JPS6327362B2 - - Google Patents

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JPS6327362B2
JPS6327362B2 JP54164932A JP16493279A JPS6327362B2 JP S6327362 B2 JPS6327362 B2 JP S6327362B2 JP 54164932 A JP54164932 A JP 54164932A JP 16493279 A JP16493279 A JP 16493279A JP S6327362 B2 JPS6327362 B2 JP S6327362B2
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styrene
formula
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hydrogen atom
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JP54164932A
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Horuzatsuta Barerio
Kurisutofuori Manrio
Buratsutsui Angero
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ARUFUA PHARM SpA
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Publication date
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Publication of JPS6327362B2 publication Critical patent/JPS6327362B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は生理活性を有し、血中のコレステロー
ルとトリグリセリド類の含量を低下させ得る新規
な生成物に関する。 心臓血管系の多くの疾病の発生原因は血中のト
リグリセリド類とコレステロールの高い含量に直
接関係があると信じられている。 従つて、高含量の血中のコレステロールとトリ
グリセリド類を正常値まで下げ得る多くの薬剤が
提案された。 これら薬剤の中で構造がフエノキシ−メチルプ
ロピオン酸の構造に基因する生成物が知られ、且
つ広く市場に出されている。特に、２−（ｐ−ク
ロロフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸のエ
チルエステル〔クロフイブレート（clofibrate）〕
と２−〔４−（ｐ−クロロベンゾイル）フエノキ
シ〕−２−メチル−プロピオン酸のイソプロピル
エステル〔プロセトフエン（Procetofene）〕が
広く市場に出廻つている。 診療においてもある種の強アニオン性の樹脂
〔コレステイラミン（Colestiramine）、コレステ
イポール（Colestipol）など〕が用いられている
が、これは水性懸濁液の形で投与され、該樹脂が
消化管の腸部に存在する胆汁酸を固定化し、最終
的には排泄物によつて除去される不溶性の不可逆
性錯体を形成するという事実から成る機構によつ
て血中コレステロールの低下を間接的に促進す
る。 前記の種類の樹脂及び関連する治療用途はイギ
リス国特許第929391号及び同第1286949号明細書
に記載されている。 ドイツ国特許出願第2151510号明細書中には無
毒性の強アニオン性樹脂と前記タイプの化合物
（クロフイブレート）との若干の機械的混合物が
記載されている。これらの混合物は該混合物の２
つの成分の低コレステロール血症の活性より高い
同活性を示す。 本発明の基礎となるものであるが、フエノキシ
メチルプロピオン酸の構造に関係付けられる構造
を有する酸で塩化された非毒性のアニオン交換樹
脂が血中に過度に存在するコレステロールと脂質
を正常値まで下げ、且つ急激に低下させるのに有
効であることが見い出された。本発明の生成物の
治療効果は驚くべきことに前記ドイツ国特許出願
によつて特許請求される混合物の治療効果よりは
るかに高い。 本発明の目的は次の一般式 （式中、R′は水素原子または１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基を表わし、Ｒは塩素原子
またはｐ−クロロベンゾイル基を表わす） に相当する酸で塩化されている無毒性のアニオン
交換樹脂によつて構成される新規な生成物にあ
る。 前記一般式が包含する酸の幾つかは新規であつ
て、1978年12月21日に出願されたイタリア国特許
出願第3630A／78号の目的を組成している。 本発明による生成物を製造するのに用いること
ができる樹脂は高分子骨格を持つ無毒性の合成重
合体であつて、これはスチレンタイプのものであ
り、網状化されている。これらの重合体は消化酵
素に対して不活性であり、1000以上の分子量を持
ち、そして胆汁酸に重合体自体を結合させ得るイ
オン化性アミノ基を含有している。前記樹脂の高
分子骨格がスチレン系単量体を所望とする網状化
度に従つて変わる量の網状化剤（１〜75％の網状
化剤）の存在下で重合させることによつて得られ
ることは知られている。 イオン化性アミノ基は酸との反応によつて置換
されるアンモニウム塩及び四級化剤との反応によ
つて四級アンモニウム塩を形成し得るアミノ基で
ある。 従つて、前記生成物の製造の際に用いられるべ
き重合体は塩基の形態（一級、二級及び三級アミ
ンのような）、水酸化アンモニウムの形態又は酸
との反応による四級アンモニウム塩の形態をして
いることができる。四級アンモニウム基は式
R3N+X-（但し、Ｒは互いに同一又は異なる基で
あつて、水素原子、又は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル若しくはヒドロキシアルキル基を表
わす）を持つ。該基の例はメチル、エチル、２−
ヒドロキシ−エチルである。X-はヒドロキシ、
又はクロライド、サルフエート、ホスフエート
（モノ−、ジ−又はトリ塩基性）、ビカルボネー
ト、カルボネート、ホルミエート、アセテート、
マレエート、アスコルベート、フマレートのよう
な生理的に許容できる酸のアニオン、アスパルテ
ートのようなアミノ酸のアニオン、又はサツカリ
ン様イオンで満された重合体を表わす。 本発明の生成物を製造するのに適当な樹脂はア
ニオン形態で、次の商標名、すなわちアラシヨン
（Allasion）、アンバーライト（Amberlite）、ケ
ンプロ（Chempro）、デ−アシダイト（De−
Acidite）、デイアイオン（Diaion）、ダウエツク
ス（Dowex）、ドーライト（Duolite）、アイマツ
ク（Imac）、アイオナツク（Ionac）、カステル
（Kastel）、レワテイツト（Lewatit）、リクオネ
ツクス（Liquonex）、マイキオン（Mykion）、パ
ーミユテイツト（Permutit）、ウオフアテイツト
（Wofatit）、ゼオ−カーブ（Zeo−Karb）、ゼロ
リツト（Zerolit）の商標名で市場に見い出すこ
とができる。 本発明に従つて用いることができる樹脂は樹脂
自体を胆汁酸に永久的に結合させる特性を示す。 好ましい樹脂は「ダウエツクス１」の商標名で
市場に出ているものである。これらはジビニルベ
ンゼンで網状化され、四級アンモニウム塩の形で
市販されている色々な網状化度を持つポリスチレ
ン樹脂である。クロライドの形の「ダウエツクス
１×２」樹脂（網状化剤として２％のジビニルベ
ンゼンを含有している）が好ましい。 ダウエツクス１−X2−Cl型樹脂（コレステイ
ラミン樹脂）は、その化学構造が主として の単量体単位と、２％量のジビニルベンゼン単量
体単位から構成され、アンモニウム基を含まない
スチレン単量体単位も含まれるしたがつて、その
主要反覆単位は、 で表わされる、典型的網状構造を有する、分子量
1000000以上の強塩基性の共重合体アニオン交換
樹脂である。 一般には、標準化のため40〜80％の水分を含ん
で市販されているが、本発明では乾燥して８％程
度の水含量として処理された次の規格のものを使
用した。 名 称：DOWEX1−X2 架 橋 度：２％ イオン形 ：塩素イオン（Cl-） 水含量 ：８％ 交換容量 ：3.5meq／ｇ 粒子サイズ：100〜200メツシユ 他の好ましい樹脂は「セフアデツクスDEAE及
びQAE」の商標名で市場に出されているもので
ある。この商標名の樹脂は網状化され、そしてそ
れぞれジエチルアミン−エチル基又は２−ヒドロ
キシ−プロピルジエチルアミノエチル基でエーテ
ル化されているデキストラン樹脂である。 本発明の対象樹脂は塩化度が樹脂の交換容量の
最大値に達している塩化された樹脂と塩化が樹脂
の交換容量の一部分に限られている樹脂の両者で
ある。 ２％及びそれより低割合（例えば、0.7％のよ
うな）で塩化されている樹脂でも満足すべき結果
を与えることが見い出された。 本発明の塩化された樹脂は血中のコレステロー
ルと脂質を低下させるために経口投与できる薬剤
として用いることができる。 人に１日当りに投与できる最大有効投与量は約
10ｇである。しかしながら、本発明の塩化された
樹脂は毒性が低度であるために、更に高い１日当
りの投与量でも投与することが可能である。好ま
しい投与量は12ｇと30ｇの間である。 本発明による塩化された樹脂は賦形剤、防腐
剤、油滑剤、安定剤、湿化剤、乳化剤、滲透圧を
改良するのに適した塩、緩衝剤、染料、香料及び
甘味料のような添加剤を含有しているシロツプ、
懸濁液などのような常用の製剤調合薬の形で投与
することができる。 ａ 樹脂の活性化方法 アニオン交換樹脂を0.1N塩酸水溶液、蒸留水
及び0.1N水酸化ナトリウム溶液で、この順序で
洗浄する。洗浄は樹脂を洗液の中に懸濁し、樹脂
をデカンテーシヨンし、そしてオーバーフローを
除去することによつて行う。この逐次洗浄は３回
繰り返す。樹脂を再び0.1N塩酸で、次に蒸留水
で中性反応系が得られるまで洗浄する。洗浄され
た樹脂は使用するときまで湿潤状態に保持する。 前記活性化方法は塩酸とは異なる酸でも行うこ
とができる。 ｂ 樹脂の塩化方法 直径１cmのクロマトグラフ用カラムに前記ａに
記載のようにして洗浄したアニオン交換樹脂を２
cmの高さに充てんする。 最大交換容量は樹脂の容積と樹脂の比交換容量
とから計算することができる。 樹脂を塩化すべき酸を該酸と当量の1N水酸化
ナトリウム溶液に溶解し、この溶液を前記カラム
に注入する。この系をアニオンの存在が認められ
なくなるまで蒸留水で溶出する。 このようにして塩化された樹脂は塩化反応から
得られたまゝの湿潤形態で用いてもよいし、又こ
れを希釈して懸濁液を得てもよいし、あるいはこ
れを乾燥し、そして乾燥形態で保持してもよい。 ｃ 樹脂の塩基性基の塩化度の定量 前記ａで記載したようにして活性化したアニオ
ン交換樹脂の水性懸濁液をクロマトグラフ用カラ
ムに供給し、そして樹脂を塩化すべき酸の溶液で
処理する。この酸は当量の水酸化ナトリウムに溶
解されたものである。 次に、この系を水で溶出し、そして溶出液を全
部集める。溶出液中に存在するアニオンを滴定す
る。塩化百分率はそのようにして定量された値と
樹脂中に最初に存在していたアニオンの含量との
間の比から計算することができる。 ｄ 果糖によつて引き起される過トリグリセリド
血症に関してねずみの血清中のトリグリセリド
含量の低下の定量 普通にえさが与えられている重さが250±20ｇ
の雄のウイスターラツト（Wister rat）を各６匹
ずつのグループに分けて使用する。評価すべき生
成物はプロピレングリコールに溶解するか、又は
水に懸濁するかのどちらかで、５ml／Kgの溶剤又
は懸濁媒体中において0.05ミリモル−酸／Kgに相
当する投与量で胃プローブによつて経口投与す
る。 前記動物を評価すべき生成物で３日間治療す
る。第１日目は水を飲ませないで置き、一方これ
に続く２日はそれら動物に飲料水として果糖20％
の溶液を取らせる。 前記動物をエーテル麻酔下に供し、心臓間注射
によつてその血液を引き抜く。この血清について
トリグリセリドをエグスタイン（Eggstein）、エ
フ・エーチ・クロイツ（F.H.Kreutz）及びエフ．
エーチ．シユミツト（F.H.Schmidt）〔Eggstein，
M.及びF.H.Kreutz，Klin.Wschr.，44、262
（1966）；Schmidt、F.H.及びK.Von Dahl.Z.
Klin.Chem.６、156（1968）〕に従つて定量する。 ｅ ねずみの血中コレステロール含量及び肝中コ
レステロール含量の変動の定量 普通にえさが与えられ、各６匹ずつのグループ
に分けられた重さ280±20ｇの雄のウイスターね
ずみを使用する。 プロピレングリコールに溶解するか、又は水に
懸濁するかどちらかにされた評価すべき生成物を
５ml／Kgの容量中に溶解又は懸濁した0.6ミリモ
ル／Kgの酸に相当する投与量で胃プローブによつ
て経口投与する。 前記動物を一定時間において儀性に供し、心臓
間注射によつてその血液を抜き取る。その血清に
ついてコレステロール含量を定量する。同時に肝
コレステロールも定量する。コレステロールの投
薬量判定はD.Watson，Clin.Chim.Acta5，637
（1960）に従つて行う。 ｆ えさの与えられたラツトの総脂質、総コレス
テロール及びトリグリセリドの変動の、テンシ
ヨーら（Tensho et al）により改良されたグ
リーンベルグ過コレステロール血症食法
（Greenberg hyper−cholesterolemic cliet）
による定量 重さ90〜100ｇの雄のウイスターねずみに７日
間テンシヨーらの過コレステロール血症食を与え
る〔ねずみに過コレステロール血症を急性発病さ
せる−ヤクガク ザツシ（Yakugaku Zasshi）
1972−92，879〕。 最後の３日間に前記ねずみを１日２回650mg／
Kgの本発明による生成物で経口治療する。絶食17
時間後に総コレステロール、総トリグリセリド及
び脂質の血中水準をWatson，D.Clin.Acta5，637
（1960）；Eggstein，M.Klin.Wschr.44，267
（1966）；Zoellner，N.及びK.Kirsch Z.gss.exp.
Med.135，545（1962）によつてそれぞれ記述され
る方法に従つて定量する。 次の実施例は本発明を説明する目的で示すもの
である。 実施例 １ 前記ａ及びｂに記載する操作に従つて、６ｇ
の、3.5meq／ｇの比交換容量を有する100〜200
メツシユのダウエツクス１−Ｘ−２樹脂〔ダウケ
ミカル社（Dow Chemical Co.）が市販〕を1N
水酸化ナトリウム溶液（3.14ml）に溶解した２−
〔４−（ｐ−クロロベンゾイル）フエノキシ〕−２
−メチルプロピオン酸（プロセトフエンの遊離
酸、以下においては「プロセトフエン酸」と示
す）（１ｇ：3.14meq）によつて洗浄及び塩化す
る。酸の量は樹脂の交換容量の15％を飽和するの
に十分な量である。 実施例 ２ 前記実施例１と同じ操作を行い、同じ反応試剤
の適当量から出発して交換容量の2.38％が飽和さ
れた生成物を得た。この生成物のねずみのトリグ
リセリドを下げる場合の能力は果糖によつて起こ
された過トリグリセリド血症によつて影響を受け
た。測定方法はｄに記載する通りである。 第１表は単独の果糖で処理したねずみに関して
血中のトリグリセリド含量の変動率（％）を示
す。
【表】
【表】 セトフエン酸のナト
リウム塩(15.9mg)と
の機械的混合物
ねずみの血中及び肝コレステロールの含量に影
響を及ぼす能力は前記ｅに記載の方法に従つて定
量した。 第表は色々な時間におけるコレステロール含
量の変動率（％）を無治療ねずみと比較して示す
ものである。
【表】 ム塩 リモル／Kg
ダウエツクス１×２樹脂(600 800mg／Kg
−4 ＋7 −23 −11 −33 −15
mg)とプロセトフエン酸のナ
トリウム塩(200mg)の機械的
混合物
以上の結果からわかるように、本発明による生
成物は樹脂／プロセトフエン酸の機械的混合物と
は決定的に異なり、そして果糖試験においてトリ
グリセリドを低下させることと、血中のコレステ
ロール含量を低下させることの両方において明確
に一層活性である。 特に、血中コレステロールの低下は肝コレステ
ロールの増加とはなんら結びついていない。前記
表の結果を考察することによつて、肝コレステロ
ールは７時間後に低下し、そして更に実質的な改
良なしでその水準が維持される。 実施例 ３ 前記ａ及びｂに記載される条件と同じ作業条件
に従つて６ｇの、比交換容量が3.5meq／ｇであ
るダウエツクス１×２樹脂（100〜200メツシユ）
を該樹脂の交換容量の7.48％が飽和されるまで
0.5ｇのプロセトフエン酸と反応させた。この生
成物の活性度を前記ｆの方法で定量し、そして同
量の樹脂及び同量のプロセトフエン酸のナトリウ
ム塩の活性度と比較した（第表）。
【表】 エン酸のナトリウム塩の機械的混合物
参考例 乾燥状態で3.5±0.5meq／ｇの比交換容量を持
つ直径40〜120μの粒子としての、６ｇのセフア
デツクスDEAEA−25樹脂を1N水酸化ナトリウ
ムに溶解した１ｇの２−〔４−クロロベンゾイル）
フエノキシ〕−２−メチル−プロピオン酸で実施
例１に記載のようにして塩化し、かくして交換容
量の15％が塩化された樹脂を得た。血中のコレス
テロールとトリグリセリドの含量を低下させる前
記樹脂の能力は実施例２の生成物の能力に匹敵す
るものであつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 1000000以上の平均分子量を有し、 式 （但し、式中のXは一般式 で表わされるフエノキシプロピオン酸アニオン又
    はそれとClとの混合物を表わし、ここにR′は
    水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアル
    キル基であり、Ｒは塩素原子またはｐ−クロロベ
    ンゾイル基であり、Xの0.7〜100％は前記のフ
    エノキシプロピオン酸アニオンである）で表わさ
    れる主要反覆単位を含有する、第四級アンモニウ
    ム基含有スチレン、スチレンおよびジビニルベン
    ゼンの網状共重合体から成る無毒性アニオン交換
    樹脂。 ２ 前記フエノキシプロピオン酸アニオンが、２
    −〔４−（ｐ−クロロベンゾイル）フエノキシ〕−
    ２−メチルプロピオン酸アニオンである特許請求
    の範囲第１項記載のアニオン交換樹脂。 ３ 1000000以上の平均分子量を有し、 式 （但し、式中のXは一般式 で表わされるフエノキシプロピオン酸アニオン又
    はそれとClとの混合物を表わし、ここにR′は
    水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアル
    キル基であり、Ｒは塩素原子またはｐ−クロロベ
    ンゾイル基であり、Xの0.7〜100％は前記のフ
    エノキシプロピオン酸アニオンである）で表わさ
    れる主要反覆単位を含有する、第四級アンモニウ
    ム基含有スチレン、スチレンおよびジビニルベン
    ゼンの網状共重合体から成る無毒性アニオン交換
    樹脂を活性物質として、補助剤と共に含有してい
    ることを特徴とする血中のコレステロールと脂質
    の含量を下げることができる、経口投与可能な医
    薬組成物。 ４ 1000000以上の平均分子量を有し、 式 で表わされる主要反覆単位を含有する、第四級ア
    ンモニウム基含有スチレン、スチレンおよびジビ
    ニルベンゼンの網状共重合体から成る無毒性アニ
    オン交換樹脂を、0.1N塩酸、蒸留水および0.1N
    水酸化ナトリウムで３回洗浄して活性化し、更に
    0.1N塩酸および蒸留水を用いて中性点まで洗浄
    し、次いで該樹脂をクロマトグラフ用カラム中
    で、一般式 （式中のR′は水素原子又は１〜３個の炭素原
    子を有するアルキル基であり、Ｒは塩素原子また
    はｐ−クロロベンゾイル基である）で表わされる
    フエノキシプロピオン酸のIN水酸化ナトリウム
    溶液と接触させ、その際、該フエノキシプロピオ
    ン酸を前記樹脂の交換容量の0.7〜100％が塩化さ
    れるに充分な量で使用することを特徴とする、
    1000000以上の平均分子量を有し、式 （但し、式中のXは一般式 で表わされるフエノキシプロピオン酸アニオン又
    はそれとClとの混合物を表わし、ここにR′は
    水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアル
    キル基であり、Ｒは塩素原子またはｐ−クロロベ
    ンゾイル基であり、Xの0.7〜100％は前記のフ
    エノキシプロピオン酸アニオンである）で表わさ
    れる主要反覆単位を含有する、第四級アンモニウ
    ム基含有スチレン、スチレンおよびジビニルベン
    ゼンの網状共重合体から成る無毒性アニオン交換
    樹脂の製造方法。 ５ 前記フエノキシプロピオン酸が２−〔４−（ｐ
    −クロロベンゾイル）フエノキシ〕−２−メチル
    プロピオン酸である特許請求の範囲第４項記載の
    方法。
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