痢、皮ふ炎、耳炎、尿道
感染及び前立腺炎； 家禽（めんどり、七面鳥、うずら、はと、鑑賞用小鳥等
）：ミコプラズマ症、大腸菌感染、気道の慢性病、サル
モネラ症、パスツレラ菌感染症及びオウム病。

また抗バクテリアスペクトルを上記の病原体よりも更に
病原体、例えばパスツレラ属（Ｐ　ａｓｔｅｕｒｅｌ　
１ａ）、プルセラ属（Ｂ　ｒｕｃｅｌｌａ）、カンピロ
バクタ−属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、リステリ
ア属（Ｌ　１ｓｔｅｒｉａ）、エリシペロトリックス属
（Ｅ　ｒｙｓ　ｉｐｅ　１ｏｔｈｒ　ｉｘ）、コリネバ
クテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、ボレ
ラ属（Ｂｏｒｅｌｌａ）、トレポネーマ属（Ｔ　ｒｅｐ
ｏｎｅｍａ）、ノカルジア属（Ｎ　ｏｃａｒｄ　ｉａ）
、リケッチア属（Ｒ１ｃｋｅｔｔｓ　ｉａ）及びエルジ
ニア属（ｙ　ｓｒｓ　ｉｎ　ｔａ）に広げて、有用な及
び鑑賞用魚類の繁殖及び保護中に起こるバクテリア疾患
を処置することも可能である。

本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による活
性化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方
法が含まれる。

また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤
１、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、生薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の１１２．３または４倍或いは個々の投薬量
の％、％または〆を含有することができる。個々の投薬
量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そして
通常１日当りの投薬量の全部、半分、〆またはＫに対応
する量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されｔ；い。

好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤
、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並びにスプ
レーを挙げることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン
、（Ａ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物
、（ｇ）湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリセ
リンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに（１）湿潤剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシ
ウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）
〜（ｉ）に示した物質の混合物。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与えることが
でき、まｔ；活性化合物またはその複数種のみを、或い
は主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出するよう
な組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物
は重合体状物質及びロウである。

また活性化合物またはその複数種を随時上記の１種また
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。

坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、複
数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ１８−脂肪酸によるＣ３．−アルコール）
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息
香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油
、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する。添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることも
できる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物のＯ，１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。

上記の調製物を経口的、肛門部、非経口的（静脈内、筋
肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局部的（粉剤、軟
膏、ドロップ）に、そして腔及び体腔の感染を処置する
ために人間及び動物に使用することができる。適当な使
用可能な調製物は注射溶液、経口処置用溶液及び懸濁液
、ゲル、上に注ぐ調製物、乳液、軟膏またはドロップで
ある。

眼科用及び皮ふ科用調製物、銀及び他の塩、耳用ドロッ
プ、眼用軟膏、粉末または溶液を局部的処置に使用する
ことができる。また動物にはその飼料または飲料水を介
して適当な組成物中の調製物として摂取させることがで
きる。更にゲル、粉剤、散布粉剤、錠剤、遅延作用錠剤
、予備混合物、濃厚物、粒剤、ペレット、ポール、カプ
セル剤、エアロゾル、シロップ及び吸入剤を人間及び動
物に用いることができる。加えて、本発明による化合物
を他の賦形剤、例えばプラスティクス（局部処置に対す
るプラスティク鎖）、コラーゲンまたは骨のセメント質
中に配合することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計的０
　、５〜５００ｍｇ／に９体重、好ましくは５〜ｌ　Ｏ
Ｏｍｙ／に９体重の量を投与することが有利であること
がわかった。個々の投与物は好ましくは約１〜約８０、
特に３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で活性化合物またはそ
の複数を含有する。

しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
特にそのことは処置を受ける患者の性質及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投
与を行う時点または間隔に依存するであろう。

かくして成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、−万能の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通せる者にとってはその専門知識に基づき容
易に決定することができる。

新規化合物を飼料、飼料調製物または飲料水と共に普通
の濃厚物及び調製物として投与することができる。これ
によってダラム陰性またはグラム陽性バクテリアによる
感染を予防、回復及び／または治癒することができ、そ
して生長促進及び飼料利用における改善を達成すること
ができる。

製造実施例 実施例　１ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル
−３−イル）　−２−ＣＺ）−メトキシイミノアセトア
ミド］　−３−（４−アミノカルボニル−１−メチルピ
ペラジニウム）−メチル−３−セフェム−４−カルポキ
シレートヒドロサルフエート ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イ
ル”）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸３．０ｇ　（
１４，８ミリモル）を室温で窒素雰囲気下にて無水ジメ
チルホルムアミド３０ｍＱに溶解させた。Ｎ−エチルー
ジイソーグロピルアミン及びトリブチルアミンの１：２
モル混合物４ｍＱを一５０°Ｃで加えた。塩化メタンス
ルホニルｌ。

１ｍ０．（１４，２ミリモル）を加え、そして溶液を一
５０°Ｃで３０分間撹拌した。続いてこの溶液を０°Ｃ
に冷却された水１０ｍ１２及びトリエチルアミン５ｍ（
２中の７−アミノ−３−（４−アミノカルボニル−１−
メチルピペラジニウム）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（ＸＨ２ＳＯ，）３．０９　　（６，６
ミリモル）の溶液に迅速に加えた。１５分後、反応溶液
をアセトン１．０１２中に移した。生成した沈殿を吸引
下で炉別し、そして乾燥した。精製のために、硫酸塩を
調製し、このものは１．２７ｇの収量で生成した。

’ＨＮＭＲ（ＤＣｏｏＤ）：δ−６，１３［１］ｄ　；
５．５５［１］ｄ、　５．１２［１］ｈｄ；４．５６［
１］ｂｄ、　４．３−４．ＩＥ４Ｅｂｄ＋　ｓ　；　４
．０３［１］ｂｄ、　３．８８−３．５７［８］ｍ、　
３．４３［３］ｓｐｐｍ。

”ＣＮＭＲ（ＤＣｏｏＤ）：δ−１８２，３６（Ｃ−５
“）；１６７．４７　；　１６６．３５；１６３．０４
；１６２．７３（Ｃ−１“、Ｃ−８、 Ｃ−９、Ｃ−４＝　）　；　１５３ｍ４３（Ｃ−３）　
；　１４３．９０（Ｃ−２″）；１３６．５５（ｃ　−
４）　；　１２１．０７（ｃ−３）　；　７０．１７（
Ｃ−３”）　；６８．０４（Ｎ　ＯＣＨ３）　； ６３．１６　；　６２．９６（ｃ−２＃）　；６２−６
９（Ｃ−７）　；　６１．８８（Ｃ−６）；４８．６９
（Ｎ　−ＣＨ３）；４１．０４（ｃ　−３”’　）　；
　３３．３０（Ｃ−２）。

実施例　２ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル
−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイノアセトアミド
］　−３−（４−アミノカルボニー１−メチルピペラジ
ニウム）−メチル−３＝セフェム−４−カルボキシレー
ト ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イ
ル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノ酢酸２．１６ｇ　（
ＩＯミＩＪモル）を室温で窒素雰囲気下にて無水ジメチ
ルホルムアミド２０ｍ＜２に溶解させた。トリブチルア
ミン２−７ｍＱ　　（１０ミリモル）の添加後、混合物
を一５０℃に冷却した。

塩化メタンスルホニル７７３μＱ　　（１０ミリモル）
を加え、そして溶液を一５０℃で３０分間撹拌した。続
いてこの溶液を０°Ｃに冷却された水６．７ｍａ及びト
リエチルアミン３．４ｍＱ中の７−アミノ−３−（４−
アミノカルボニル−１−メチルピペラジニウム）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（ＸＨ！５０４
）２．３９　　（５ミリモル）の溶液に迅速に加えた。

１５分後、反応溶液をアセトンｌＩ２中に移した。生じ
た沈殿を吸引下で炉別し、乾燥し、そして吸着樹脂）（
Ｐ−２０（溶離液；Ｈ３０対Ｈ２０／アセトン８０／２
０、ｖ／ｖ）上でクロマトグラフにかけた。

収量ニア７０ｍｇ ’ＨＮＭＲ（ＤＣｏｏＤ）：δ−６，１０［１］ｄ　；
５．５０［１］ｄ　；　５．０９［１］ｂｄ　；４．５
０［１］ｂｄ　；　４．４９［２］ｑ。

４．５−３．６３［１２］ｍ　； ３．３８［３］ｓ；、１．４０［３］ｔｐｐｍ。

実施例　３ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル
−３−イル）−２−（Ｚ）−プロピルオキシイミノアセ
トアミド］　−３−（４−アミノカルボニル−１−メチ
ル−ピペラジニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
ポキシレート２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾル−３−イル）−２−（Ｚ）−プロピルオキシイミノ
酢酸１．７２９　　（７，５ミリモル）を実施例２に記
載のように７−アミノ−３−（４−アミノカルボニル−
１−メチルピペラジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（×Ｈ２Ｓ０４）２−３ｇ　（５ミ
リモル）と反応させて生成物７２０ｍｇを生じさせた。

’ＨＮＭＲ（ＤＣｏｏＤ）：δ−６，０９［１］ｄ；　
５．５０［１］ａ　；　５．０８［１］ｂｄ、　４．４
８［１］ｂｄ、　４．３８［２］ｔ　；　４．２５−３
．６０［１０１ｍ　；　３．３８［３］ｓ；１．８０［
２］ｓｅｘ、　；　０．９５［３］　ｔｌ）Ｉ）ｍ。

実施例　４ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル
−３−イル）−２−（Ｚ）−ブチルオキシイミノアセト
アミド］　−３−（４−アミノカルボニル−１−メチル
−ピペラジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イ
ル）−２−ＣＺ’）−ブチルオキシイミノ酢酸４．３ｇ
　　（１７，６ミリモル）を実施例２に記載のように７
−アミノ−３−（４−アミノカルボニル−１−メチルピ
ペラジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（Ｘ　Ｈ２Ｓ　Ｏ４）５．４ｇ　（ｌ　１．７ミ
リモル）と反応させて生成物１．５５ｇを生じさせた。

’ＨＮＭＲ（ＤＣｏｏＤ）：δ−６，０９［１］ｄ、　
５．４８［１］ｄ　、　５．０８［１］ｂｄ、　４．４
８［１］ｂｄ、　４．４１［２］ｔ　；　４．２５−３
．６３［１０］ｍ　；　３．３６［３］ｓ；１．７５［
２］ｑｕｉｎ−；　１．４０［２］ｓｅｘ　；　１．９
０［３］ｔ　ｐｐｍ。

実施例　５ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル
−３−イル’）−２−（Ｚ）−アリルオキシイミノアセ
トアミド］　−３−（４−アミノカルボニル−１−メチ
ル−ピペラジニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イ
ル’）−２−（Ｚ）−アリルオキシイミノ酢酸３．４４
ｇ　（１５ミリモル）を実施例２に記載のように７−ア
ミノ−３−（４−アミノカルボニル−１−メチルピペラ
ジニウム）メチル−３−セ７エムー４−カルボキシレー
ト（Ｘ　Ｈ２Ｓ　Ｏ４）３．４ｇ　（７，５ミリモル）
と反応させて生成物７００ｍｇを生じさせた。

’ＨＮＭＲ（ＤＣＯＯＤ）：δ＝　６．０６［１］ｄ；
　５．４５［１］ｄ　；　５．３０［１］ｂｄ、　５．
０６−４．７５［２］ｍ　；　４．４７［１］ｂｄ　；
４．２５−３．５５［４］ｍ　；　３．３８−３．１３
［１３］ｍ　ｐｐｍ。

実施例　６ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル
−３−イル）−２−（Ｚ）−シクロペンチルオキシアセ
トアミド］　−３−（４−アミノカルボニル−１−メチ
ル−ピペラジニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
ポキシレート２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾル−３−イル）−２−（Ｚ）−シクロペンチルオキシ
イミノ酢酸３．３ｇ　（１２，９ミリモル）を実施例２
に記載のように７−アミノ−３−（４−アミノカルボニ
ル−１−メチルピペラジニウム）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート（×Ｈ２Ｓｏ、）３．０ｇ　（
６，５ミリモル）と反応させて生成物７７０ｍｇを生じ
させた。

’ＨＮＭＲ（ＤＣｏｏＤ）：δ−６，０８［１］ｄ　；
５．４９［１］ｄ；　５．０８［１１ｂａ。

５、ＯＯ［１］ｑｕｉｎ；４．４８［１］ｂｄ；４．３
−３．６［１０］ｍ　； ３．３８［３］ｓ　；　２．０−１．５［８］ｍｐｐｍ
＠ 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１は水素またはアミン保護基を表わＲ２はアル
キル、シクロアルキルまたはアルケニルを表わす、 のセファロスポリン誘導体。

２、アルキルが炭素原子１〜１２個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状の炭化水素基を表わし、そしてアルケニル
が炭素原子２〜１２個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
の炭化水素基を表わす、上記ｌに記載の式（Ｉ）のセフ
ァロスポリン誘導体。

３、Ｒ１が水素またはアセチルを表わし、そしてＲ２が
炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表わすか、シクロプロピル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを表わすか、或いは炭素原子８個ま
で及び二重結合ｌまたは２個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルケニルを表わす、上記ｌに記載の一般式（
Ｉ）のセファロスポリン誘導体。

４、Ｒ１が水素を表わし、そしてＲ２が炭素原子６個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたは炭素原子４個まで及び
二重結合１個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケ
ニルを表わす、上記１に記載の一般式（Ｉ）のセファロ
スポリン誘導体。

５、Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル
、インオクチル、アリル、プロペニル、イソプロペニル
、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、インペンテニ
ル、ヘキセニル、イソへキセニル、ヘプテニル、イソへ
ブテニル、オクテニルまたはイソオクテニルを表わす、
上記ｌに記載の一般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体
。

６、一般式（ｎ） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のカルボン
酸を混合された無水物に転化するか、ハロゲン化アシル
に転化するか、または活性化されたエステルに転化する
ことにより活性化した後、式（Ｉ［［） のβ−ラクタム化合物と反応させ、次に適当ならば保護
基を除去し、そして所望の塩を調製するか、または遊離
酸を塩から調製することを特徴とする、上記ｌに記載の
一般式ＣＩ）のセファロスポリン誘導体の製造方法。

７、一般式（Ｖｌ） て Ｒ４は随時置換されていてもよいアルキルまたはアリー
ル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロ
メチルもしくはフェニルを表わすか、または殊に好まし
くはメチル基を表わす、 のエステルをシリル化し、−ｆｉ式（■）式中、Ｒ１、
Ｒ２及びＲ４は上記の意味を有する、 のシリル化合物を一般式（■） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のヨードメ
チル化合物に転化し、そしてこれらのものを続いて式（
Ｉ［） のｌ−アミノカルボニル−４−メチルピペラジンと反応
させることを特徴とする、上記ｌに記載の一般式（１）
のセファロスポリン誘導体の製造方法。

８、大または動物の体の治療的処置方法における使用の
ための一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基を表わし、そして Ｒ２はアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルを表
わす、 のセファロスポリン誘導体。

９、一般式（１） 式中　Ｒ１は水素またはアミノ保護基を表わし、そして Ｒ１はアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルを表
わす、 のセファロスポリン誘導体を含む薬剤。

１０、薬剤の製造に対する一般式ＣＩ）式中、Ｒ１は水
素またはアミノ保護基を表わし、そして Ｒ２はアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルを表
わす、 のセファロスポリン誘導体の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素またはアミノ保護基を表わし、 Ｒ＾２はアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルを
   表わす、 のセファロスポリン誘導体。 ２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼…（II） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有する、のカル
   ボン酸を混合無水物に転化するかまたはハロゲン化アシ
   ルに転化するか、または活性化されたエステルに転化す
   ることにより活性化した後、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼…（III） のβ−ラクタム化合物と反応させ、次に適当ならば保護
   基を除去し、そして所望の塩を調製するか、または遊離
   酸を塩から調製することを特徴とする特許請求の範囲第
   １項記載の一般式（ I ）のセファロスポリン誘導体を
   製造する方法。 ３、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素またはアミノ保護基を表わし、そし
   て Ｒ＾２はアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルを
   表わす、 のセファロスポリン誘導体を含む薬剤。