JPS63267436A - ビリルビン吸着剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、血液中の高ａＩｆのビリルビンを有効に、し
かも選択的に吸着除去することのできるビリルビン吸着
剤に関するものである。

［従来の技術及びその問題点］ 急性薬物中毒や劇症肝炎のような症状では、解毒代謝機
能が低下し、血液中のビリルビン濃度が上昇する。した
がって、このような症状の場合の緊急の治療には、血液
を体外循環して直接吸着剤と接触させ、血液中の高濃度
のビリルビンを吸着除去する直接血液潅流法が有効であ
り、現在、この方法のための吸着剤としては、活性炭、
イオン交換樹脂、合成樹脂吸着剤などが検討され、一部
臨床に使用されている。

しかしながら、活性炭では低分子量物質や中分子旧物質
の吸着には優れているが、蛋白結合ビリルビンのような
高分子量物質の吸着除去は困難であり、満足すべきもの
ではない。またイオン交換樹脂はビリルビン自体がイオ
ン性物質であるため、吸着能力は高いが血液中の他のイ
オン性物質をも吸着するため、電荷のバランスがくずれ
るなどの不都合が生じる。この点電荷を持たない合成樹
脂吸着剤は、上記イオン交換樹脂のような不都合を生じ
ることがないが、やはり他のタンパク質や酵素などの有
用物質を、非選択的に吸着するという別の問題点がある
。

［問題を解決するための手段］ 上記のような現状に鑑み、本発明者らは、ビリルビンを
有効に、かつ選択的に吸着することのできる吸着剤を開
発すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至
ったものである。

すなわち、本発明のビリルビン吸着剤は、ジビニルベン
ゼン（以下、ＤＶＢと称する）とグリシジルメタクリレ
ート（以下、ＧＭＡと称する）の共重合体からなる多孔
性粒子を血しようタンパク質または親水性合成ポリマー
で表面処理してなるもので、ごリルビンに対し、高い選
択吸着性を示すことを特徴としている。

本発明において用いることのできる多孔性粒子は、ＤＶ
ＢとＧＭＡのモノマー混合物に沈殿剤を加え、水中で懸
濁重合後、生成した共重合体粒子を適宜な精製工程で処
理して、該粒子中に残存している沈殿剤および未反応上
ツマ−を除去することにより（ｑることができる。

本発明でいう沈殿剤とは、［モノマーとは完全に相溶す
るが、重合により生成したポリマーには親和性を示さな
い溶媒］を意味し、該溶媒の共存下でモノマー＠懸濁重
合すると、その多くは直径１μｍ以下の著しく微細なポ
リマー−次粒子を生成し、これが凝集体となって、一般
にマクロレテイキュラー型多孔性樹脂と呼ばれる多孔性
粒子を形成する。

本発明において用いることのできる上記多孔性粒子（７
）ＤＶＢ／ＧＭＡ（７）共重合比率は、３５〜９９重量
％／１〜６５重量％の範囲とするのが好ましく、特に６
５〜９５重但％１５〜３５重Φ％の範囲であることが好
ましい。ＤＶＢの共重合比率が３５手量％未満であると
、得られる多孔性粒子はビリルビン吸着に適した多孔化
とならず、吸着性能が著しく低下し、逆に９９重量％を
越えると粒子表面の性質が極度に疎水性となるため、水
に対する親和性が劣り、後の表面処理工程が難しくなる
。

上記多孔性粒子において、一方の共重合成分であるＤＶ
Ｂは、高純度なりＶＢはもちろん使用可能であるが、一
般に工業用として供給されている工業用ＤＶＢ　（エチ
ルビニルベンゼン及びその他の種々の混合物を含み、Ｄ
ＶＢ純度純度約５損 能であり、工業用ＤＶＢを用いる場合のＧＭＡとの共重
合比率は、ＤＶＢ含有含有基準にして上記共重合比率の
範囲となるようにするのが好ましい。

上記ＤＶＢ／ＧＭＡ系多孔性粒子の多孔化に際して用い
ることのできる沈殿剤としては、炭素原子数５〜１２個
の一価アルコールを用いるのが好ましい。

炭素原子数５個未満の一価アルコールは水に対する溶解
度が大きく（たとえば、炭素原子数４のｎ−ブタノール
は水１００ｒｎ！！中に３０℃で７．７９溶解する）、
懸濁重合の際分散媒水相中へ溶解し、七ツマー相中のア
ルコール量が減少して目的とする多孔化となりにくく、
また炭素原子数が１２個より大きいアルコール ＤＶＢ／ＧＭＡ混合モノマー中への溶解性が劣るため均
一な多孔化状態にならなかったり、粒子の強度が低下し
たりすることがあるので好ましくない。なお、炭素原子
数５〜１２個の一価アルコールでも水に対する溶解度の
大きなアルコール（たとえば、ｔｅｒｔ−アミルアルコ
ールは水１００ｒｒ１１中３０°Ｃで１４９溶解する）
は、炭素原子数５個未満の一価アルコールと同様に分散
媒水相中へ溶出し、目的とする多孔化が得られないこと
があるので、−価アルコールとしては、炭素原子数が上
記の範囲である上に水に対する溶解度（水１００ｍｅ中
３０℃における溶解３数）が７以下、好ましくは５以下
、特に好ましくは３以下であることがざらに好ましい。

本発明において好ましく用いることのできる沈殿剤の具
体例としては、ｎ−アミルアルコール、ｎ−オクチルア
ルコール、４−メチル−２−ペンタノール、３，５．５
，　−トリメチルヘキサノール、ラウリルアルコール、
２−エチルヘキシルアルコール、ジイソブチルカルビノ
ール 本発明において、多孔性粒子は、上記混合モノマーに上
記沈殿剤を存在させ、水性媒体中で懸濁重合することに
よって製造することができ、用いる沈殿剤の量は、ＤＶ
Ｂ／ＧＭＡ系混合七ツマ−１００重量部に対し、６５〜
１８０重罪部、特に８０〜１５０重量部の範囲で加える
のが好ましい。沈殿剤が６５重量部にり少ないと、良好
な多孔化がえられにくくなり、１８０重量部より多くな
ると、多孔化が過度となり、粒子強度の小さな粒子とな
ることがある。

また、懸濁重合法は、それ自体特殊なものではなく、従
来公知の方法で行うことができる。生成した重合体粒子
は、適宜な精製方法、たとえば、始めに水、次いでメタ
ノールで洗浄し、ざらにアセトンで恒量になるまでソッ
クスレー抽出し、粒子中に残存している沈殿剤および未
反応上ツマ−を除去することにより、多孔性粒子Ｓ：得
ることができる。

か＜Ｌ、’ＴＩ９られた多孔性粒子は、そのままでもビ
リルビン吸着用途に使用できるが、血液中の他の有用成
分をも非選択的に吸着する傾向にあるので、該多孔性粒
子は、血しようタンパク質または親水性合成ポリマーで
表面処理され、これによってビリルビンに対して選択吸
着性を示す本発明の吸着剤が得られる。

上記多孔性粒子の表面処理に用いることのできる血しよ
うタンパク質の例としては、アルブミン、γ−グロプリ
ン、フィブリノーゲンなどであり、親水性合成ポリマー
の例としてはポリビニルアルコールである。多孔性粒子
の表面処理は、該粒子が乾燥状態で供給された場合には
、一度エタノール中に浸漬し、水で十分洗浄して親水化
処理を行った後この粒子と表面処理溶液を混合し、３７
℃、３時間系とうを行い、次いでろ別することにより得
ることができる。上記表面処理溶液は、血しようタンパ
ク質または親水性合成ポリマーの水溶液で、その濃度は
０゜１〜１０重量％が好ましく、０．２〜７重足％が特
に好ましい。

上記表面処理を施した多孔性粒子は、高じリルビン血症
患者の血清と接触させることにより、血清中のビリルビ
ンを選択的に吸着させることができる。

［実施例］ 以下、実施例にもとずいて、本発明をさらに詳細に説明
する。

実施例１ ウォーターバスに設置した撹拌翼およびコンデンサー付
きの１ｇのセパラブルフラスコに、イオン交換水４５０
ｇを仕込み、１４０〜１６０ｒｐｍの撹拌下で分散剤［
ポリビニルアルコール（日本合成化学工業社製、ゴーセ
ノールＧＨ−２３＞６％水溶液１７．５９とＮａＣ１１
８ｇを加えて溶解させ、水相を形成させた。これにＤＶ
Ｂ　（ＤＶＢ含有率５５％の工業用ＤＶＢ＞２２．５９
及びＧＭＡ７．５９のモノマー混合物、沈殿剤としての
４−メチル−２−ペンタノール３０３、及び重合開始剤
（ベンゾイルパーオキサイド＞０．３９を加えて得られ
た混合溶・液を同じく撹拌下で加え、外温を６０℃から
９０℃に段階的に昇温しつつ７時間かけて重合反応を行
った。反応液は１００メツシユの篩でろ過し、１ｑられ
た重合体粒子は始めに水、次いでメタノールで十分に洗
ｊ争し、ざらにアセトンにより恒量になるまでソックス
レー抽出を行って精製し、直径０．１５〜０゜４ｍ程度
の多孔性粒子を、仕込み七ツマ−に対し約９０％の収率
で得た。

上記で得られた多孔性粒子は一度エタノールに浸漬後、
水で十分洗浄して親水化処理を行った。その後、多孔性
粒子０．５９（乾燥時重量）を５０ｄ三角フラスコに入
れ、これにアルブミン水溶液（５ｔ３／（Ｈ”）１０ｍ
ｌを加えて３７℃で３時間振どうを行った後ろ別した。

次ぎにろ別後の粒子と高ビリルビン血症患者から採取し
た血清１ｒｎｉを試□験管に入れ３７℃で２時間吸着試
験を行った。血清中の成分を測定した結果、吸着試験前
の総ビリルビン量が１２゜６５ｍｙ／ｄ１であったもの
が、試験後その８５％が吸着され１．９０ｍｆｆ／ｄ、
ｌ！に減少した。しかしながら総タンパクｆｆ１６．８
８ｙ／ｄ、Ｑは吸着試験後も変化せず、きわめて優れた
ビリルビン選択吸着性を示した。

比較例１ 実施例１と同様の方法で調製した多孔性粒子をアルブミ
ン水溶液による表面５！！ｉ理を行わずに、そのまま実
施例１同様のビリルビン吸着試験を行った。その結果、
総ビリルビンの９８％が吸着されたが、総タンパクも９
２％吸着されており、選択吸着性は認められなかった。

実施例２ 実施例１と同様の方法で調製した多孔性粒子をＴ−グロ
プリン水溶液（５ｔｊ／ｄ、ｌ！　＞１０戒で表面処理
した。この粒子について以下のような模擬血清による吸
着試験を行った。

ビリルビン１５ｍｇにジメチルスルホキシド１．０ｉ、
０．１Ｍ炭酸ナトリウム２．　ＯｒＩ！ｌを加えて溶解
し、こｎに０．１３４ＭＩＪンＭ緩衡液（１１７，４）
を用いて調製したアル１ミン標準液（５，５９／ｄ、！
ｌりを加え、ｐＨを７．４に調整して、高ビリルビン値
模擬血清とした。この模擬血清を用いて実施例１と同様
の吸着試験を行った結果、総ビリルビンの９７％が吸着
されたが、アルブミンの吸着率は４３％でおり、選択吸
着性を有するものであった。

実施例３ 実施例１と同様の方法で調製した多孔性粒子をフィブリ
ノーゲン水溶液（５ｇ／ｃＨ！　）　１０ｒａｌｌで表
面処理した粒子について、実施例２と同様に高ビリルビ
ン値模擬血清による吸着試験を行った。その結果、総ビ
リルビンの９８％が吸着されたが、アルブミン吸着率は
６０％であり、選択吸着性を有するものであった。

実施例４ 実施例１と同様の方法で調製した多孔性粒子をポリビニ
ールアルコール（重合度１５００）の水溶液（５ｇ／ｄ
Ｊ！　＞　１０ｒｎｌで表面処理した粒子について、実
施例２と同様に高ビリルビン値模擬血清による吸着試験
を行った。その結果、総ビリルビンの９８％が吸着され
たが、アルブミン吸着率は７７％であり、選択吸着性を
有するものであった。

比較例２ 実施例１と同様の方法で調製した多孔性粒子を、表面処
理を行わず、実施例２の高ビリルビン値模擬血清を用い
て吸着試験を行った。その結果、総ビリルビンの９９％
を吸着したが、アルブミンも９２％吸着し、選択吸着性
は認められなかった。

［発明の効果］ 本発明のビリルビン吸着剤は、ＤＶ−ＢとＧＭＡの共重
合体からなる多孔性粒子を、血しようタンパク質あるい
は親水性合成ポリマーで表面処理したものからなってお
り、ピリルじンに対する高い選択吸着性を有し、かつ効
果的に吸着することのできる優れたものでおる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）ジビニルベンゼンとグリシジルメタクリレートの
   共重合体からなる多孔性粒子を、血しょうタンパク質ま
   たは親水性合成ポリマーで表面処理してなることを特徴
   とする選択吸着性ビリルビン吸着剤。
2. （２）前記血しょうタンパク質がアルブミン、γ−グロ
   ブリンまたはフィブリノーゲンである特許請求の範囲第
   １項に記載のビリルビン吸着剤。
3. （３）前記親水性合成ポリマーがポリビニルアルコール
   である特許請求の範囲第１項に記載のビリルビン吸着剤
   。
4. （４）前記血しょうタンパク質がアルブミンである特許
   請求の範囲第１項に記載のビリルビン吸着剤。