JPS63277652A - δ−ハイドロキシ−β−リジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

δ−ハイドロキシ−β−リジン誘導体およびその製造法

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JPS63277652A
JPS63277652A JP62306382A JP30638287A JPS63277652A JP S63277652 A JPS63277652 A JP S63277652A JP 62306382 A JP62306382 A JP 62306382A JP 30638287 A JP30638287 A JP 30638287A JP S63277652 A JPS63277652 A JP S63277652A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１直Δ秤亜庄吐 本発明は細菌感染症の治療剤として有用な新規δ−ハイ
ドロキシ−β−リジン誘導体およびその製造法に関する
。
１叡へ１糺 従来、δ−ハイドロキシ−β−リジンを構成アミノ酸と
する抗生物質としてはネガマイシン［２−（３Ｒ，５Ｒ
）−３，６−ジアミツー５−ヒドロキシヘキサノイル−
■−メチルヒドラツノ酢酸］［拘泥ら、ザ・ジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル働ソサイエティ（Ｔ
ｈｅ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａ
ｎ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）、　　９３
．　６３０５（１９７１）参照］、（±）−ネガマイシ
ン［Ａ、　Ｐｉｅｒｄｅｔ　ｅｔ　ａｌ、。
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、　３６　
、　Ｉ　７　Ｂ（１９８０）参照］、その６−Ｎ−ロイ
シル誘導体［悔涙ら、ザ・ジャーナル・才ブ・アンティ
ビオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔ
ｉｂｌｏｔｉｃｓ）、　２４．７３２（１９７１）参照
］、およびそのカルボキサミド誘導体［胃。
５ｔｒｅｉｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、ザ・ジャーナルゆ
オブーアンティビオティクス（Ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、　３１．７２５
（１９７ｇ）参照］が知られているが、それら誘導体は
ネガマイシンと比べ抗菌活性の改善は認められていない
。
発明が解決しようとする問題１１、 細菌によって惹起される疾病は抗生物質投与による治療
法の発達によってかなり克服されている。
しかし、従来の抗生物質を長期または大量に投与するこ
とによる起因菌の変化（菌交代現象）あるいは耐性菌の
出現（耐性化現象）などによる疾患の増大は現在の感染
症医療分野で大きな問題となっている。この問題を克服
するために、当分野では、常に新規骨格を有し、新しい
生物活性を示す抗生物質が求められている。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、δ−ハイドロキシ−β−リジンを構成ア
ミノ酸とする化合物が抗菌活性を保持することに着目し
、さらに広範な化学修飾を行なったところ、該誘導体に
優れた抗菌活性を発現するものを見出し本発明を完成し
た。
すなわち本発明は、 （１）一般式（１） ［式中、Ｒ１およびＲ４はアミノ基または窒素を介する
有機残基を、 Ｒ２は水素または置換されていてもよいアルキル基を、 Ｒ３は水素または保護基を、 Ｒ５は置換されていてもよい水酸基または置換されてい
てもよいアミノ基を示す。
ただし、ＲＩがアミノ基、ツルビルアミノ基またはヘキ
サノイルアミノ基で、Ｒ１が水素またはメチル基で、Ｒ
４が保護されていてもよい゛アミノ基でかっＲ５が水酸
基または２−アミジノエチルアミノ基である時、Ｒ３は
保護基であり、Ｒ１がアミノ基、ロイシルアミノ基、ア
セチルアミノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ
基で、Ｒｓが水素、メチル基または２−テトラヒドロピ
ラニル基で、Ｒ４がアミノ基、アセチルアミノ基または
ベンジルオキシカルボニル基かつＲｆ′が置換されてい
でもよい水酸基または置換されていてらよいアミノ基で
ある時、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基である
。〕で表わされる化合物またはその塩、 （２）一般式（ＩＩ） ［式中、Ｒ”およびＲ”はアミノ基または窒素を介する
有機残基を、 Ｒ”は水素または置換されていてもよいアルキル基を、 Ｒ”は水素または保護基を、 Ｒ”は置換されていてもよい水酸基または置換されてい
てもよいアミノ基を示す。］で表わされる化合物に （イ）Ｒ１′およびＲ”のうち少なくとも一方がアミノ
基である化合物に有機残基を導入し得る化合物を反応さ
せるか （ロ）Ｒ６’が水酸基である化合物またはそのカルボキ
シル基における反応性誘導体に置換されていてもよいア
ミノ基あるいは置換された水酸基を導入し得る化合物を
反応させるか、または（ハ）Ｒ３′が水素である化合物
に保護基を導入し得る化合物を反応させ、 必要により脱保護反応に付すことを特徴とする一般式（
Ｉ） ［式中、ＲＩ　、　ＲＲ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は前記
と同意義を有する。
ただし、Ｒ１がアミノ基、ロイシルアミノ基、アセチル
アミノ基またはベンジルオキシカルボニル基で′、Ｒ３
が水素、メチル基または２−テトラヒドロピラニル基で
、Ｒ４がアミノ基、アセチルアミノ基またはベンジルオ
キシカルボニルアミノ基でかっＲ５が置換されていても
よい水酸基または置換されていてもよいアミノ基である
時、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基である。］
で表わされる化合物またはその塩の製造法、 および（３）一般式（ＩＶ） ［式中、Ｒ１″は窒素を介する有機残基を示し、Ｒ”お
よびＲ”は前記と同意義を有し、Ｒ５″は置換された水
酸基を示し、Ｒ”はＲ′″′と結合して一般式（ＩＶ−
１） （式中、Ｒｌ／／およびＲ”は前記と同意義を有する）
で表わされるラクトン環を形成していてもよい。］で表
わされる化合物に、一般式（Ｖ） Ｈ，ＮＡ　　　　　　　　　　　　（Ｖ）［式中、Ａは
水素、置換されていてもよいアルキル基または置換され
ていてもよい水酸基を示す。コで表わされる化合物また
はその塩の存在下、還元反応に付し、必要により保護反
応に付すことを特徴とする一般式 ［式中、Ｒ”、Ｉｔ”、Ｒ”、Ｒ”オヨヒＲ”’ｉ；ｔ
ｉｉＪ記と同意義を有し、Ｒ３′はＲ５″と結合して一
般式（■（式中、Ｒ”、Ｒ”およびＲ”は前記と同意義
を有する）で表わ゛されるラクトン環を形成していても
よい。コで表わされる化合物またはその塩の製造法に関
する。
上記一般式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’あるいはＲ”
で示される窒素を介する有機残基の例としては、たとえ
ばアシルアミノ、炭素を介して置換されたアミノ、アル
ケニルアミノ、チオアミノおよびリン酸アミノなどの基
が挙げられ、Ｒ”’で示される窒素を介する有機残基と
しては保護されたアミノ基が好ましい。
上記アシルアミノにおけるアシル基としては、有機カル
ボン酸から導びかれるアシル基が挙げられる。
該アシルアミノ基の例としては、たとえば式％式％ ［式中、Ｒ６は水素、アルキル”（本明細書における各
基の説明中、′が付された基は、置換基を有していても
よい場合を示す。）、アルケニル１．シクロアルキル１
．アリール”、複素環”、アルコキシ”、アリールオキ
シ０．アルキニル１を、Ｒ’は水素、アルキル１．アシ
ル“を示し、Ｒ８はＲ７と環を形成している場合を含む
。］で表わされる基。
１？”−ＮＨ−ＣＨ−ＧＯ−ＮＨ− ［式中、Ｒ”は水素、アミノ酸残基１、アミノ基の保護
基または式Ｒ”　　（ＣＨｔ）ｎ　　ｃ（＝ｚ）−（式
中、ＲＩｏは複素環１．アルコキシ１またはアミノ１を
、ｎはＯ〜２の整数を、ＺはＯまたはＳをそれぞれ表わ
す。）で表わされる基を、Ｒ＠は水素、アルキル１．ア
リール”、シクロアルケニルまたは複素環１を、それぞ
れ表わす。］で表わされる基１式％式％ ［式中、Ｒ”は式Ｒ１３Ｃ（式中、ＲＩ３はアルＩ ０−Ｒ” キル“、複素環０またはアリール“を、ＲＩ４は水素。
アルキル１．アルケニル０．アリールカルボニル”。
シクロアルキル１．複素環１または式−Ｒ１６−ｒｔ　
ｌ　Ｉ！（式中、ｎ”はアルキレン１．シクロアルキレ
ンまたはアルケニレンを、Ｒ１はアリール１゜カルボキ
シ１またはそのエステルまたはモノまたはジアルキルア
ミドを、それぞれ表わす。）で表わされる基を、それぞ
れ表わす）で表わされる基を、Ｒ”は化学結合または式
−Ｇ　Ｏ−Ｎ　Ｈ−ＣＨ−喘 Ｒ′７ （式中、ＲＩ７はアルキル“、アリール１または萬素環
７を表わず。）で表わされる基を、それぞれ表わす。］
で表わされる基１式 ％式％ ［式中、ＲＩ８はアリール１．複素環“またはシクロア
ルケニルを、ＲＩ８はヒドロキシ、カルボキシ“。
スルファモイル、スルホ、スルホオキシ、アリール−オ
キシカルボニル１またはアシルオキシ１をそれぞれ示す
。コで表わされる基１式 ％式％ ［式中、Ｒ１０はアルキル“、アルキニル“、シアノ。
アリール１．アリールオキシ０．アルケニレン１複素環
７．アミノ”またはＲ”’−ｃ（＝ｓ）−（式中、Ｒ１
０′はアルコキシを示す。）で表わされる基を、Ｒ″′
は化学結合または−５−を、それぞれ示す。］で表わさ
れる柄９式 ％式％ ［式中、Ｒ１″は水素、アルキル“、アルコキン”、ア
リール１．アリールオキソ１．複素環“、アミノ”を示
す。］で表わされる基１式 ［式中、Ｒ”およびＲ“は、同一または異なって、水素
、アルキル１．アリール１．複素環”、シクロアルキル
を、ＺはＯ、Ｎ　ＨまたはＳをそれぞれ示す。］で表わ
される基がそれぞれ挙げられる。
また、Ｒ”における式Ｒ１３Ｃ−は、 Ｉ ＯＲ＋４ 式ｎ１３　　ｃ−で表わされるシン異性体と　　Ｒ１４ 式ｒｔ１３　　ｃ−で表わされるアンチ異性体またはＲ
”−０ それらの混合物を表わす。
上記Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’あるいはＲ”で示される
窒素を介する有機残基の例としての炭素を介して置換さ
れたアミノの例としては、たとえば式％式％ ［式中、Ｒ１５はアルキル”またはアルケニル”を示す
。］で表わされる基１式 ［式中、Ｒ”およびＲ１７は同一または異なってアルキ
ル”、アリール“、アルケニル１をそれぞれ示し、Ｒ”
とＲ”とが隣接する窒素原子と共に複素環０を形成して
いる場合を含む。］で表わされる基。
式 ［式中、Ｒ”、Ｒ”およびＲ”Ｇ；ｉ、同一または異な
って、アルキル１．アリール１．アルケニル１をそれぞ
れ示し、Ｒ”とＲ”あるいはＲ”とが隣接する窒素原子
と共に複素環０を形成している場合を含む。］で表わさ
れる基がそれぞれ挙げられる。
上記Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’あるいはＲ”で示される
窒素を介する有機残基の例としてのアルケニルアミノの
例としては、たとえば式 〔式中、Ｒ′＋およびＲ”は同一または異なって、水素
、アルキル１．アリール”、シクロアルキル１゜アミノ
０または複素環”を示し、Ｒ”およびＲ”が隣接する炭
素原子と共にシクロアルキル１または複素環”を形成し
ている場合を含む。コで表わされる基が挙げられる。
上記Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’あるいはＲ”で示される
窒素を介する有機残基の例としてのチオアミノの例とし
て、たとえば式 ％式％ ［式中、Ｒ３３はアルキル１またはアリール１を、ｎは
０ないし２の整数をそれぞれ示す。］で表わされる基が
挙げられる。
上記Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’あるいはＲ”で示される
窒素を介する有機残基の例としてのリン酸アミノの例と
しては、たとえば式 ｎ ［式中、ＲｏおよびＲ”は、同一または異なって、アル
キル１．７リール１．アルコキシ”またはアリールオキ
シ１を示し、Ｒ”とＲ”が複素環１を形成している場合
を含む。コで表わされる基が挙げられる。
上記式中、ＲＩ　、　ＲＩ　’　、　Ｒｌ　’　′、　
Ｒ４あるいはＲ”で示される窒素を介する有機残基は、
たとえば分子量５００までのものが好ましい。
上記一般式中、Ｒ１あるいはＲ”で示される置換されて
いてもよいアルキル基としては、後述するような置換基
を有していてもよい炭素数１ないしＩＯのアルキル基が
挙げられる。またＲ２あるいはＲ”は隣接するＲ　ｌ　
、　Ｒ１’あるいはＲＩ″の窒素原子と結合し、環状構
造を形成していてもよい。
上記一般式中Ｒ３あるいはＲ”で示される水酸基の保護
基としては、たとえば後述する炭素数１ないし２０のア
ルキル基、アセチル、クロロアセチルなどのエステル残
基、β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル、β−
トリメチルシリルエトキシカルボニルなどのエステル化
されたカルボキシル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル
、アリル、トリチル、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、β−メトキシエトキシメチルなどのエーテル残基、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルなどのシリルエーテル残基、２−テト
ラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピ
ラニルなどのアセタール残基などが用いられる。
これらの水酸基の保護基はＲ３、ｎ　３’に限定されず
、他の置換基中に水酸基が存在する場合、その保護基と
しても適宜用いられる。さらにＲ３あるいはＲ”は前記
Ｒ７で示される基と共にたとえば２．２−ジメチルオキ
サゾリジンあるいは２．２−ジメチルテトラヒドロ−１
，３−オキサジンのような環状構造を形成していてもよ
い。
またＲｓあるいはＲ”はＲ４あるいはＲ”と２−オキソ
−１，３−オキサジンを形成していてもよい。上記一般
式中、Ｒ８あるいはＲ”で示される置換されていてもよ
いアミノ基とりでは、たとえば式 ％式％（ ［式中、Ｒ”は水素、アルキル１．シクロアルキル１゜
アリール１．アルケニル０．複素環１．ヒドロキシ、ア
ルコキシ１またはアミノ１を示す。］で表わされる基。
式 ［式中、Ｒ”およびＲ”は同一または異なってアルキル
１．アリール１またはアルケニル”をそれぞれ示し、Ｒ
３）とＲ”とが隣接する窒素原子と共に複素環１を形成
している場合を含む。］で表わされる基が挙げられる。
Ｒ１１あるいはＲ”で示される置換されていてもよい水
酸基における置換基としてはくアルキル１゜シクロアル
キル１．アリール“、あるいはアルケニル”などの基が
挙げられる。
上記一般式中、Ｒ５″で示される置換された水酸基にお
ける置換基としては、後述するカルボキシル基の保護基
として用いられる基が挙げられる。
上記一般式中、Ａで示される置換されていてもよいアル
キル基としては、後述するような置換基を有していても
よい炭素数１ないしｌＯのアルキル基が挙げられる。Ａ
で示される置換されていてもよい水酸基における置換基
としては、メチル。
エチル、プロピルなどの炭素数ｌないし６のアルキル基
、ベンジルなどのアラルキル基などが挙げられる。
上記式中の基におけるアルキルとしては、たとえば炭素
数１〜２０のものが好ましく、その例としてはたとえば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、を−ブチル、１．
１−ジメチルプロピル、ｎ−ペンチル。
イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル
、オクチル、ノナニル、デカニル、ウンデカニル。
ドデカニル、トリデカニル、テトラデカニル、ベンタデ
カニル、ヘキサデカニル、ヘプタデカニル、オクタデカ
ニル、ノナデカニル、エイコサニルなどが挙げられる。
該アルキル基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、ニトロ、アミノ（アシル、アルキル、イ
ミノメチル、イミノ（アリール置換）メチル、アミジノ
、アルケニル、シクロアルキル、アリールを置換基とし
て有していてもよい。）、スルホ。
シアノ１ヒドロキシ、カルボキシ、メルカプト、シクロ
アルキル、アルコキシ（アミノ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、ハロゲン、アリール、シクロアルキル、アルコキシ
を置換基として有していてもよい。）、アリール（ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノ
、カルバモイル、スルホ、アルキルスルホニル、シアノ
、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ。
アシルオキシ、アラルキルオキシ、スルホオキシを置換
基として有していてもよい。）、上記のアリールと同様
の置換基を有していてもよいアリールカルボニル、上記
のアリールと同様の置換基を有していてらよいアリール
オキシ、複素環にトロ、オキソ、アリール、アルケニレ
ン、ハロゲノアルキル。
アルキルスルホニル、アルキル、アルコキシ、アルキル
アミノ、アミノ、ハロゲン、カルバモイル、ヒドロキシ
、シアノ、カルボキシ、スルホを置換基として有してい
てもよい。）、アシル、アシルオキシ、カルバモイルオ
キシ、アルコキシカルボニルオキシ。
アシルオキシ−エトキシ、アラルキル（アルキル。
アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ。
シアノ、カルバモイル、スルファモイルを置換基として
有していてもよい。）、アラルキルオキシ（アシルオキ
シ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロ
キン、ニトロ、シアノ、カルバモイル、スルファモイル
を置換基として有していてもよい。）。
アミノオキシ、イミノオキシ、アルキルスルホニル。
アミノスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスル
フィニル、アルキルチオ（シアノ、ハロゲン。
カルボキシ、アルキルアミノ、イミノ、カルバモイル、
アシルアミノを置換基として有していてもよい。）、ア
リールチオ、複素環基−チオ（シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、アルキル、ハロゲン、オキソを
置換基として有していてもよい。）。
゛複素環（シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、アルキル、ハロゲン、オキソを置換基として有して
いてもよい。）−アルキル−チオ、イミノメチルアミノ
、イミノエチルアミノ、シリル（アルキル。
アリールを置換基として有していてもよい。）、アルキ
ルオキシカルボニル、アリールカルボニル（アシルオキ
シ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、スル
ファモイルを置換基として有していてもよい。）、フタ
ルイミド、スクシンイミド、アミノカルボニル、モノお
よびジアルキルアミノカルボニル、ホスホリル（アルキ
ル、アリール基を置換基として有していてもよい。）で
示される基などが挙げられる。
上記式中の基におけるシクロアルキルあるいは環を形成
しているシクロアルキルとしては、炭素数３〜８のもの
が好ましく、その例としてはたとえばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロへブチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
該シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては
、たとえばハロゲン、ニトロ、アミノ（アシル、アミジ
ノ、イミノメチルを置換基として有していてもよい。）
、ヒドロキシ、スルホ、シアノ、カルボキシ、オキソな
どが挙げられる。
上記式中の基におけるシクロアルキレンとしては、上記
シクロアルキルがさらにもう一つの結合手をもったしの
が挙げられる。
上記式中の基におけるアリール（ａｒｙｌ）、アリール
カルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールオキ
シまたはアリールチオにおけるアリールとしては、たと
えばフェニル、ナフチル、ビフェニル。
アンスリル、インデニルなどが挙げられる。
該アリール基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ（アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリールを置換基として有
していてもよい。）、スルホ、ヒドロキシ、スルホオキ
シ、スルファモイル、アルキル（アミノ、ハロゲン１．
ヒドロキシ、シアノを置換基として有していてもよい。
）、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルキルスルホン
アミド、メチレンジオキシ、アルキルスルホニル、アル
キルスルホニルアミノなどが挙げられる。また、シクロ
アルキルと縮合環（例、テトラヒドロナフチル。インダ
ニル、アセナフチルなど）を形成していてもよい。
上記式中の基におけるアルコキシとしては、炭素数１〜
６のものが好ましく、その例としては、たとえばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチル
オキシ、ｎ−へキシルオキシなどが挙げられる。
該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホ
、シアノ、カルボキシ、アリールにトロ、アミノ、ヒド
ロキシ、アルキル、アルコキシを置換基として有してい
てもよい。）、シリル（アルキル、アリール、アラルキ
ルを置換基として有していてもよい。）などが挙げられ
る。
上記式中の基におけるアルキニルとしては炭素数２〜６
のものが好ましく、その例としては、エチニル、！−プ
ロピニル、Ｉ−ペンチニルなどが挙げられる。該アルキ
ニル基が有していてもよい置換基としてはアルキル、ア
ルケニル、アリールなどが挙げられる。
上記式中の基におけるアルケニルあるいはアルケニレン
としては、たとえば炭素数１−１０のものが好ましく、
その例としてはたとえばメチレン。
アリル（ａｌｌｙｌ）、　１　、３−ブタジェニル１２
．４−ペンタジェニル、ｌ、３．５−ヘキサトリエニル
、！。
３．５．７−オクタテトラエニル、ｌ、３，５，７．９
−デカペンタエニルなどが挙げられる。
該アルケニルあるいはアルケニレン基が有していてもよ
い置換基としては、たとえば炭素数１〜６のアルキル（
前記のアルキル基が有していてもよい置換基と同様の基
を有していてもよい。）、ハロゲン、ニトロ、アミノ（
アシル、イミノメチレン。
アミジン、アルキル、アリールを置換基として有してい
てもよい。）、スルホ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキ
シアルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキル
チオ、アリルチオ、アルキルスルフィニル、アリールス
ルフィニル、アルキルスルホニル。
アリールスルホニル、スルファモイル、アリール。
アシルなどの基が挙げられる。上記アルケニルあるいは
アルケニレンは二重結合に関する異性体（Ｅ、Ｚ体）を
包含する。
上記式中の基における複素環あるいはこれらの基が形成
している複素環としては、たとえば１個の硫黄原子、窒
素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基、２〜４
個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、１〜２個の窒素
原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６
員複素環基が挙げられ、これらの複素環基は２個以下の
窒素原子を含む６員環基、ベンゼン環または１個の硫黄
原子を含む５員環基と縮合していてもよい。
上記の複素環基の具体例としては、たとえば、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、
イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシ
リル、イソキサゾリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ル、ベンゾピラニル、ｔ、Ｓ−ナフチリジル、１．５−
ナフチリジル、１．６−ナフチリジル、１．７−ナフチ
リジル、２．７−ナフチリジル、２．６−ナフチリジル
、キノリル、チェノ［２゜３−ｂ］ピリジル、テトラゾ
リル、チアジアゾリル。
オキサジアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル。
チェニル、ピロリル、フリル、ピロリジニル、イミダゾ
リジニル、ジチェタン、テトラヒドロピラニル。
テトラヒドロフラニル、ベンゾチェニル、ピラニル、ヘ
キサヒドロ−ＩＨ−アゼピニル、インドリル。
イソイントリジニル、クロマニルなどが挙げられる。
該複素環基が有していてもよい置換基としては、たとえ
ばアミノ（アシル、ハロゲン置換アルキルアシル、フェ
ニル、アルキルを置換基として有していてもよい。）、
ハロゲン、ニトロ、スルホ、シアノ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、オキソ、チオキソＩＯ，−，。アルギル［アリ
ール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ。
カルボキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ジアル
キルアミノ、リン酸（アルキルを置換基として有してい
てもよい。）を置換基として有していてもよい。］、シ
クロアルキル、アルコキシ（ハロゲン。
ヒドロキシを置換基として有していてもよい。）。
炭素数１〜４のアシル、アリール（ハロゲン、ニトロ、
アルキル、アルコキシ、アミノ、スルホ、ヒドロキン、
シアノを置換基として有していてもよい。）。
オキソ、チオキソ、アミノ酸残基−チオ（アミノ酸残基
の例としては、後述のそれらと同様のものが挙げられる
。）、Ｃ，−、。アルキル−チオ［アリール。
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキ
シ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ。
リン酸（アルキルを置換基として有していてもよい。）
を置換基として有していてもよい。］、複素環（アルキ
ル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シ、ポルミル、アルキルスルホニルを置換基として有し
ていてもよい。）１式Ｒ”−ＣＨ＝Ｎ−［式中、Ｒ３１
′は、複素環（アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アル
キルスルホニルを置換基として有していてもよい。）を
示す。］で表わされる基などが挙げられる。
上記式中、Ｒ７で示されるアシルとしては、たとえばＲ
８と環状になってフタロイル、スクシニル。
マレオイル、シトラコノイル、グルタリル、アジポイル
などが挙げられる。該アシル基が有していてもよい置換
基としては、たとえばハロゲン、ニトロ１アミノ、ヒド
ロキシ、スルホ、シアノ、カルボキシなどが挙げられる
。
上記式中の基におけるアシルオキシにおけるアシルとし
ては、たとえば炭素数１〜４のものが好ましく、その例
としてはたとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリルなどが挙げられ、その置換基と
してはたとえばアルキル（アミノ、ハロゲン、シアノ、
アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシを置換基として有
していてもよい。）などが挙げられる。
上記式中、Ｒ６で示されるアミノ酸残基としては、たと
えばグリシル、アラニル、バリル、ロイシル、イソロイ
シル、セリル、スレオニル、システイニル、シスチル、
メチオニル、α−またはβ−アスパラギル、α−または
γ−グルタミル、リジル、アルギニル、フェニルアラニ
ル、フェニルグリシル、チロシル、ヒスチジル、トリプ
トファニル、プロリルなどが挙げられる。上記アミノ酸
残基としてはＤ体およびＤ体がある場合、これら両方を
含む。
該アミノ酸残基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ヒドロキシ、スルホ、カルボキシ、シ
アノ、アルキルアミノ、アラルキルオキシカルボニル、
アラルキルオキシ、グアニジノなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ８で示されるアミノ基の保護基としては、
たとえばペプチド合成の分野でこの目的に用いられるも
のが便宜に採用される。たとえばフタロイル、４−ニト
ロベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、　４
−　ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、ベンゼンス
ルホニル、トルエンスルホニル等の芳香族アシル基、た
とえばホルミル、アセチル。
プロピオニル、モノク、コロアセチル。ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、メタンスルホニル、エタンス
ルホニル、トリフルオロアセチル、マロニル。
スクシニル等の脂肪族アシル基またとえば、メトキンカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、２−シアノエトキシカ
ルボニル、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル
、ベンジルオキシカルボニル。
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカル
ボニル、メトキシ−メチルオキシカルボニル、アセチル
メチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、フェニルオキシカルボニル等のエステル化されたカ
ルボキシル基、（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−
イル）メチレン等のメチレン基、２−アミノ−２−カル
ボキシエチルスルホニル等のスルホニル基、さらに、例
えば、トリチル、２−ニトロフェニルチオ、ベンジリデ
ン、４−ニトロベンジリデン、ジもしくはトリアルキル
シリル、ベンジル、４−ニトロベンジル等のアシル基以
外のアミノ基の保護基が挙げられる。
該保護基の選択は本発明においては特に限定されるもの
ではないが、特にモノクロロアセチル、ベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンノルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニルが好ましい。これ
らのアミノ基の保護基はＲ８に限定されず、他の置換基
中にアミノ基が存在する場合、その保護基としても適宜
用いられる。
上記式中、Ｉｔ’、Ｒ”で表わされるシクロアルケニル
としては、たとえばシクロヘキセン、シクロへキサジエ
ン、シクロヘプテン、シクロペンテン。
シクロオクテンなどが挙げられる。
上記式中の基における置換基を有していてもよいカルボ
キシ基における置換基としては、たとえば、アルキル（
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシを置換基として有してい
てもよい。）、アリール（アルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、スルホ、シアノ、ス
ルファモイルを置換基として有していてもよい。）、シ
リル（アルキル、アリール、アラルキルを置換基として
有していてもよい。）、複素環（アミノ、アルキルアミ
ノ、スルファモイル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ
、ニトロを置換基として有していてもよい。）、アミノ
（アルキル、アリール、シクロアルキル、スルホまたは
アラルキルを置換基として有していてもよい。また、該
アミノ基中の窒素と共に、５〜６員複素環を形成しても
よい。）などが挙げられる。これらの置換基はカルボキ
シル基の保護基として用いられる場合もあり、その例と
しては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、　ｔｅｒｔ−ブチル、　ｔｅｒｔ　−アミル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン
ツヒトリール、フェナシル、フェニル、ｐ−ニトロフェ
ニル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキ
シメチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル
、β−メチルスルホニルエチル、β−トリメチルシリル
エチル、メチルチオメチル、トリチル、β、β、β−ト
リクロロエチル。
β−ヨードエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル
、アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−
メシルベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、プロピ
オニルオキシメチル、１．■−ジメチルプロピル、３−
メチル−３−ブテニル、サクシＣシイミドメチル。３．
５−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、メ
シルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、フェニルチオ
メチル、ジメチルアミノエチル、ピリジン−１−才キサ
イド−２−メチル、メチルスルフィニルメチル、ビス（
ｐ−メトキシフェニル）メチル、２−シアノ−１，１−
ジメチルエチル等のエステル残基、シリル基などが挙げ
られる。
上記式中の基における置換基を有していてもよいアミノ
における置換基としては、たとえば、アミジン、イミノ
メチル、イミノ（アリール置換）メチル、グアニジノカ
ルボニル、複素環”（前記の複素環と同様の置換基を有
していてもよい。）、イミノ（複素環置換）メチル、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシア
ルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、アリール、アミノなどが挙げられる。
上記Ｒ＠とＲ７とが環状基を形成している場合の基とし
ては、たとえば、２．２−ジメチル−５−オキソ−４−
フェニル−イミダゾリジンなどが挙げられる。
上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえば
塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
上記置換基の説明におけるアルキルとしては、炭素数１
−１０．さらに１〜６．あるいは１〜４のものが好まし
く、その例としてはたとえば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−
ブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル
、ノニル、デシルなどが挙げられる。
上記置換基としてのシクロアルキルとしては、炭素数３
〜６のものが好ましく、その例としてはシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル。
シクロヘキシルなどが挙げられる。
上記置換基としてのアルコキシとしては、炭素数１〜４
のものが好ましく、その例としてはたとえばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、Ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
上記置換基としてのアリールとしては、たとえばフェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。
上記置換基としての複素環としては、前記した複素環と
同様のものが挙げられる。
上記置換基としてのアシルとしては、炭素数１〜６さら
に１〜４のものが好ましく、たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル
、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどが挙げ
られる。
上記置換基としてのアラルキルとしてはたとえばベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピルなどが挙げられる。
上記置換基としてのアルケニルあるいはアルケニレンと
しては、前記したアルケニルと同様のものが挙げられる
。
上記置換基としてのアミノ酸残基としては、前記したＲ
８で示されるアミノ酸残基と同様のものが挙げられる。
上記置換基としてのアミノ基中の窒素と共に形成してい
る５〜６員複素環としては、たとえばピペリジジン、ピ
ロリジン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジンな
どが挙げられる。
上記各基における置換基は、１〜３個であることが好ま
しい。
上記の窒素を介する有機残基において、式Ｒ’−ＣＯ−
Ｎ−で表わされるアシルアミノ基Ｒ？ の具体例としては、たとえば３−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル−カル
ボニルアミノ、４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボニルアミノ、３−フェニル−５−メチル
イソキサゾール−４−イル−カルボニルアミノ、３−（
２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４
−イル−カルボニルアミノ、３−（２−クロロ−６−フ
ルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イ
ル−カルボニルアミノ、ニコチニルアミノ、ベンゾイル
アミノ、４−ブロモベンゾイルアミノ、４−ジメチルア
ミノベンゾイルアミノ、２．６−シメトキシベンゾイル
アミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ。
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルア
ミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリ
ルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、
オクタノイルアミノ、ノナノイルアミノ、デカノイルア
ミノ、ウンデカノイルアミノ、ラウロイル、ミリストイ
ル、バルミトイル、ステアロイル、メトキシカルボニル
アミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ、■−アミノーシクロ
ヘキシルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ。
２−アミノ−シクロヘキシルカルボニルアミノ。
３−エトキシナフトイルアミノ、２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−エチリデン−アセチルアミノ、２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２＝クロロメチレ
ン−アセチルアミノ、フタルイミド、スクシンイミド、
１．２−シクロヘキサンジカルボキシミド、２−（トリ
メチルシリル）エトキシカルボニルアミノ、２．２−ジ
メチル−５−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン、
４−（カルバモイルカルボキシメチレン）−１，３−ジ
チェタン−２−イル−カルボニルアミノ、アクリルアミ
ノ、２−ブテノイルアミノ、３−メチルブテノイルアミ
ノ、シンナモイルアミノ、３−カルボキシブテニルアミ
ノ、３−ジフェニルメチルオキシカルボニルブテニルア
ミノ、２，４−ペンタジェノイルアミノ。
５−カルボキシ−２，４−ペンタジェノイルアミノ、５
−メトキシカルボニル−２，４−ペンタジェノイルアミ
ノ、５−ジフェニルメチルオキシカルボニル−２，４−
ペンタジェノイルアミノ、５−ベンジルオキシカルボニ
ル−２，４−ペンタジェノイルアミノ、５−オクチルオ
キシカルボニル−２゜４−ペンタジェノイルアミノ、５
−フェニル−２゜４−ペンタジェノイルアミノ、２．４
−へキサジェノイルアミノ（ツルビルアミノ）、５−ベ
ンジルオキシカルボニル−２，４−ヘキサジエノイルア
ミノ、５−メチル−２，４−へキサジェノイルアミノ。
３−メチル−２，４−へキサジェノイルアミノ、２−メ
チル−２，４−ヘキサジエノイルアミノ、４−ブロモ−
２，４−へキサジェノイルアミノ、４−クロロ−２，４
−へキサジェノイルアミノ、６−メチルチオ−２，４−
へキサジェノイルアミノ、６−メチルスルホニル−２，
４−へキサジェノイルアミノ、６−メチル−２，４−へ
ブタジェノイルアミノ。
２，４．６−オクタドリエノイルアミノ、２−フェニル
−２゜４−へキサジェノイルアミノ、２−ヘキセン−４
−イノイルアミノ、２−メチル−２−ヘキセン−４−イ
ノイルアミノ、４−メチル−２，４−へキサジェノイル
アミノ、４−ヘキセン−２−イノイルアミノ、２−シク
ロヘキセニリデンアセチルアミノ、β−（２−フリル）
アクリロイルアミノ、４−オキソ−チオピラニル−３−
カルボニルアミノ、２−シクロペンテニリデンアセチル
アミノ、５−（１，２−ジチオラン−３−イル）バレリ
ルアミノ、β−メチルチオアクリロイルアミノ、β−エ
トキシアクリロイルアミノ、２−メチル−２，４＝ペン
タジエノイルアミノ、３，４．５−トリメトキシベンゾ
イルアミノ、フェニルアセチルアミノ。
ジフェニルアセチルアミノ、ナフトイルアミノ、５−ト
リフルオロメチル−２，４−ペンタジェノイルアミノ、
２−エチル−２，４−ヘキサジエノイルアミノアミノ、
６−フルオロ−２，４−ヘキサジエノイルアミノ、５−
クロロ−２，４−ペンタジェノイルアミノ、４−ピリジ
ルメチルアミノ、２−アミノメチルベンジルアミノ、４
−［（３−アミノ−ｎ　−プロピル）アミノ］−ｎ−ブ
チルアミノ、２−アミジノプロピルアミノ、２−アミジ
ノイソプロピルアミノ、２−アミジノ−２−フェネチル
アミノ、Ｎ′−アミジノメチル−Ｎ′−メチルヒドラジ
ノ、２−アミドラジノエチルアミノ。アミジノメトキシ
アミノ、２−メトキシエチルアミノおよび２−グアニジ
ノメチルベンジルアミノ（上記アルケノイルアミノ基は
２重結合に関するＥ、Ｚ異性体の全てを含む。）などが
挙げられる。
式Ｒ”−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−で表わされｓ るアシルアミノ基の具体例としては、たとえばグリシル
アミノ、セリルアミノ、グルタミルアミノ。
０−メチルピメリルアミノ、フェニルアラニルアミノ、
バレルアミノ、ロイシルアミノ、アルギニルアミノ、リ
ジルアミノ、アラニルアミノ、ベンジルＮａ−カルボベ
ンゾキシ−γ−グルタミルアラニルアミノ、フェニルグ
リシルアラニルアミノ、Ｎ−カルボベンゾキシアラニル
アミノ、Ｎ−カルボベンゾキシフェニルグリシルアミノ
、アラニルフェニルグリシルアミノ、γ−グルタミルア
ラニルアミノ、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボキサミド）−２−フェニルアセチ
ルアミノ、２−（４−シクロへキシル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−フェニルア
セチルアミノ、２−（４−エチル−２゜３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−スルホキ
シフェニル）アセチルアミノ。
Ｎ−（４−エチル−２，３−ジオキソ−■−ピペラジノ
カルボニル）アラニルアミノ、Ｎ−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）フェニルグ
リシルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノ
カルボキサミド）アセチルアミノ、２−（４−ヒドロキ
シ−６−メチルニコチンアミド）−２−フェニルアセチ
ルアミノ、２−（４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン
アミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルア
ミノ。
２−［５，８−ジヒドロ−２−（４−ホルミル−１−ピ
ペラジニル）−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボキサミド）−２−フェニルアセチルア
ミノ、２−（３，５−ジオキソ−１，２゜４−トリアジ
ン−６−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）アセチルアミノ、２−（３−フルフリデンアミノ
−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−
２−フェニルアセチルアミノ、２−（クマリン−３−カ
ルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ、２−（
４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリデン−
３−カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ。
２−（４−ヒドロキシ−７−ドリフルオロメチルキノリ
ンー３−カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミ
ノ、Ｎ−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アラニ
ルフェニルグリシルアミノ、２−（６−ブロモ−１−エ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソチェノ［２，３−
ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）−２−フェニルア
セチルアミノ、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
！−ピペラジノカルボキサミド）−２−チェニルアセチ
ルアミノ。
２−（４−ｎ−ベンチルー２．３−ジオキソ−■−ピペ
ラジノカルボキサミド）−２−チェニルアセチルアミノ
、２−（４−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）−２−チェニルアセチルアミ
ノ、２−（４−シクロへキシル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジノカルボキサミド）−２−チェニルアセチル
アミノ、２−［４−（２−フェニルエチル）−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノ力ルポキサミド］−２−チェ
ニルアセチルアミノ、２−（３−メチルスルホニル−２
−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−２−
フェニルアセチルアミノ、２−（３−フルフリデンアミ
ノ−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）
−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ、２
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−ｌ−ビペラジノカ
ルボキサミド）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）
アセチルアミノ、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−メトキ
シフェニル）アセチルアミノ、２−（８−ヒドロキシ−
１，５−ナフチリジン−７−カルボキサミド）−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−ホルムアミドアセチルアミノ、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−アセトアミドアセチル
アミノ、２−フェニル−２−ウレイドアセチルアミノ、
２−フェニル−２−スルホウレイドアミノ、２−チェニ
ル−２−ウレイドアセチルアミノ、２−アミノ−３−ス
ルファモイルプロピオニルアミノ、２−アミノ−２−（
ＩＨ−インドール−３−イル）アセチルアミノ、２−ア
ミノ−２−（３−ベンゾ［ｂ］チェニル）アセチルアミ
ノ、２−アミノ−２−（２−ナフチル）アセチルアミノ
、フェニルグリシル、２−アミノ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）アセチルアミノ、２−アミノ−２−（１，４−
シクロへキサジェニル）アセチルアミノ、２−アミノ−
２−（１−シクロへキセニル）アセチルアミノ。
２−アミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチルアミノ、２−ヒドロキシメチルアミノ−２
−フェニルアセチルアミノ、２−（１−シクロへキセニ
ル）−２−（４−エチル−２，３−）オキソ−１−ピペ
ラジノカルボキサミド）アセチルアミノ、Ｎ−［２−（
４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
ニル）］−スレオニルアミノ、２−グアニルカルボキサ
ミド−２−フェニルアセチルアミノ、２−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド−
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチルアミノ
。
２−（４−カルボキシ−５−イミダゾリルカルボキサミ
ド）−２−フェニルアセチルアミノ、２−アミノ−２−
（３−メチルスルホンアミドフェニル）アセチルアミノ
、２−アミノ−３−クロロプロピオニルアミノ、２−ア
ミノ−３−スルファモイルプロピオニルアミノ、２−ア
ミノ−３−イソプロピリデンアミノオキシプロピオニル
アミノ、２−アミノ−３−アミノオキシプロピオニルア
ミノ。
２−アミノ−３−カルバモイルオキシプロピオニルアミ
ノ、２−アミノ−３−クロロアセタミドカルボニルオキ
シプロピオニルアミノ、セリルアミノ、２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルアミ
ノ）−３−ヒドロキシブチリルアミノ（上記具体例中、
置換基中に不整炭素原子を含む場合はそのすべての異性
体を含む。）などが挙げられる。
弐ｒｔ”−Ｒ”−Ｃｏ−ＮＨ−で表わされるアシルアミ
ノ基の具体例としては、たとえば、Ｎ−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル
コアラニルアミノ、Ｎ−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノアセチル］フェニルグリ
シルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセトアミドコアセチルアミノ、２−（２−ク
ロロアセトアミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−［（１−メチル−１−
カルボキシエチル）オキシイミノコアセチルアミノ、２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（ｌ−メチ
ル−１−メトキシカルボニルエチル）オキシイミノコア
セチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−カルボキシメチルオキシイミノアセチルアミノ、２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−カルボキシビ
ニルオキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−カルボキシエチルオキシイミノ
アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−メトキシカルボニルエチルオキシイミノアセチル
アミノ、２−（２−アミノ−５−クロロ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−オキシイミノアセチル
アミノ、２−チェニル−２−メトキシイミノアセチルア
ミノ、２−フリル−２−メトキシイミノアセチルアミノ
、２−（１，２゜４−チアジアゾール−３−イル）＝２
−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（１，２，４−
チアジアゾール−５−イル）−２−メトキシイミノアセ
チルアミノ、２−（１，３，４−チアジアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ、２
−フェニル−２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−
フェニル−２−オキシイミノアセチルアミノ、２−［４
−（γ−グルタミルオキシ）フェニル］−２−オキシイ
ミノアセチルアミノ、２−［４−（３−アミノ−３−カ
ルボキシプロポキシ）フェニル］−２−オキシイミノア
セチルアミノ、２−ヂエニル−２−オキシイミノアセチ
ルアミノ。
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ。
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−カルボキシメチルオキシイミノアセチルア
ミノ、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−［（１−メチル−１−カルボキシエ
チル）オキシイミノコアセチルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−シクロ
プロビルオキシイミノ）アシルアミノ基２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−シクロ
ブチルオキシイミノ）アセチルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（２−イミダゾリルメチル
オキシイミノ）アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（２−メチル−４−二トロー１−
イミダゾリルエチルオキシイミノ）アセチルアミノ、２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（３−ピラゾ
リルメチルオキシイミノ）アセチルアミノ、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（ＩＩ］−テトラゾー
ル−５−イル−メチルオキシイミノ）アセチルアミノ、
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（２−オキ
ソ−３−ピロリジニルオキシイミノ）アセチルアミノ、
２−［２−（２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）
］−］４−チアゾリルー２−メトキシイミノアセチルア
ミノ２−（２−チオキソ−４−チアゾリジニル）−２−
メトキシイミノアセチルアミノ（上記具体例中、置換基
中に不整炭素原子を含む場合はそのすべての異性体を含
む。）などが挙げられる。
式Ｒ”−ＣＩ−ＣＯ−ＮＨ−で表わされるアＲ” シルアミノ基の具体例として、たとえば２−フェニル−
２−スルホアセチルアミノ、２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルアセチルアミノ、２−フェニル−２−スルファモイ
ルアセチルアミノ、２−カルボキシ−２−フェニルアセ
チルアミノ、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−カ
ルボキシアセチルアミノ、２−ホルミルオキシ−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−アラニルオキシ−２−フェ
ニルアセチルアミノ、２−カルボキシ−２−チェニルア
セチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−ヒドロキシアセチルアミノなどが挙げられる。
式Ｒ”　　Ｒ”　　ＣＨｔ　　Ｃｏ　　ＮＨ−で表わさ
れるアシルアミノ基の具体例としては、たとえば、シア
ノアセチルアミノ、フェニルアセチルアミノ。
フェノキシアセチルアミノ、トリフルオロメチルチオア
セチルアミノ、シアノメチルチオアセチルアミノ、ジフ
ルオロメチルチオアセチルアミノ、ｌＨ−テトラゾリル
−１−アセチルアミノ、チェニルアセチルアミノ、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルアミノ、４−
ピリジルチオアセチルアミノ、２−チェニルチオアセチ
ルアミ、ノ、３．５−ジクロロー１，４−ジヒドロ−４
−オキソピリジン−１−アセチルアミノ、β−カルボキ
シビニルチオアセチルアミノ、２−（２−アミノメチル
フェニル）アセチルアミノ、２−クロロアセチルアミノ
。
３−アミノプロピオニルアミノ、（２−アミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオアセチルアミノ、４−アミノ−３
−ヒドロキシブチリルアミノ、２−カルボキシエチルチ
オアセチルアミノ、２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノアセチルアミノ、β−カルバモイル−β−フルオロビ
ニルチオアセチルアミノ、２−（１−イソプロピルアミ
ノ−１−イソプロビルイミノメチルチオ）アセチルアミ
ノ、２−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル−チオコアセチルアミノ、２−
（１−メチル−１，３，５−トリアゾール−２−イル）
アセチルアミノ、２−（４−シアノ−３−ヒドロキシ−
５−イソチアゾリールチオ）アセチルアミノ。
ヒドラジノアセチルアミノ、ｌ−メチルヒドラジノアセ
チルアミノ、２−メチルヒドラジノアセチル、２，２−
ジメチルヒドラジノアセチルなどが挙げられる。
式Ｒ”−Ｃｏ−Ｃｏ−ＮＨ−で表わされる基の具体例と
しては、たとえばメトキサリルアミノ。
エトキサリルアミノ、フェノキサリルアミノ、ベンジル
オキサリルアミノ、ピルボイルアミノ、エチルオキサリ
ルアミノ、オキサモイルアミノ、ベンジルアミノオキサ
リルアミノ、チェニルオキサリルアミノ、２−アミノ−
４−チアゾリル−オキサリルアミノ、エチルアミノオキ
サリルアミノなどが挙げられる。
体刑としては、たとえばグアニジノ、カルバモイルアミ
ノ、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカル
ボニルアミノ、ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ、イ
ソブチルアミノカルボニルアミノ。
ジメチルアミノカルボニルアミノ、２−メチルフェニル
アミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルア
ミノ、３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ、゛
４−ニトロフェニルアミノカルボニルアミノ、４−ブロ
モフェニルアミノカルボニルアミノ、ヂオカルバモイル
アミノ、メチルアミノチオカルボニルアミノ、エチルア
ミノチオカルボニルアミノ９フエニルアミノチオカルボ
ニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、３−フ
ルオロフェニルアミノカルボニルアミノなどが挙げられ
る。
上記の炭素を介して置換されたアミノにおいて式Ｒ”−
Ｎ　Ｈ−で表わされる基の具体例としては、たとえばメ
ヂルアミノ、エチルアミノ、アリルアミノ、シクロへキ
シルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ、ベンジルア
ミノ、４−クロロベンジルアミノ、２−アセデル−１−
メチルビニルアミノ、イミノメチルアミノ、３，４．５
−トリメトキシベンジルアミノなどが挙げられる。
たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジベンジルアミノ、ジシクロへキシルアミノ、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ
−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが挙げられる
。
は、たとえばトリメチルアンモニウム、トリエチルアン
モニウム、トリベンジルアンモニウム、ベンジルジメチ
ルアンモニウム、メチルピロリジニウム、メチルピペリ
ジニウムなどが挙げられる。
ミノ基の具体例としては、たとえばジメチルアミノメチ
レンアミノ、ｌ−ジメチルアミノエチリデンアミノ、ヘ
キサヒドロ−Ｉ　Ｈ−アゼピン−ｌ−イルメチレンアミ
ノ、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチリデ
ンアミノ、４−ジメチルアミノベンジリデンアミノ、（
ｐ−ニトロ）ベンジリデンアミノ、ベンジリデンアミノ
などが挙げられる。
上記式Ｒ”−５ｏｎ−ＮＨ−で表わされるチオアミノ基
の具体例としては、たとえばベンゼンスルナニルアミノ
。４−メチルベンゼンスルホニルアミノ、４−メトキシ
ベンゼンスルホニルアミノ。
２．４．６−ドリメチルベンゼンスルホニルアミノ。
ベンジルスルホニルアミノ、４−メチルベンジルスルホ
ニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フ
ェナシルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
エチルスルホニルアミノ、４−フルオロベンゼンスルホ
ニルアミノ、ベンゼンスルフィニルアミノ、２−ニトロ
ベンゼンスルフィニルアミノ、２．４−ジメチルベンゼ
ンスルフィニルアミノ、４−クロロベンゼンスルフィニ
ルアミノ。
４−メトキシベンゼンスルフィニルアミノ、フェニルチ
オアミノ、２．４−ジニトロフェニルチオアミノ、トリ
フェニルメチルチオアミノ、２−ニトロ−４−メトキシ
フェニルチオアミノなどが挙げられる。
アミノ基の具体例としては、たとえばジメチルリン酸ア
ミノ、ジエチルリン酸アミノ、ジフェニルリン酸アミノ
、ジベンジルリン酸アミノ、ジー４−クロロフェニルリ
ン酸アミノなどが挙げられる。
なお、Ｒ１で示される基としては、たとえば２゜４−ペ
ンタジェノイルアミノ、２．４−ヘキサジエノイルアミ
ノ、２−メチル−２，４−へキサジェノイルアミノ、２
−メチル−２，４−ペンタジェノイルアミノ、６−フル
オロ−２，４−へキサジェノイルアミノ、５−クロロ−
２，４−ペンタジェノイルアミノ等のＣ１−６アルキル
またはハロゲンで置換されていてもよいｃｓ−ｔｏジェ
ノイルアミノが特に好ましい。
また、Ｒ４で示される基としては、たとえばアミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ等のＣ＋−ｓアルキルで置換
されていてもよいアミノまたは、たとえばグリシルアミ
ノ、セリルアミノ、アラニルアミノ、２−アミノ−０−
メチルピメリルアミノ等の炭素数２−１０のアミノ酸で
置換されたアミノ基が特に好ましい。
Ｒ３あるいはＲ”で示される置換されていてもよいアル
キル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル。
シクロヘキシルメチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベン
ジル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル。
！−ヒドロキシエチル、２−メチルチオエチル、カルボ
キシメチル、２−カルボキシエチル、３−グアニジノプ
ロピル、４−アミノブチル、４−イミダゾリルメチルな
どが挙げられる。これらの置換基中に存在するアミノ、
ヒドロキシ、メルカプトまたはカルボキシル基はペプチ
ド化学の分野で公知の方法で保護されていてもよい。Ｒ
１あるいはＲ”が隣接するＲ　Ｉ　、　Ｒｔ’　、　Ｒ
ｌ／／の窒素原子と環状構造を形成する場合の具体例と
してはピロリジン、ピロリジノンなどが挙げられる。
なお、Ｒ１で示される基は、水素または、たとえばメチ
ル、イソプロピル、イソブチル等のｃＩｎアルキルが特
に好ましい。
Ｒ５あるいはＲ”で示される置換されていてもよいアミ
ノ基としての式Ｒ”−ＮＨ−の具体例としては、前記の
式Ｒ”−ＮＨ−で表わされる基の具体例として挙げた基
と同様の基の他、たとえば２−アミノエチルアミノ、２
−アミノプロピルアミノ、゛３−アミノプロピルアミノ
、４−アミノブチルアミノ、２−モルホリノエチルアミ
ノ、２−（Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−Ｎ、Ｎ、Ｎ−
トリメチルアンモニウムエチルアミノ、２−アミノ−２
−カルボキシエチルアミノ、３−アミノ−３−カルボキ
シプロピルアミノ、２−アミノ−１−カルボキシエチル
アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メルカプト
エチルアミノ、カルボキシメチルアミノ、２−カルバモ
イルエチルアミノ、２−シアノエチルアミノ、１．４−
ジカルボキシブチルアミノ、１．４−ジメトキシカルボ
ニルブチルアミノ、アミジノメチルアミノ、２−アミジ
ノエチルアミノ、３−ピペリジノ−３−イミノプロピル
アミノ、３−モルホリノ−３−イミノプロピルアミノ、
２−（Ｎ−メチル）アミジノエチルアミノ、２−（Ｎ−
メチル−Ｎ′−メチル）アミジノエチルアミノ、２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミジノエチルアミノ、２−アミジ
ノエチレンアミノ、２−ジアミノメチレンアミノエチル
アミノ、２−アミノメチレンアミノエチルアミノ、２−
（２−イミダゾリジノ）エチルアミノ、２−（４−イミ
ダゾリル）エチルアミ／、２−（２−イミダゾリル）エ
チルアミノ、２−（３−トリアゾリル）エチルアミノ、
２−（２−チアゾリル）エチルアミノ、ｌ−リン酸エチ
ルアミノ。
１−（１−リン酸エチルアミノカルボニル）エチルアミ
ノ、フェニルアミノ、４−ジメチルアミノフェニルアミ
ノ、４−アミジノフェニルアミノ、２−イミダゾリルア
ミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−
ピリジルアミノ、２−ピリミジニルアミノ、３−ピリダ
ジニルアミノ、２−チアゾリルアミノ、ヒドロキシアミ
ノ、メトキシアミノ、エトキシアミノ、ベンジルオキシ
アミノ、アリルオキシアミノ、ヒドラジノ　Ｓｔ−カル
ボキシメチル−Ｎ！−メチルヒドラジノ　Ｎ　！　、　
Ｎ　２−ジメチルヒドラジノ、モルホリノアミノ、ピペ
リジノアミノなどが挙げられる。
て挙げた基と同様の基、あるいは上記の式Ｒ３６ＮＨ−
の具体例として挙げた基のアミノ基の水素がメチル、エ
チル、ベンジルなどで置換された基が挙げられる。
１ｔ５あるいはＲ”で示される置換されていてもよい水
酸基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、アリルオ
キシ、ベンジルオキシ、２−アミノエトキシ、２−アミ
ノプロポキシ、３−アミノプロポキシ、４−アミノブト
キシ、２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−
Ｎ、Ｎ、Ｎ−１−リメチルアンモニウムエトキシ、２−
アミノ−２−カルボキシエトキシ、３−アミノ−３−カ
ルボキシプロポキシ、２−アミノ−１−カルボキシエト
キシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メルカプトエトキ
シ、２−カルバモイルエトキシ、２−シアノエトキシ、
！。
４−ジカルボキシブトキシ、ｌ、４−ノメトキシカルボ
ニルブトキシ、アミジノメトキシ、２−アミジノエトキ
シ、３−ピペリジノ−３−イミノプロポキシ、３−モル
ホリノ−３−イミノプロポキシ、２−（Ｎ−メチル）ア
ミジノエトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ′−メチル）ア
ミジノエトキシ、２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミジノエ
トキシ、２−アミジノエチレンオキシ、２−ジアミノメ
ヂレンアミノエトキシ、２−アミノメヂレンアミノエト
キシ、２−（２−イミダゾリジノ）エトキシ、２−（４
−イミダゾリル）エトキシ、２−（２−イミダゾリル）
エトキシ。
２−（３−）リアゾリル）エトキシ、２−（２−チアゾ
リル）エトキン、ｌ−リン酸エトキシ、１−（１−リン
酸エチルアミノカルボニル）エトキシ、フェノキシ、４
−ジメチルアミノフェノキシ、４−アミジノフェノキシ
、４−グアニジノフェノキシ、６−アミジノ−２−ナフ
ヂルオキシなどが挙げられる。
Ｒ５″で示される置換された水酸基における置換基の具
体例としては前記したカルボキシル基の保護基か挙げら
れる。
Ａで示される置換されていてもよいアルキル基の具体例
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル９ベンジルなどが挙げ
られる。
なお、Ｒ５で示される基としては、たとえば２−アミジ
ノエチルアミノ、２−アミジノプロピルアミノ、２−（
Ｎ−メチル）アミジノエチルアミノ等のＣ＋−ｓアルキ
ルで置換されていてもよいアミジノ−Ｃ＋−ｓアルキル
アミノが特に好ましい。
上記一般式で表わされる化合物がカルボン酸。
リン酸などの酸性基を含む場合、たとえばナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アン
モニアなどの無機塩基、ピリジン、コリジン、トリエチ
ルアミン、トリエタノールアミンなどの有機塩基と塩を
形成してもよい。さらに、上記一般式で表わされる化合
物がアミノ基などの塩基性基を含む場合、たとえば酢酸
、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、塩酸
、臭化水素酸。
硫酸、リン酸などの無機酸との塩、塩基性アミノ酸。
アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との
塩などを形成させてもよい。
また、化合物（１）においてＲ３が水素でかつＲ５が水
酸基である化合物は、下記のようにラクトン環を形成す
ることらある。
Ｒ’−ＣＩ−１−ＣＨ−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ，−ＣＯＯ
ＨＲ’ＯＨＲ’ 上記のようにラクトン環を形成したものも本発明の概念
の中に含まれる。
次に本発明の化合物の製造法について説明する。
化合物（Ｉ［Ｉ）のうち、Ｒ１が窒素を介する有機残基
である化合物（ＩＩＩ−１）は、化合物（ＩＩ）のうち
、Ｒ”がアミノ基である化合物（ｎ−１）に窒素を介す
る有機残基を形成し得る化合物を反応させることによっ
て得られる。該反応としては、たとえばアシル化、カル
バモイル化（チオカルバモイル化）、アルキル化、アル
ケニル化、チオ化、リン酸化反応などが挙げられる。以
下核反応について述べる。
アシル化 アミノ基のアシル化は溶媒中で、原料化合物と、・基Ｒ
Ｉ′中のアシル基を含むアシル化剤、たとえばカルボン
酸の反応性誘導体とを反応させることにより行なうこと
ができる。カルボン酸の反応性誘導体としては、たとえ
ば酸ハライド、酸無水物、アミド化合物、活性エステル
、活性チオエステル等が用いられ、このような反応性誘
導体を具体的に述べると次のとおりである。
ｌ）酸ハライド： ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロリド、酸プ
ロミド等が用いられる。
２）酸無水物： ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキル炭酸混
合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえば、酢酸、ビバ
ル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等）からな
る混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば、安息香
酸等）からなる混合酸無水物、対称型酸無水物等が用い
られる。
３）アミド化合物： ここでアミド化合物としては、たとえばピラゾール、イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、ベンゾトリアゾール等の環内の窒素にアシル基が結
合した化合物が用い、られる。
４）活性エステル： ここで活性エステルとしては、たとえばメチルエステル
、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパル
ギルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２．４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル等のエステルの他、ｌ−ヒドロキシ−ＩＨ−２−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
等とのエステル等が用いられる。
５）活性チオエステル： ここで活性チオエステルとしては、たとえば２−ピリジ
ルチオール、２−ベンズチアゾリルチオール等の複素環
チオール等とのチオエステル等が用いられる。
以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸の種類に
よって適宜選択される。
本反応において塩基の存在下実施される場合があり、用
いられる塩基としては、たとえば脂肪族第三アミン（た
とえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリーｎ−ブチルアミンなど）、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、シクロへキシル
ジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミ
ン、たとえばジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどのジアルキルアミン、
たとえばピリジン、ルチジン、γ−コリジンなどの芳香
族アミン、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属、たとえばカルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭酸塩など
が用いられる。
本方法においては、化合物（ｕ−１）に対してカルボン
酸の反応性誘導体を通常約当量用いるが、反応に支障の
ないかぎり過剰に用いることもできる。塩基を用いる場
合、塩基の使用量は、用いられる原料化合物（ｎ−１’
）、カルボン酸の反応性誘導体の種類、他の反応条件に
よって異なるが、化合物（ｎ−１）に対して通常約当量
ないし３０当量、好ましくは約当量ないしｌＯ当爪であ
る。本反応は、通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、プロピレンオキ
シド、ブチレンオキシドなどのエーテル類、たとえば酢
酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、たとえばクロ
ロホルム、ジクロロメタン、１゜２−ジクロロエタン、
１．１．１−トリクロルエタンなどのハロゲン化炭化水
素類、たとえばベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなど
の炭化水素類、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、たと
えばアセトニトリルなどのニトリル類など通常の有機溶
媒が単独または混合して用いられる。また、前述の塩基
のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用することもできる
。反応温度は、反応が進行するかぎり特に限定されない
が、通常的−５０℃ないし１５０℃好ましくは約−３０
℃ないし８０℃で行なわれる。用いられる原料、塩基、
反応温度、溶媒の種類により異なるが、通常数十分間か
ら数十時間で反応は終了するが、ときに数十日間を要す
ることもある。
カルバモイル化（チオカルバモイル化）アミノ基のウレ
イド基あるいはチオウレイド基への変換反応は溶媒 （＝Ｚ）−基（式中、Ｒ”、Ｒ”およびＺは前記と同意
義を存する。）で表わされる基を含む置換イソシアネー
トあるいは置換イソチオシアネートを反応させることに
よって行なわれる。該置換イソシアネートとしては、た
とえば、メチルイソシアネート、エチルイソシアネート
、フェニルイソシアネート、ｐ−ブロモフェニルイソシ
アネートなどが、置換イソチオシアネートとしては、た
とえば、メチルイソチオシアネート、フェニルイソチオ
シアネートなどが用いられる。本反応においては、化合
物（ＩＩ−１）に対して置換イソシアネートあるいは置
換イソチオンアネートを通常約当量用いるが、反応に支
障のないかぎり過剰に用いることもできる。用いられる
溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン
、トルエンなどが用いられる。反応温度は約−２０℃か
ら５０℃付近、反応時間は通常約１０分間から５時間程
度である。
アルキル化 化合物（ＩＩ−１）のアミノ基に、炭素を介して結合す
る基を結合させる反応は、以下に、アルキル化として説
明する。
化合物（ＩＩ−１）のアルキル化は、化合物（ＩＩ−１
）に、基Ｒ”の該窒素に炭素を介して結合する基を含む
アルキル化剤を作用させることにより製造することがで
きる。アルキル化剤としては、例えばプロピルクロリド
、ブチルクロリド、ベンジルクロリド、ブチルプロミド
、ベンジルプロミド、アリルプロミド、ヨウ化メチル、
ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル等のハロゲン化アルキル
化合物、例えばジメチル硫酸、ジメチル硫酸等のジアル
キル硫酸化合物、例えばメチルメシレート、エチルメシ
レート、メチルトシレート、エチルトシレート等の置換
スルホン酸エステル化合物、ジハロゲン化アルキル化合
物（例、ｌ、５−ジクロロペンタン、１゜４−ジクロロ
ブタン等）等が用いられる。本反応は通常溶媒中で行な
われ、使用される溶媒としては、水、メタノール、エタ
ノール、ベンジルアルコール、ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル等があげられる。本反応の温度は約２０℃ないし２０
０℃であり、反応時間は約３０分間から５０時間である
。
本反応は反応条件１例えば化合物（ＩＩ−１）とアルキ
ル化剤とのモル比を変えることにより、第二アミン化合
物、第三アミン化合物あるいは第四アミン化合物を選択
的に製造することができる。また段階的に反応を行なう
ことにより、窒素に異なる置換基を導゛入することも可
能である。アルキル以外の炭素を介して結合する基を導
入する反応も、上記と同様に行なうことができる。
又、該アルキル化は、化合物（ＩＩ−１）とカルボニル
化合物とを還元剤の存在下で結合させて行なうことも出
来る。本反応で用いられる還元剤としては、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素ナトリウム、ナトリウム、ナトリウムアマル
ガム、亜鉛と酸との組み合わせ等があげられる。またパ
ラジウム、白金。
ロジウム等を触媒とする接触還元によっても行なわれる
。
アミノ基をＲ１５−ＮＨ−（イミノ基置換アルキルアミ
ノ基、アルキルイミノ基置換アルキルアミノあるいは置
換グアニジノ基）で表わされる化合物に変換する反応ニ アミノ基のイミノ基置換アルキルアミノ基、アルキルイ
ミノ基置換アルキルアミノ基への変換反応は、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、アセトン。
アセトニトリル、水などの溶媒中、たとえば、イミドエ
ステル類と反応させることによって行なわれる。適当な
イミドエステル類としては、たとえば、メチルホルムイ
ミデート１エチルホルムイミ′デート、ベンジルホルム
イミデート、メチルアセトイミデート、エチルアセトイ
ミデート、メチルフェニルアセトイミデート、エチル　
Ｎ−メチルホルムイミデート、メチル　Ｎ−エチルホル
ムイミデート、メチル　Ｎ−イソプロピルホルムイミデ
ートなどが用いられる。反応温度は０℃から２５°Ｃ付
近、反応時間は通常１時間から６時間程度である。アミ
ノ基のグアニジノ基への変換反応は、水。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホ
ロアミドなどの溶媒中、たとえば、０−アルキルまたは
、０−アリールプソイド尿素、または、Ｓ−アルキルま
たは、Ｓ−アリールプソイドチオ尿素類と反応させるこ
とによって行なわれる。上記プソイド尿素類としては、
Ｏ−メチルプソイド尿素、Ｓ−メチルプソイド尿素、Ｏ
−２，４−ジクロロフェニルプソイド尿素、Ｏ−Ｎ、Ｎ
−トリメチルプソイド尿素など、上記プソイドチオ尿素
類としては、５−ｐ−ニトロフェニルプソイドチオ尿素
などが用いられる。反応温度は０℃から４０℃付近、反
応時間は通常１時間から２４時間程度である。
アルケニル化（シッフ塩基形成化反応）化合物（Ｉ［−
１）のアルケニル化（シッフ塩基形成化反応）は、化合
物（Ｉｆ−１）とカルボニル化合物との脱水縮合により
行なうことが出来る。本反応は無溶媒でも進行するが、
溶媒中で行なうことも出来る。酸あるいは塩基を触媒と
して使用することもあ−る。また化合物（ＩＩ−１）と
カルボニル化合物とを脱水剤の存在下あるいはディーン
スタークのような脱水装置を用い加熱還流して製造する
ことも出来る。本反応で使用される溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、エタノール等
であり、反応温度は約０℃から２００℃であり、反応時
間は約１時間から２０時間である。
触媒として用いられる酸としては、例えばベンゼンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、三フッ化ホウ素、塩
化亜鉛等があり、塩基としては水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウムなどがあげられる。本反応で用いられる脱水剤
としては、モレキュラーシーブス、シリカゲル、無水硫
酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどが挙げられる
。
チオ化 化合物（ｎ−１）のチオ化反応は、通常、化合物（■−
１）と、式Ｒ”−５ｏｎ−（式中、Ｒ”およびｎは前記
と同意義を有する。）で表わされる基を含むハロゲン化
チオ化合物（例、ハロゲン化スルホニル、ハロゲン化ス
ルフィニル、ハロゲン化スルフェニル）とを塩基の存在
下に溶媒中で反応させることにより行なわれる。本反応
で用いられる溶媒としては、例えば水、アセトン、ジオ
キサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、あるいはこれらの
混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、ピリジン、
ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基あるいは、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基が用
いられる。本反応は通常化合物（ＩＩ−１）に対・しハ
ロゲン化チオ化合物を約１当量。
塩基を約１当量ないし一１０当量使用し、反応温度は約
−２０℃ないし８０℃であり、反応時間は１５分間ない
し１０時間である。
本反応はハロゲン化チオ化合物のかわりにチオ酸無水物
（例、トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物など）を用いても行なわれる。また例
えば、Ｎ−スルホニル−Ｎ−メチルピロリジニウム１Ｎ
−スルボニルイミダゾリドあるいはＮ−スルホニル−Ｉ
Ｈ−１，２，４−トリアゾリドなどのチオ化試薬と反応
させることによっても行なうことができる。
リン酸化 化合物（ｎ−１）のリン酸化反応は、通常化合Ｒ３５は
前記と同意義を有する。）で表わされる基を含有するリ
ン酸クロリド（例えばジメチルリン酸クロリド、ジエチ
ルリン酸クロリド、ジフェニルリン酸クロリド、ジベン
ジルリン酸クロリドなど）とを約当量ないし過剰量の塩
基と溶媒中で反応させることにより行なわれる。塩基と
してはピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリンなどの有機塩基あるいは、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウムなどの無機塩基などが用いられる。溶媒としては
たとえば水、アセトン、アセトニトリル。
ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジクロロメタンなど、あるいはこれらの混
合溶媒が用いられる。反応温度は約−２０°Ｃないし８
０℃であり、反応時間は１５分間ないし１５時間である
。
化合物（Ｉｆ）のうちＦｔ”が窒素を介する有機残基で
かつＲ”がアミノ基である化合物（ＩＩ−２）を、たと
えばアシル化、カルバモイル化（チオカルバモイル化）
、アルキル化、アルケニル化、チオ化、リン酸化などの
反応に付すことによって、化合物（Ｉｎ）のうち、Ｒ″
が窒素を介する有機残基である化合物（ＩＩＩ−２）に
変換することができる。該変換反応は、上記した化合物
（ＩＩ−１）から化合物（Ｉ［［−１）への変換反応と
同様に行なうことができる。
化合物（ｎ）のうち、Ｒ”およびＲ”が窒素を介する有
機残基でかっＲ”が水酸基である化合物（■＝３）に、
置換されていてもよいアミノ基を反応させ、化合物（Ｉ
ＩＩ）のうち、Ｒ５が置換基を有していてもよいアミノ
基である化合物（ＩＩＩ−３）とする反応は（ｉｌ−３
）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体［た
とえば酸クロリド（たとえばクロロ炭酸エチル、クロロ
炭酸ベンジル）、または酸無水物（たとえば無水酢酸、
無水トリフルオロ酢酸など）で原料化合物の酸無水物を
合成したものコを前記の置換していてもよいアミノ基を
含むアミン類とを反応させることにより行なわれる。あ
るいは（ＩＩ−３）と上記のアミン類とをジシクロへキ
シルカルボジイミド、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル
−Ｎ−エチルカルボジイミド、Ｎ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンなどの脱水
縮合剤の存在下反応させることによっても行なわれる。
上記反応は溶媒（たとえばジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミドなど）中で約
０℃ないし還流温度で約１５分間ないし１６時間反応さ
せることにより行なわれ、通常（ｎ−３）に対してアミ
ン類は過剰用いられ約１ないし、５当量が用いられる。
上記反応を実施するに当っては（ＩＩ−３）のＲ”およ
びＲ”は保護された形の窒素を介する有機残基であるこ
とが好ましく、そのような保護基としては前記のＲＩ５
で挙げたような基が適宜用いられる。さらに本反応では
Ｒ”も前記に示したような水酸基の保護基であることが
望ましい場合もある。化合物（ｎ−３）のＲ”が水素で
ある場合、（■−３）を式 ［式中、Ｒビ、Ｒ”、Ｒ”は前記と同意義を有する。］
で表わされる化合物（■）に変換し、（■）をアミン類
と反応させることによって（ＩＩ［−２）を得ることも
できる。（ｎ−３）から（ＩＶ）への変換は、（Ｉ［−
３）を上記のような酸クロリド、酸無水物あるいは脱水
縮合剤と反応させて行われる。反応は溶媒たとえばジク
ロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で約０°Ｃないし還
流温度で約１５分間ないし１６時間反応させることによ
り行なわれる。（■）とアミン類との反応は、溶媒たと
えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、（■）
１モルに対し、過剰（約１ないし５モル）のアミン類と
、約０℃ないし還流温度で約１５分間ないし１６時間反
応させることにより行なわれる。
化合物（ｎ−３）にアルコール類を反応させ、化合物（
ＩＩＩ）のうち、Ｒ５が置換基を有した水酸基である化
合物（Ｉ［Ｉ　−４）とする反応は、上記の（Ｉ［−３
）から（Ｉ［［−３）とする反応においてアミン類の代
わりに対応するアルコール類を用いて同様に行なわれる
。
化合物（ＩＩＩ）のうち、Ｒ３が保護基である化合物（
ＩＩ［−５）は化合物（Ｉ［）のうちＲ”が水素である
化合物（ｎ−４）を保護基導入反応に付すことにより得
られる。本反応では（ＩＩ−４）を溶媒中塩基の存在下
、アルキル化剤と反応させて行なわれる。フルキル化剤
としては、たとえばヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ヨウ
化エチル、アリルプロミド、ベンジルプロミドなどが用
いられる。塩基としては、たとえばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、たとえば
マグネシウム。
カルシウムなどのアルカリ土類金属あるいはこれらの水
素化物、水酸化物、炭酸塩あるいはアルコラード類など
が用いられる。溶媒としては、たとえばジクロロメタン
、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの通
常の溶媒が用いられる。
反応温度は、通常的−２０℃ないし１００’Ｃで行なわ
れ、反応時間は、通常約５分間ないし３０時間である。
本反応において、化合物（ＩＩ−４）に対してアルキル
化剤および塩基は過剰用いられ、通常２ないしｌＯ当量
用いられる。また本反応では（ｎ−４）のＲ”およびＲ
”の窒素を介する有機残基中に遊離の−ＮＨ−基を有す
る場合、その水素原子もアルキル基により置換されル賽
合もある。
かくして得られる化合物（ＩＩＩ　−１）、（Ｉ［［−
２）、（ＩＩＩ−３）、（ｎ［−４）および（ＩＩ［−
５）は目的化合物（ＩＩＩ）に包含されるが、それらが
保護基を有する場合には必要に応じてその保護基を除去
することができる。該脱保護反応としては、その保護基
の種類に応じて、酸による方法、塩基による方法、ヒド
ラジンによる方法、還元による方法等の常用の方法を適
宜選択して行なうことができる。ここで酸による方法の
場合には、保護基の種類その他の条件によって異なるが
、酸として例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸
、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等の有機酸の
他、酸性イオン交換樹脂等が使用される。塩基による方
法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異な
るが、塩基として例えばナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属もしくはカルシウム、マグネシウム等のアルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸塩等の無機塩基、金属アル
コキサイド類、有機アミン類、第四アンモニウム塩等の
有機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用される。
上記酸または塩基による方法の場合において溶媒を使用
する場合には親水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用
されることが多い。
還元による方法による場合には、保護基の種類その他の
条件により異なるが、例えばスズ、亜鉛等の金属あるい
は二塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、酢酸、
プロピオン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用
する方法、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法
等が用いられ、ここで接触還元による方法で使用される
触媒としては、例えば白金線、白金海綿、白金黒、酸化
白金。
コロイド白金等の白金触媒、パラジウム海綿、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸バリウム、パラジウム炭素。
パラジウムシリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジ
ウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル、漆原ニッケル等が挙げられる。また金属と酸による
還元方法の場合においては鉄。
クロム等の金属と塩酸等の無機酸またはギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸が使用される。還元による方法は
通常溶媒中で行なわれ、例えば接触還元による方法にお
いてはメタノール、エタノール、プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール等のアルコール類、酢酸エチル
等が繁用される。
また金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁
用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用す
ることもできる。
酸による方法、塩基による方法、還元による方法におけ
る反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれる
。
また、得られた化合物の各基の中の保護基を脱離するに
は、上記と同様の方法で行なうことができる。
本発明において原料化合物（ｎ）および化合物（Ｖｌ）
の一部の化合物は新規化合物であり、目的化合物（１）
に包含される。化合物（ＩＩ）としてはたとえば、抗生
物質ＴＡＮ−７４９Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（Ｎｏ、　１〜
足）（第１表）、およびそれらから導かれる化合物（Ｎ
ｏ、Ｖ〜ＸＸＶＩ）（第２表）または後述するアミノ酸
からの全合成法によって製造される化合物を利用できる
。
ＴＡＮ−７４９はシュードモナス属に属する微生物の培
養液から単離された新規抗生物質でダラム陽性および陰
性菌に対して抗菌力を示す。ＴＡＮ−７４９生産閑であ
るシュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）Ｙ　Ｋ　−４３７
株は昭和６０年（１９８５年）６月７日に財団法人発酵
研究所（ＩＦＯ）に受託番号ＩＦ０１４４４６として寄
託され、また本微生物は昭和６０年（１９８５年）６月
１５日に通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所（
ＦＲＩ）に受託番号ＦＥＲＭ　　Ｐ−８３１２として寄
託され、該寄託がブタペスト条約に基づく寄託に切換え
られて受託番号ＦＥＲＭ　　ＢＰ−１００５として同研
究所に保管されている。
（以　下　余　白） 第１表 （以　下　余　白） 一方、本発明における原料化合物（ＩＩ）あるいは（Ｖ
ｌ）は、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を一般式（
Ｖ）で表わされる化合物と還元的条件下に縮合反応に付
す新規製造法によっても製造でき、該製造法は本発明の
一部を構成するものである。
本還元反応では（ＩＶ）と（Ｖ）との脱水縮合体である
一般式 ［式中、Ｒ１／、　Ｒ＠／、Ｒ＠Ｆ、　Ｒ％／／および
Ａは前記と同意義を有し、Ｒ”はＲ５″と結合して一般
式（■またはその互変異性体である一般式（■−２）Ｈ
Ａ ［式中、Ｒ”、Ｒ”およびＡは前記と同意義を有する）
で表わされるラクトン環を形成していてもよい。］で表
わされる化合物を経由して反応が進行する。従って、こ
の型の脱水縮合体を一旦単離して後に還元反応を行った
方が有利な場合がある。
本綿合反応は通常、有機溶媒（例、メタノール、エタノ
ール、エチルエーテル、テトラヒドロフラン。
ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド）中で行なわれ、反応温度は一り０℃〜＋
１００℃程度が好ましい。（Ｖ）は、遊離のまま用いて
もよいが、塩たとえば酢酸、リン酸、塩酸′、硫酸など
の酸塩として反応に供してもよい。化合物（Ｖ）の使用
量は、化合物（■）１モルに対して、通常１〜５０モル
である。反応は脱水剤、たとえばモレキュラーシーブス
または五酸化リンなど、あるいは塩基、たとえばピリジ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムなどの存在により有利に進行する
場合がある。
（ＩＶ）の（Ｖ）共存下の還元反応、あるいは（■）［
または（■−１）、（■−２）］の還元反応の条件とし
ては、たとえば白金、パラジウム、ロジウム、ラネーニ
ッケルなどの金属やそれらと任意の担体（例、炭素、硫
酸バリウム、硫酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸カル
シウム）との混合物を触媒とする接触還元、たとえば水
素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シ
アノ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、
シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化合物に
よる還元、金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとア
ルコール類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢
酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素による還元
などの反応条件をあげることができる。本還元反応は通
常、上記の（ＩＶ）と（Ｖ）の縮合反応で使用されるよ
うな溶媒中で行なわれる。酸の添加は、反応を有利に進
める場合がある。このような酸としては、たとえばギ酸
、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸、しゅう酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、塩化水素、硫酸、リン酸、あるいは三ふり化は
う素工チルエーテル、塩化アルミニウムなどが挙げられ
る。このような酸の存在下には、（■）［あるいは（■
−１）、（■−２）］が共存する水または副生ずる水の
存在下に（■）［あるいは（Ｖｌ−１）］へ加水分解さ
れる場合があり、これを防ぐために脱水剤、たとえばモ
レキュラーシーブスまたは五酸化リンなどの共存下に反
応を行なうと有利な場合がある。反応温度は還元手段に
よって異なるが一般には一８０°Ｃ〜＋１００°Ｃ程度
が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達することがで
きるが都合によって加圧あるいは減圧下に反応を行って
もよい。
本還元反応では、式（Ｖ）中、Ａが置換されていてもよ
い水酸基である化合物を用いる時は、特に脱水縮合体（
■）［あるいは（■−１）、（■−２）コを生成させて
後に還元反応に付した方が有利である。
この場合、還元反応では、還元剤の種類によっては、ま
ず（■）［あるいは（■−１）、（■−２）］において
Ａが水素である化合物を形成しさらに還元反応が進行す
る場合もある。本還元反応で得られる化合物（Ｖｌ）は
Ｒ”として遊離のアミノ基を有する。
本化合物をそのまま単離することもできるが、都合によ
り、生成アミノ基を保護して単離してもよい。該保護基
としては、たとえばＲ８で示されるアミノ基の保護基と
同様の基が挙げられる。化合物（ＶＩ）は、生成したア
ミノ基の置換位置に新たに生じた不斉中心に基づく立体
異性体が存在するが、その生成比は、原料として用いた
化合物（ＩＶ）の置換基、あるいは還元反応の条件によ
り異なる。それら異性体は混合物のまま単離し、たとえ
ば化合物（Ｉ）の製造に用いることもできるが、自体公
知の手段たとえばクロマトグラフィー、結晶化、再結晶
などにより分離、精製して用いることもできる。
上記方法において原料化合物として用いられる化合物（
ＩＶ）あるいは化合物（ＩＶ−１）は新規化合物であり
、たとえば図１に示される反応系列によって製造できる
。
（図中、Ｒ′′、Ｒ”、Ｒ”およびＲ５″は前記と同意
義を示す。　Ｐはカルボキシル基の保護基を示す）。Ｐ
で示されるカルボキシル基の保護基としては前記のカル
ボキシル基の保護基として説明。
例示したものが挙げられる。出発原料としては、公知の
ｄ−、σ−またはｄ（−アミノ酸から導びかれた、α−
位のカルボキシル基以外の各官能基を適宜保護された化
合物（ＩＸ）が用いられる。
該アミノ酸としては、たとえばグリシン、アラニン、２
−アミ酪酸、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニ
ルアラニン、チロシン、セリン、システィン、スレオニ
ン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グル
タミン酸、グルタミン、アルギニン。
リジン、ヒスチジン、プロリン、ピログルタミン酸など
が挙げられる。
第１工程は、カルボキシル基をアルデヒド基に変換する
工程であり、たとえば公知の方法［Ｙ。
Ｈａｍａｄａ　　ａｎｄ　　Ｔ、　５ｈｉｏｉｒｉ、ケ
ミカル・ファーマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｂｕｌｌｅ
ｔｉｎ）　３０　、　１９２１（１９８２）］、あるい
はそれに準じた方法によりアルデヒド化合物（Ｘ）が合
成される。
第２工程は（Ｘ）をアセト酢酸エステルの等価体と縮合
環化反応に付して化合物（Ｉｔ／−１）を得る工程であ
る。アセト酢酸エステルの等価体としては、たとえば公
知の１．３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−メ
トキシブタ−１，３〜ジエン［Ｐ。
Ｂｒｏｗｎｂｒｉｄｇｅ、　　Ｔ、　　■、　　Ｃｈａ
ｎ、　　Ｍ、Ａ、　　Ｂｒｏｏｋ、　　ａｎｄＧ、　Ｊ
、　　Ｋａｎｇ、カナディアン・ジャーナル・才ブ・ケ
ミストリー（Ｃａｎａｄｉａｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　
ｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　６１，６８８（１９８２
）］、１．１−ジフトヤシ−３−トリメチルシリルオキ
シブタ−１゜３−ジエン（Ｊ、　Ｂａｎｕｉｌｌｅ　　
ａｎｄ　　Ｐ、　　Ｂｒａｓｓａｒｄ、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌｏｒ　　Ｃ
ｈｅａ＋１ｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ）、　Ｐｅｒｋｉ
ｎ　Ｉ　、　　１９７６　。
１８５２）あるいは１．３−ジメトキシ−１−トリメチ
ルシリルオキシブタ−１，３−ジエン０゜５ａｖａｒｄ
　　ａｎｄ　　Ｐ、　　Ｂｒａｓｓａｒｄ　、テトラヘ
ドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）、　　１９７９　。
４９１１）などのジエン類が挙げられる。これらのうち
１．３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−■−メトキ
シブター１，３−ジエンは特に好ましい。本反応におい
ては、（Ｘ）１モルに対して、アセト酢酸エステル等側
体を通常約１モルないし、３０モル、好ましくは約１モ
ルから１０モルである。本反応は、通常溶媒中で行なわ
れる。該溶媒としては、たとえばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ルなどのエーテル類、たとえば酢酸エチル、ギ酸エチル
などのエステル類、たとえばクロロホルム、ジクロロメ
タン、１．２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類、たとえばベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなど
の炭化水素類、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミドなどのアミド類、たとえ
ばアセトニトリルなどのニトリル類など通常の有機溶媒
が単独または混合して、通常無水の条件下に用いられる
。本環化反応では触媒としてＬｅｗｉｓ酸類が好んで用
いられる。
該Ｌｅｗｉｓ酸としては、たとえば塩化第一すず、塩化
第二すず、ふっ化第−すず、よう化第−すず、硫酸第一
すず、しゅう酸第−すず、三ふっ化メタンスルホン酸第
−すずなどのすずの塩類、たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛
、よう化亜鉛、酢酸亜鉛などの亜鉛の塩類、たとえば塩
化マグネシウム、臭化マグネシウム、よう化マグネシウ
ム、ふり化マグネシウムなどのマグネシウムの塩類、た
とえば四塩化チタン、四臭化チタンなどのチタンの塩類
、たとえば塩化アルミニウムなどのアルミニウムの塩、
たとえばトリス（６，６，７，７，８，８−へブタフル
オロ−２，２−ジメチル−３，５−オクタンジオナート
）ユーロピウム［Ｅｕ（ｆｏｄ）−］、　トリス（３−
（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−
カンフォラ−トコユーロピウム［Ｅｕ（ｈｆｃ）、］、
　トリス（６，６゜７．７，８，８．８−ヘプタフルオ
ロ−２，２−ジメチル−３，５−オクタンジオナート）
イテルビウム［Ｙｂ（ｒｏｄ）ｓ］などのランタナイド
系化合物、三フッ化ホウ素エチルエーテルなどのほう素
化合物などが用いられる。触媒の使用量は化合物（Ｘ）
１モルに対して通常ｏ、ｏｏｏｔモルから１・０モル、
好ましくは約ｏ、ｏｏｏｔモルから２モルが用いられる
。反応温度は、反応が進行するかぎり特に限定されない
が、通常的−５０℃ないし１００℃好ましくは約−２０
℃ないし３５℃で行なわれる。
反応時間は用いられる原料１反応温度、溶媒の種類によ
り異なるが、通常数十分間から数十時間で反応は進行す
る。
第３工程は、（ＩＸ）のカルボキシル基を活性化し、炭
素原子２個を延長してβ−ケトエステル体（ＸＩ）を得
る工程であり、たとえば公知の方法［Ｔ。
１１ｏｎｏｒｉ、　Ｉｌ、　Ｈ、Ｐ、　Ｋ−Ｌａｒｓｅ
ｎ、　ａｎｄ　　Ｔ、　Ｒ。
Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ、　ヨーａピアン・ジャーナ
ル−オブ・メディシナル・ケミストリーーキミカ・セラ
プチカ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｒ
　　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　−Ｃｈｉ
ｍｉｃａ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ）、　１３　。
４２９（１９７Ｂ）；　Ｒ，Ｓｔｅｕｌｍａｎｎ　　ａ
ｎｄ　　Ｈ。
Ｋｔｏｓｔｅｒ＋＋ｔｅｙｅｒ、リービッグス・アナー
レン・デル・ケミエ（Ｌｉｅｂｉｇｓ　　Ａｎｎａｌｅ
ｎ　　ｄｅｒ　　Ｃｈｅｍｉｅ）。
１９７５　、２２４５　；　Ｂ、　Ｄ、Ｉ（ａｒｒｉｓ
、　Ｋ、　Ｌ、　Ｂｈａｔ。
ａｎｄ　　Ｍ、　Ｍ、　Ｊｏｕｌｌｉｅ、テトラヘドロ
ン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ）、　　２８　、　２８３７（１９８７）］などに
より製造できる。
第４工程は、（ＸＩ）のカルボニル基を還元してβ−ヒ
ドロキシエステル体（ＸＩ［）を得る工程である。
本反応の条件としてはたとえば、前記の（■）から（Ｖ
ｒ）の製造例として示される同様の条件を挙げることが
でき、たとえば公知の方法［前記、第３工程中で記載し
た文献］を用いることができる。
本還元反応では、微生物またはその還元酵素を用いた場
合高い立体選択性（エチンチオおよび／またはジアステ
レオ選択性）をもって還元が進行する場合がある。該反
応で用いられる微生物またその還元酵素としては（Ｘ［
）を還元しくＸ１ｌ）を生産する能力のある微生物また
はその還元酵素であればいかなるものであってもよいが
、たとえばパン酵母［Ｂａｋｅｓ’ｓ　　ｙｅａｓｔ］
が好ましい。還元に用いられる反応液としては、化合物
（ＸＩ）を１〜３０ｇ／Ｃ程度含有するｐＨ５〜７程度
の水溶液（緩衝液を含む）が好ましい。該水溶液はアル
コール（例、メタノール、エタノール）等の有機溶媒を
０〜１ｏａｄ／ａ程度含んでいてもよい。還元酵素を用
いる場合、通常過剰量の還元酵素を用いて反応を行なう
。微生物を用いる場合、ｊことえばパン酵母では、化合
物（Ｘ［）１重量部に対して１〜５００重量部、好まし
くは１〜５０重量部重量部式ン酵母を用いて行なう。反
応温度は１５〜４０℃、好ましくは２０℃〜３５℃で１
時間ないし２週間程度反応させることが好ましい。パン
酵母以外の微生物を用いる場合もパン酵母の場合に準じ
て反応を行なうことができる。微生物を用いる不斉還元
においては炭素源として、シュークロース、グルコース
などの糖を反応液中に加えておくことが好ましく、また
必要に応じ、バクトドリブトン、酵母エキス、硫酸アン
モニウムなどの物質を加えてもよい。
反応後、界面活性剤、溶菌酵素あるいはガラスピーズな
どによる機械的破壊により菌体を破砕した後、または菌
体を破砕することなしに、酢酸エチル、エーテル、アル
コールなどによって化合物（Ｘｌ［）を抽出することが
できる。還元酵素を用いる不斉還元反応液からの化合物
（ＸＩ［）の抽出も同様にして行うことができる。以上
の微生物を用いる還元または還元酵素を用いる還元では
、原料化合物である式（ＸＩ）中、Ｒ″′としては水素
、およびたとえばメチル、エチルなどの低級アルキル基
、Ｒ”としてはたとえばベンジルオキシカルボニルアミ
ノなどのフェニル（Ｃｌ−４）アルコキシカルボニルア
ミノ、あるいはたとえばｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノなどの（Ｃ，−、）アルコキシカルボニルアミノ、
Ｐとしてはメチル、エチルなどのＣｌ−５アルキルであ
る化合物が好ましい。該還元反応はたとえば有用な生物
活性を有する（Ｒ）−４〜アミノ−３−ヒドロキシ酪酸
、あるいは（３Ｒ，４Ｓ）−あるいは（３Ｓ、４Ｒ）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ吉草酸およびそれらの誘導
体などの新規合成法を提供するものである。
第５工程は化合物（Ｘ）のアルデヒド基に酢酸ユニット
を付加させ（ｙｌ）とする工程であり、たとえば公知の
方法［Ｗ、−５，Ｌｉｕ　　ａｎｄ　　Ｇ、　１．　Ｇ
ｌｏｖｅｒ。
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、　　４３　。
７５４（１９７８）ＨＤ、　Ｈ，Ｌｉｃｈ、　　Ｅ、　
Ｔ、　Ｓｕｎ、　ａｎｄ＾、Ｓ、　Ｂｏｐａｒａｉ、ジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　　ｏｆ　　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｌｓｔｒ
ｙ）、　４３．３６２４（１９７８）；Ｄ、　Ｈ。
Ｌｉｃｈ、　Ｅ、　Ｔ、　Ｓｕｎ、　　ａｎｄ　　Ｅ、
　Ｕｌｎａ、ジャーナル・才ブ・メディシナル・ケミス
トリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ　　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　２３　、２７　（１９８０）
；に、　Ｆ、　ｌ１ｏｎ＋ｎ１ｃｋ、　　Ｇ、　Ｓ、　
Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｏ、　ａｎｄ　　Ｂ、　Ｅ。
Ｅｖａｎｓ　、　（ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ）。
４７、３０１６（１９８２）；　　Ｊ、　Ｂｏｇｅｒ、
　Ｌ、　Ｓ。
Ｐａｙｎｅ、　Ｄ、　Ｓ、　Ｐｅｒｅｏｗ、　Ｎ、　Ｓ
、　Ｌｏｈｒ、　Ｍ、　Ｐｏｅ、　Ｅ、Ｈ。
ＢｌａＬｎｅ、　Ｅ、　Ｈ，Ｕｅｍ、　Ｔ、　Ｗ’、　
５ｃｈｏｖ、　Ｂ、　１．　Ｌａｍｏｎｔ。
Ｔ、−Ｙ、　Ｌｉｅ、　Ｍ、　Ｋａｗａｉ、　Ｄ、　）
１．　Ｒｉｃｈ、　　ａｎｄ　　Ｄ、　Ｆ。
ｖｅｂｅｒ、ジャーナル・才ブ・メディシナル・ケミス
トリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。
−２８，１７７９（１９８５）；　Ｇ、　Ｊ、　１ｌａ
ｎｓｏｎ、　ｊ、　Ｓ。
Ｂａｒａｎ、　ａｎｄ　　Ｔ、　Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、テ
トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　
Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　２７　、３５７７（１９８６）；
　Ｈ，Ｌ、　Ｓｈａｍ、　Ｃ，Ａ、　Ｒｅ１ｌｐｅｌ、
　Ｈ。
５Ｌｅｉｎ、　ａｎｄ　Ｊ、　Ｃｏｈｅｎ、ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｅｉｔｙ）。
Ｃｈｅｔｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、　＋
　９８７　、６８３　；　Ｆ、　Ｇ。
５ａｌｉｔｕｒｓ、　　Ｎ、　Ａｇａｒｖａｌ、　Ｔ、
　Ｉｌｏｆｍａｎｎ、　ａｎｄＤ、ＩＩ。
Ｒｌｃｈ、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｍｅｄｔｃｔｎａｌ　　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３０　。
２８６（１９８７）］などにより製造できる。
第６エ程は、（ｙｌ）のカルボキシル基における保護基
Ｐを除去して化合物（ＸＩＩ［）を得る工程である。
該脱保護反応は、その保護基の種類に応じて、塩基によ
る方法、酸による方法、還元による方法等。
前記の保護基の脱離反応の方法として例示した方法を用
いることができる。
第７エ程は、（ＸＩ［［）のカルボキシル基を活性化し
、次いで炭素原子２個を延長してβ−ケトエステル体（
ＩＶ）を得る工程であり、前記した第３工程と同様の方
法を用いることができる。たとえば本工程の反応を実施
するに当っては、まず（Ｘｌｌｌ）をたとえばテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、（ＸＩＩ
Ｉ）１モルに対しｌから２モルの、たとえばｌ、１′−
カルボニルイミダゾールあるいは１．１’−カルボニル
ビス（２−メチルイミダゾール）などのような試薬と０
℃から５０℃で反応させてイミダゾライドとし、次いで
イミダゾライドを単離することなく、（ＸＩＩ［）１モ
ルに対しｌから３モルの次式 ％式％（） ［式中、Ｒｌｉ　／　／は前記と同意義を示す］で表わ
されるマロン酸誘導体のマグネシウム塩と０℃から５０
℃でｌから４８時間反応させることによって行なわれる
。
本工程では、（ＸＩ［［）の代わりに（ＸＩ［Ｉ）の水
酸基が保頽された化合物を用いてもよい。該化合物は、
第４工程あるいは第５工程で得た（ＸＩ［）の水酸基を
基Ｒ”で保護し、次いでカルボキシル基における保護基
を除去して製造される。
第８工程は、（Ｘ）のアルデヒド基にアセト酢酸ユニッ
トを付加させて（ＷＸＲ”は水素を示す）を得る工程で
ある。アセト酢酸ユニットとしてはアセト酢酸エステル
、ジケテンなどが用いられる。
反応条件としてはアセト酢酸エステルを用いる場合は、
第５工程における条件と同様の条件、ジケテンを用いる
場合は第２工程における条件と同様の条件が用いられる
。
第９工程は、（ＩＶ）（Ｒ”は水素を示す）のカルボキ
シル基における保護基Ｒ６″を除去し、ラクトン体（Ｔ
Ｖ−１）を得る工程である。本工程によるラクトン環形
成は容易に進行し、通常Ｒ′″を除去すると同時に脱水
環化するので、第６エ程と同様の反応条件を用いて実施
される。
上記の方法で得られる化合物（ＩＹ）、（■−１）。
（Ｘ［）および（ＸＩＩ［）はＲ”および酸素原子が置
換する炭素原子に関しての立体異性体（光学異性体、ジ
アステレオマー）が存在する。その生成比は使用する原
料化合物の種類１反応条件などによって異なる。各工程
でそれら異性体を自体公知の手段た゛とえば液性変換、
転溶、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、再結晶
などにより分離してもよいし、混合物のまま使用しても
よい。
本発明の目的化合物（Ｉ）は前記したように、酸あるい
は塩基と作′用して塩を形成することがあり得る。（１
）が遊離形で得られた場合にこれを常套手段を用いて塩
を形成させてもよく、また、塩として得られたものを常
套手段を用いて遊離形としてもよい。
また化合物（１）は分子内塩を形成する場合もあり、そ
の場合も本発明に含まれる。
化合物（１）の立体異性体はそれぞれ単独で、あるいは
混合物のいずれの状態でも医薬として使用することがで
きる。
かくして得られる目的化合物（１）は、自体公知の手段
たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、
結晶化、再結晶１分留、クロマトグラフィーなどにより
単離精製することができる。
目的化合物（Ｉ）は基本骨格中に２個以上の不斉炭素が
あるため理論上４種類以上の立体異性体が存在するがそ
れらの各異性体、およびそれらの混合物も本発明に含ま
れる。またその置換基中に不斉炭素を有する場合も同様
に立体異性体を生ずるが、それらの各異性体、およびそ
れらの混合物も本発明に含まれる。前記の反応でこれら
の異性体が混在して生成する場合には必要に応じて、そ
れぞれの異性体を種々のクロマトグラフィー、再結晶等
の常法により単離することができる。
このようにして得られる化合物（１）は医薬として有用
であり、た左えばある種のダラム陽性および陰性菌に対
して抗菌力を育する。代表的な化合物のダラム陽性菌（
Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　３０８Ａ　−１）に対する抗菌活
性は第３表に示すとうりである。
第３表 化合物（Ｎｏ、）　ＭＩＣ（μｇ／成）”　ＥＤｓｏ（
ｍｇ／ｋｇ）’″化合物　（Ｎｏ、）　ＭＩＣ（μｇ／
Ｍ）’　ＥＤｓｏ（ｍｇ／ｋｇ）軸ｅ〜Ｃ０ＮＨ＼又セ
２ＣＯＲ，、、、、）＞１００　　８．６１ネガマイシ
ン　　　　　　＞ｔｏｏ　　　　　３８．６秦秦マウス
、　　ｓ、ｃ、。
上記のデータから明らかなように本発明の化合物（１）
またはその塩は抗菌力を有し、また毒性も低く、細菌に
よる感染をひきおこされた哺乳動物（例、マウス、ラッ
ト、犬、牛、豚２人）の細菌感染症（例、呼吸器感染症
、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、
産婦人科感染症、外科感染症など）の治療に細菌感染症
治療剤あるいは抗菌剤として用いることができる。
化合物（１）またはその塩の１日投与量は、化合物（Ｉ
）として約１〜１００　ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは
約５〜５０ｍｇ／ｋｇとなる量である。
化合物（Ｉ）を投与するには、化合物（１）またはその
薬理学的に許容され得る塩を常套手段によって、適宜の
薬理的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤と混合し、
たとえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤。
ドロップ剤などの剤型にして経口的に投与することがで
き、または常套手段によってたとえば注射剤に成型し、
常套手段によって製造された滅菌性担体中に配合し非経
口的に投与することができる。
上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊剤（例
、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムな
ど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、滑沢剤（例
、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などを適宜
配合するととができる。
また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベンジ
ルアルコール、クロロブタノール。
パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ルなど）、緩衝剤（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウ
ム緩衝液など）などを適宜配合することができる。
実施例 本発明は、さらに下記の実施例および参考例で詳しく説
明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を
限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない
範囲で変化させてもよい。
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶出
は、特記しない場合はＴ　Ｌ　Ｃ（ＴｈｔｎＬａｙｅｒ
　ｃｈｒｏ＋ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラ
フィ）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の
６０Ｆｔｓ＊を、展開溶媒としてカラムクロマトグラフ
ィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵ
Ｖ検出器を採用した。また、ＴＬＣプレート上のスポッ
トに４８％ＨＢ　ｒを噴霧し、加熱して加水分解した後
にニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）試薬を噴霧し、
再び加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併
用して目的物を含む溶出分画を確認し、集めた。展開溶
媒として混合溶媒が用いられている場合はその容量混合
比を示す。
培地におけるパーセントは、特にことわりのないかぎり
重量／容量％を示す。
高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと略称する
こともある。）においては担体として分取用にはＹＭＣ
パック５−３０を、分析用には７ＭＣパックＡ３１２（
山村化学研究新製）を用いた。
なお“室温”とあるのは通常的θ℃から４０℃を意味す
る。
実施例、参考例中の略号は以下を意味する。
ＴＦＡ：　　）リフルオロ酢酸 ＢＯＣ：　　ｔ−ブトキシカルボニル Ｃｂｚ　　：　　ベンジルオキシカルボニルＭＥＭ：　
　メトキシエトキシメチル ＭＯＭ：　　メトキシメチル Ｔ　ＨＦ　：　　テトラヒドロフラン ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド ＤＭＦ：　　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＥＥＤＱ：
１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン ＤＣＣ：　　１，３−ジシクロへキシルカルボジイミ　
ド ＷＳＣ：　　１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド ＢＯＣＯＮ：２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ
−２−フェニルアセトニトリ ル ＨＯＢ　Ｔ　：　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨ
２：　ヘルツ Ｊ　　：　カップリング定数 膳　　：　マルチイブレット ｄ　　：　ダブレット Ｓ　　：　シングレット ｂｒ＝　　ブロード ｓｈ：　　ショールグー 参考例１ 栄養寒天斜面上に生育したシュードモナス・エスピーＹ
Ｋ−４３７（ＩＦＯ１４４４６，ＦＥＲＭ［（Ｐ−１０
０５）をグルコース２％、ソルブルターチ３％，生大豆
粉１％．コーンステイープリカー０．３％．ポリペプト
ン（大五栄養化学株式会社製）０、５％，食塩０．３％
を含有する水溶液（ｐＨ　７．０）に沈降性炭酸カルシ
ウム０．５％を添加した培地５００ｍｌを含む２ｇ容坂
ロフラスコに接種して、２４℃で４８時間往復振盪培養
した。この培養液全量を上記培地に消泡剤アクトコール
（武田薬品工業株式会社製）０．０５％を添加した培地
３０２を含む容量５０Ｑのタンクに接種し、２４℃で通
気量３０Ｑ／分、２００回転／分の条件下で４８時間培
養した。この培養液６Ｑをグリセロール３％．グルコー
ス０．１％，ポリペプトン（大五栄養化学株式会社製）
０．５％。
肉エキス（和光純薬工業株式会社製）０．５％，食塩０
。
５％．チオ硫酸ナトリウム０．０５％，塩化コバルト２
ｐｐｍ，アクトコール０．０５％を添加した培地１２０
Ｑを含む容量２００Ｑのタンクに接種し、２４℃で通気
量１２０ρ／分，１７０回転／分の条件下で６６時間培
養した。
上記で得られた培養液（１０５９．）を２Ｎ塩酸でｐＨ
　６。
５に調整後、ハイフロス−パーセル（ジョンズ・マンビ
ル・プロダクト社製，米国）を加え、ろ過，水洗し、ろ
液（１０２Ｒ）を得た。ろ液をｐＨ　６．５に調整後、
ＩＲＣ−５０（Ｎａ＋型，２Ｑ）を充填したカラムを通
過させた。水でカラムを洗浄後、２Ｍ食塩水（５００１
２）で溶出した。溶出液を活性炭（２ρ）のカラムを通
過させ、水で洗浄後、８％イソブタノール水（１５９、
）で溶出した。溶出液をｐＨ６．２に調整後２２まで濃
縮し、濃縮液をＣＭセファデックスＣ−２５（Ｎａ＋型
，０．５Ｒ）を充填したカラムを通過させた。０。
１Ｍ食塩水（２（Ｈりで活性区分を溶出した。
溶出液の前半にＴＡＮ−７４９Ｂ成分が、後半にＴＡＮ
−７４９Ａ成分が溶出された。
各溶出区分を各々活性炭のクロマトグラフィー（１．０
１２および４．ＯＲ）に付し、脱塩後、濃縮，凍結乾燥
して、Ｔ　Ａ　Ｎ　−７４９Ｂの組物質（４，０ｇ）お
よびＴＡ　Ｎ　−７４９Ａの組物質（８，’９ｇ）を得
た。
組物質Ｂ　（４，０ｇ）を分取用逆相高速液体クロマト
グラフィー［移動相、８％メタノール１０．０２Ｍリン
酸溶液（ｐＨ３）］に付し、活性画分を得た。この両分
をＣＭセファデックスＣ−２５（Ｎ　ａ＋型、０．２５
Ｒ）のカラムクロマトグラフィー、つづいて活性炭のク
ロマトグラフィー（０，３Ｒ）に付し、精製された溶出
画分を得た。この両分を濃縮、凍結乾燥し、ＴＡ　Ｎ　
−７４９Ｂ・二塩酸塩（０，６６ｇ）を白色粉末として
得た。同様の方法で組物質Ａ（８，９ｇ）を処理し、Ｔ
Ａ　Ｎ　−７４９Ａ・二塩酸塩の白色粉末（４，７ｇ）
を得た。
参考例２ 栄養寒天斜面上に生育したシュードモナス・エスピーＹ
Ｋ−４３７（Ｉ　ＦＯ１４４，４６，ＦＥＲＭ１３Ｐ−
１００５）をグルコース２％、ソルブル・スターチ３％
、生大豆粉１％、コーンステイープリカー０．３％、ポ
リペプトン０．５％２食塩０．３％を含有する水溶液（
ｐＨ７，０）に沈降性炭酸カルシウム０．５％を添加し
た培地５００ｍ１を含む２９．容坂ロフラスコに接種し
て、２４℃で４８時間往復振盪培養した。
この培養液全量を上記培地に消泡剤アクトコール０．０
５％を添加した培地１２０ｆ！を含む容ｆｆ１２００Ｒ
のタンクに接種し、２４℃で通気量１２０Ｉ；！／分、
１８０回転／分の条件下で４８時間培養した。この培養
液５０ｇをグリセロール３％、グルコース０．１％、ポ
リペプトン０．５％、肉エキス０．５％３食塩０．５％
、チオ硫酸ナトリウム０．０５％、塩化コバルト２ｐｐ
ｍ、アクトコール０，０５％を添加した培地１２００１
！を含む容量２０００９のタンクに接種し、２４°Ｃで
通気量１２０ＯＲ／分。
１５０回転／分の条件下で６６時間培養した。
上記で得られた培養液（１１５０Ｒ）をｐｌ　６．５に
調整後、ハイフロス−パーセルを加え、ろ過、水洗し、
ろ液（１２２０Ｑ）を得た。ろ液をｐＨ６，２に調整後
、ＩＲＣ−５０（Ｎａ＋型、２０Ｑ）を充填したカラム
を通過させた。水でカラムを洗浄後、０．５Ｎ塩酸水（
２０ＯＲ）で溶出した。溶出液をｐＨ５，６に調整後ダ
イアイオン５Ｐ−２０７（２０９りのカラムを通過させ
、水（１２ＯＲ）で溶出した。溶出液を２ｇまで濃縮し
、濃縮液をＣＧ−５０（ＮＨ，＋型、３β）を充填した
カラムを通過させた。０．４−０．６Ｍ食塩水（４０Ｒ
）で活性区分を溶出分画した。
溶出液の前半にＴＡＮ−７４９Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ成分
が、後半にＴ　Ａ　Ｎ　−７４９Ａ成分が溶出された。
各溶出区分を各々活性炭のクロマトグラフィー（１，２
Ｒおよび２．０１２）に付し、８％イソブタノール水（
４９およびｌＯρ）で溶出した。Ｔ　Ａ　Ｎ　−７４９
Ａのみを含む区分は濃縮、凍結乾燥され、Ｔ　Ａ　Ｎ　
−７４９Ａ（４７，５ｇ）が得られた。
・ＴＡＮ−７４９Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄを含む区分は同様に処
理された３０ット分（出発培養液にして３４５０Ｒ分）
をまとめ濃縮、ａ輸液Ｃ２９）ｉ；ｉ　ＣＧ　−５０（
Ｎ　Ｈ，”型。
３ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付された。
カラムを０．２Ｍ食塩水で洗浄後、０．５−０．８Ｍ食
塩水（４０Ｑ）で溶出した。溶出液の前半にはＴＡＮ−
７４９ＢおよびＤが、後半にはＴＡＮ−７４９Ａおよび
Ｃが含まれていた。Ｔ　Ａ　Ｎ　−７４９ＡおよびＣを
含む両分を活性炭のクロマトグラフィーに付し、脱塩後
、濃縮、凍結乾燥し、ＴＡＮ−７４９０が少量歯まれる
ＴＡＮ−７４９Ａの粉末（２０ｇ）が得られた。
Ｔ　Ａ　Ｎ　−７４９ＢおよびＤを含む両分は活性炭の
クロマトグラフィーに付され、脱塩後、溶出液はＣＭ−
セファデックスＣ−２５（Ｎａ＋型、１１りのカラムク
ロマトグラフィーに付され、０．２Ｍ食塩水で溶出され
た。溶出液を濃縮し、濃縮液を分取用逆層ＨＰ　Ｌ　Ｃ
［移動相：　５％メタノール１０．０２Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ３，０）］に付した。Ｔ　Ａ　Ｎ　−７４９Ｂの
みを含む両分をＣＭ−セファデックスおよび活性炭のク
ロマトグラフィーに付し、ＴＡＮ−７４９Ｂ　（３，０
５ｇ）を得た。ＴＡＮ−７４９ＢおよびＤを含む両分を
濃縮し、再度ＨＰＬＣに付した。ＴＡＮ−７４９Ｄのみ
を含む両分を濃縮し、濃縮液をＩＲＡ−４０２（ＣＲ−
型、’１０ｍ１）のカラム中を通過させ、通過。
水洗液を活性炭のクロマトグラフィーに付し、脱塩した
。その結果、Ｔ　Ａ　Ｎ　−７４９Ｄ　（１５，５ｍｇ
）が得られた。
ＴＡＮ−７４９０が少量歯まれるＴ　Ａ　Ｎ　−７４９
Ａの粉末（３ｇ）をＣＭ−セファデックス、アンバーラ
イトＣＧ−５０（ローム・アンド・ハース社製、米国）
。
活性炭のクロマトグラフィーに付し、上述した方法によ
ってＴＡＮ−７４９０の混合比率を高めた。
比率の高まった粉末を上記ＨＰＬＣの条件で、２度くり
返し精製して、Ｔ　Ａ　Ｎ　−７４９Ｃ（２Ｇ、２ｎ＋
ｇ）が得られた。
参考例３ 化合物ＸＸＩＩ（０，５ｇ）を１０−の水に溶解し、Ｔ
ＨＰ　　１０！、ＮａＨＣＯｓ　Ｏ，４８ｇ、ベンジル
オキシカルボニルクロライド０．４９ｇを加え室温で１
．５時間かきまぜた。反応液に少量のピリジンを加えて
過剰のベンジルオキシカ、ルポニルクロライドを分解し
たのち、酢酸エチル３０−を加え、２Ｎ−ＨＣＩでＩ）
Ｈ２に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで
抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄したのち
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残留部
を塩化メチレン１０成に溶解し、ＷＳＣ０，５７ｇを加
え、室温で１時間反応させた。反応液を水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し濃縮する。残留部にエーテルを加え
、結晶をろ取するとＸｘ■（０，５１ｇ）が無色針状晶
として得られた。
ｍｐ：　　１１１〜１１２℃ Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１７３２．１６８０．１６
３８．１５３５＋１１ａＸ 元素分析値：　　Ｃ＊ｏＨｔｓＮ　ｔＯｓ計算値二Ｃ，
６３，８１，Ｈ，７，５０，Ｎ、７．４４実測値：Ｃ，
６３，９３；　Ｈ，７，４４；　Ｎ、７．４８参考例４ 化合物上の二塩酸塩（約２００　ｍｇ）を水（２０ｄ）
に溶解し、炭酸水素ナトリウム（０，７３ｇ）、塩化ベ
ンゾイル（０，１７５ｄ）を加えて室温で攪拌した。反
応液での塩化ベンゾイルの消失、及びｐＨの下降に伴っ
て適宜塩化ベンゾイル、トリエチルアミンを加え、ｐ）
（を８．３付近に調整した。約５時間後、反応液を酢酸
エチル（３５ｄ）で２回洗浄し、２ＮＨＣ１でＩ）Ｈ２
，０に調整し、酢酸エチル（３Ｏｎｅ）で３回洗浄した
。これを３Ｎ　水酸化ナトリウムでｐｒ（６，７に調整
後、濃縮してダイアイオンＵＰ−２０（５０〜１００メ
ツシユ、２０成）のカラムに吸着させ、水洗（１２０ｄ
）の後、５％メタノール水、２０％メタノール水、５０
％メタノール水、５０％メタノール−０，００８ＮＨ，
Ｃ１（各６０藏）で溶出し、２０成づつ分画した。各両
分を高速液体クロマトグラフィー〔移動相：５０％メタ
ノール１０゜０１Ｍリン酸溶液（ｐＨ３）　）で分析し
、単一ピークを示す分画を集めて濃縮後、凍結乾燥して
化合物■の塩酸塩を白色粉末（１６７ｍｇ）として得た
。
旋光度　〔α〕ドー４０．７°（ｃ＝０．４６．水）元
素分析（Ｃ＊　ｖ　Ｈｓ　＋　Ｎ　ｓ　Ｏ４・ＨＣｌ−
１，ＯＨ，Ｏ）計算値：Ｃ；５４．６０．　Ｈ，７，０
８，Ｎ、１４．４７゜Ｃｌ；７．３３（％） 実測値：Ｃ；５４．５２．　Ｈ，６，９２，Ｎ、１４．
４１゜ＣＩ、７．６６°％） 参考例５ 化合物上の二塩酸塩（１，２５ｇ、純度８３％）を５０
％ジオキサン−水（５０ｄ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（０，５威）、ＢＯＣ−ＯＮ（１，１ｇ）を加えた。
混合液のｐＨを約８．５に保つようにトリエチルアミン
を加えながら、室温で５．５時間攪拌した。反応液を２
ＮＨＣ１でｐＨ７，２に調整後、濃縮してジオキサンを
除いた。濃縮液に水（２００１１ｒ１）を加え、酢酸エ
チル−エチルエーテル（ｌ：１）（２００ｒｄ）で洗っ
た。有機層を分離後、さらに水（１５０ｄ）で抽出した
。水層を合わせて濃縮後、Ｉ）Ｉ−１６，８に調整して
ダイアイオンＨＰ　−２０（５０−１００メツシユ、７
０ｄ）を充填したカラムを通過させた。水（２１０ｄ）
、５０％メタノール−水（２１Ｏ蔵）、５０％メタノー
ル−Ｎ／２００塩酸（２８０ｄ）で順次溶出し、各７０
１ｎｌずつ分画した。各分画を高速液体クロマトグラフ
ィー〔移動相：５０％メタノール１０．０１Ｍリン酸溶
液（ｐＨ３）　）の分析に付し、単一ピークを示す分画
を集めて濃縮後、速乾して化合物■の塩酸塩（８３４ｍ
ｇ）が得られた。
旋光度　〔α）３−２３．７°（ｃ＝０．５２．水）元
素分析値（ＣｚｏＨｓｓＮｓＯｓ・ＨＣｌ・１．５Ｈｔ
Ｏ）計算値：Ｃ；４９．１２．　Ｈ，８，０４，Ｎ、１
４．３２゜Ｃ１；７．２５（％） 実測値：Ｃ；４９．０８．　Ｉ−（，８，０？、　Ｎ、
１４．４４゜Ｃ１；７．２６’（％） 参考例６ 化合物上ｐ二塩酸塩（７７６ｍｇ）を３％炭酸水素ナト
リウム水（４０ｄ）に溶解し、カルボベンゾキシクロラ
イド（７９８μＱ）を加え、室温で５時間攪拌した。反
応液をｐＨ２に調整後、水（５０ｄ）を加え、酢酸エチ
ル（１００ｄＸ２）で洗った。水層をＩ）８４．５に調
整後、濃縮しダイアイオント［１’−２０（５０−１０
０メツシユ、４０ｔＩｄｌ）のカラムクロマトグラフィ
ーに付した。水（１００ｄ）、　１０％メタノール−水
（１００ｄ）で洗った後、５０％メタノール−水（１０
０ｄ）、５０％メタノール−Ｎ／２００塩酸（１５０ｄ
）で順次溶出分画した。
各分画を高速液体クロマトグラフィー〔移動相：６０％
メタノール１０．０１Ｍリン酸溶液（ｐＨ３））の分析
に付し、単一ピークを示す分画を集めて、濃縮後凍結乾
燥して化合物１の塩酸塩（７２８＋＋＋ｇ）が得られた
。
旋光度　〔α）３”−４１，７°（ｃ＝０．５５．水）
元素分析（Ｃ＊３１−１＋３Ｎｓｏｓ・ＨＣｌ・０，５
ＨｔＯ）計算値：Ｃ；５４．７０．　Ｈ，６，９９，Ｎ
、１３．８７゜Ｃ１；７．０２（％） 実測値：Ｃ；５５．Ｃ２，Ｈ；６．８５．　Ｎ；１４．
０６゜Ｃｌ；７．２９（％） 参考例７ 化合物上の二塩酸塩（２０，０ｇ、純度的９７％）を水
（５００ｄ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２，
０ｇ）を加え、水素気流中室温で約４時間攪拌した。反
応液から触媒をろ紙によって分離し、ろ液を濃縮後、凍
結乾燥により化合物１の二塩酸塩の白色粉末（１９，０
ｇ）を得た。
旋光度　（α）’３”−５，２°（ｃ＝０．６０．水）
元素分析（ＣＩ５Ｈ３１Ｎ５０３・２　ＨＣ１・１．０
Ｈｔｏ）計算値：Ｃ；４２．Ｈ，Ｈ，８，３９，Ｎ、１
６．６６゜Ｃｌ；１６．８７（％） 実測値：Ｃ，４２，８８，Ｈ，８，８４，Ｎ；１６．７
５゜Ｃｌ；１７．２６（％） 参考例８ 化合物■の二塩酸塩（１，０４ｇ、純度９４％）を水（
１００ｄ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１０４
ｍｇ）を加え、水素気流中、室温で約８０分間攪拌した
。反応液から触媒をろ紙によってろ別し、ろ液を濃縮後
、活性炭カラム（７０ｄ）を通過させた。水（３５０ｄ
）、８％イソブタノール水（５００ｄ）で順次溶出し、
７０蔵づつ分画した。
各両分を高速液体クロマトグラフィー〔移動相：２５％
メタノール１０．０１Ｍリン酸溶液（ｐＨ３）　）によ
り分析し、単一ピークを示す両分を集め、濃縮し、凍結
乾燥により化合物■−の二塩酸塩の白色粉末（８９９ｍ
ｇ）を得た。
旋光度　〔α〕ド＋２８．９°（ｃ＝０．５７．水）元
素分析（Ｃ＋１ＨｓｓＮｓ０３・２ＨＣ１・０．５Ｈ，
Ｏ）計算値：Ｃ；４５．１ｇ、　Ｈ，８，５３，Ｎ、１
６．４６゜Ｃｌ；１６．６７（％） 実測値：Ｃ，４４，９６，Ｈ，８，８２゜Ｎ　、１６．
４６゜Ｃｌ；１７．１０（％） 参考例９ 化合物■−の二塩酸塩（１９，３ｇ、純度８０％）を５
０％ジオキサン−水（４００ｄ）に溶解し、トリエチル
アミン（７，６５ｄ）、ＢＯＣ−ＯＮ（１３，５ｇ）を
加えた。混合液のｐＨを約８．５に保つようにトリエチ
ルアミンを加えながら、室温で５時間攪拌した。反応液
を２ＮＨＣ１でｐＨ６，５に調整後、濃縮してジオキサ
ンを除いた。濃縮液に水（９００蔵）を加え、酢酸エチ
ル−エチルエーテル（ｌ：ｌ　Ｘ８００ｄ）で洗った。
有機層を分離後、さらに水（５００ｒａｌｌ）で抽出し
た。水層を合わせて濃縮後、ｐＨ５：６に調整してダイ
アイオンＨＰ　−２０（５０−１００メツシユ、４５０
Ｔｎ１）を充填したカラムを通過させた。水（１，３５
９）、５０％メタノール−水（１，３５Ｒ）、５０％メ
タノール＝Ｎ／２００塩酸（１，８ｇ）で順次溶出し、
各４５０ｄずつ分画した。各分画を高速液体クロマトグ
ラフィー〔移動相：６０メタノール１０．０１Ｍリン酸
溶液（ｐＨ３）　）の分析に付し、単一ピークを示す分
画を集めて、濃縮後、速乾して化合物、Ｘ−の塩酸塩（
１３，４ｇ）が得られた。
旋光度　〔α〕ドー１３，３°（ｃ＝０．６７、水）元
素分析（Ｃｔ。ＨｓｓＮａＯｓ・ＨＣｌ）計算値：Ｃ；
５１．５５．　Ｈ，８，６５，Ｎ、１５．０３゜Ｃ１，
７，６，１（％） 実測値：Ｃ；５Ｌ、２２．　Ｈ，９，０６，Ｎ、１４．
８２゜Ｃｌ；７．６４（％） 参考例ＩＯ 化合物■−の二塩酸塩（７００ｍｇ）を５０％ジオキサ
ン水（２８ｄ）に溶解し、トリエチルアミン（０，２８
ｄ）、ＢＯＣ−ＯＮ（４５５ｎ＋ｇ）を加え、トリエチ
ルアミンで反応液のｐＨを８．８付近に保ちながら室温
で約８時間攪拌した。反応液から濃縮によってジオキサ
ンを除き、水（１００ｄ）で希釈後、エーテル：ヘキサ
ン（５：１）（１００戒）で２回洗浄した。有機層は分
離後、水（１５０滅）で抽出した。合わせた水層をｐＨ
７調整後、濃縮し、ダイアイオンＨＩ’−２０（５０〜
１００メツシユ。
３０旙）に吸着させた。水、２０％メタノール水。
５０％メタノール水、５０％メタノール−〇、００５Ｎ
希塩酸水（各１２０１ｎ１．）で順次溶出し、各２０蔵
づつ分画した。各両分を高速液体クロマトグラフィー〔
移動相：６０％メタノール１０．０１Ｍリン酸溶液（ｐ
Ｈ３）　）で分析し、単一ピークを示す両分を集めて、
濃縮後、凍結乾燥して化合物刈の塩酸塩の白色粉末（４
８７ｍｇ）を得た。
旋光度　〔α〕ド＋２３．１°（ｃ＝０．３８．水）元
素分析（ＣｔＩＨ４ＩＮ、Ｏｌｌ・ＨＣｌ−ＨｘＯ）計
算値：Ｃ；５Ｌ、５７．　Ｈ，８，８６，Ｎ、１４．３
２゜Ｃ１，７，２５（％） 実測値：Ｃ；５１．４０．　Ｈ，９，０５，Ｎ、１４．
２１゜Ｃｌ；７．２１（％） 参考例１１ 化合物■−の二塩酸塩（２０２ｍｇ）を０．０３Ｍリン
酸緩衝液（１）Ｈ７，０，１００ｄ）に溶解し、シュー
ドモナス・アシトポランスＩＦＯ１３５８２の菌体（１
０ｇ）を加え、３７℃で１５時間浸盪した。
反応液を遠心分離し、上清液をＩ）Ｈ７，０に調整後、
アンバーライトＣＧ−５０（１００−２００メツシユ、
Ｈ＋型、ローム・アンド・ハース社製、米国。
４０ｄ）を充填したカラムを通過させた。水（２００成
）、０．ＯＩＮ塩酸（１６０ｄ）で洗った後、０゜０２
Ｎ塩酸で溶出分画した。各分画を高速液体クロマトグラ
フィー〔移動相：３０％アセトニトリル７０．０１Ｍオ
クタンスルホン酸−０，０２Ｍリン酸溶液（ｐＨ３）　
）の分析に付し、目的とする化合物集を主成分とする分
画を集めて、濃縮後、凍結乾燥して粗粉末（１４７ｍｇ
）が得られた。粗粉末を少量の水に溶解し、ダイアイオ
ンＨＰ−２０（５ｏ−ｔｏｏメツシュ、４０ｄ）を充填
したカラムを通過させた。水で溶出分画し、各分画を高
速液体クロマトグラフィー〔移動相：３０％アセトニト
リル１０，０１Ｍオクタンスルホン酸−０，０２Ｍリン
酸溶液（ｐＨ３）　）の分析に付して、単一ピークを示
す分画を集め、濃縮後、凍結乾燥して化合物■の二塩酸
塩（ｌ１８Ｉｌ１ｇ）が得られた。
旋光度　（α）　’ｔ：；　　７　、６°（ｃ＝０．４
５．水）元素分析（Ｃ＊　Ｈ＊　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏｔ・３
ＨＣＩ・２ＨｔＯ）計算値：Ｃ；２ｇ、７０．　Ｈ；７
，４９．　Ｎ、１８．５９゜Ｃｌ；２８．２：（（％） 実測値：Ｃ；２ｇ、５ｇ、　Ｈ，７，１９，Ｎ；１ｇ、
３２゜Ｃ１；２８．４１（％） 参考例１２ 化合物Ｘの塩酸塩（１０，０ｇ）を０．０３Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ７，０，５，０９，）に溶解し、シュードモ
ナス・アシトポランスの菌体（５００ｇ）を加え、３７
℃で１５時間振盪した。反応液を遠心分離し、上清液を
Ｉ）８７．３に調整後、ＩＲＣ−５０（Ｎａ”型、ｌβ
）を充填したカラムを通過させた。水（４２）で洗った
後、０．５Ｍ食塩水（ＥＨり、１．０Ｍ食塩水（５ｇ）
で順次溶出分画した。各分画を高速液体クロマトグラフ
ィー〔移動相：１５％メタノール１０．０１Ｍリン酸溶
液（ｐＨ３）　）の分析に付して単一ピークを示す分画
を集め、炭末（ｏ、ｓｐ）を充填したカラムを通過させ
た。水（２２）で洗った後、８％イソブタノール−水（
４ρ）、８％イソブタノール−Ｎ／１００塩酸（３９，
）で溶出した。
溶出液を濃縮後、凍結乾燥して化合物及町の二塩酸塩（
６，８２ｇ）が得られた。
旋光度　（α）Ｅ、ｆｆｉ　　１．６°（ｃ＝０．９０
．水）元素分析（Ｃ＋４ＨｔｓＮ　ｓｏ　４・２ＨＣ１
・０．５Ｈ，０）計算値：Ｃ；４０．６８．　Ｎ、７．
８Ｇ、Ｎ、１６．９４゜Ｃ１；１７．１５（％） 実測値：Ｃ；４０．６２．　Ｈ，８，０４，Ｎ；１７．
０４゜Ｃｌ；１７．７６（％） 参考例１３ 化合物及の塩酸塩（４００ｍｇ）を０．０３Ｍリン酸緩
衝液（ｐｉ（７，０，２００成）に溶解し、シュードモ
ナス・アシトポランスの菌体（１８ｇ）を加え、３７℃
で２５時間振盪した。反応液を遠心分離し、上清液をＩ
　ＲＣ−５０（ＮＨ，，３０ｄ）カラムを通過させた。
水（１００旋）、０．５Ｍ食塩水（１５０ｄ）、１．０
Ｍ食塩水（１００旙）で順次溶出し、２０蔵づつ分画し
た。各両分を高速液体クロマトグラフィー〔移動相：１
５％メタノール１０．０１Ｍリン酸溶液（ｐｌ−１３）
　）により分析し、単一ピークを示す両分を集め濃縮し
た。これを活性炭カラム（２０ｔｎｌ）を通過させ、水
（１００１ｎｌ）、８％イソブタノール水（１００ｄ）
で溶出し、２０１ｎ１づつ分画した。各両分を高速液体
クロマトグラフィー〔移動相：１５％メタノール１０．
０１Ｍリン酸溶液（ｐＨ３））で分析し、単一ピークを
示す両分を集めて濃縮し、凍結乾燥して化合物ＸＩＶの
二塩酸塩の白色粉末（２７１ｍｇ）を得た。
旋光度　（α）　ｂ１＋　４　、０°（ｃ＝０．５５．
水）元素分Ｆｆｒ（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．・２ＨＣＩ−
０，５８，Ｏ）計算値：Ｃ；４２．１Ｂ、　Ｈ，８，０
２，Ｎ、１６．３９゜Ｃ１，１６，５９（％） 実測値：Ｃ；４２．２３．　Ｈ，８，６１，Ｎ；１６．
３３゜Ｃ１，１６，７８（％） 参考例１４ 化合物上の二塩酸塩（５，０２ｇ、純度８３％）を２Ｎ
塩酸（５００滅）に溶解し、１３０℃の油浴中、１５分
間加熱還流した。塩酸を濃縮して除き、水（６０ｄ）で
希釈後、ＩＮ水酸化ナトリウム水によりｐｒ−Ｉ６．８
に調整し７’：ｏｔ！縮後、ダイアイオン）［’−２０
（５０〜１００メツシユ、１．Ｏｊりを通過させ、水（
：Ｈり、１０％メタノール水（５２）で溶出し、ＩＱづ
つに分画した。各両分を高速液体クロマトグラフィー〔
移動相：２０％メタノール１０．０１Ｍリン酸溶液（＋
）Ｈ３））により分析後、単一ピークを示す画分を集め
て、濃縮し、凍結乾燥して化合物及■の粉末（１，７９
ｇ）を得た。
旋光度　〔α）′Ｄ’−２２，３°（ｃ＝０．５２．水
）元素分析（ｃ　ｌｔ　■−ｔ　ｔ。Ｎ、０４・０，５
Ｈ，０）計算値：Ｃ；５４．３３．　Ｈ，７，９８，Ｎ
、１０．５６（％）実測値：Ｃ；５３．８１．　Ｈ，８
，１１，Ｎ、ＩＯ，４６（％）参考例！５ 化合物ｌの二塩酸塩（１，２５ｇ、純度８６％）を２Ｎ
塩酸（１２５ｄ）に溶解し、１２４℃の油浴中、１８分
間加熱還流した。反応液を冷却して室温に戻し、塩酸を
濃縮して除き、水で希釈後、ＩＮ水酸化ナトリウムによ
りｐＨ６，８に調整した。濃縮後、ダイアイオンＨＰ−
２０（５０〜１００メツシユ、１５０ｄ）を通過させ、
水（５００＋ｄ）、　１０％メタノール水、２０％メタ
ノール水、４０％メタノール水（各４５０ｄ）で溶出し
、１５０ｄづつに分画した。各両分を高速液体クロマト
グラフィー〔移動相：２５％メタノール１０．０１Ｍ酸
溶液（ｐＨ３））により分析し、単一ピークを示す両分
を集めて濃縮後、凍結乾燥して化合物ＸＶＩの白色粉末
（４４９ｍｇ）を得た。
旋光度　〔α〕ド＋８４．７°（ｃ＝０．４２．水）元
素分析（Ｃ＋３ＨｔｔＮ　＊Ｏ、・１．０Ｈ１Ｏ）計算
値：Ｃ：５４．１５．　Ｈ：８．３９．　Ｎ：９．７２
（％）実測値：Ｃ：５４．５５．　Ｈ：８．１５．　Ｎ
：９．７２（％）参考例１６ 化合物ＸＶ（３，４ｇ）を５０％アセトン水（Ｉ１４ｙ
４）に溶解し、トリエチルアミン（７，３５ｄ）、ＢＯ
Ｃ−０Ｎ（３，９２ｇ）を加え、室温で約５時間攪拌し
た。濃縮によってアセトンを除去し、炭酸水素ナトリウ
ム（１，２ｇ）を加えて、ｐＨを８．８付近に保ち、エ
チルエーテル（１００ｗｅ）で３回洗した。さらにＩＮ
ＭＣＩを加えてＩ）Ｈ２，０に調整し、酢酸エチル（１
００１ｎ１．）で４回抽出した。
合わせて酢酸エチル抽出液を食塩水（１００ｄ）で２回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して無
色の油状物を得た。これを酢酸エチル−エチルエーテル
−ヘキサン系から結晶化し、化合物ユの白色結晶（４，
１２ｇ）を得た。
融点１２８．５℃ 旋光度　（α）３−２６．５°（ｃ＝０．５０．メタノ
ール） 元素分析（ＣＩ？ＨｔａＮ　ｔｏ。） 計算値：Ｃ：５７．２９．　Ｎニア、９２．　Ｎニア、
８６（％）実測値：Ｃ：５７．３４．　Ｎニア、７２．
　Ｎニア、９ｇ（％）参考例１７ 化合物ＸＶ（６００ｍｇ）を水（６０ｄ）に溶解し、１
０％パラジウム−炭素（６０ｍｇ）を加え、水素気流中
、室温で３．５時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を
１）８７．０に調整して濃縮した。濃縮液をダイアイオ
ンＨＰ−２０（５０−１００メツシユ、１８０１ｎ１．
）のカラムクロマトグラフィーに付し、水洗（７２０ｄ
）後、１５％メタノール−水（５４０−）、２５％メタ
ノール−水（５４０ｄ）で順次溶出分画した。各両分を
高速液体クロマトグラフィー〔移動相：４０％メタノー
ル１０．０１Ｍリン酸溶液（ｐＨ３）　）の分析に付し
、単一ピークを示す分画を集めて、濃縮後凍結乾燥して
化合物ＸＶＩの粉末（４１６ｍｇ）が得られた。
旋光度　（ｆｆ）ｉ、’−１３，９°（ｃ＝０．５１．
水）元素分析（Ｃ＋ｔＨ！４Ｎ　ｔｏ　−）計算値：・
Ｃ：５５．３６．　Ｈ：９．２９．　Ｎ：１０．７６（
％）実測値：Ｃ：５５．２セ、　Ｈ：９．２０．　Ｎ：
ｌＯ，８７（％）参考例１８ 化合物ＸＶＩ（３８３ｍｇ）を０．１Ｎ　Ｎａ０Ｈ（１
０゜７−）、水（３０ｄ）に溶解し、１０％バラジュウ
ムー炭素（４０ｍｇ）を加えた。混合液を水素ガス雰囲
気下、室温で５時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を
ｐＨ７，０に調整して濃縮した。濃縮液をダイアイオン
ＨＰ−２０（５０−１００メツシユ、３０１ｎ１．）の
カラムクロマトグラフィー〔移動相：６５％メタノール
１０．０１Ｍリン酸溶液（ｐＨ３）　）に付し、水洗（
１２０ｄ）後、１０％メタノール−水（６０滅）、５０
％メタノール−水（２００ｄ）で順次溶出分画した。各
分画を高速液体クロマトグラフィーの分析に付し、単一
ピークを示す分画を集めて、濃縮後凍結乾燥して化合物
■のナトリウム塩（３５６ａ＋ｇ）が得られた。
旋光度　（α）　ｏ　　　７　、７°（ｃ＝０．４８．
水）元素分析（Ｃ＋ｑＨｓ＋Ｎ＊０ａＮａ）計算値：Ｃ
：５３．３９．　Ｈ：Ｉｌｌ、１７．　Ｎニア、３３（
％）実測値：Ｃ：５３．０６．　Ｈ：８．０１．　Ｎニ
ア、３９（％）参考例１９ 化合物■（７０６ｍｇ）を水（７０ｄ）に溶解し、１０
％パラジウム−炭素（７０ｍｇ）を加え、水素気流中、
室温で約１時間攪拌した。反応液から触媒をろ紙によっ
て分離し、ろ液を濃縮後、水−アセトン系から結晶化し
、化合物舐の白色結晶（６４７Ｄ）を得た。
融　点　２０４℃（分解） 旋光度　〔α〕υ＋３１，８°（ｃ＝０．５７．水）元
素分Ｆｒ（ＣｔｓＨｆ８Ｎ　ｅｏ　４）計算値：Ｃ：５
６．９１．　Ｈ：９．５５．　Ｎ：１０．２１（％）実
測値：Ｃ：５６．８０．　Ｈ：９．８２．　Ｎ：１０．
１３（％）参考例２０ 化合物ＸＶＩ（３２０ｍｇ）を３％炭酸水素ナトリウム
水（２５ｄ）に溶解し、カルボベンゾキシクロライド（
３３２μｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。
反応液をｐＨ２に調整後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。濃縮液にエチルエーテル−ヘキサンを加えて化合物
ＸＸＩ［粉末（３８９ｎｇ）が得られた。
旋光度　〔α〕ド　０’　（ｃ＝０．４９．メタノール
）元素分析（ＣｚｏＨ３ＯＮ　ｔｏ　８）計算値：Ｃ：
６０．９０．　Ｎニア、６７、　Ｎニア、１０（％）実
測値：Ｃ：６０．８５．　Ｎニア、５３．　Ｎニア、１
５（％）参考例２１ 化合物ＸＩＸ（４６８ｍｇ）を５０％アセトン水（１６
Ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０，９５成）。
ＢＯＣ−０Ｎ（５０４ｍｇ）を加え、室温で約３時間攪
拌した。濃縮によってアセトン・トリエチルアミンを除
去し、炭酸水素ナトリウム（１６０ｎ＋ｇ）。
水（２０ｄ）を加えてｐｆ（８，４とした。これをエチ
ルエーテル（３０戒）で３回洗浄した後、２　Ｎ　ＨＣ
１を加えてｐＨ２、２に調整し、酢酸エチル（４０ｄ）
で３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出層を飽和食塩
水（２０ｄ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
後、層線乾固して無色の油状物を得た。
これをエーテル−ヘキサン系から結晶化し、化合物■の
白色結晶（４２３ｍｇ）を得た。
融点１０２〜１０３°Ｃ 旋光度　〔α）３　＋３６．０°（ｃ＝０．４５．メタ
ノール） 元素分析（Ｃ＋ｓＨｓ＋Ｎｚ０ｅ） 計算値：Ｃ：５７．７３．　Ｈ：９．１５．　Ｎニア、
４ｇ（％）実測値：Ｃ：５７．８１．　Ｈ：９．２１．
　Ｎニア、４７（％）参考例２２ 化合物上の二塩酸塩（１，９４ｇ）を２Ｎ塩酸（１９３
Ｍｌ）に溶解し、６時間加熱還流した。反応液を冷却後
クロロホルム（２００ｄ）で３回洗浄し、濃縮により塩
酸を除去し、水（５５ｄ）で希釈した。
これをダウエックス５０Ｗ−Ｘ２（Ｈ”　、５０〜１０
０メツシユ、１００成）を通過させ、水（３００ｍｆり
、０．５Ｎ、０．８Ｎ、１．ＯＮ、１．２Ｎ、１．５Ｎ
塩酸（各４００蔵）で溶出し、１ｏａＩＲ１づつに分画
した。各両分を薄層クロマトグラフィーで分析し、目的
化合物を含む両分を集めて濃縮した。これを水で３０ｇ
に希釈し、再びダウエックス５０Ｗ−Ｘ２（Ｈ”　、５
０〜１００メツシユ、３０ｄ）カラムを通過させた。さ
らに０．８Ｎ、０．９Ｎ、１゜ＯＮ塩酸（各１５０ｄ）
で溶出し、３０−づつ分画した。各両分を前述と同様に
分析し、単一スポットを示す両分を集めて濃縮し、凍結
乾燥して化合物ＸＸ■の二塩酸塩の粉末（ａｏｌｍｇ）
を得た。
旋光度　〔α）３−１８．３°（ｃ＝０．８５．水）元
素分析（Ｃｅｌ−１，、Ｎｔ０３・２ＨＣ１）計算値：
Ｃ：３０．６５．　Ｉ（：６．８６．　Ｎ：１１．９２
゜Ｃｌ：３０．１６（％） 実測値：Ｃ：３０．３０．　Ｎニア、１３．　Ｎ：Ｌ２
．０？。
ＣＩ：３０．５７（％） 参考例２３ 化合物■（３１０ｍｇ）を２Ｎ塩酸（３１滅）に溶解し
、６時間加熱還流した。反応液を冷却後、クロロホルム
（４０１ｎ１）で３回洗浄し、濃縮によって塩酸を除去
した。水（１８ｄ）で希釈後、ダウエックス５０Ｗ　　
Ｘ２（Ｈ”　、５０〜ｌ　ＯＯメツシュ。
１７−）カラムを通過させ、水（５０１Ｒ１）、０．２
％アンモニア水（５０ｄ）、０．３％アンモニア水（６
０ｄ）、０．４％アンモニア水（６０＋Ｊ）で順次溶出
し、１７ｄづつ分画した。各両分を薄層クロマトグラフ
ィーで分析し、単一スポットを示した画分を集めて濃縮
し、凍結乾燥して化合物ＸＸＩＶの粉末（１７４＋＋ｇ
）を得た。このうち３８ｍｇを水（３，８１ｎｉ）に溶
解し、ダウエックス５０Ｗ−Ｘ２（１−１”、５０〜１
００メツシユ、５滅）に吸着させ、水（１５滅）、０．
５Ｎ、０．８Ｎ、０．９Ｎ、１．０ＮＨＣ１（各２０ｄ
）で順次溶出し、５ｄづつ分画した。
各両分をシリカゲル薄層のクロマトグラフィーで分析し
、単一スポットを示す両分を集めて濃縮し、凍結乾燥し
て化合物ＸＸＩＶ二塩酸塩（３９Ｄ）を得。
た。
旋光度　〔α）ｉ、３　　Ｑ、７°（ｃ＝０．５８．水
）元素分析（Ｃ７Ｈｌｓ　Ｎ　ｔ　Ｏｓ・２ＨＣ１）計
算値：Ｃ：３４．０２．　Ｈ：６．５３．　Ｎ：１１．
３４゜Ｃｌ：２８．６９（％） 実測値：Ｃ：３３．８１．　Ｎニア、８１．　Ｎ：１１
．２０゜Ｃｌ：２９．５２（％） 参考例２４ 化合物ＸＸのナトリウム塩（２８０ｍｇ）を０．０３Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ７，０、ｌ　４０Ｔｎｌ）に溶解し
、シュードモナス・アシトポランスの菌体（１４ｇ）を
加え、３７℃で２０時間振盪した。反応液を遠心分離し
、上清液をｐＨ７，０に調整後濃縮した。
濃縮液をダイアイオンＩ（Ｐ−２０（５０−１００メツ
シユ、１４０ｄ）のカラムクロマトグラフィーに付し、
水（９００ｄ）、５％メタノール−水（５００ｄ）で順
次溶出分画した。各分画を高速液体クロマトグラフィー
〔移動相：２５％メタノール１０．０１Ｍリン酸溶液（
ｐｉ−１３））の分析に付し、単一ピークを示す分画を
集めて、濃縮後凍結乾燥して化合物ＸＸ■の白色粉末（
１４５ｍｇ）が得られた。
旋光度　（α）Ｆ＋１０．３°（ｃｍ０．４８．水）元
素分析（Ｃ，、Ｈ□ＮｔＯｓ） 計算値：Ｃ：５Ｇ、３７．　Ｈ：８．４５．　Ｎ：１０
．６８（％）実測値：Ｃ：４９．９１．　Ｈ：８．５４
．　Ｎ：１０．５７（％）参考例２５ 化合物ＸＸ［（３９０ｍｇ）を０．０３Ｍリン酸緩衝液
（１）Ｈ７，０，２００ｄ）に懸濁し、シュードモナス
・アシトポランスの菌体（４０ｇ）を加え、３７℃で１
８時間振盪した。反応液を遠心分離し、上清液をｐＨ７
，０に調整後、濃縮した。濃縮液をダイアイオント［Ｐ
−２０（５０−１００メツシユ。
１４０ｄ）のカラムクロマトグラフィーに付し、水（７
００ｄ）、５％メタノール−水（７００ｄ）で順次溶出
し、１４０ｄづつ分画した。各両分を高速液体クロマト
グラフィー〔移動相：２５％メタノール１０．０１Ｍリ
ン酸溶液（ｐＨ６，３））により分析し、単一ピークを
示した画分を集めて濃縮後、凍結乾燥して、化合物ＸＸ
■の白色粉末（９４ｍｇ）を得た。
旋光度　（α）　’　Ｂ　’　＋　１９　、３°（ｃｍ
０．４５．水）、元素分１ｆｒ（Ｃ＋ｔＨｔ＊ＮｔＯｓ
”　０．５ＨｔＯ）計算値：Ｃ：５０．５１．　Ｈ：８
．８３．　Ｎ：９．８２（％）実測値：Ｃ：５０．５３
．　Ｈ：Ｌ７１．　Ｎ二９，８２（％）参考例２６ 化合物界の塩酸塩（９，５ｍｇ）をＩＮ水酸化ナトリウ
ム（０，９５ｄ）に溶解し、室温で６０時間攪拌した。
反応液、反応液を希釈して高速液体クロマトグラフィー
〔移動相：６０％メタノール１０．０１Ｍリン酸溶液（
ｐＨ３）　）による分析に付したところ、化合物■が３
　、８　ｍｇ生成していることが認められた。
参考例２７ 化合物Ｘ−の塩酸塩（ｌｌ１ｍｇ）を水（３，，７ｄ）
に溶解し、水酸化ナトリウム（１８８ｍｇ）を加え、約
１６時間６０℃で攪拌した。反応液をＭＣＩでｐＨ６，
７に調整し、水で１３−に希釈して、高速液体クロマト
グラフィー〔移動相ニア０％メタノール１０，０１Ｍリ
ン酸溶液（ｐＨ３）　）で分析及び定量したところ、化
合物ＸＸ■が’ＪＩＩ１ｇ、及び化合物及笈が３２ｍｇ
生成していることが認められた。
参考例２８ ＫＫ！ 化合物入Ｖｌ（１０，７ｇ）をＣＨ＊Ｃ１ｔ　１００−
に溶解し、ＷＳＣ（６，Ｏｇ）を加えた。１時間後、反
応液を水洗し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。減圧下に濃縮し
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏｘ、２５０ｇ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン−５＝
１で展開すると化合物ｘｘ■（１０ｇ）が無色針状晶と
して得られた。
ｍｐ：　１５６〜１５７℃ Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：３３１０，１７
３３，１６８０，１５３５ａｘ 元素分析値：ＣＩ？ＨｔｓＮ　ｔｏ　ｓ計算値：Ｃ，６
０，３４；　Ｈ，７，７４，Ｎ、８．２８実測値：Ｃ，
６０，５９；　Ｈ，７，５２；　ＮＪ、００参考例２９ マロン酸　モノメチルエステルカリウム塩（２３，４ｇ
）と塩化マグネシウム（９，２ｇ）の無水ＴＨＦ（１５
０戒）懸濁液を５０℃で４時間攪拌した。一方Ｌ−Ｂｏ
ｃ−アラニン（ｘ８．９ｇ）の無水ＴＨＦ（２００ｄ）
溶液に、１．１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤ　
Ｉ　Ｘｌ　９．４ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。
この溶液を上記懸濁液に加えて室温で１４時間攪拌後、
溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ
塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および水で順次
洗浄後、乾燥（Ｎａ、ｓｏ、）Ｌ、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲル（１５０ｇ）を用いるカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：ｌ　、４１＋
１）で精製すると、（４Ｓ）−ｔ−ブトキンカルボニル
アミノ−３−オキソペンタン酸　メチル（ＸＸＩＸ）（
１６，６ｇ）が無色結晶として得られ、イソプロピルエ
ーテル−ヘキサンから再結晶すると無色針状晶が得られ
た。融点　５７−５８℃。
Ｉ　Ｒｖ　　　（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：　３３５０．
１７５０，１７２０．１６８０ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）ｐｐｍ：　１．
３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７１［ｚ）　、　１．４３（９１
１，ｓ）　、　３．５５（２１１，ｓ）、　３．７３（
３Ｈ，ｓ）　、　４．３５（ｌ［１，ｎ＋）、５．１５
（１）１．ｂ）［α］２６−５３．７°（ｃｍ０．９９
．メタノール）元素分析値：　Ｃ、ＨＩｅ　Ｎ　Ｏｓ 計算値；Ｃ，５３，８７；　Ｈ，７，８１，Ｎ、５．７
１実測値：Ｃ，５３，７８；　Ｈ，７，７８，Ｎ、５．
７１参考例３０−３５（第４表） 参考例２９と同様の方法によりＮ−保護アミノ酸を用い
て増炭反応を行ない、参考例３０−３５の化合物を得た
。収量および生成物の物理化学的性状の一部を表に示し
た。
（以　下　余゛白） 参考例３゛６ ”　　ＸＸＸＶ［−１ ＋ 化合物ｘＸＩＸ（２５０ｆｆｉｇ）のメタノール溶液に
一７８℃で冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ
）を加えて１５分間攪拌した。反応液にｌＮ塩酸を加え
てｐＨ７とし濃縮した。蟲縮液に酢酸エチルを加え、水
洗、乾燥（Ｎａｔ　ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲル（１５ｇ）を用いるカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）
で精製するとアルコール体（ＸＸＸＶＩ−１、ＸＸＸＶ
Ｉ−２）の混合物（ＮＭＲスペクトルから約４；ｉの割
合で混在することを確認０２４０　ｍｇ）が無色結晶と
して得られた。
ＮＭ　Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤ　Ｃ１３）ｐｐｍ：　１．
１４，１．２１（ｔｏｔａｌ３１１、ｅａｃｈ　ｄ、（
ｃａ、４：１）、Ｊ＝７１１ｚ）、１．４３（９Ｈ，ｓ
）、２．４６゜２．５０（ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ｅａｃｈ
　ｄ、（ｃａ、４：１）ｊ＝６Ｈｚ）、３．４（ＩＩＩ
、ｄ、　Ｊ　＝　４Ｈｚ）　、　３．７０（３Ｂ、　ｓ
）　、　３．７（ＩＩＩ、ｍ）　、　４．０（ＩＨ。
Ｍ）、４．８５（ＩＩＩ、ｂ） 本品をイソプロピルエーテルから２度再結晶すると主生
成物（ＸＸＸＶＩ−１）が無色プリズム品として得られ
た。融点　９２−９３℃ ［αｌｏ　　　　９．３°（ｃｍ１．０．メタノール）
本品のＩＲ，ＮＭＲスペクトルは参考例３８で得た化合
物（ＸＸＸ■）のそれらと合致した。
参考例３７ 斎ｅ　　ｘｘｘ■−１ ＋ 参考例３６と同様にして、化合物（ＸＸＸ）をメタノー
ル中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元するとアル
コール体（ＸＸＸ■−ｔ、ｘｘｘ■−Ｌ）の混合物（Ｎ
ＭＲスペクトルから約４＝１の割合で混在することを確
認）が油状物（収率；９５％）として得られた。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｔａ）ｐｐｍ：
　１．１５．１．２２（ｔｏｔａｌ３）１．ｅａｃｈ　
ｄ（ｃａ、４：ｌ））；２．４６，２．５０（ｔｏｔａ
ｌ　２Ｈ。
ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ）、３．７０（３１１゜ｓ）、３．７（１■、
ｍ）、４．０５（１８，ｌ１１）、５．０（ＬＨ，＋＋
＋）、５．１０（２Ｈ。
ｓ）、７．３６（５Ｈ，ｓ） 参考例３８ サッカロース（４ｇ）の水（５０ｄ）溶液にパン酵母（
ドライイースト、オリエンタル酵母工業Ｋ　、Ｋ　、）
（２，０ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。この溶液
に参考例２９で得た化合物ＸＸＩＸ（０，５０ｇ）とエ
タノール（Ｉｄ）を加えて室温（１５−３０℃）で５日
間攪拌後、°セライトを加えてろ過した。セライト層を
酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽
出液と洗浄液を合わせ、水洗、乾燥（Ｎ　ａｔ　ｓ　０
４）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（２０ｇ
）を用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：２）で精製すると化合物ＸＸｘ
■（０，４３ｇ）が無色結晶として得られた。本品は融
点８７−８９℃。
［α］２２−９．０’（ｃｍ０．８０．メタノール）を
示した。本結晶をイソプロピルエーテル−へキサンから
一度再結晶すると無色プリズム品が得られ、下記の物理
恒数を示した。融点　９１−９２℃Ｉ　Ｒｖ　　　（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ−’：　３４００，３３５０，１７３５
．１６８０ｆｌａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｔｓ）ｐｐｍ：
　１．１４（３Ｈ，ｄｊ＝７１１ｚ）　、　１．４３（
９８，ｓ）　、　２．４６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ
ｚ）　、　３４Ｏ（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．７（Ｌ
Ｈ，ｍ）、４．０（１１，ｍ）。
４．７（１１１，ｂ） ［α］２６−９．５°（ｃｍ１．０６．メタノール）元
素分析値：　Ｃｒ　ｒ　Ｈｔ　ｒ　Ｎ　Ｏｓ計算値、Ｃ
，５３，４３，Ｈ，８，５６，Ｎ、５．６６実測値：Ｃ
，５３，３０；　Ｈ，８，５２，Ｎ、５．６０本品は、
４００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ基のシグナルから判
別）からエリスロ：スレオ比は９９：ｌであった。
参考例３９−４４（第５表） 参考例３８と同様の方法により参考例３〇−３５で得り
化合物ｘ　ｘ　ｘ　−ｘ−ｘ　ｘ　ｖをドライイースト
を用いて還元反応を行ない参考例３９−４４の化合物を
得た。反応条件、収率および生成物の物理化学的性状の
一部を表に示した。
（以　下　余　白） 参考例４５ 化合物ＸＸＸ■（７，０ｇ）のジオキサン（４０１ｎ１
．）と水（２０ｄ）の溶液に、水冷、攪拌下　ｌＮＮａ
０ｌ−１（３５ｄ）を１．５時間を要して加えた。この
混合物を室温で３．５時間攪拌後、反応液に水を加え、
酢酸エチルで洗浄した。水層を水冷下、１０％硫酸水素
カリウム水を用いて酸性（ｐＨ２−３）とし、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎ　ａｔ　ｓ　Ｏ４）後
、溶媒を留去すると化合物ＸＬＶが無色結晶として得ら
れた。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶すると無色プリ
ズム品（６，２ｇ）が得られた。融点　１０３−１０４
°Ｃ Ｉ　Ｒｖ　　　（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：　３３５０，
１７１０．１６８０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）ｐｐｍ：
　１．１５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．４３（
９Ｈ，ｓ）、２．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　６Ｈｚ）、３
．７３（ＩＨ。
ｍ）、４．０（１１１，ｍ）、４．９０（ＩＨ，ｂ）、
６．３３（ＩＩＩ、ｂ）［α１２６　　９　、　ｓｏ（
Ｃ＝１．０１５．メタノール）元素分析値：　Ｃ＋　ｏ
　ＨＩｅ　Ｎ　Ｏｓ計算値：Ｃ，５１，４９；　Ｈ，８
，２１，Ｎ、６．００実測値：Ｃ，５１，５０；　Ｈ，
８，１５，Ｎ、６．０２参考例４６−４８（第６表） 参考例４５と同様な方法により化合物Ｘ　Ｘ　Ｘ　ＩＸ
　。
ＸＬ［［ＩおよびＸＩ、■を用いてアルカリ加水分解反
応を行ない参考例４６−４８の化合物を得た。収率およ
び生成物の物理化学的性状の一部を表に示した。
（以　下　余　白） 参考例４９ ０Ｈ 遵」　−−→　ＩＩｔＮ　　”　　ＣＯ，ＨＸ旦■ 化合物ＸＬ■（０，２５ｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍ
ｇ）およびメタノール（１０ｄ）の混合物を水素気流中
、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過し、含水メタノ
ール（１０％）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、溶媒
を留去すると４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（Ｘ　Ｌ
　ｌＸＸ０　、　ｌ　ｌ　ｇ＞が無色プリズム品として
得られた。融点　２２２−２２３℃（分解） Ｉ　Ｒｖ　　　（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：　３１２５，
１６５０．１５７０＋ｍａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　ｔ　Ｏ）ｐｐｍ：　
２．５３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　７Ｈｚ）　。
２．９−３．４（２Ｈ，ｌ１１）、４．３（ＬＨ，ｉ）
［ｆｆ］５３−１９．４°（ｃｍ０．６３５．水）元素
分析値：　Ｃ４Ｈｓ　Ｎ　Ｏｓ 計算値：、、Ｃ，４０，３３；　Ｈ，７，６２；　Ｎ、
１１．７６実測値：Ｃ，４０，２６；ｔｔ、ｙ、ｙｏ；
　Ｎ、１１．６６参考例５０ 鉦。
↓ マロン酸　モノメチルエステルカリウム塩（２１，２ｇ
）と塩化マグネシウム（８，４ｇ）の無水ＴＨＦ（１５
０ｄ）懸濁液を５０℃で１６．５時間攪拌した。−力比
合物ＸＬＶ（ｔｏ、Ｏｇ）の無水ＴＨＦ（１２０ｄ）溶
液に水冷攪拌下ＣＤＩ（７，７ｇ）の無水ＴＨＦ（２０
０ｄ）溶液を１時間を要して加え、水冷下でさらに１．
５時間攪拌した。この溶液を上記懸濁液に加えて室温で
１６．５時間攪拌後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エ
チルを加え、水。
飽和炭酸水素ナトリウム水および水で順次洗浄後、乾燥
（Ｎａ＊５Ｏ４）Ｌ、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲル（１２０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル）で精製すると（５Ｒ，６Ｓ）＝６−【−ブ
トキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソ
ペンタン酸メチル（Ｌ）が無色結晶として得られた。エ
ーテルから再結晶すると無色針状晶（７，０ｇ）が得ら
れた。融点　８３−８５℃ Ｉ　Ｒν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’：　３４５０，１？５
０，１７１０，１６８０ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）ｐｐｍ：　ｔ、
ｔａ（ａｎ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４３（９１１，ｓ
）、２．６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５０（２
１１，ｓ）　、　３．７３（３Ｈ，ｓ）　、　４．０５
（ｌｉｔ、　ｍ）　、　４．７６（ＩＩＩ、ｄ、　Ｊ　
＝８Ｈｚ） ［ｆｆ１Ｄ＝６．９°（ｃｍ１．０３５．メタノール）
元素分析値：Ｃ＋ｓＨ＊５ＮＯａ 計算値：Ｃ，５３，９７ＨＨ，８，０１，Ｎ、４．８４
実測値：Ｃ，５４，０５；　Ｈ，８，０４，Ｎ、４．８
５参考例５１−５３’（第７表） 参考例５０と同様の方法により参考例４６−４８で得た
化合物を用いて増炭反応を行ない、参考例５１−５３の
化合物を得た。収率および生成物の物理化学的性状の一
部を表に示した。
参考例５４ 化合物−Ｌ（４，８５ｇ）のＴＨＦ（ｌ　ＯＯｄ）溶液
に水冷、攪拌下ｌＮ−Ｎａ０Ｈ（１８，５滅）を１５分
間を要して加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌
後、濃縮し、濃縮液に水を加えて酢酸エチルで洗浄した
。水層を１０％硫酸水素カリウム水を用いて酸性（ｐＨ
約２）とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、
乾燥（Ｎ　ａｓ　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去すると（６
Ｒ，１’５）−６−［（１’−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル］−２，４−ジオキソテトラヒドロフラ
ン（Ｌ　ＩＶ）（４、３２ｇ）が無色結晶として得られ
た。融点　１４４−１４５℃ＩＲνｌｌ１ａＸ（Ｎｕｊ
ｏｌ）ｃｌ″″Ｉ：　３３８０，１７５０，１７３５．
１７２０Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　ＣＩｓ）
ｐｐｍ：　１．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４
３（９Ｈ，ｓ）、２．６４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　３Ｈｚ）
、３．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）ＪＪ（１Ｂ、ｍ）
、４．７６（ＩＨ，ｓ）［α］２３　＋２．４°（ｃ＝
０．６３．メタノール）元素分析値：　Ｃ＋　ｔ　ＨＩ
ｓ　Ｎ　Ｏｓ計算値：Ｃ，５６，０２；　Ｈ，７，４４
，Ｎ、５．４４実測値：Ｃ，５６，２３；　Ｈ，７，４
９；　Ｎ、５．４４参考例５５−５７（第８表） 参考例５４と同様の方法により、参考例５１−５３で得
た化合物をｌＮ−ＮａＯＨと反応させ、参考例５５−５
７の化合物を得た。収率および生成物の物理化学的性状
の一部を表に示した。
（以　下　余　白） 参考例５８ 旦］ｌ ＴＭＳ−ＳｉＭｅａ 無水塩化亜鉛（１６ｇ）をトリエチルアミン（７２６ｇ
）に懸濁し、室温で２時間攪拌した。この混合物にアセ
ト酢酸メチル（４１６，５ｇ）のエーテル（ｌＱ）溶液
を加え、次いでトリメチルシリルクロリド（５８４ｇ）
を水冷、攪拌下加えた。反応液を室温で１６時間攪拌後
、析出した沈殿をろ過後蒸留で精製し、トリメチルシリ
ルオキシ体（Ｌ　Ｖｌａ）（ｂ、ｐ。
５０−６０℃／２．５ｍ＋ｌｌＨｇ、６３８ｇ）を無色
液体として得た。旦１ム（６８，５ｇ）の無水ＴＨＦ（
７０−）溶液を一７８℃で攪拌下、ＬＤＡ［１−ＢｕＬ
ｉ（１，６Ｍヘキサン溶液、２５０ｄ）とジイソプロピ
ルアミン（４０，５ｇ）から調製］の無水ＴＨＦ（５０
０ｄ）溶液に１時間を要して加えた。反応液を一７８℃
で１５分間、室温で２．５時間攪拌後、析出沈殿をろ別
し、ろ液を減圧下に濃縮した。さらにヘキサンを加えて
析出沈殿をろ別し、ろ液を再び濃縮した。濃縮液を蒸留
で精製し、トリメチルシリルオキシジエン体（Ｌ　ＶＩ
ＩＸｂ、ｐ、　６５−７０℃／　Ｉ　ｍｉＨｇ、　８９
　、５　ｇ）を淡黄色液体として得た。
参考例５９ Ｂｏｃ−Ｄ−アラニナール（２５ｇ）の無水ＣＨｆｆ１
Ｃ１，（２８０ｄ）溶液に水冷、攪拌下トリス（６，６
゜７．７，８，８゛、８−へブタフルオロ−２，２−ジ
メチル−３，５−オクタンジオナート）ユウロピウム［
Ｅ　ｕ（４ｏｄ）ｓ］（７５ｍｇ）と化合物ＬＶＩ（９
４ｇ）を加えた。この混合物を５−８℃で３日間攪拌後
、飽和硫酸水素カリウム水を加えて反応を停止し、飽和
炭酸ナトリウム水で抽出した。抽出液をＣＨｔＣｌｔで
洗浄後、硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、
濃縮し、クロロホルム−四塩化炭素から再結晶すると（
６Ｒ，１’Ｒ）−６−［（１’−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソテトラヒドロフ
ラン（ｔ、ＴＫ）（１６，０ｇ）が無色結晶として得ら
れた。融点　１４６−１４８℃ Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３６０，２９
８０，１６７５．１６１５ａＸ ５８Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＣ１５）ｐＰ：　１．３
５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、
２．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、２．６８（１１１
，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｑ）４．７５−４．１８（Ｌ
Ｈ，ｍ）、４．５０−４．９５（２Ｈ，ａ＋） ［α］Ｄ＋１１７．６°（ｃｍ０．２５．クロロホルム
）元素分析値：Ｃ＋ｔＨ＋５ＮＯ５ 計算値：Ｃ，５６，０２；　Ｈ，７，４４，Ｎ、５．４
４実測値：Ｃ，５５，８８；　Ｈ，７，４７，Ｎ、５．
４３参考例６Ｏ−６７（第９表） 参考例５９と同様の方法により、対応するα−アミノ酸
のアルデヒド誘導体とトリメチルシリルオキシジエン（
ＬＶＩ）とを触媒存在下反応させ、参考例６０−６７の
化合物を得た。触媒、収率および生成物の物理化学的性
状の一部を表に示した。
（以　下　余　白） 実施例１ 入ｌ　　　　　　　凰：Ｒ＝Ｂｏｃ バ：Ｒ＝Ｈ 工程Ａ（■−１ａ） 化合物笈ｌの二塩酸塩（２５０Ｄ）をＤＭＦ（３−）に
懸濁し、水冷下Ｅｔ、Ｎ（０，１２４ｄ）、クロトン酸
（６１ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９６ａ＋ｇ）、ＤＣＣ（１４
６ｍｇ）を加え、３０分間攪拌後、さらに室温で６時間
攪拌した。反応液をろ退役、溶媒を減圧下留去した。残
留物に水（５０ｄ）を加え、溶液をＩＮＨＣ１でｌ）Ｈ
を２．５に調整後、酢酸エチル（３〇−×３）で洗浄し
た。水層を１ＮＮａＯＨでｐＨ５，７に調整後、約３０
−まで濃縮し、ダイアイオン１−ＩＰ−２０（５０ｘ１
００メツシユ、１８ａｔ１２）のカラムクロマトグラフ
ィーに付した。水洗（５０ｄ）後、１０％メタノール−
水（７０ｄ）、５０％メタノール−水（５０ｄ）、５０
％メタノール−Ｎ／２００塩酸（９０ｄ）で順次溶出分
画した。各両分を高速液体クロマトグラフィー〔移動相
：４０％メタノール−０，０１Ｍ　　リン酸溶液（ｐＨ
３）　）の分析に付し、単一ピークを示す両分を集めて
、濃縮後、凍結乾燥して化合物上１の塩酸塩（２２８Ｉ
１ｇ）を白色粉末として得た。
元素分析値：Ｃ１＊ＨｓｓＮｓＯｓ・ＨＣＩ・０．５Ｈ
，０計算値：Ｃ，４Ｂ、５９．　Ｈ，？、９３；　Ｎ、
１５．７４゜ＣＩ、７．９７ 実測値：Ｃ，４８，９１；　Ｈ，？、９７．　Ｎ、１６
．０６゜ＣＩ、８．０１ 工程Ｂ（ｌａ一旦） 化合物旦の塩酸塩（１８０Ｄ）をＣＦ　ＳＣＯｔＨ（Ｔ
ＦＡ）（１，８ｄ）に溶解し、室温で３０分間放置した
。溶媒を減圧上留去し、エーテルで処理すると粉末が得
られた。粉末を水（４５１Ｒ１）に溶解し、アンバーラ
イトＩ　ＲＡ−４０２（ＣＩ″″型Ｘ１５ｄ）を通過さ
せた。水洗後（１５１ｎｆｌ）、溶出液を濃縮後、凍結
乾燥すると化合物±上の二塩酸塩（１４８ｍｇ）が白色
粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：３２５０，３０
７Ｇ、１６６０．１５５０ａｘ 元素分析値：Ｃ＋ｓＨ□Ｎ、０３・２ＨＣ１・０．５Ｈ
ｔ。
計算値：Ｃ，４Ｇ、９５；　）１，７．４０．　Ｎ、１
８．３７；ＣＩ、１８．６０ 実測値、Ｃ，４１，２１，Ｈ，７，５２，Ｎ、１８．３
６゜Ｃ１，１８，６０ 実施例２−４５（第１０表） 実施例１と同様の方法により化合物（■）の二塩酸塩を
種々のカルボン酸（Ｒ’Ｃ０ｔＨ）あるいはその誘導体
を用いてアシル化（工程Ａ）Ｌ、次いで脱保護反応（工
程Ｂ）に付して実施例２−４５の化合物を得た。反応条
件、収量、生成物の物理化学的性状の一部を表に示した
。
実施例４６ Ｘ■ＩＶａ：Ｒ＝Ｂｏｃ ＩＶ：Ｒ＝Ｈ 工程Ａ（ＸＩＶ→ＩＶａ） 化合物ｘｔｖｐ二塩酸基塩酸塩０ＩＩ＋ｇ）のＤＭＦ（
２−）懸濁液に水冷下Ｅｔ３Ｎ（８６μ２）、ソルビン
酸（５６ｍｇ）、ＨＯＢＴ（６７ｍｇ）、ＤＣＣ（１０
３ｍｇ）を加え、実施例１の工程Ａと同様に反応、処理
すると化合物ハの塩酸塩（１７８ｍｇ）が白色粉末とし
て得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’＋３２６０．１６
６０．１５１０ａＸ 元素分析値：Ｃ３゜Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・ＨＣｌ−
Ｈ＊。
計算値：Ｃ，５１，０６；　Ｈ，８，１６，Ｎ、１４．
Ｈｌ。
ＣＩ、７．１８ 実測値：Ｃ，５１，００；　Ｈ，８，２７，Ｎ、１４．
２７゜ＣＩ、７．３６ 工程Ｂ（ＩＶａ→■） 化合物ハの塩酸塩（１４５＋ｎｇ）をＴＦＡ（１，５ｇ
）に溶解し、実施例１の工程Ｂと同様に反応、処理する
と化合物りの二塩酸塩（１２６Ｄ）が白色粉末として得
られた。本島は、天然由来の化合物■−と理化学データ
が完全に一致した。
実施例４７ ｙρ 工程Ａ（ＸＩＩ［−→±１」） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ビニルグリシン（３６２Ｄ）。
ＨＯＢＴ（２４３ａ＋ｇ）、ＤＣＣ（３７２ｍｇ）。
ＣＨ，Ｃ１ｔ（４ｄ）の混合物を室温で１時間かきまぜ
たのち、ろ過、ろ液に■（６０６ｍｇ）、Ｅ　ｔｓＮ（
３１０ｍｇ）、ＤＭＦ（３Ｊ）を加え、室温で４０時間
反応させた。減圧下に濃縮し、ｌＮ−ＨＣｌでｐ）［３
，０に調整後、ＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマトグラフイ
ーに付した。３０％メタノール−水で溶出し、凍結乾燥
すると化合物４７ａ（６００ｍｇ）が白色粉末として得
られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１６ｇ０．１５
２０ａｘ 工程Ｂ（４７ａ　→４７ｂ　） 化合物±７　ａ（６００ＩＩｌｇ）をＴＦＡ（３ｄ）に
溶解し、室温で１時間かきまぜたのち、減圧下にＴＦＡ
を留去した。残留部を少量の水に溶解して、アンバーラ
イトＩ　ＲＡ−４０２（ＣＩ″″型）樹脂（１０−）を
通過させたのち、４０ｄの水で溶出する。
溶出液は減圧下濃縮後、ＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマト
グラフイーに付し、水で溶出、凍結乾燥すると４ｉの二
塩酸塩（２００ｍｇ）が白色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｔｐ″″’　：１７００
，１６４０．１５２５ａｘ 元素分析値：Ｃ＋５ＨｔｓＮ４０４・２ＨＣ１・３Ｈ１
Ｏ計算値：Ｃ，３６，４５；　Ｈ，７，７７、Ｎ、１３
．０８実゛測値：Ｃ，３６，４０，Ｈ，７，６２，Ｎ、
１２．９４実施例４８ 化合物■の二塩酸塩（４０４＋ｇ）をＤＭＦ（２ＩＩＩ
りに溶解し、ＢｔｓＮ（２５０Ｄ）、Ｎ−カルボエトキ
シフタルイミド（２１９＋ａｇ）を加え、室温で２００
時間反応せた後、減圧下にＤＭＦを留去した。
残留物にＴＦＡ（３１Ｒ１）を加え室温で１時間かきま
ぜたのち、減圧下に濃縮し、水を加えて不溶物をろ去、
ろ液をアンバーライトＩ　ＲＡ−４０２（ＣＩ−型）（
１５ｔＲ１）を通過させた。水洗（１５ｄ）後。
溶出液を濃縮し、ダイアイオンＣ）ＩＦ−２０Ｐ（５０
〜１００メツシユ、３０ｄ）のカラムクロマトグラフィ
ーに付した。２０％エタノール−水で溶出し、凍結乾燥
すると化合物■の二塩酸塩（２７８ｍｇ）が白色粉末と
して得られた。
ｌ　Ｒｕ　　　（ＫＢｒ）　ａｍ−’；１７１０．１６
９０，１６５０，１５４０ａＸ 元素分析値：ＣＩＦＨｔｓＮ　Ｓｏ　４・２ＨＣ１−２
，５８ｔ。
計算値：Ｃ，４２，６０；　Ｈ，６，３１，Ｎ、１４．
６１実測値：Ｃ，４２，６Ｑ；　Ｈ，６，２４，Ｎ、１
４．４２実施例４９ 化合物ＸＸ■（３，８ｇ）を塩化メチレン１００蔵に溶
解し、ピリジン３．２ｇを加え、アセトン−ドライアイ
ス冷却下はげしくかきまぜながら、粉末化した五塩化リ
ン４．１６ｇを加えたのち、氷水浴中で１．５時間かき
まぜた。アセトン−ドライアイス冷却下にメタノールｌ
Ｏｍｅを加え、氷水浴中４５分間かきまぜたのち、同温
度で水２０ｄを加え３０分間かきまぜた。反応液に飽和
重曹水を加えて中和後、有機層を分離し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に濃縮してピリジンを留去後、残
留部に塩化メチレン４−および重炭酸ジーｔｅｒｔ−ブ
チル４．４ｇを加え室温で２０時間かきまぜた。反応液
に酢酸エチル、水を加えて振りまぜ、酢酸エチル層をと
り硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮する。残留す
る油状物をシリカゲル（Ｓ　ｉｏ＊　　１００ｇ）カラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル；２：１で展開すると±遣ａ（３，６ｇ）が淡黄色泡
状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　１６８０−１７４０，１
５１０ａｘ 元素分析値：　　Ｃｔ＊Ｈ４ｏＮｔＯｓ計算値：Ｃ，６
１，４０；　Ｈ，７，９３；　ｒｌＪ、ｓ、ｓｉ実測値
：Ｃ，６１，５８；　Ｈ，８，１３：　Ｎ、５．６３±
且１ 化合物Ｌハ（１，２９ｇ）をメタノールＩ６−に溶解し
、ｌＮ−Ｎａ０Ｈａｑ、　　８蔵を加え室温で１時間か
きまぜた。減圧下にメタノールを留去し、残留部に５％
ＫＨＳＯ，水溶液を加えてＩ）Ｈ３に調整９食塩を加え
て飽和後析出する油状物を塩化メチレンで抽出、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。約２０滅の容量まで濃縮後、Ｗ
ＳＣ０，７２ｇを加え室温で１時間反応させた。反応液
を水洗浸硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮した
。残留部をシリカゲル（Ｓ　ｔＯｔ　３０　ｇ）カラム
にて精製し酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：ｌで展開す
ると±５ｂ（０，６５ｇ）が無色針状晶として得られた
。
ｍｐ：１３６〜１３７℃ ｒ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｔａ−’：　１７４０，１７００．
１５２０＋ｍａｘ 元素分析値：　　Ｃ＋５ＨｔｓＮ＊Ｏｓ計算値：Ｃ，６
０，３０；　Ｈ，６，９３，Ｎ、７．４０実測値：Ｃ，
６０，３５；　Ｈ，６，８ｇ、　Ｎ、７．４１実施例５
０ ０ａ ＨＰ ５０ｂ　Ｒ＝Ｍｅ ５０ｃ　Ｒ＝Ｈ 化合物ＸＸ■（３，４ｇ）を、メタノール（７０ｄ）に
溶解し、２８％ＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液（０，３１ｎ
Ｉｌ）を加えて室温で１時間反応させた。酢酸で中和し
たのち、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解
し、食塩水で洗浄後、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。減圧下に
濃縮すると化合物５０ａ（３，５ｇ）が白色泡状物とし
て得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１７４０，１７
１５，１６７０．１５４０ａｘ 元素分析値：　Ｃｌｓ　Ｈｓ。Ｎ、０６計算値：Ｃ，５
Ｌ３６；　Ｈ，８，１６，Ｎ、７．５６実測値：Ｃ，５
ｇ、６０；　Ｉ−１，８，１０，Ｎ、７．２ａ化合物旦
０ａ（６，２ｇ）をジヒドロピラン（３０ｄ）に溶解し
、水冷下に無水ｐ−ＴｓＯＨの触媒量を加え、室温で１
５時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥した。減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル（６０ｇ
）を用いてカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル：ヘキサン−３二１で溶出すると化合物−５０ｂ（２
，９ｇ）が粘稠油状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ａｍ−’：１７４Ｇ、１７
１５，１６６５，１５２０ａＸ 化合物−ｊｏｂ（２，４ｇ）をＤＭＳＯ（８威）に溶解
し、Ｉ　Ｎ−Ｎａ０Ｈ（７−）を加え２４時間室温で反
応させた。反応液に５％ＫＩＳＯ，水溶液を加えｐＨ３
４：調整し、ＣＨ，ＯＬで抽出した。ＣＨ。
Ｃｔｔ層は水洗後、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に濃縮
すると化合物５０ｃ（１，８ｇ）が白色泡状物として得
られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１７２５（ｓｈ
）、１７１５，１６６０゜ａｘ 実施例５１ ５１ａ　Ｒ＝Ｍｅ １棟Ｒ＝Ｈ 化合物ユ型ａ（３，５ｇ）をＣＨｘ　Ｃｌ　ｔの（３０
ｄ）に溶解し、ｉｓｏ　−Ｐ　ｒｔＮ　Ｅ　ｔ（２ｇ）
、メトキシエトキシメチルクロライド（１，９ｇ）を加
え、室温で２００時間反応せた。反応液を水洗し、Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥。
減圧下に濃縮後、残留物を（５０ｇ）のシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘ
キサン−５：Ｉで溶出すると化合物５１ａ（３，７ｇ）
が粘稠油状物として得られた。
Ｉ　Ｒν（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１７４Ｇ、１７１５，
１６６５．１５３０＋１１８Ｘ 化合物５１ａ（３，７ｇ）をＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（４ｍ）、
ＭｅｏＨ（４ｄ）に溶解し、水冷下にＩ　Ｎ−Ｎａ０Ｈ
（１４ｄ）を加えたのち室温で１時間攪拌した。反応液
に５％Ｋ　ＨＳ　Ｏ，水溶液を加えて１）Ｈ３，０に調
整し、析出する油状物をエーテルで抽出した。エーテル
層は水洗後、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に濃縮すると
、化合物５１ｂ（３，４ｇ＞が白色泡状物として得られ
た。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１７２５（ｓｈ
）、１７１５．１６６５゜ＩＩａｘ 元素分析値：Ｃ，、Ｈ，ＮｔＯ。
計算値：Ｃ，５６，７４；　Ｈ，８，１６；　Ｎ、６．
３０実測値：Ｃ，５６，４０；　Ｈ，８，４２，Ｎ、６
．Ｌｌ実施例５２ ５２ａ　Ｒ＝Ｍｅ ５２ｂ　Ｒ＝Ｈ 化合物■（１，４３ｇ）をＣＨ，ＣＩｔ（４０滅）に溶
解し、水冷下、Ｅ　ｔａＮ　（０、６２ｄ）、ｔＩ３　
ｕＰ　ｈｔｓ　ｉＣＩ（１，１５ｄ）を加え、室温で３
０分かきまぜたのち、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エ
チルに溶解して水洗しＭｇ５Ｏｔで乾燥した。減圧下に
濃縮するとカルボン酸のシリルエステル（２，６ｇ）が
白色泡状物として得られた。
このシリルエステル（１，６３ｇ）をＣＨｔＣｌ、（２
０１ｎＩｌ）に溶解し、１ｓｏ−ＰｒｔＮＥｔ（２，２
７１ｎｌ）、メトキシメチルクロリド（０，９９ｄ）を
水冷下に加えた後、室温で２１時間反応させた。減圧下
に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥する。減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル
（３５ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル：ヘキサン＝１：ｌで展開すると化合物見λ
ａ（１，４ｇ）が無色油状物として得られた。
ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤ　Ｃｌａ）、ｐｐｎ＋：１．
１３（９Ｈ，ｓ）、１．４３（９ＩＩ　、ｓ）　、　１
．８６（３１１、ｄ、　６Ｈｚ）　、　３．３８（３Ｈ
，ｓ）　、　７．２〜７．８（１０１１、ｍ）。
化合物５２ａ（１，４ｇ）をＭｅＯＨ（３０鑓）に溶解
し、ＫＦ（３００ｍｇ）を加え室温で１５分間かきまぜ
た。減圧下に濃縮し、残留物をエーテルに溶解し、炭酸
水素ナトリウム水で２回抽出した。水層は水冷下に５％
Ｋ　ＨＳ　Ｏ、水溶液でｐＨ３，５に調整し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で
乾燥した。減圧下に濃縮すると化合物５２ｂ（８５０ｍ
ｇ）が白色泡状物として得られた。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）ｐｐｍ：　
ｔ、　４１（９Ｈ，９）　、　１．８４（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝　６Ｈｚ）、３４８（３Ｈ，ｓ）、９．０５（
ＩＨ，ｂｒ）。
元素分析値：Ｃ１５ＨｓｔＮｔＯａ・０，５ＨｔＯ計算
値：Ｃ，５３，６４；　Ｈ，７，８２，Ｎ、６．５８実
測値：Ｃ，５Ｌ２９；　Ｈ，７，９０，Ｎ、６．４４実
施例５３ 旦 化合物入１（１７９＋ｇ）をＣＨｔＣｌｔ（５−）に溶
解し、水冷下にかきまぜながらＥｔ３Ｎ　（２７９μ２
）。
ＥｔｓＳ　１０１（３３５μ９）を加えた後、室温で１
６時間反応させた。減圧下に濃縮し残留物を酢酸エチル
に溶解し、水１食塩水で各−回洗浄しＭｇ５Ｏ。
で乾燥した。減圧下に濃縮すると化合物１１（２１０ｍ
ｇ）が無色油状物として得られた。
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌａ）ｐｐＩＩｌ：０．
９７（９Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）。
０．４〜０．９（６Ｈ，ａ）、　１．４３（９１１，ｓ
）、　１．８６（３１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ） 実施例５４ Ｘ　ＸＶＩ　　　　　　５４ａ：Ｒ＝Ｂｏｃ５４ｂ：Ｒ
＝Ｈ ＣＸ＝　”ｓｙ−、ｙｃＯ、Ｒ’＝　　ＨＮ（Ｃｕｔ）
Ｊｌｂ）工程Ａ（ＸＸ■→互４ａ） 化合物ＸＸ■（２５０ｍｇ）をＣＨｔＣｌｔ（１０ＨＭ
）に溶解し、テトラメチレンジアミン（０，７１ｎ１）
を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、
残留物に水（５０ｍｇ）を加え溶液のｐＨをｌＮＨＣｌ
で２，０に調整後、酢酸エチル（２５＋ａｅ）で洗浄し
た。水層を１ＮＮａｏＨでｐＨ５、５に調整後、約４０
−まで濃縮し、ダイアイオンＨＰ−２０（ｓ　ｏ　−ｔ
　ｏ　ｏメツシュ、２０ｄ）のカラムクロマトグラフィ
ーに付した。水洗（８０ｄ）後、５０％メタノール−水
（６０ｍ）、５０％メタノール−Ｎ／２００塩酸（１０
（１ｗｔｔ）で順次溶出分画した。各画分を高速液体ク
ロマトグラフィー〔移動相：５５％メタノール１０，０
１Ｍリン酸溶液（ｐＨ３）　）の分析に付し、単一ピー
クを示す両分を集めて、濃縮後凍結乾燥して化合物５４
ａの塩酸塩（３０８ｍｇ）を白色粉末として得た。
元素分析値：　Ｃｔ　ＩＨｓ　ｓ　Ｎ　４０　ｓ・ＨＣ
Ｉ計算値：Ｃ，５４，４８；　Ｈ，８，４９，Ｎ、１２
．１０゜Ｃ１，７，６６ 実測値：ｃ、ｓ４．ｏｏ；　Ｈ，８，７１：　Ｎ、１２
．１１；ＣＩ、７．５９ 工程Ｂ（５４ａ　−５４ｂ　） 化合物５４ａの塩酸塩（２５０ｍｇ）をＴＦＡ（２ｄ）
に溶解し、室温で３０分間放置した。溶媒を減圧上留去
し、エーテルで処理すると粉末が得られた。
粉末を水（６０ｄ）に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−
４０２（ＣＩ−型、２０．ｄ）を用いてカラムクロマト
グラフィーに付した。
通過液、水洗液を合わせて、濃縮後、凍結乾燥すると化
合物−５４ｂの二塩酸塩（２１８ｏ＋ｇ）が白色粉末と
して得られた。
Ｉ　Ｒ：ｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃａ＋−’：３２６０，
２９４０，１６４０，１５４０ａｘ 元素分析値：ＣＩｄ（３，Ｎ、０３−２ＨＣ１−０，５
ＨｔＯ計算値：Ｃ，４７，０６；　Ｈ，８，１５；　Ｎ
、１３．７２；ＣＩ、１７．３６ 実測値：Ｃ，４７，３７；　Ｉ（，８，１９：　Ｎ、、
１３．７１；Ｃ１，１７，３１ 実施例５５−６６（第１１表） 実施例５４と同様の方法により化合物（ＸＸ■）を種々
のアミン類（Ｒ’ＮＨ＊）を用いてアミド体を得（工程
Ａ）１次いで脱保護反応（工程Ｂ）に付して実施例５５
−６６の化合物を得た。反応条件、収量、生成物の物理
化学的性状の一部を表に示した。
（以下余白） 実施例６７ −」、び、。。レエＮＨ。
Ｈ ｘ＝　’ｙ公、ｃｏ−μｍ 工程Ａ（旦ヱｂ−６７ａ） ５２ｂ　（２６０ｍｇ）を無水Ｔ　ＨＦ’　（２ｗｒｌ
’）に溶解し、ＨＯＢＴ（９７ａ＋ｇ）、ＤＣＣ（１４
１１１＋ｇ）を加え室温で１時間かきまぜた。２−アミ
ノアセトアミジン・二塩酸塩（１４３ｍｇ）のＨ２Ｏ２
−溶液に炭酸水素ナトリウム（１２３１ｇ）を加え、は
げしくかきまぜながら、上記調製反応液を加え、室温で
１６時間かきまぜた。不溶物をろ去した後、ＴＨＦを減
圧下に留去した。ｌＮ−ＨＣｌを加えｐＨ４，０ｉこ調
整後、ＣＨＰ−２０Ｐ（ｗｅｔ７０ｍｅ）カラムクロマ
トグラフィーに付し、３０％エタノール−水で４出する
部分を濃縮、凍結乾燥すると化合物６７ａ（２９１＋ｇ
）が淡黄色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃ＋ａ−’：１７１０（ｓ
ｈ）、１６８５，１６５ＧＯ＋ａＸ 工程Ｂ（旦１」、一旦１」−） ６７ａの（２９０ｍｇ）をアニソール（２１ｎ１．）に
懸濁して、水冷下ＴＦＡ（３ｄ）を加えたのち、室温で
１時間かきまぜた。減圧下に濃縮し、残留物をＣＨＰ−
２０Ｐ（ｗｅｔ２０ｄ）カラムクロマトグラフィーに付
した。水で溶出する目的のフラクションを集めて、減圧
下に濃縮し、残留物をアンバーライトＩ　ＲＡ−４０２
（Ｃ１″″型）（２０ｄ）カラムを通過させたのち、水
（１００ｄ）で溶出した。溶出液を濃縮、凍結乾燥する
と化合物６７ｂ（１３３ｎａｇ）が淡黄色泡状物として
得られた。
［Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１６９０，１６５
０．１５４０ａＸ 元素分析値：　Ｃ＋　−Ｈｔ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・２Ｈ
Ｃ１・０．５Ｈ！０計算値：Ｃ，４２，７５；　Ｈ，７
，１ｇ、　Ｎ、１７．８１実測値：Ｃ，４２，４５；　
Ｈ，７，３０；　Ｎ、１７．６１実施例６８−７３（第
１２表） 化合物損の代わりに化合物５０ｃ、５１ｂ。
５３を用いて実施例６７と同様な方法によりアミド体を
得（工程Ａ）１次いで脱保護反応（工程Ｂ）に付して実
施例６８−７３の化合物を得た。反応条件、収量、生成
物の物理化学的性状の一部を表に示した。
（以下余白） ：ｅ＋７七 へ　　　　　　　　　　はおと 実施例７４ 化合物ＸＶＩＩ（１７９ｍｇ）をＣＨｌＣｌ、の（５１
Ｒ１］こ溶解し、水冷下、Ｅ　ｔ、Ｎ　（２７９ｕ　Ｑ
　）、ＭｅｓＳｉＣｌ（２５３μｇ）を加えたのち室温
で２０時間反応させた。反応液に氷水を加え、手早＜ｃ
Ｈｔｃｔｔで２回抽出しＭｇ５Ｏ＋で乾燥した。減圧下
（こ濃縮し、残留物にＣＨｔｅｌ、（１０戒）、ＨＯＢ
Ｔ（６８ｍｇ）。
ＤＣＣ（１２４ｍｇ）を加え、室温で３０分力為きまぜ
たのち、ＤＬ−α−アミノピメ１ノン酸メチルエステル
（１２２ｍｇ）を加え、２０時間反応させた。反応液を
ろ過して、不溶物を除き、ろ液（よ減圧下（こ濃縮した
。残留物をシリカゲル（１８ｇ）を用（またカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム：酢酸エチル：メ
タノール＝４０二５５：５で溶出すると化合物６５ａ（
ｌ　ｌ　２ｍｇ）が白色粉末として１辱られた。本島は
、実施例６５Ａで得た化合物と理化学データが一致した
。
実施例７５ 迦（５厘）：Ｒ＝Ｂｏｃ μｌ（三重）：Ｒ＝Ｈ 工程Ａ（互０ａ−７５ａ） 化合物１曳ａ（５７，８ｍｇ）及び２−アミノエチルア
ミジン・二塩酸塩（３０ｍｇ）をメタノール（２，〇−
）に溶解し、室温でｔ−ブトキシカリウム（２９ｍｇ、
９０％純度）を加えた。１９時間攪拌後、飽和塩化アン
モニウム水溶液（１０ｄ）に注ぎ、水層をエーテル及び
酢酸エチルで洗浄した。水層をｐＨ５〜６に調整後、濃
縮し、ダイアイオンＨＰ　−２０（５０−１００メツシ
ユ、５ｄ）のカラムに吸着させ、水（２５ｄ）で洗浄後
、２０％メタノール水、５０％メタノール水及び５０％
メタノール−０，０１Ｎ塩酸（各２５ｄ）で順次溶出し
、５ｄづつに分画した。各両分を高速液体クロマトグラ
フィー〔移動相：２５％アセトニトリル−０，０１Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ３、０）　）により分析し、単一ピー
クを示す画分を集めて濃縮し、凍結乾燥により、化合物
７５ａの塩酸塩（５３ｍｇ）を得た。これを天然由来の
上のＮ−Ｂｏｃ体（′ｉ）と高速液体クロマトグラフィ
ー〔移動相；同上〕により比較、分析したところ完全に
両者は一致した。
工程Ｂ（７５ａ　→７５ｂ　） 化合物７５ａの塩酸塩（５０ｍｇ）をＴＦＡ（０，５艷
）に溶解し、実施例１の工程Ｂと同様に反応、処理する
と化合物７５±の二塩酸塩（３１３ｍｇ）が白色粉末と
して得られた。本島は天然由来の化合物上と理化学デー
タが一致した。
実施例７６ 化合物５０　ａ（２，５１ｍｇ）をメタノール（８，０
ｄ）“に溶解し、ヒドラジン−水和物（０，３２５ｍ９
）を加え室温で４０分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去
し、残留物に水を加え、希塩酸でｐＨ３〜４に調整後、
エーテルで２回洗浄した。水層にｌＮ−ＮａＯＨを加え
てＩ）８８〜９に調整後、酢酸エチル−イソブタノール
（３：１）で３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水
で洗浄し、減圧下濃縮し、さらに水を加えてイソブタノ
ールを共沸により留去し、凍結乾燥により化合物■のＮ
−Ｂｏｃ体の白色粉末（１７７Ｄ）を得た。本化合物（
１２２，８ｍｇ）をＴｐＡ（ｏ、５ｄ）に溶かし、室温
で３０分間放置後、ＴＦＡを減圧上除去し、エーテルを
加えた。得られた固形物をエーテルで洗浄し、水（１５
−）に溶かし、アンバーライトＩ　ＲＡ−４０２（ＣＩ
″″型、５０〜１００メツシユ、１０−）の樹脂を通過
させ、水（３０ｄ）で溶出した。通過および溶出液を集
めて濃縮し、凍結乾燥により化合物■の二塩酸塩を白色
粉末（１０５ｍｇ）として得た。
Ｉ　Ｒｖ　　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１７００−１
５００ｍａｘ 元素分析値：Ｃ＋ｄｌ□Ｎ４０３・２ＨＣ１計算値：Ｃ
，４１，９９；　Ｈ，７，０５：　Ｎ、１６．３２；Ｃ
Ｉ、２０．６６ 実測値：Ｃ，４２，２３；　Ｈ，？、２３．　Ｎ、１６
．０７；ＣＩ、１８．３１ 実施例７７ 工程Ａ（５５ａ　−７７ａ　） 硫酸Ｓ−メチルイソチオ尿素（１１７ｍｇ）を水（０，
６１ｎ１．）に溶解し、水冷下、Ｉ　Ｎ−ＫＯＨ（０，
２５５Ｍ１）を加えた。この溶液に化合物５５ａ（７０
ｍｇ）を加え、室温で２０時間反応させた後、ＣＨＰ−
２０Ｐカラムクロマトグラフイーで精製した。４０％エ
タノール−水で溶出する両分を集めて濃縮後、凍結乾燥
すると化合物７７　ａ（５５ｍｇ）が白色粉末として得
られた。
Ｉ　Ｒ，ｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１７１０−１
６１０．１５５０ａＸ 工程Ｂ（７７ａ→Ｌ１）） 化合物７７　ａ（５５ｍｇ）をＴＦＡ（ｌｉｅ）に溶解
し、室温で３０分間攪拌した後、減圧下濃縮した。残留
物を少量の水に溶解して、アンバーライトＩＲＡ−４０
２（Ｃ１−型Ｘ５ｄ）を通過させた。水（４０−ｄ）で
溶出し、溶出液を濃縮後、ＣＩ（Ｐ　−２０Ｐを用いる
カラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出した。溶出
液を濃縮後、凍結乾燥すると化合物７７ｂの二塩酸塩（
３０ｍｇ）が淡黄色樹脂状粉末として得られた。
Ｉ　Ｉｔ　ｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃａ−’：１６９０−
１６１０．１５５０ｌａＸ 元素分析値：ＣｔｅＨｓ。Ｎ８０．・２ＨＣ１・０．５
Ｈ，０計算値：Ｃ，４４，０４；　Ｈ，７，６２，Ｎ、
１９．２６実測値：Ｃ，４４，００；　）［，７，８２
；　Ｎ、１９．ＯＬ実施例７８ ＋１１１ ４胆 化合物５６ａ（５００ｍｇ）と硫酸Ｓ−メチルイソチオ
尿素（４５０ｍｇ）を用いて実施例７７の工程Ａと同様
に反応、処理すると化合物７８ａのＮ−Ｂｏａ体（２９
１ｍｇ）が白色粉末として得られた。本化合物（２７５
Ｂ）をＴＦ’Ａ（２鑓）に溶解し、実施例７７の工程Ｂ
と同様に反応、処理すると化合物７８の二塩酸塩（２４
１ｍｇ）が白色粉末として得られた。
Ｉ　　Ｒｖ　　　　　　（ＫＢｒ）　　ａｍ−’：３２
７０，１６４５．１５（Ｏａｘ 元素分析値：Ｃ、ｓＨ＊ｓＮ　＊Ｏｓ・２ＨＣ１φＧ、
５ＨｔＯ計算値：Ｃ，４２，６６；　Ｈ，７，４０，Ｎ
、１９．９０゜Ｃ１，１６，７９ 実測値：Ｃ，４２，７９；　Ｈ，７，５６；　Ｎ、１９
．７ｇ。
ＣＩ、１６．４５ 実施例７９ ７９ａ　：Ｒ＝Ｂｏｃ ７９ｂ　：Ｒ＝Ｈ 工程Ａ（−１５ａ−芙９ａ） 実施例５５Ａで得た化合物５５ａ　（１０３＋＋＋ｇ）
を水（２−）に溶解し、水冷下にベンジルホルムイミデ
ート塩酸塩（１２９ｍｇ）、　Ｉ　Ｎ−ＫＯＨ（０，７
５ｗ１）を加えたのち、室温で３時間かきまぜた。水冷
下、ｌＮ−ＨＣｌでｐＨ２、０に調整し、酢酸エチルと
振り混ぜたのち、水層を減圧下に濃縮し、残留物をＣ０
Ｐ−２０Ｐカラムクロマトグラフイーに付し、２０％エ
タノール−水で溶出する両分を凍結乾燥すると化合物ヱ
９ａ（６０ｍｇ）が白色粉末として得られた。
Ｉ　ｎ　ν（ＫＢｒ）　ｃｎ−’；１７１５，１６６５
，１６５０，１５４５ａｘ 工程Ｂ（７乏」→Ｌ乏Ｊ） 化合物７９ａ　（６０ｍｇ）をＴＦＡ（ｌｄ）に溶解し
、室温で３０分間反応させたのち、減圧下に濃縮した。
残留物を水に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４０２（
ＣＩ−型）樹脂カラム（６ｄ）を通過させたのち、水（
２５成）で溶出した。溶出液は減圧下に濃縮後、ＣＩ−
Ｉ　Ｐ〜２０Ｐカラムクロマトグラフィーに付し、水で
溶出する画分を凍結乾燥して化合物７９　ｂ　（４Ｂｍ
ｇ）を淡黄色樹脂状粉末として得た。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ″″’、３２７０．１
？１０，１８７０〜ａＸ １６１０．１５５０ 元素分析値：Ｃ，＠Ｈｔ＠Ｎ、０３−２ＨＣ１−Ｈ１Ｏ
計算値：Ｃ，４４，６５；　Ｈ，？、７３．　Ｎ、１６
．２７実測値：Ｃ，４４，６５；　Ｈ，７，６１，Ｎ、
１６．００実施例８０ 化合物上の二塩酸塩（４４３ｍｇ）をメタノール加えて
１時間かきまぜた。酢酸（０、５１ｎ１）とシアノ水素
化はう素ナトリウム（９５ｍｇ）を加えて５時間かきま
ぜ、−晩装置した。減圧上濃縮し、残留物を水に溶かし
、アンバーライトＸＡＤ−２カラムで精製した。水で溶
出される両分を集めて活性炭とアンバーライトＩＲＡ−
４０１（Ｃ１−型）を通過させ、濃縮後、凍結乾燥する
と化合物１隻ｐ二塩酸塩（ＩＯＩＤ）が白色粉末として
得られた。
ＩＲνＩａｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）　ｃＩｌｌ−’　：１６
９０　、ｌ　６５０．１５４５．１４３５元元素析値：
ＣｔｓＨｔｓＨｓｏ　ｓ・２　ＨＣＩ計算値：Ｃ，４６
，６０；　ｌ−１，７，５８：　Ｎ、１６．９８実測値
：Ｃ，４６，６０；　Ｈ，７，２９，Ｎ、１６．７８実
施例８１ 化合物■の二塩酸塩（４４３ｍｇ）をメタノール（’Ｄ
　１ｎｉＬ　）　ｌこ７６〃＼し、；ｊ／％ｆｆＴｔル
マソ　／（００μに　）τいで３７％ホルマリン（１５
０μ２）を加えて３０分間かきまぜた。次いで酢酸（０
，５１Ｒ１）とシアノ水素化はう素ナトリウム（１２６
ｍｇ）を加えて２時間かきまぜた。シアノ水素化はう素
ナトリウム（６３ｍｇ）を追加して１時間かきまぜたの
ち一晩放置した。実施例８０と同様に後処理すると化合
物Ｕの二塩酸塩（３４２＋ｎｇ）が得られた。
Ｉ　ｎ　　ν（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１６９０，１６５
０．１５４５ａｘ 元素分析値：　ＣＩｔ　Ｈｓ　ｒ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・２　
ＨＣＩ・０．５Ｈ，０計算値：Ｃ，４６，９０；　Ｈ，
７，８７；　Ｎ、１６．０９実測値：Ｃ，４６，８０；
　Ｈ，７，９０，Ｎ、１６．０５実施例８２ 化合物上の二塩酸塩（２２２ｍｇ）をメタノール（５顧
）に溶かし、８０％アセトアルデヒド水溶液（６０μＱ
、）を加えて３０分間かきまぜた。水冷下、（５−）に
溶かし、ＥｔｓＮ（１５４μりを加え、つ酢酸（０，２
５ｄ）とシアノ水素化はう素ナトリウム（６３μｇ）を
加えて室温にもどし、４時間かきまぜたのち一晩放置し
た。減圧下農縮し、残留物をアンバーライトＩ　ＲＡ−
４０１（Ｃ１−型）を通過させ、ついでアンバーライト
ＸＡＤ−２のカラムクロマトグラフィーで精製した。水
で溶出される両分を濃縮、凍結乾燥すると化合物８２の
二塩酸塩（１９０ｍｇ）が白色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１６９０，１６
５０．１５４５ａｘ 元素分析値：　Ｃｌ　？　Ｈｓ　＋　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・２
ＨＣ１−０，５ｌ−１ｔＯ計算値：Ｃ，４６，９０；　
Ｈ，７，８７，Ｎ、１６．０９実測値：Ｃ，４６，７５
；　Ｈ，？、９９．　Ｎ、１５．８５実施例８３ 化合物上の二塩酸塩（４４３ｍｇ）をメタノール（８ｄ
）に溶かし、８０％アセトアルデヒド水溶液（１７５μ
ρ）を加え３０分間かきまぜた。水冷下、酢酸（０，５
ｄ）とシアノ水素化はう素ナトリウム（１５７ｍｇ）を
加えて室温にもどして２時間かきまぜた。２時間毎に２
回８０％アセトアルデヒド水溶液（１０５μＱ）とシア
ノ水素化はう素ナトリウム（９５ｍｇ）を追加して一晩
放置した。減圧下濃縮し、残留物を少量の水に溶かし、
ＩＮ塩酸でＰＨ１，５とし、活性炭カラムクロマトグラ
フィーで精製した。３０％エタノール−水および５０％
エタノール−水で溶出される両分をａ縮、凍結乾燥する
と化合物８３の二塩酸塩（２７６ｍｇ）が白色粉末とし
て得られた。
Ｉ　Ｉｔ　　ｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１６９０
Ｊ６７０，１６５０．１４４Ｇ。
ｌ１ａＸ 元素分析値：Ｃ＋５Ｈ３ｓＮｓＯｓ　”　２　ＨＣｌ　
・３　ＨｔＯ計算値：Ｃ，４４，８８；　Ｈ，８，５２
，Ｎ、１３．７７実測値：Ｃ，４４，８０；　Ｈ，８，
３２，Ｎ、１３．８９実施例８４ 旦 化合物ｌ上の二塩酸塩（２２０＋ｎｇ）を２Ｎ塩酸（２
０１ｎ１）に溶かし、油浴（浴温１２０℃）中で１０分
間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物を水に溶かし、炭
酸水素ナトリウムを加えてｐＨ７，０に調整後、アンバ
ーライトＸＡＤ−２カラムクロマトグラフィーで精製し
た。１５％エタノール−水で溶出される両分を集めて、
濃縮、凍結乾燥すると、化合物ｌ±（６３ａ＋ｇ）が白
色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１６５０，１６
０Ｇ、１３９Ｑａｘ 元素分析値’　Ｃｌ　４　Ｈｔ　４　Ｎ　ｔ　Ｏ４・１
．２ＨｔＯ計算値：Ｃ，５４，９６；　Ｈ，８，７Ｇ、
　Ｎ、９．１５実測値：Ｃ，５４，７７；　Ｈ，８，７
２，Ｎ、９．３７実施例８５Ａ 至 化合物ｌ上の二塩酸塩（１９６ｍｇ）を２Ｎ塩酸（２０
ｄ）に溶かし、油浴（浴温１２０℃）中で、２０分間か
きまぜた。実施例８４と同様に後処理すると、化合物８
５（２９ｍｇ）が得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１６７Ｇ、１６
１Ｇ、１５４０，１４３０゜ａｘ １３９０．１２７０ 元素分析値：ＣｔａＨｔａＮｔ０４・Ｈ，０計算値：Ｃ
，５ｇ、１６；　Ｈ，９，１５，Ｎ、８．４８実測値：
Ｃ，５８，００；　Ｈ，９，ＬＯ，Ｎ、８．１９実施例
８５、Ｂ 化合物に竺のナトリウム塩（１９５ｍｇ）をメタノール
（５−）に溶かし、８０％アセトアルデヒド水溶液を加
えて１５分間かきまぜた。水冷下かきまぜながら、酢酸
（０，５ｄ）とシアノ水素化はう素ナトリウム（１１６
ｍｇ）を加えて室温にもどし。
１．５時間かきまぜた。１時間毎に８０％アセトアルデ
ヒド水溶ｉ！（１００μ２）とシアノ水素化はう素ナト
リウム（８８ｍｇ）を５回追加し、−晩装置した。減圧
下、濃縮し、残留物を少量の水に溶かし、炭酸水素ナト
リウムを加えてｐＨ６、５に調整後、アンバーライトＸ
ＡＤ−２カラムクロマトグラフィーで精製した。１５％
エタノール−水で溶出される両分を集めて、濃縮、凍結
乾燥すると、化合物８５（１９２ｍｇ）が白色粉末とし
て得られた。
本島は、実施例８５Ａで得た化合物と理化学データが一
致した。
（以下余白） 実施例８６ １（Ｒ＝ｌｌ） 化合物上の二塩酸塩（３９９ｍｇ）をＤＭＦ（５ｄ）に
懸濁し、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピメリ
ン酸のモノメチルエステル（２９０ａ＋ｇ）。
ＨＯＢＴ（６１ｍｇ）、ＤＣＣ（２２７＋＋ｇ）、Ｅｈ
Ｎ（２５０μＱ）を加えて室温で！６時間、４０℃で３
時間かきまぜた。減圧下ＤＭＦを留去し、残留物を水に
懸濁し、ＩＮ　ＨＣＩを加えてＩ）Ｈ２，５に調整し、
アンバーライトＸＡＤ−２カラムクロマトグラフィーで
精製した。３０％エタノール−水で溶出される両分を集
めて、濃縮、凍結乾燥すると、化合物８６ａの塩酸塩（
５７０ｍｇ）が得られた。
化合物８６ａの塩酸塩（５６９ｍｇ）をＴＦＡ（３ｔＩ
ｔｌ）に懸濁し、室温で１時間かきまぜた。溶媒を減圧
下留去し、残留物を水に溶かしてアンバーライトＸＡＤ
−２カラムクロマトグラフィーで精製した。
水および５％エタノールで溶出される両分を集めて、濃
縮、凍結乾燥すると、化合物８６ｂのニトリフルオロ酢
酸塩（３９０ｍｇ）が得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：３２９０．１６
７０，１５４５．１２００＋ｍａｘ 元素分析値：ＣｘｓＨ４ｏＮｓｏ　＊　”　２　ＣＦ　
３ＣＯｄ■φＨｔ　Ｏ 計算値：Ｃ，４３，６７；　Ｈ，５，９７，Ｎ、１１．
３２実測値：Ｃ，４３，２５；　Ｈ，６，２１；Ｎ、１
１．０２実施例８７ 鼾 化合物８６ｂの２ＴＦＡ塩（２８８ｍｇ）を水（２−）
に溶かしてＩ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（１，５９Ｍ１）を加えて
３時間かきまぜた。水冷下ｌＮＨＣｌを加えてｐＨ５，
０に調整後、アンバーライトＸＡＤ−２カラムクロマト
グラフィーで精製した。５％エタノール−水で溶出され
る両分を集めて、濃縮、凍結乾燥すると化合物８７（１
５８ｍｇ）が得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｔａ″″’：１６７０，
１５４５，１４１０．１２７５゜ａｘ 元素分析値：Ｃ□Ｈ３？　Ｎ　ａ　Ｏ？・２Ｈ２０計算
値：Ｃ，５０，８６；　Ｈ，７，９５；　Ｎ、１３．４
１１１実測値：Ｃ，５０，７０；　Ｈ，７，７８，Ｎ、
１３．６２実施例８８ ｅ １１１８ａ　：Ｒ＝Ｂｏｃ、Ｒ５＝Ｏ１ｌＨ ６０％油性水素化ナトリウム（２００ｍｇ）を無水ＴＨ
Ｆ（５ｄ）に懸濁し、水冷、アルゴン気流下、化合物Ｘ
Ｖｉ（３５６ｍｇ）の無水ＴＨＦ溶液を加えて１５分間
かきまぜた。ヨウ化メチル（３７４μ２）を加えて室温
にもどし、４時間かきまぜた。溶媒を減圧下留去し、残
留物に少量のメタノールついで氷水を加えて、酢酸エチ
ルで洗浄した。得られた水層にＩＮ　ＨＣＩを加えて、
ｐＨ３、０とし、酢酸エチルで３回抽出し、食塩水で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を減圧下留去後、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
酢酸エチル：酢酸＝ｔｏｏ：ｉで溶出される画分を集め
て濃縮すると、化合物８８ａ（１３２ｍｇ）が得られた
。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌｓ）ｐｐｍ：１
，４３（９Ｈ，ｓ）、１．５−２．０（２Ｈ，ｍ）、１
．８７（３Ｈ，ｄｊ＝６ｔｌｚ）、２．５５（２１１，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．０４．３．１６（３Ｈ，ｓ）
、　３．２−３．７（３Ｈ，＋＋＋）、　３．４１（３
１１゜ｓ）、３．８−４．３（１１１，ｍ）、５．５（
ｉｌｌ、ｂｒ、）、５．７−７．９（４Ｈ。
ｍ）。
化合物先口（１３２ｍｇ）を無水ＴＨＦ（２１Ｒ１）に
溶かし、ＨＯＢＴ（５１ｍｇ）とＤＣＣ（７８ｍｇ）を
加えて１．５時間かきまぜた。３−アミノプロピオアミ
ジンの二塩酸塩（Ｉｌｌｍｇ）の水（２ｄ）溶液に炭酸
水素ナトリウム（１０２ｍｇ）を加えてかきまぜ、そこ
へ前記活性エステルの溶液を加える。室温で１５時間か
きまぜ、不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮した。残留
物をエタノールに溶かして濃縮後、残留物に水冷下、Ｔ
ＦＡ（３ｄ）を加え、室温にもどして１時間かきまぜた
。溶媒を減圧下留去し、残留物をアンバーライトＸＡＤ
−２カラムクロマトグラフィーで精製した。水と５％エ
タノール−水で溶出される両分を集めて濃縮後、残留物
をアンバーライトＩＲＡ−４０１（Ｃｒ型）を通した。
水で溶出し、溶出液を濃縮、凍結乾燥すると、化合物８
８ｂの二塩酸塩（８２ｍｇ）が白色粉末として得られた
。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃ＠−’：１６９０，１６
３５，１５６０，１４８０゜Ｏ＋ａＸ １４３５．１１００ 元素分析値：　Ｃｌ　？　Ｈｓ　ｌＮ　ｓ　Ｏｓ・２Ｈ
Ｃ１−０，５Ｈ，０計算値：Ｃ，４６，９０；　Ｈ，７
，８？、　Ｎ、１６．０９実測値：Ｃ，４６，６０；　
Ｈ，７，９９，Ｎ、１６．００実施例８９ ８９ａ　：Ｒ＝Ｂｏｃ、Ｒ’＝ＯＨ Ｈ 化合物ＸＶＩ（２Ｂ　２ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｄ）
１．：溶かし、アルゴン気流中、６０％油性水素化ナト
リウム（２２１ｍｇ）を加えて５分間かきまぜた。つい
でヨウ化メチル（３４５μｆりを加えて室温で３日間放
置した。反応液にメタノール（２−）を加えて、減圧下
濃縮し、残留物を冷水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した
。水層に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えてｐＨ３，
０に調整後−酢酸エチルで３回抽出し、食塩水で洗い、
乾燥（ＭｇＳＯ４）した。
溶媒を減圧下留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、酢酸エチル：酢酸＝１００：ｌ
で溶出される両分を集めて濃縮すると、化合物８９ａ（
２３５ａ＋ｇ）が得られた。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ５）ｐｐＩ＠：
１．４７（９■、ｓ）、１．５−２．０（２１１，ｍ）
　、　１．８８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　６１１ｚ）　、
　２．３−２．８（２Ｈ，ｍ）。
２．７５（３Ｈ，Ｓ）、３．０６，３．１７（３■、ｓ
）、３．２−３．７（３１１，ｍ）。
３Ｊ９（３）１．ｓ）、４．３−４．８（ＩＨ，ｍ）、
５．７−７．９（４Ｈ１ｍ）。
化合物８９ａ（１７６＊ｇ）を無水ＴＩ−ＩＦ’（２ｍ
）に溶かし、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ）とＤＣＣ（１０４ｍ
ｇ）を加えて室温で１時間かきまぜた。３−アミノプロ
ピオアミジンの二塩酸塩（１４７ａ＋ｇ）の水（２１１
ｔ１）溶液に炭酸水素ナトリウム（１１５ｍｇ）を加え
てかきまぜ、そこへ前記活性エステルの溶液を加えた。
室温で１９時間かきまぜ、不溶物をろ過して除き、ろ液
を濃縮した。残留物にＩＮ　ＨＣＩを加えて、ｐＨ３、
０に調整後、アンバーライトＸＡＤ−２カラムクロマト
グラフィーで精製した。３０％エタノール−水で溶出さ
れる画分を集めて、濃縮、凍結乾燥すると、化合物見」
」の塩酸塩（１３５ｍｇ）が白色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ″″’　：１６９Ｇ、
１６５０．１４００ａＸ 化合物ｌ１１の塩酸塩（１３４ａ＋ｇ）を水冷下かきま
ぜながら、ＴＦ’Ａ（２ｄ）を加えて、室温にもどし４
０分間かきまぜた。溶媒を減圧下留去し、残留物を冷水
に溶かし、アンバーライトＸＡＤ−２カラムクロマトグ
ラフィーで精製した。水と５％エタノールで溶出される
両分を集めて、濃縮し、残留物をアンバーライトＩＲＡ
−４０１（ＣＩ−型）を通した。水で溶出し、溶出液を
濃縮、凍結乾燥すると、化合物８９ｃの二塩酸塩（８３
ＩＩ＋ｇ）が白色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１６９０．１６
４５，１５７０，１４１５゜ａＸ 元素分析値：　Ｃｌ＠Ｈ３＊　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・２ＨＣ１
−１，３ＨｔＯ計算値：Ｃ，４６，６１；　Ｈ，８，１
７；　Ｎ、１５．１０実測値：Ｃ，４６，４１；　Ｈ，
８，０７；　Ｎ、１４．８１実施例９０ 憩 化合物上の二塩酸塩（２２３ｍｇ）を酢酸（３滅）に懸
濁して、水冷下かきまぜなからｍ−クロロ過安息香酸（
１４８ｍｇ）を加えて室温で３時間かきまぜ、３日間放
置した。溶媒を減圧下留去し、残留物を水に溶かし、ア
ンバーライトＸＡＤ−２カラムで精製した。水で溶出さ
れる両分を集めて濃縮し、残留物をアンバーライトＩ　
ＲＡ−４０１（ＣＩ−型）を通過させ、溶出液を濃縮後
、凍結乾燥すると、化合物９０の二塩酸塩（１０９ｍｇ
）が白色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：１７３５，１６
９０．１６７０（ｓｈ）。
ａｘ １６５０．１５５０．１２３５ 元素分析値：　Ｃｌ？　Ｈ３１Ｎ　ｓ　Ｏｅ・２ＨＣ１
・１．５Ｈ，０計算値：Ｃ，４０，７２；　Ｈ，？、２
４．　Ｎ、１３．９７実測値：Ｃ，４０，６１；　Ｈ，
７，１０，Ｎ、１３．８６実施例９１ 旦 化合物上（２９５ｍｇ）をＤＭＰ（８，０滅）に溶解し
、ソルビン酸（９７ｍｇ）、ＥｂＮ（０、１４９ａ４）
を加える。水冷下、ＨＯＢＴ（１１６ｍｇ）及びＤＣＣ
（１７８ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。さらに室温
で２０時間攪拌後、ＤＭＦを減圧下留去し、水（２０ｄ
）を加えた。反応液をＩＮ　ＨＣＩを用いてｐＨ１，９
に調整し、酢酸エチル（１２ｄ）で３回洗浄後、１ＮＮ
ａＯＨで水層をｐＨ６，４に調整し、約１戒まで減圧上
濃縮した。濃縮液をダイアイオンＨＰ−２０（５０−１
００メツシユ、２０ｄ）のカラムクロマトグラフィーに
付し、水（ｌ　ＯＯｄ）。
２０％メタノール−水（６０ｄ）、５０％メタノール−
水（１００ｄ）及び５０％メタノール−０，０１Ｎ　Ｈ
Ｃｌ（ｌＯ０ｍ１２）で順次溶出し、２０ｄづつ分画し
た。各画分を高速液体クロマトグラフィー〔移動相：２
５％アセトニトリル１０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３
，０））により分析し、単一ピークを示す両分を集めて
濃縮後、凍結乾燥すると化合物見上の塩酸塩（１，９０
ｍｇ）が白色粉末として得られた。
元素分析値：ＣｔｔＨｓｓＮｓＯａ・ＨＣＩ・３．ＯＨ
，０計算値：Ｃ，４９，４５；　Ｈ，７，９０；　Ｎ、
１３．７３゜ＣＩ、６．９５ 実測値：Ｃ，４９，４４；　Ｈ，７，３３，Ｎ、１４．
１４二ＣＩ、６．９５ 実施例９２ 化合物■（３０７，３ｍｇ）、ソルビン酸（１０３ｍｇ
）。
Ｅｌ、Ｎ（０，１６１１ｄｌ）をＤＭＦに溶解し、水冷
下ＨＯＢＴ（１２４ａ＋ｇ）及びＤＣＣ（１８９ｍｇ）
を順次加え、３０分間攪拌後さらに室温で１６時間攪拌
した。反応液を濃縮し、希塩酸（２５ｄ）を加え、ｐＨ
１，８に調整後、酢酸エチル（１３ｄ）で３回洗浄し、
ｌＮ−ＮａＯＨでＩ）Ｈ６，７に調整した。濃縮後ダイ
アイオンＨＰ−２０（５０−１００メツシユ、２０＋ｄ
）のカラムクロマトグラフィーに付し、水（１００ｎｅ
）、　Ｉ　０％、２０％、５０％メタノール水（各６０
−）及び５０％メタ／−＃−０，０１ＮＨＣＩ（６０ｄ
）で順次溶出し、２０−に分画した。
各両分を高速液体クロマトグラフィー〔移動相：２６％
アセトニトリル１０．０１Ｍリン酸緩衝液（１）Ｈ３，
Ｏ））により分析し、単一ピークを示す画分を集めて濃
縮後、凍結乾燥すると化合物９゛２の塩酸塩（３０２ａ
＋ｇ）が白色粉末として得られた。
元素分析値：Ｃｔ＋Ｈ３ｔＮｓ０４・ＨＣｌ−１，５Ｈ
ｔＯ計算値：Ｃ，５１，７９；　Ｈ，８，４９；　Ｎ、
１４．３ｇ。
ＣＩ、７．２８ 実測値：Ｃ，５１，５８；　Ｈ，ＬＳＩ；　Ｎ、１４．
１０：Ｃ１，７，４８ 実施例９３ 一邦一 化合物９２の一塩酸塩（１８６ｍｇ）を０．０３Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ７，０，１００ｄ）に溶解し、シュード
モナス・アシボランスＩＦ０．１３５８２の菌体（１０
ｇ）を加え、３７℃で１４時間振盪した。
反応液を遠心分離し、上清液をＩ　ＲＣ−５０（ＮＨ，
、Ｉ　４ｄ）カラムを通過させた。水、０．５Ｍ。
１．０Ｍ、１．５Ｍ、及び２，０Ｍ食塩水（各７０−）
で順次溶出し、各１４−に分画した。各両分を高速液体
クロマトグラフィー〔移動相：６％アセトニトリル１０
．０１Ｍリン酸溶液（ｐＨ３、０）　）により分析し、
単一ピークを示す画分を集め濃縮した。濃縮液を活性炭
カラム（１０１ｎｌ）を通過させ、水（５０１ｎｌ）、
８％イソブタノール水（６０ｄ）で溶出し、各ｌＯ−に
分画した。各両分を高速液体クロマトグラフィー〔移動
相：同上〕で分析し、単一ピークを示す両分を集めて減
圧下濃縮後、凍結乾燥すると化合物９３の二塩酸塩（９
９Ｄ）が白色粉末として得られた。
元素分析値：Ｃ，ｓＨ，、Ｎ、、・２　ＨＣ１・１．Ｏ
Ｈ，０計算値：Ｃ，４３，２７；　Ｈ，７，５０，Ｎ、
１６．８２゜Ｃ１，１７，０３ 実測値：Ｃ，４３，２７；　Ｈ，８，２３，Ｎ、１６．
８５゜ＣＩ、ｌフ、０３ 実施例９４ 倶− 化合物Ｉの二塩酸塩（１７０ｍｇ）を水（３０旙）に溶
解し、ダウエックスｌＸ２（ＯＨ−型、５〇−１００メ
ツシユ、１５ｗｒｌ）のカラムクロマトグラフィーに付
した。通過液、および水洗液を合わせて、濃縮後凍結乾
燥して化合物見±の粗粉末（１４１ｍｇ）を得た。粗粉
末を水（３０ａＪ）に溶解し、アンバーライトＣＧ−５
０（Ｈ＋型、１００−２００メツシユ、１５ｄ）のカラ
ムクロマトグラフィーに付した。水（４５ｄ）、０．５
％アンモニア水（７５１Ｒ１）で順次洗浄後、２％アン
モニア水（４５ｄ）で溶出した。溶出液を濃縮後凍結乾
燥して化合物１１の白色粉末（１００ｍｇ）を得た。
Ｉ　Ｉｔ　　ｖ　　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：３３２０
，１６６０．１５５０ｌａＸ 元素分析値：　ＣＩｓ　Ｈｔ　＊　Ｎ　４０４・Ｈｔ　
Ｏ計算値：Ｃ，５２，３１；　Ｈ，８，Ｌ９；　Ｎ、１
６．２７実測値：Ｃ，５２，６２；　Ｈ，？、３６．　
Ｎ、１５．６０実施例９５ 化合物ＸＸＩＶ（１０８ｍｇ）を３％炭素水素ナトリウ
ム水（１５艷）に溶解し、無水酢酸（０，１７ｄ）を加
え室温で３時間攪拌後、ダウエックス５０Ｗ−Ｘ２（Ｈ
”、璽０−）を加え、さらに３０分間攪拌した。樹脂を
ろ別し、水（４０ｄ）で洗浄した。
ろ液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、凍結乾燥して化合
物９５の粗粉末（１２３ｍｇ）を得た。これをシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル：メタノール＝７：ｌ、５：１，４：１、及び３：Ｉ
（各６０Ｍ１）で順次溶出して、各１２−に分画した。
各両分をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（移動相：
酢酸エチル：メタノール＝３：ｌ）で分析し、単一スポ
ットを与える画分を集めて濃縮乾固し、化合物９５の白
色粉末（６９ｍｇ）を得、これをアセトンから結晶化し
化合物９５の無色結晶（４４ｍｇ）を得た。
元素分析値：Ｃ＋ｔＨ＊。Ｎ　＊　Ｏ１１計算値：Ｃ，
５０，７６；　Ｈ，７，７４，Ｎ、１０．７６実測値：
Ｃ，５０，６ｇ、　Ｈ，７，８０，Ｎ、１０．５０実施
例９６ 敗 化合物上の二塩酸塩（ｔ９６ｍｇ）を水（１，８ｄ）。
ジオキサン（５，２ｄ）に溶解し、室温でＮ−プロモス
クシニミド（８７Ｂ）を加え、６０分間攪拌した。減圧
下ジオキサンを留去し、反応液をアンバーライトＣＧ−
５０（タイプＩ、ＮＨ，，２０ｄ）を通過させ、水０．
１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ。
０　、５　Ｍ　、　０　、６　Ｍ　、　０　、８　Ｍ　
、食塩水（各６０−）及び１．０Ｍ、１．５Ｍ食塩水（
各２００ｄ）で溶出し各２０旋に分画した。各画分を高
速液体クロマトグラフィー〔移動相：２５％メタノール
１０．０１Ｍリン酸溶液（ｐＨ３、０）　）で分析し、
はぼ単一ピークを示す両分を集めて減圧濃縮し、ダイア
イオンＨＰ−２０（５０−１００メツシユ、１５ｄ）カ
ラムクロマトグラフィーに付した。水（ｌｏａｗｒｌ）
で溶出し、各１５蔵に分画した。各両分を高速液体クロ
マトグラフィー〔移動相：同上〕により分析し、単一ピ
ークを示す両分を集めて減圧濃縮後、凍結乾燥して化合
物９６の二塩酸塩（４５Ｂ）を白色粉末として得た。
元素分析値：　Ｃ＋　ｓ　Ｈｔ　ｅ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｃ
Ｉ・２ＨＣ１・８、ＯＨ，０ 計算値：Ｃ，３１，２３；　）（，７，６９；　Ｎ、１
２．１４実測値：Ｃ，３１Ｊ２：　Ｈ２Ｓ、９７：　Ｎ
、１２．０６実施例９７−１２０（第１３表） 実施例１と同様の方法により、化合物（ＸＩ）の二塩酸
塩を種々のカルボン酸（Ｒ’　ＣＯｔ　Ｈ）あるいはそ
の誘導体を用いてアシル化（工程Ａ）し、次いで脱保護
反応（工程Ｂ）に付して実施例９７−１２０の化合物を
得た。反応条件、収量、生成物の物理化学的性状の一部
を表に示した。
実施例１２１−１２３（第１４表） 実施例５４と同様の方法により化合物（ＸＸ■）を種々
のアミン類（Ｒ’ＮＨ，）を用いてアミド体を得（工程
Ａ）、次いで脱保護反応（工程Ｂ）に付して実施例＋２
１−１２３の化合物を得た。反応条件。
収量、生成物の物理化学的性状の一部を表に示した。
（以　下　余　白） 実施例１２４−１３０（第１５表） 実施例６７と同様の方法により、化合物５２ｂを種々の
カルボン酸（Ｒ’Ｃ０ｔＨ）又はその誘導体を用いてア
シル化に付しく工程Ａ）、その後脱保護反応に付して（
工程Ｂ）、実施例１２４−１３０の化合物が得られた。
反応条件、収量、生成物の物理化学的性状の一部を表に
示した。
（以　下　余　白） 実施例１３１ 化合物Ｉ（２２２ｍｇ）をＤＭＦ　　２ｄに溶解し、Ｅ
ｔ、Ｎ　　１０５μ１２を加えて５分後に、ＨＣＯ，Ｈ
３５ｍｇ、ＨＯＢＴ　　１０２ｍｇおよびＤＣＣ１５５
ｍｇを加え室温で４日間反応させた。減圧下に濃縮し、
残渣をＩ　ＲＡ−４０１（ＣＩ−）樹脂カラム（２０ｄ
）処理し、１００Ｍ１．の水で溶出した。溶出液を濃縮
後、Ｉ（Ｐ−２０カラム（１５０ｄ）精製に付し５％Ｅ
ｔＯＨ−Ｈ，Ｏで溶出する。溶出液を凍結乾燥すると１
３１　（３８ｍｇ）が淡黄色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　１６９０，１６５０．１
５４０ａｘ 元素分析値：　　Ｃ＋ｓＨｔｔＮ　ｓｏ　＊ＨＣ１・１
．５Ｈ１゜計算値：Ｃ，４６，１０；　Ｈ，？、４９；
　Ｎ、１６．１１１０実測値：Ｃ，４５，８８；　Ｈ，
７，６２；　Ｎ、１６．６３実施例１３２ 化合物上（２２２ｕｇ）をＨＣＯｔ　Ｈ４Ｍに溶解し、
水冷下にＡｃｔＯ２滅を加え、室温で２　、５　ｈｒか
きまぜた。減圧下に濃縮後、残渣を水に溶解しＩＲＡ−
４０１（ＣＩ−）カラム（２０滅）処理し、水１５０−
で溶出した。溶出液は濃縮後、ＨＰ−２０カラム（７０
ｄ）クロマトで精製し５％ＥｔＯＨ−Ｈ，０で溶出する
。溶出画分を凍結乾燥すると１３７ｍｇの１３２が無色
粉末として得られた。
Ｉ　ＲＪ／　ＫＢｒＣｌ−’：　１７２０，１６９０．
１６６０．１５４０ａＸ 元素分析値：　　Ｃ１７ＨｘｔＮａＯｓＨｃ１”Ｈｔ０
計算値、Ｃ，４６，８４，Ｈ，６，９４，Ｎ、１６．０
７実測値：Ｃ，４６，６６；　Ｉ−Ｉ、７．１９．　Ｎ
、１５．８９実施例１３３ 化合物上（１７７ｍｇ）をＤＭＦ　　２ｄに懸濁し、Ｅ
ｔ、Ｎ８４μａを加え５分間かきまぜた。反応液にＮ−
Ｂｏｃ・グリシン８４ｍｇ、ＨＯＢＴ　　２７ｍｇ。
ＤＣＣＩｏｏｍｇを加え室温で３日間反応させた。
減圧下にＤＭＦを留去後、残留物を少量の水に溶解し、
Ｉ　Ｎ−ＨＣｌでｐＨ３に調整後、）ＩＰ−２０カラム
（７０ｄ）で精製し３０％ＥｔＯＨ−ＨｔＯで溶出する
。溶出画分を凍結乾燥すると１９４Ｂの１３３ａが無色
粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢ’　ｃｍ−’：　ｌ−７１０（ｓｈ）、
１６９０，１６６０．１５５０ａｘ 元素分析価基　Ｃ□Ｉ（ｓｓＮａＯｓＨｃｌ・０．５Ｈ
ｔＯ計算値；Ｃ，５０，０４；　Ｈ，７，６４；　Ｎ、
１５．９２実測値：Ｃ，４９，８８；　Ｈ，７，７７、
Ｎ、１５．８１化合物１３３ａ（１９３ｍｇ）に水冷下
ＴＦＡ　　２ｄを加えたのち、室温で１時間かきまぜた
。減圧下に濃縮後、残留物を少量の水に溶解してＨＰ　
−２０カラム（７０−）にて精製し５％ＥｔＯＨ−Ｈ，
Ｏで溶出する。目的の溶出画分を濃縮後、■ｒｔＡ−４
０１（ＣＩ−）カラム（２０旙）処理し、６０蔵の水で
溶出、溶出液を凍結乾燥すると１３３ｂ（１２９ｍｇ）
が淡黄色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｌｌｌ−’：　１６９０，１６５５
．１５４５ｎ＋ａｘ 元素分析値：　　Ｃｔ７ＨａｏＮａ０４２ＨＣ１−Ｈｔ
Ｏ計算値：Ｃ，４３，１３；　Ｈ，７，２４，Ｎ、１７
．７５実測値：Ｃ，４２，９６；　Ｈ，７，４８；　Ｎ
、１７．５２実施例１３４ 上−〉 化合物上（１７７ｍｇ）、ＤＬ−Ｎ−Ｂｏａ−セリン９
９ｍｇをＤＭＦ　　２−に溶解し、ＥｔｓＮ　　８４　
Ｂ（１゜ＨＯＢＴ　　２７ｍｇ、ＤＣＣｌ　００ａｇを
加え室温で２０時間反応させた。減圧下にＤＭＦを留去
し、残留部をＨＰ−２０カラム（７０ｄ）にて精製し３
０％ＥｔＯＨ−ＨｔＯで溶出する。溶出液を凍結乾燥す
るとｌ　３４ａ（２４０ｍｇ）が無色粉末として得られ
た。
Ｉ　　Ｒｖ　　ＫＢ’ｃｍ−凰　：　　　１７１０（ｓ
ｈ）、１６９０．１６６０，１６５０．１５４０ｆｌａ
Ｘ 元素分析値：　　Ｃ＊ａＨ４ｏＮｓＯｙＨＣ１・ＨｔＯ
計算値、Ｃ，４ｇ、７１．　Ｈ，？、６４．　Ｎ、１４
．８２実測値：Ｃ，４８，５０；　Ｈ，７，７ｇ、　Ｎ
、１４．７３１３４ａ−〉 化合物１３４ａ（２４０ｍｇ）に水冷下、２１Ｒ１のＴ
ＦＡを加え室温で１時間かきまぜた。減圧下に濃縮後、
残留物をＩ（Ｐ−２０カラム（７０ｄ）クロマトグラフ
ィーニ付し、５％Ｅ　ｔ　ＯＨＨｔ　Ｏテ溶出した。溶
出液は濃縮後、Ｉ　ＲＡ−４０Ｉ　ＣＣＩ−）カラム（
２０ｄ）にて処理し、６ｏ−の水で溶出した。
溶出液を凍結乾燥すると１３４ｂ（１２３ｍｇ）が無色
粉末として得られた。
Ｉ　　ｎ　　！／　ＫＢｒＣｌ−’：　　１６９０，１
６５０．１５４５１１８Ｘ 元素分析値：　　Ｃ＋＊ＨｓｔＮｅＯｓ２ＨＣ１−１，
５Ｈｔ。
計算値：Ｃ，４２，１９；　Ｈ，７，２ｇ：　Ｎ、１６
．４０実測値：Ｃ，４２，００；　Ｈ，７，４３，Ｎ、
１６．２１実施例１３５ １　−〉 ＤＬ−Ｎ”、Ｎ”−ｄｉＢｏｃ−リジン１６７ｎ＋ｇの
Ｔｌ１ｌ”２滅溶液に、ＨＯＢＴ　　６５ｍｇ、ＤＣｏ
　　９９ｍｇを加え室温で１．５時間かきまぜた。化合
物上（１７７ｍｇ）を８．０　３ｄに溶解し、重炭酸水
素ナトリウム５１Ｂを加え、水冷下にかきまぜながら上
記調製した活性エステルのＴＨＦ溶液を加えたのち、室
温で３時間反応させた。水冷下にＩＮ−ＭＣＩを加えて
ｐＨ３、０に調整後、減圧下にＴＨＦを留去し、残留部
を）ＩＰ−２０カラム（６０ｄ）クロマトグラフィーに
付し、４０％ＥｔＯＨ−１１，０で溶出した。溶出画分
を凍結乾燥すると２４５ｍｇの１３５ａが無色粉末とし
て得られた。
Ｉ　ＲＩ７ＫＢｒｃｍ−’：　１７１０（ｓｈ）、１６
９０，１６６０．１５２５ａＸ 元素分析値：　　Ｃｓ　ｌＨｓ　ｓ　Ｎ　？　０　＠　
ＨＣｌ・０．５ＨｆｆｉＯ計算値：Ｃ，５３，２５；　
Ｈ，Ｃ２２；　Ｎ、１４．０２実測値：Ｃ，５３，１９
；　Ｈ，８，２９，Ｎ、１３．８２化合物１３５ａ（２
４４ｍｇ）に水冷下、３１１ｒｌのＴＦＡを加え室温で
１．５時間かきまぜた後、減圧下に濃縮した。残留物を
ＨＰ−２０カラム（６０ｄ）クロマトグラフィーに付し
、５％ＥｔＯＨ−Ｈ，Ｏで溶出した。溶出液は濃縮後、
ｔＲＡ−４０１（Ｃ１−）カラム（２０＋Ｒ１，）にて
処理し、６０ｄの水で溶出した。溶出液を凍結乾燥する
と１３５ｂ（１４４ｍｇ）が淡黄色粉末として得られた
。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ””：　１６８５，１６５０．１５
４０Ｏ＋ａＸ 元素分析値：　　Ｃ＊＋ＨｓｓＮｖ０４３ＨＣ１１，５
ＨｔＯ計算値：Ｃ，４２，７５：　Ｈ，７，６９，Ｎ、
１６．６２実測値：Ｃ，４２，６４；　Ｈ，？、８１．
　Ｎ、１６．４９実施例１３６ 上　　　−〉 Ｌ−Ｂｏｃ−Ａｌａ（１１４ｍｇ）を２−のＴＨＦに溶
解し、ｌ−１０ＢＴ　　８１ｍｇ、ＤＣＣ１２４ｍｇを
加え室温で１時間かきまぜた。化合物１（２２１ｍｇ）
を２滅のＨ，Ｏに溶解して冷却し、８４ｍｇの重炭酸水
素ナトリウムを加え、ついで上記で調製した活性エステ
ルのＴＨＦ溶液を加えたのち、室温で１．５時間反応さ
せた。水冷下にｌＮ−ＨＣｌでｐＨ３，０に調整後、減
圧下にＴＨＦ’を留去し不溶物をろ去した。ろ液をＨＰ
−２０カラム（６０ｄ）クロマトグラフィーに付し、３
０％ＥｔＯＨ−ＨｔＯで溶出する画分を凍結乾燥すると
１３６ａ（２４６１ｕｇ）が無色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢ’ｃｍ−’：　１７１０（ｓｈ）、１６
９０，１６５５．１５４０ａＸ 元素分析値：　　ＣＩ３Ｈ４゜Ｎ、０６ＨＣＩ・■（，
０計算値：Ｃ，５０，１３；　Ｈ，７，８６，Ｎ、１５
．２５・実測値：Ｃ，４９，８５；　Ｈ，７，９７，Ｎ
、１５．０４１３６ａ　　−〉 化合物１３６ａ（２０１＋ｇ）に水冷下２−のＴＨＥを
加え、室温でｌｈｒかきまぜた。減圧下に濃縮し、残留
部をＨＰ−２０カラム（６０ｄ）クロマトグラフィーに
付し、５％Ｅ　ｔＯＨ−Ｈｔｏで溶出した。溶出液は濃
縮後、Ｉ　ＲＡ−４０１（ＣＩ−）カラム（２０ｄ）処
理し、６０ｄの水で溶出し、凍結乾燥するとＩ　３６ｂ
（１４５ｍｇ）が淡黄色粉末として得られた。
ｒ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　１６９０，１６５５．１
５５０ａｘ 元素分析値：　　ＣｒａＨｓｔＮａＯｈ・２Ｉ−ＩＣＩ
−Ｈ１Ｏ計算値：Ｃ，４４，３６；　Ｈ，７，４４，Ｎ
、１７．２４実測値：Ｃ，４４，２９；　Ｈ，７，６１
，Ｎ、１７゜１１実施例１３７ １　−〉 ｊ（ＨＢｏｃ Ｄ−Ｂｏａ−Ａｌａ　１１４ＤをＴＩ−ＩＦ’２ｄに溶
解し、ＨＯＢＴ　　８１ｍｇ、ＤＣＣＩ　２４ｍｇを加
え室温でｌｈｒ反応させた。化合物上（２２１ｍｇ）を
２−の水に溶解し、重炭酸水素ナトリウム８４ｍｇを加
え、ついで水冷下に上記調製した活性エステルのＴＨＦ
溶液を加えて室温で１．５ｈｒかきまぜた。
水冷下にｌＮ−ＨＣｌでｐＨ３，０に調整後、減圧下に
ＴＨＦを留去し、不溶物をろ去した。ろ液はＨＰ−２０
カラム（６０ｄ）クロマトグラフィーに付し、３０％Ｅ
ｔＯＨ−Ｈ，Ｏで溶出する部分を凍結乾燥すると１３７
ａ（２３５ｍｇ）が無色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　１７１０（ｓｈ）、１６
９０，１６６５，１６５０．１５３０ａｘ 元素分析値：　Ｃｔ３Ｈ＋ｏＮｓＯａ’ＨＣＩ”０．５
１−［ｔＯ計算値：Ｃ，５０，９６；　Ｈ，７，８１，
Ｎ、１５．５０実測値：Ｃ，５０，７１；　Ｈ，７，９
ｇ、　Ｎ、１５．３５化合物１３７ａ（２３０ｍｇ）を
２屁のＴＨＦ’に水冷上溶解し、室温でｌｈｒ反応させ
たのち、減圧下に濃縮した。残留物をＨＰ　−２０カラ
ム（６０ｄ）クロマトに付し、５％ＥｔＯＨ−ＨｔＯで
溶出した。
溶出液を濃縮後、Ｉ　ＲＡ−４０１（Ｃ１−）カラム（
２０ｄ）にて処理し６０ｄの水で溶出、凍結乾燥すると
１３７ｂ（１４３ｍｇ）が無色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｔｓ−’：　１６９０〜１６４０．
１５４５ａｘ 元素分析値：　Ｃ＋　ａ　Ｈｓ　ｔ　Ｎ　ｅ　Ｏａ・２
ＨＣ１・■（，０計算値：Ｃ，４４Ｊ６；　Ｈ，７，４
４，Ｎ、１７．２４実測値：Ｃ，４４，１８；　Ｈ，７
，５８，Ｎ、１７．１３実施例１３８ １　−〉 化合物上（８４４ｍｇ）を１８ｄｌのＭｅＯＨに溶解し
、ベンツアルデヒド０．４８５ｍｆｆ１を加えて室温で
３０分かきまぜた。反応液にＮ　ａ　Ｂ　Ｈａ　ＣＮ２
８３ｍｇおよび酢酸０．７蔵を加え、室温で３ｈｒかき
まぜたのち、ベンツアルデヒド０．２５４１１ｒ１゜Ｎ
ａＢＨｓＣＮ　　１５７ｍｇを追加しさらにｌｈｒかき
まぜた。減圧下に濃縮後、残留部を水に溶解し、Ｉ　Ｎ
−ＨＣｌでｐＨ３に調整、ついでＨＰ−２０カラム（３
５０ｄ）クロマトグラフィーに付し、２０％Ｅ　ｔ　Ｏ
ＨＨｔ　Ｏで溶出した。溶出画分を凍結乾燥すると１３
８（６６７ＩＩ１ｇ）が無色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｔａ−’：　１６ｇ０．１６４０．
１５３０１ｌａｘ 元素分析値：　Ｃ＊　ｔ　Ｈ３ｓ　Ｎ　ａ　Ｏコ・２Ｈ
Ｃｌ　’　Ｈｔ’０計算値：Ｃ，５２，１７；　Ｈ，７
，３６，Ｎ、１３．８３実測値：Ｃ，５２，０２；　Ｈ
，７，４９，Ｎ、１３．６９実施例１３９ １　−〉 Ｌ−Ｂｏｃ−８ｅｒ（１５４ｍｇ）をＴＨＦ　　３−に
溶解し、ＤＣＣｌ　５５１１ｇ、ＨＯＢＴ　　１　Ｏ２
ｌｌ１ｇを加えて室温でｌｈｒかきまぜた。化合物Ｔ（
２３４ｍｇ）を水３ｄに溶解し、炭酸水素ナトリウム４
２ｍｇを加えて水冷した。上記調整した活性エステルの
ＴＨＦ溶液を水冷下に加えたのち室温で２　、５　ｈｒ
かきまぜた。不溶物をろ去後、ろ液をｌＮ−ＨＣｌでＩ
）Ｈ３，０に調整、ついでＨＰ−２０カラム（６０轍）
で精製し、５％ＥｔＯＨ−ＥｔＯＨで溶出する。溶出画
分を凍結乾燥してＢｏｃ誘導体２６１ｍｇを無色粉末と
して得た。水冷下Ｂｏｃ体に２１Ｒ１の’ｌ’　ＦＡを
加え、室温でｌｈｒかきまぜた後、減圧上濃縮し、残留
部をＨＰ　−２０カラム（６０１ｎ１）クロマトに付し
、５％ＥｔＯＨ−Ｈ，Ｏで溶出した。溶出液は濃縮して
Ｉ　ＲＡ−４０１（ＣＩ−）カラム（２０旙）にて処理
し、６０旙のＨ，Ｏで溶出、凍結乾燥すると１３９（１
２０ｍｇ）が淡黄色粉末として得られた。
Ｉ　ＲνＫＢｒｃｍ−’：　１６９０，１６５０．１５
５０１１３Ｘ 元素分析値：　Ｃ＋　ｓ　Ｈｓ　ｔ　Ｎ　ｅ　Ｏｓ・２
ＨＣ１・１．５Ｈ，０計算値：Ｃ，４２，１９；　Ｈ，
７，２８；　Ｎ、１６．４０実測値：Ｃ，４２，０４；
　Ｈ，７，４４，Ｎ、１６．２７実施例１４０ ↓　　−〉 化合物上（１８８ｍｇ）を３藏のＨｌｏに溶解し、室温
でかきまぜながら、ベンジルホルムイミデート・ＨＣＩ
塩１０３ｍｇ、炭酸水素ナトリウム１０１ｍｇを加え室
温で３ｈｒ反応させた。反応液にベンジルホルムイミデ
ートＨＣＩ塩１３８Ｄ、ＮａＨＣＯ３１０１ｍｇを追加
し、さらに１８ｈｒ、２Ｇｈｒ後にそれぞれの２０６Ｄ
、　　１０１ｍｇ、２０６Ｄ、　１’　０１ｍｇを追加
して、さらに１５ｈｒ反応させた。反応液に水冷下ｌＮ
−ＨＣｌを加えてＩ）Ｈ３に調整し、ＨＰ−２０カラム
（１２０ｄ）クロマトに付し５％ＥｔＯＨ−Ｈ，０で溶
出した。溶出画分を凍結乾燥すると１４０（７７ｍｇ）
が無色粉末として得られた。
Ｉ　ＲシＫＢ’ｃｍ−’：　１６９０，１６５０．１５
４０ａｘ 元素分析値：Ｃ１ａＩ−１ｔａＮａｏｓ・２ＨＣ１−Ｈ
１Ｏ計算値：Ｃ，４３，３４；　Ｈ，７，２７，Ｎ、１
８．９５実測値：Ｃ，４３，１５；　Ｈ，７，４８，Ｎ
、１８．６９実施例１４１ 土　　　−〉 Ｂｏｃ コｌ 化合物上（６００ｍｇ）をＤＭＦ’　　５ｄ、水１ｄに
溶解し、Ｅ　ｔｓ　Ｎ　３００　ｍｇ、　Ｎ　、　Ｎ　
’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８’−メ
チルイソチオ尿素４５０ｍｇを加え５０℃で８時間かき
まぜた。減圧下にＤＭＦを留去し、残留部をＩ　Ｎ　−
ＨＣｌでｐＨ３に調整後、ＨＰ−２０カラム（３５０ｄ
）クロマトグラフィーに付し、２０％ＭｅＯＨＨ＊Ｏで
溶出する両分を凍結乾燥すると１４１ａ（４００ｉ＋ｇ
）が無色粉末として得られた。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　１７１０（ｓｈ）、１６９
０，１６５５．１５４０ａｘ 元素分析値：　Ｃｔ　ａ　Ｈ−ａ　Ｎ　？　Ｏｓ・ＨＣ
Ｉ・０．５Ｈ，０計算値：Ｃ，５３，７４；　Ｈ，８，
１５，Ｎ、１６．８７実測値：Ｃ，５３，６９；　Ｈ，
８，０９，Ｎ、１６．９３１４１ａ　　−〉 Ｈ 化合物１４１ａ（４００ｍｇ）を２Ｎ−ＨＣ１４ｄに溶
解し、室温で３時間反応させた。反応液をＨＰ−２０カ
ラム（３５０戒）クロマト精製し、ｌＯ％ＭｅＯＨ−Ｈ
ｔｏで溶出する両分を凍結乾燥すると、１４１ｂ（２５
０ｍｇ）が無色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｒａ−’：　１６９０，１６５０．
１５３０１１８！ 元素分析値：Ｃ＋５Ｈｔｅｆ’Ｌ＋Ｏｓ・２ＨＣ１−Ｈ
！０計算値：Ｃ，４１，９２；　Ｈ，７，２６，Ｎ、２
１．３９実測値：Ｃ，４１，７３；　Ｈ，７，４９，Ｎ
、２１．１３実施例１４２ 土　　−〉 化合物！（２，３５ｇ）を２Ｎ−ＨＣＩ　２００−に２
溶解し、４０分間加熱還流させたのち、減圧下に濃縮乾
固した。残留部をＨ，０：ＴＨＦ（１：１）１００−に
溶解し、水冷下に２Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ９，０とし２，
２．２−トリクロロエトキシカルボニルクロライド２．
０７ｄを加え、２Ｎ−Ｎａ０１−１で反応液のｐＨを８
．０〜９．０に保ちながら室温でｌｈｒかきまぜた。反
応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残留部
にエーテルを加え析出した結晶をろ取するとｔ４２（１
，３１ｇ）が得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｔａ−’：　１７４５，１７２５，
１６６５．１５４０ａＸ 元素分析値：　Ｃ１ｓ　Ｈｌ＊　Ｃｌ　ｘ　Ｎ　ｔ　Ｏ
ａ計算値：Ｃ，４７，６３；　Ｈ，５，０６，Ｎ、７．
４１実測値：Ｃ，４７，５８；　Ｈ，５，１１，Ｎ、７
．３８実施例」４３ Ｌ１主−〉 化合物１４２（７４３ｍｇ）をＭｅＯＨ２０ｄに懸濁し
、２８％ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ溶液０．３ｄを加え室温
で２ｈｒかきまぜたのち、酢酸０．３−を加えて減圧上
濃縮した。残留物に飽和食塩水を加え、Ａｃ０Ｅｔ−Ｔ
ＨＰ（２：１）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下に濃縮し、残留部をシリカゲルカラム（４０ｇ
）クロマトに付しＥｔｏＡｃ：ＣＨＣｌ５＝３：１で展
開すると１４３（４６２ｍｇ）が無色泡状物として得ら
れた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　１７４０．１７２０　（
ｓｈ）、１６４０．１５４０ａｘ 元素分析値：　Ｃｔ　ｓ　Ｈ１３Ｃ１ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏｅ
計算値：Ｃ，４３，１２，Ｈ，５，２０：　Ｎ、６．２
８実測値：Ｃ，４３，３０；　Ｈ，５，１４；　Ｎ、６
Ｊ７実施例１４４ Ｌ先２　−〉 ！４４ 化合物１４２（４１４ｍｇ）をＭｅＯＨ１０ｄに懸濁し
、２８％ＮａＯＭｅ／　ＭｅＯＨ溶液０．３−を加え室
温で１８ｈｒ反応させた。酢酸０．３−を加えて減圧下
に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（３５ｇ）クロマ
トグラフィーに付し、ＥｔｏＡｃ；ＣＨＣｌ５：ＭｅＯ
Ｈ＝ｌ　Ｏ：Ｉ　Ｏ：１で展開すると１４４（２２０ａ
ｇ）が無色結晶として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃａｂ−’：　１７３０，１７１０，
１６７５．１５５０ａｘ ａｐ：１４１〜１４３℃ 元素分析値：Ｃ，、Ｈ！。Ｎ、０゜ 計算値：Ｃ，５６，７５；　Ｈ，６，８０，Ｎ、９．４
５実測値：Ｃ，５６，６２，Ｈ，６，９３，Ｎ、９Ｊ２
実施例１４５ Ｌ支主−一→ 化合物１４３（３６０１１１ｇ）をＣＨ，Ｃ１＊　　１
Ｏｒｄに溶解し、ＢＰ３ＥｔｆＯ／ＣｌＣｌ４．ＣＨ，
ＣＩ（０，５ｍｍｏｌ／ｍｅ）溶液０．３４Ｔｎｌを加
え、ついで過剰量のＣＨｔＮ　ｔ／ｅｔｈｅｒ溶液を加
えて１５分間かきまぜた。減圧下に濃縮後、残留部を酢
酸エチルに溶解し、重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、
Ｍｇ５Ｏ。
で乾燥した。減圧下に濃縮後シリカゲルカラム（３０ｇ
）クロマトグラフィーに付し、■ｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡ
Ｃ＝１７３で展開すると１５１ｍｇの１４５が無色油状
物として得られた。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｔ！ｌ−’：　１７４０，１７２０．
１６５０．１５５Ｇｌ１ａＸ 元素分析値：　Ｑ　ｌ　？　Ｈｔ　ｓ　Ｃｌ　ａ　Ｎ　
ｔ　Ｏｓ計算値：Ｃ，４４，４１；　Ｈ，５，４８；　
Ｎ、６．０９実測値：Ｃ，４４，３２；　Ｈ，５，３７
，Ｎ、６．１７実施例１４６ １４５−〉 化合物１４５（１７５ｍｇ）を２蔵のＥｔＯＨに溶解し
、ＩＮ−ＫＯＨＯ，７６１ｎ１を加え室温で２　、５　
ｈｒ反応させたのち、減圧下に濃縮し、ＩＮ−Ｉ−Ｉ　
ＣＩでｐＨ２，０に調整し酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
減圧下に濃縮した。濃縮物をＴＨＥ２１ｎ１．に溶解し
、ＨＯＢＴ　　６１ｍｇ、ＤＣ０９３ｍｇを加え室温で
ｌｈｒかきまぜた。
３−アミノプロピオアミジン・２ＨＣＩ塩９２ｍｇを水
２ｄに溶解し、ＮａＨＣＯｓ　７３＋＋＋ｇを加えた。
水冷下かきまぜながら、上記調整の活性エステル溶液を
加え、室温で１６ｈｒかきまぜた。減圧下に濃縮し、残
留部にＩ　Ｎ　−ＨＣｌを加えｐ）４２．０に調整後、
ＨＰ−２０カラム（７０威）クロマトグラフィーに付し
、３０％ＥｔＯＩ−１−Ｈ，Ｏ”ｌ？溶出する両分を凍
結乾燥して７９Ｂの＋４６ａを無色粉末として得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢ’ｃｔｓ−’：　１７２０．１６９５，
１５５０．１３９０ａｘ 元素分析値：　ｃ　、ｅＨｓｏ　Ｃ１，Ｎ　ａＯ５ｌｌ
ｃｌ　−０，５Ｈ，０計算値：Ｃ，４０，７３；　Ｈ，
５，７６；　Ｎ、１２．５０実測値：Ｃ，４０，５８；
　Ｈ，５，９９，Ｎ、１２．３８し４６ａ　　−〉 化合物１４６ａ（７８ｍｇ）をＡｃＯＨ２１ｎｌに溶解
し、Ｚｎ末１００ｍｇを加え室温でかきまぜた。
３０分毎にＺｎ末１００Ｂを３回追加したのちｌｈｒか
きまぜた。反応液をろ過、水洗し、ろ液を減圧下に濃縮
後ＨＰ〜２０カラム（７０ｄ）クロマトグラフィーに付
し、５％ＥｔＯＨで溶出する両分を凍結乾燥すると４８
ｍｇの１４６ｂが淡黄色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　１６６５，１６３０〜１
５５０．１４００ａｘ 元素分析値：　Ｃ＋ａＨｔ＊Ｎ　ｓｏ　５２Ａｃｏ　Ｈ
・Ｈｔ。
計算値：Ｃ，５０，３０；　Ｈ，８，２３，Ｎ、１４．
６６実測値：Ｃ，５０，０９；　Ｈ，８，４８，Ｎ、１
４．４０実施例１４７ し先±　−〉 化合物１４４（１６３ｍｇ）をＥｔＯＨ３１Ｒ１，に懸
濁し、ｌＮ−ＫＯ３１，１−を加え室温で３０分かきま
ぜた後、減圧下に濃縮した。濃縮物をｌＮ−１−Ｉ　Ｃ
ＩでｐＨ２，０に調整後、食塩を加えて飽和し、Ａｃｏ
Ｅｔ：ＴＨＦ（１：Ｉ）で抽出し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し
た。減圧下に濃縮し、残留部をＴＨＦ　　２ｄに溶解し
、ＨＯＢＴ　　８１ｍｇ、Ｄｅｃ　　１２４　ｍｇを加
え室温で１　、５　ｈｒかきまぜた。
３−アミノプロピオアミジン・２ＨＣＩ塩１３２ｍｇを
２−の水に溶解し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ５１０５ｍｇを加え
て水冷した。かきまぜながら上記調製した活性エステル
溶液を加え、室温で６ｈｒかきまぜたのち一夜反応させ
た。水冷下、ｌＮ−１−Ｉ　Ｃｌでｐ）（３、０に調整
後、ろ過、ろ液は減圧下に濃縮しＨＰ−２０カラム（７
０ｄ）クロマトグラフィーに付す。水で展開し、溶出画
分を凍結乾燥すると１１１ｍｇの１４７が淡黄色粉末と
して得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃ＋ａ−’：　１７１０（ｓｈ）、１
６９０，１６５５．１５４５ｌ１ａＸ 元素分析値：Ｃ，、Ｈ□Ｎ　ｓ　Ｏａ　ＨＣＩ　’　Ｈ
ｔ　Ｏ計算値：Ｃ，４７，３５；　Ｈ，６，９５，Ｎ、
１７．２５実測値：Ｃ，４７，１１；　Ｉ（，７，２０
，Ｎ、１７．００実施例１４８ ＸＶＩｌ 化合物Ｘ■（１８０ｍｇ）をｄｒｙ　ＤＭＦ　　２ｍＭ
に溶解し、ドライアイス−アセトン冷却下にＥｔｓＮＯ
，２８ｍ、ＭｅａＳｉＣＩ　０．１！を加え１０分間か
きまぜ、ついでクロル炭酸エチル０．１ｄを加え１０分
間かきまぜたのち、さらに２−メトキシエチルアミン０
．０７５ｄを加え室温で３０分間かきまぜた。減圧下に
濃縮し、残留部をＥｔＯＡｃに溶解し、重曹水、飽和食
塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム（５ｇ）クロマ
トグラフィーに付し、ＣＨＣｌａ：ＭｅＯＨ：Ａｃ０Ｅ
ｔ＝８５：ｌ　Ｏ＝５で展開すると１４８のＮ−Ｂｏｃ
誘導体７０ｍｇが得られた。これに２Ｎ−ＨＣＩ　３ｔ
Ｉｉを加えて４時間反応させたのち、活性炭カラム（白
鷺Ａ、武田薬品工業製、３ｇ）クロマトグラフィーに付
し、６０％Ｅ　ｔ　ＯＨ−Ｉ−１ｔ　Ｏから８０％Ｅｔ
ＯＨ−ＨｔＯで溶出する両分を凍結乾燥すると１４８（
５０ｍｇ）が無色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒａｍ−’：　１６９０，１６６０．１
６５０ａｘ 元素分析値：　Ｃ＋ｓＨｔｑＮ　ｓｏ　４ＨＣ１・０．
５Ｈ！０計算値：Ｃ，５０，２０；　Ｈ，８，１５，Ｎ
、１１．７１実測値：Ｃ，５０，０４；　Ｈ，８，３０
，Ｎ、１１．６２実施例１４９ ５２ｂ　　−〉 化合物５２ｂ（１６７ｍｇ）をＤＭＦ’　　２ｄに溶解
し、１．１’−カルボニルジイミダゾール８１ｍｇを加
え、アルゴン気流中８０分間かきまぜたのち、３−ヒド
ロキシプロピオアミジン７８ＩＩ１ｇを加え室温で１８
ｈｒ反応させた。減圧下にＤＭＦを留去し、残留部にア
ニソール２ｄ、ＴＦＡ　　２−を加え室温で１．５ｈｒ
かきまぜた。減圧下に濃縮後、ＨＰ−２０カラム（７０
鑓）クロマトグラフィーに付し、水で展開し、溶出画分
を凍結乾燥すると１４９（４４ｍｇ）が無色粉末として
得られた。
、　　Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　１６７５，１５４
０ＢａＸ 元素分析値：Ｃ＋５ＨｔｓＮ４０ａ・２ＣＦ３ＣＯｔＨ
計算値：Ｃ，４０，５０；　Ｈ，５，１９，Ｎ、９．９
４実測値：Ｃ，４０，２７；　Ｈ，５，３１，Ｎ、９．
７７実施例＋５０ 化合物Ｉ・（５，Ｏｇ）、２Ｎ−ＨＣＩ　４００ｍｌの
混合物を６ｈｒ加熱還流後、減圧下に濃縮し、残留物を
ＨｔＯ：ＴＨＦ（１：１）１００ｄに溶解した。水冷下
にかきまぜなからｐＨが８．０〜９．０に保つ様に、カ
ルボベンゾキシクロライド９．０７５ｄおよび２Ｎ−Ｎ
ａＯＨを交互に加えた。室温でｌｈｒかきまぜたのちＥ
ｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層をＩ　Ｎ−ＨＣｌつい
で飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下
に濃縮し、残留部をシリカゲルカラム（１６０ｇ）クロ
マトグラフィーに付し、Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝３
：２で展開すると１５０（３，３０２ｇ）が結晶として
得られた。
Ｉ　ＲＪ／　ＫＢ’ＣＩ−’：　１７６０．１７３０〜
１６’９０．１５４０Ｉ！Ｉａｘ 元素分析値：ＣｔＪＩ□Ｎ、０６ 計算値：Ｃ，６４，０７；　Ｈ，５，８７，Ｎ、６．７
９実測値：Ｃ，６３，８８；　Ｈ，６，０２，Ｎ、６．
９１実施例１５１ 化合物１５０（１，６５ｇ）をＭｅＯＨ３０ｍｅに懸燭
し、２８％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液０．４−を加え室
温で３０分間反応させた。反応液に酢酸０．４−を加え
たのち、減圧下に濃縮し、残留部をＥｔｏＡｃに溶解し
、水洗、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。
減圧下に濃縮し、残留部をｄｒｙ　ＣＨ＊Ｃ１ｔ２５１
ｎ１に溶解し水冷下、ジイソプロピルエチルアミン２．
７９蔵、メトキシメチルクロライド１．２２ｄを加え室
温で３日間反応させた。減圧下に濃縮後、ＥｔＯＡｃに
溶解し、水洗、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥、濃縮後シリカゲルカ
ラム（３０ｇ）クロマトグラフィーに付し、Ｅ　ｔｏ　
Ａｃ：１Ｉｅｘａｎｅ＝　１　：　１で展開し、＋５１
（１，９０ｇ）を無色油状物として得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃ＋ｎ−’：　１７３０〜１６６０．
１５２０ａｘ 元素分析値：　Ｃ＊　ｓ　Ｈａ　ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏｅ計算
値：Ｃ，６１，４６；　Ｈ，６，６０，Ｎ、５．７３実
測値：Ｃ，６１，５７；　Ｈ，６，５５，Ｎ、５．８４
実施例１５２ 化合物１５１（１，９ｇ）をＥｔＯＨ３０滅に溶解し、
２Ｎ−ＮａＯＨ４−を加え室温でｌｈｒ反応させる。減
圧下濃縮し、少量の水に溶解してｌＮ−ＨＣｌでＩ）８
３．０に調整後、ＥｔｏＡｃで抽出した。
酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去すると１５２（１，５８ｇ）が
無色油状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　１７３０〜１６８０．１
５２０ａｘ 元素分析値：Ｃ！４Ｈ３゜Ｎ、０８ 計算値：Ｃ，６０，７５；　Ｉ−１，６，３７，Ｎ、５
．９０実測値：Ｃ，６０，８８；　Ｈ，６，３９，Ｎ、
５．７８実施例１５３ １５主　＝〉 ５３ａ 化合物１５２　（２８，５ｍｇ）をＴＨＦ　　３−に溶
解し、ＨＯＢＴ　　９０ｆｆ１ｇ、ＤＣＣＩ　３７ｍｇ
を加え室温でｌｈｒかきまぜた。２−（１−メチルヒド
ラジノ）アセトアミジン・２ＭＣｌ塩１５８Ｂを水３Ｍ
ｌに溶解し、ＮａＨＣＯｓ　１５２　ｍｇを加えた。上
記調製した活性エステル溶液を加えたのち、室温で６ｈ
ｒはげしくかきまぜた。水冷下にｌＮ−ＨＣｌを加えて
ｐＨ３、０としたのち、ろ過、ろ液はＴＨＦ留去後、Ｈ
Ｐ−２０カラム（６０ｄ）クロマトグラフィーに付し、
４０％ＥｔＯＨ−）ｔｗｏで溶出する両分を凍結乾燥す
ると、１５３ａ（１６２＋ｏｇ）が黄色粉末として得ら
れた。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１７２５，１７００．１５
２５．１４５０ａｘ 元素分析値：Ｃｔ７ＨｓｓＮａｏ　７Ｉ（ＣＩ・０．５
ＨｚＯ計算値＋０．５３．６８；　Ｈ，６，６７、Ｎ、
１３．９１実測値：Ｃ，５３，６０；　Ｈ，６，８４，
Ｎ、１３．７８ｆ５３ａ　　−〉 ５３ｂ 化合物１５３ａ（１６ｌｆｆ１ｇ）を３鑓の水に溶解し
、１０％Ｐｄ−Ｃｌ　００ｍｇ、ｌＮ−ＨＣｌ　０．５
４ｄ。
Ｈ，０３ｄを加え水素気流中３０分間かきまぜた。
触媒をろ去し、ろ液を濃縮、残留部をＨＰ−２０カラム
（６０ｄ）クロマトグラフィーに付し、ＨｌＯで溶出す
る画分を凍結乾燥すると、１５３ｂ（５８ｍｇ）が淡黄
色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　””ｃｍ−’：　１６９０．１６６０（ｓｈ
）、１４８０ａｘ 元素分析値：Ｃ＋＋Ｈ＊５ＮｅＯｓ３ＨＣ１・１．５Ｈ
！０計算値：Ｃ，３０，９６；　Ｈ，？、５６．　Ｎ、
１９．６９実測値：Ｃ，３０，７６；　Ｈ，７，８４，
Ｎ、１９．４２＋５３ｂ　　ｅ １５３ｃ 化合物１５３ｂ（８４ｍｇ）に水冷下２ｄのＴＦＡを加
えたのち室温でｌｈｒかきまぜた。減圧下にＴＦＡを留
去し、残留部を少量の水に溶解し、ＩＲＡ−４０１（Ｃ
１−’）カラム（２０ｄ）処理に付し５０−の水で溶出
、凍結乾燥すると１５３ｃ（８３ｍｇ）が淡黄色粉末と
して得られた。
Ｉ　Ｒｖ　”ｒｃｍ−’：　Ｌ６９Ｑ、Ｌ４９Ｑ、１４
０Ｇａｘ 元素分析値：ＣｓＨ＊ｔＮｅＯｔ３ＨＣ１１，５Ｈｔ。
計算値：Ｃ，２ｇ、２５；　Ｈ，７，３７，Ｎ、２１．
９６実測値：Ｃ，２８，０４；　Ｈ，７，５５，Ｎ、２
１．７！実施例１５４ １２１１−〉 ３４ａ 化合物１２２ａ（７００ｍｇ）をＥｔＯＨ１３ｄ；こ溶
解し　Ｓ　／−メチルイソチオ尿素・ｌ／２Ｈ，Ｓｏ。
１．４ｇを加え、水冷下にｌＮ−ＮａＯＨ溶液ｌ〇−を
加えたのち室温で１５時間反応させた。ＥｔＯＨを留去
後、ＨＰ−２０カラム（３５０鑓）クロマトグラフィー
に付し、５０％−ＭｅＯＨＨ＊０で溶出する両分を濃縮
するとｌ　５４ａ（２５６ｍｇ）が無色油状物として得
られた。
［Ｒｖ””ｃｔａ−’：　１７１０（ｓｈ）、１６９０
，１６５５．１５３０ｔａｘ 元素分析値：ＣｔａＨ４゜Ｎ　ｓ　Ｏｓ計算値：Ｃ，６
０，４５；　Ｈ，７，８０，Ｎ、１６．２７実測値：Ｃ
，６０，３６；　Ｈ，７，８９；　Ｎ、１６．４２１ｉ
Ａ１−〉 化合物１５４ａ（２５６ｍｇ）に水冷下２１ｎ１のＴＦ
Ａを加え、室温で１時間かきまぜたのち、減圧下にＴＦ
Ａを留去した。残留部を少量の水に溶解して、Ｉ　ＲＡ
−４０１（ＣＩ−）カラム（２０Ｍｌ）を通過させ、６
０ｄの水で溶出した。溶出液を凍結乾燥すると１５４ｂ
（２４３ｍｇ）が無色粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｔａ−’：　１６６０，１６１０．
１５４０ａｘ 元素分析値：Ｃｔ＋Ｈｓ＊Ｎ５Ｏｓ２ＨＣ１−１，５Ｈ
＊０計算値：Ｃ，４８，８４；　Ｈ，７，２２，Ｎ、１
６．２７実測値：Ｃ，４８，６２；　Ｈ，７，３８，Ｎ
、１６．２８実施例１５５ Ｘ旦　　−〉 化合物■（６００ｍｇ）を１５ａｔｅのＭｅＯＨに溶解
し、３，４．５−トリメトキシベンツアルデヒド６００
ｍｇを加え、室温で３０分間かきまぜた。水冷下にＮａ
ＢＨ，ＣＮ　　２０１ｍｇおよび酢酸０．７ｄを加え、
室温で１５時間かきまぜた。減圧下にＭｅＯＨを留去後
、残留部にｌＮ−ＨＣｌを加えてｆｌＨ２、５に調整し
、酢酸エチルと振りまぜた。水層を分離して濃縮し、残
留部に２Ｎ−ＨＣＩ　３ｄを加え室温で３時間反応させ
たのち、活性炭カラム（白鷺Ａ、ｔｏｇ）クロマトにて
精製し、１０５Ｍ　ｅ　ＯＨＨ＊　Ｏで溶出する両分を
速乾すると１５５（１５０ｍｇ）が無色粉末として得ら
れた。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｔｎ−’：　１６８０，１６３５．１
５２０ｆｌａｘ 元素分析値：Ｃ１，Ｈ３３Ｎｓ０５３ＨＣ１・［■、０
計算値：Ｃ，４２，３５；　Ｈ，？、１１．　Ｎｌ２．
００実測値：Ｃ，４２，２１；　Ｉ（，７，２４，Ｎ、
１２．８９実施例＋５６ 化合物±９ｂ（２，０ｇ）をメタノール５０Ｔｎ１に溶
解し、２８％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液０．３藏を加え
て、１時間反応させた。酢酸０．３蔵を加えたのち、減
圧下に濃縮し、残留部を酢酸エチルに溶解して飽和食塩
水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮
すると１５６（２，２ｇ）が無色針状晶として得られた
。
ｍｐ：　　８３〜８４°Ｃ Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１７３０，１７０５，１６
７０．１５５０．１５２０ａＸ 元素分析値：ＣｔｏＨｓｏＮ＊０７ 計算値：Ｃ，５８，５２；　Ｈ，７，３７，Ｎ、６．８
２実測値：Ｃ，５８，４９；　Ｈ，７，３３；　Ｎ、６
．８７実施例＋５７ 化合物見（１００＋ｎｇ）のメタノール（４ｄ）溶液に
モレキュラーシーブス３Ａ（和光純薬工業社製）（過剰
）および酢酸アンモニウム（０，２ｇ）を加え、次いで
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）のメタノー
ル（０，７１ｎ１）溶液を２時間を要して室温。
攪拌下加える。室温でさらに１時間攪拌後、セライトを
用いてろ過する。ろ液は溶媒を留去し、残留物に水およ
び酢酸エチルを加え、水冷下１０％硫酸水素カリウム水
を用いて酸性（ｐ）［３）とした後、飽和炭酸カリウム
水を用いてアルカリ性とする。この混合物にジ−ｔ−ブ
チル　ジカルボネート（０，１ｄ）を加えて室温で４時
間攪拌後、酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチルで
抽出した。
有機層を合わせ、水洗、乾燥（Ｎ　ａｔ　ｓ　Ｏ４）後
、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（２０ｇ）を用
いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製すると（３Ｓ、５Ｒ。
６Ｓ）−３，６−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−５−ヒドロキシへブタン酸　メチル（１５７）（３５
ｍｇ）が無色結晶として得られ、イソプロピルエーテル
から再結晶すると無色プリズム品が得られた。融点　１
２６−１２７℃ Ｉ　Ｒ！／　　　（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’＋　３４９０
．３３８０，３３６０，１７２５ａＸ １６９０、１６６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　）（ｚ、　ＣＤ　Ｃｌ３）ｌ）ｐ
ｌｉ：　１．０８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７１！ｚ）、１
．４３（１８Ｈ，ｓ）、　１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．
６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　５１１ｚ）　、　３．４５（Ｉ
ＩＩ、　ｍ）　、　３．６８（３１１，ｓ）　、　４．
０５（ｌｔｌ、ｆｆ１）　、４．８３（ＩＩ（、ｄ、Ｊ
＝８１１ｚ）、５．３５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）元
素分析値：Ｃ，、Ｈ３ａＮｔＯ？ 計算値：Ｃ，５５，５１；　Ｈ，８，５４；　Ｎ、７．
１９実測値：Ｃ，５５，３７；　Ｈ，Ｃ６８，Ｎ、７．
２５実施例１５８ 参考例５１で得た化合物■を用いて実施例１５７と同様
に反応、処理すると化合物１５８が無色結晶として得ら
れた。融点　１０２．５−１０３．５℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｉｓ）ｐｐｍ：
　１．０Ｋ３１１．ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　１．４
３（９１１，ｓ）、　１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．５５
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７［１ｚ）、３．４５（１！ｌ、ｍ）
、３．６８（３■、ｓ）、４．０５（ＩＨ，ｗ）、５．
０５（２Ｈ，ｓ）　、　５．２５（ＩＩＩ、　ｍ）　、
　７　、３０（５１１，ｓ）実施例１５９ 化合物１５７（３０ｍｇ）のＴＨＦ（ｌｄ）溶液にｌＮ
−Ｎａ０Ｈ（０，１りを加えて室温で２．５時間攪拌し
た。溶媒を留去し、残留物を水に溶解し、１０％硫酸水
素カリウム水で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗、乾燥（Ｎａ。
ＳＯ，）後、溶媒を留去した。残留物をクロロホルム（
２滅）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（４ａｍｇ）を加
え、室温で３０分間攪拌した。反応液を水洗、乾燥（Ｎ
　ａｌ　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去すると（４Ｓ、６Ｒ
，Ｉ’５）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−
［（１’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−
２−オキソテトラヒドロピラン（１５９）（２４＋ｇ）
が無色結晶として得られ、酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶すると無色プリズム晶が得られた。融
点、１４３−１４５℃ ＩＲνｌ１ｌａｘ（ＫＢｒ）ｃｐ−’：　３３ｇ０．２
９８０，２９３０．１７１０１６９５．１５２Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ５）ｐｐｓ：１．１７
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６ｆｌｚ）、　１．４３（１８Ｈ，ｓ
）、　１．７−２．２（３■、ｓ）、２．７（ＩＨ４）
。
３．７（ＩＨ，＋＋＋）、４．１（１１１，ｍ）、４．
５（ＬＨ，ｍ）、５．０（２Ｈ，＋ｎ）マススペクトル
：ｍ／ｅ　　３８５　（Ｍ”　）［αコク２”　４０．
６２°（ｃｍ０．４８５．クロロホルム）実施例１６０ １６０−１　　　　　　　　　１６０ａ＋ 工程Ａ 化合物■（１，００ｇ）の酢酸（１０１Ｒ１）溶液に酢
酸アンモニウム（５，９９ｇ）を加えて室温で４時間攪
拌した。さらに反応液に酢酸アンモニウム（１２，５８
ｇ）を加え、室温で１６６５時間攪拌した後、水を加え
酢酸エチルで抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム
水を加えアルカリ性とし酢酸エチルで抽出した。抽出液
を合わせ、塩化ナトリウム水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｔ
　Ｓ　０４）後、溶媒を留去すると淡黄色油状物が得ら
れた。本油状物にＣＨｔ　ＣＩｔ　　１ｓｏＰ　ｒｔＯ
を加えると化合物１６０二ｓ　（５５３ｍｇ）が無色結
晶として得られた。融点１７０−１７２℃ Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）ｃａ−’：　３３６Ｇ、３１
４Ｇ、２９６０．１６７０ａｘ １６４０．１５７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｌ＊）ｐｐａ：
　Ｌ、２２（３■、ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）　、　１．４３
（９Ｈ，ｓ）　、　２．００−２．７６（２Ｈ，ｍ）　
、　３．８３（ＩＩＩ、　ｍ）　。
４．２３（１１１，ｍ）、４．６０（ＩＩＩ、ｂ）、４
．９３（ＬＨ，ｓ）元素分析値：Ｃ＋ｔＨｔ。Ｎ、０４ 計算値：Ｃ，５６，２４；　Ｈ，７，８６；　Ｎ、１０
．９３実測値：Ｃ，５６，００；　Ｈ，７，５９；　Ｎ
、１０．７０工程Ｂ（方法ｌ） 化合物１６０ｌ６０−１（８０のＴ　ＨＥ’　（４ｄ）
溶液に酢酸（４ｄ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（５９ｍｇ）のＴＨＦ（０，５ｄ）溶液を加え、室温
で３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
およびｌＮ−ＮａＯＨを用いてアルカリ性（ｐ）（１１
）に調整した後、酢酸エチル（３０ｄ）、ベンジルオキ
シカルボニル　クロリド（０，３１ｎ１．）を加えて室
温で１４．５時間攪拌した。酢酸エチル層を分取し、乾
燥（ＮａｚＳＯ＋）後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲル（１５ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン：酢酸エチル；１：１）で精製すると無色油状
物（４９Ｄ）が得られた（本品はＮＭＲスペクトルから
、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−［（１’
−Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−オキ
ソテトラヒドロピランの２種の異性体、（４Ｒ，６Ｒ，
１’Ｓ）体（１６０ａ）と（４Ｓ、６　Ｒ，１’Ｓ）体
（１６０ｂ）の約ｔｉｔの混合物であることを確認）。
本品をエーテルから再結晶すると化合物１６０ａ（ｌ　
１ｍｇ）が無色結晶として得られた。融点１３３−１３
４℃Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３５Ｇ、
２９００．１７５０．１６９０ａＸ ５２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）Ｉ）Ｉ）
ＩＩｌ：　１．１４（３）１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、　
１．４３（９Ｈ、ｓ）　、　２．０６−２．５３（３Ｈ
，ｍ）　、　２．８０−３．１５（１ｉｔ、　ｍ）　、
　３．８（ＩＩＩ、　ｍ）　、　４．１（ｌＨ，０１）
　、　４．４（ＩＨ，ｍ）　、　５．０（ＩＨ。
ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、７．３６（５Ｈ，Ｓ）［
αコ”’　　−３４，０°（ｃ＝０．６５．エタノール
）元素分析値：Ｃ３゜Ｈｔ　ｓ　Ｎ　！　Ｏｅ計算値：
Ｃ，６１，２１；　Ｈ，７，１９，Ｎ、７．１３実測値
：Ｃ，６１，０１；　Ｈ，７，３０，Ｎ、７．４０工程
Ｂ（方法２） リン酸（０１３２Ｍ／、）の無水ＴＨＥ（２０ｄ）溶液
に五酸化リン（０，２８ｇ）、５％ｐｔ−ｃ（０，８ｇ
）および化合物１６０−１（０，５２ｇ）を加え、水素
気流中、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過し、ＴＨ
Ｆ（約２０旙）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、飽和
炭酸水素ナトリウム水（約２５戒）およびベンジルオキ
シカルボニル　クロリド（ｌｄ）を加えて室温で３．５
時間攪拌後、ＴＨＦを留去した。
残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥（Ｎ
　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲル（２５ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン：酢酸エチル＝１：ｌ−２：３）で精製すると
無色油状物（０，８０ｇ）が得られた（氷晶はＮＭＩ’
ｌから化合物１６０ａと１６０ｂの約３＝１混合物であ
ることを確認）。氷晶をＣＩＩ　Ｃ＋３−　ｉｓ。
ＰｒｔＯから２度再結晶すると化合物１６０ａ（０゜３
５ｇ）が無色結晶として得られた。氷晶は上記の方法ｌ
で得た化合物１６０ａと理化学データが一致した。
実施例１６１ １６１−１　　　　　１６１ａ　（＝１６０ａ）＋ 一〇 ＋６１１＋（−：１６０ｂ） 工程Ａ 化合物ＬＩ￥（２，５０ｇ）のメタノール（３０１ｎｌ
）溶液にピリジン（１，０５ｄ）と塩酸ヒドロキシルア
ミン（１，０１ｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌後、
濃縮した。濃縮液に水を加え、析出した無色結晶をろ取
し、水洗、乾燥すると（ｅ　Ｒ１’Ｓ）−６−［（１’
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルコー２．４−
ジオキソテトラヒドロビラン　４−オキシム（１６１−
Ｄ（２，２６ｇ）が得られた。融点１８７−１８９℃ Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）ｃ＋＋＋″″ｌ：　３３００
，２９５０，１７２０．１６８０ａｘ Ｎ　Ｍ　ｎ　（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｉｓ）ｐｐｍ
：　ｌ　、２１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７１１ｚ）　、　
１．４３（９１，ｓ）　、　２．３３−２．９５（２Ｈ
，ｍ）　、　３．３６−３．６５（２１１、ｍ）、３．
９３（１１１，ｍ）、４．５０（１８，ｍ）、５．０（
ＩＨ，ｍ）元素分析値：Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、０゜ 計算値：Ｃ，５２，９３；　Ｉ−１，７，４０，Ｎ、１
０．２９実測値：Ｃ，５２，８９；　Ｈ，７，４３：　
Ｎ、１０．１１工程Ｂ 化合物１６１−１（０，６７ｇ）を用いて実施例１６０
の工程Ｂ（方法２）と同様に還元反応を行なうと、化合
物１６１ａＪ呟１６１類の混合物（約３＝１）が得られ
、再結晶することにより化合物１６１ａ（ｏ、３９ｇ）
を得た。氷晶は実施例１６０で得た化合物１６０ａと理
化学データが一致した。
実施例１６２ 誓ｅ ６２ａ 十 ｅ ！　６２ｂ 実施例１６１の工程Ａで得た化合物１６１−１を用いて
実施例１６０の工程Ｂ（方法２）と同様にｐｔ−ｃを用
いて還元反応を行ない、ベンジルオキシカルボニル　ク
ロリドの代わりにジ−ｔ−ブチル　ジカーボネートを用
いると、化合物１６２二と１６２ｂの混合物（組成比的
３＝１）が得られ、再結晶することにより化合物１６２
ａ（４０％）が得られた。融点　１６３−１６４．５！
＋　Ｒ！／　　　（ＫＢｒ）ｃａ＋−’：　３３７５，
２９９０．１７２０．１６８０ａＸ ■５２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　Ｃ１３）ｐｐＭ：
　１．１４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）　、　１　、４
３（１８Ｈ，ｓ）　、　２．０６−２．５３（３１１，
ｍ）　、　２．８５−３．１５（１！＋、ｍ）　、　３
．８（ＩＩＩ、　ｍ）　、４．１（ＩＩＩ、ｍ）　、　
４．４（ＬＨ，ｌ１１）　、　４．６３（ＩＨ，ｍ）、
４．８６（ｉｆ（、＋ｓ） 〔α］２２−５−３２．３７°（ｃ＝０．５１９．クロ
ロホルム）元素分析値：Ｃｔｄ１３゜Ｎ　ｔ　Ｏｓ計算
値、Ｃ，５６，９７，Ｈ，８，４４，Ｎ、７．８２実測
値：Ｃ，５６，７５；　Ｈ，８，２１，Ｎ、７．９０実
施例１６３−１７３（第１６表） 実施例１６１および１６２と同様の方法により、化合物
はおよびＬＩＸ−ＬＸ■を用いて、Ｉ）酢酸アンモニウ
ムを用いるエナミン化またはヒドロキシルアミンを用い
るオキシム化反応（工程Ａ。
Ａ’）、２）Ｐｔ−Ｃを用いる接触還元またはシアノ水
素化ホウ素ナトリウムを用いる還元反応（工程Ｂ、Ｂ’
）、お上び３）生成アミノ基のＢｏｃ基またはＣｂｚ基
による保護反応（工程Ｃ、Ｃ’）を経て実施例１６３−
１７３の化合物を得た。単離した生成物の収率および物
理化学的性状の一部を表に示した。
（以　下　余　白） 実施例１７４ り化合物ＸＸＶＩ（４０ｍｇ）をジオキサン（０，８−
）およびメタノール（０，５ｄ）の混合溶媒に溶解し、
室温でトリエチルアミン（２４μσ）およびＢＯＣ・ｏ
Ｎ（４４ＩＩ１ｇ）を順次加えた。室温でさらに８時間
攪拌後、１０％炭酸水素ナトリウム水を加え、エーテル
で洗浄した。水層に２Ｎ塩酸を加えてＩ）Ｈ２に調整後
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナ
トリウムのカラム（φ１５Ｘ１００ｍｍ）を通過させ、
通過液を濃縮すると化合物１７４−１（５３ｍｇ）が油
状物として得られた。
ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２３）ｐｐＩＩＩ：　　
１．２０（３Ｈ，ｄｊ＝７Ｈｚ）、　１．４３（１８Ｈ
，ｓ）、　１．６０（２Ｈ，ｎ）、　２．６０（２）１
．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．６０（２１＋、ｍ）、　４
．２０（ＩＩＩ、ｍ）、　５．６０（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝１０１１ｚ） ２）化合物１７４ｌ７４−１（５２をジクロロメタン（
１，７Ｍ１）に溶解し、ＩＯ−カンファースルホン酸（
３＋ｎｇ）を加えて室温で５０分間攪拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わ仕、水
洗後、無水硫酸ナトリウムのカラム（φ１５ｘ８０ｍｎ
）を通過させ、通過液を濃縮して油状物を得た。本油状
物をエーテルから結晶化すると化合物１７４（２９ＩＩ
１ｇ）が無色結晶として得られた。
融点　１６３−１６４℃ Ｉ　　ＲＪ／　　　　　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−凰　：　
　　３３７０，２９７０，１７１５，１６９０゜ａｘ ５３Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２５）Ｉ）Ｐ＋ａ：　　
１．２ｇ（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）、　１．４５（１８
１１，９）、　ＩＪ５−１．７０．２．０５−２．３５
（２■。
ｍ）、　２．３０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１８Ｈｚ）、
　２．９５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７゜１８１１ｚ）、　３
．６７−４．７２（５Ｈ，ｍ）２２．５ ［αコ　　　＋１９，６°（ｃｍ０．４９．　　クロロ
ホルム）元素分析値：　　Ｃ＋ｙＨ３ｏＮｚＯａ計算値
：　　Ｃ，５６，９７，Ｈ，８，４４，Ｎ、７．８２実
測値：　　Ｃ，５７，１４，Ｈ，８，３ｇ、　Ｎ、７．
７８本品のＩＲ，ＮＭＲスペクトルは実施例１６５で得
た化合物（１６５ａ）のそれらと合致した。
実施例１７５ 一〇　　　胆 化合物１６０ａ（１８５Ｈｇ）のメタノール（２０ｄ）
溶液にＮａＯＭｅ（３ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌
した。溶媒を留去し、残留物ニｃＨｔｃ（２ｔ（５１１
ｔ１）。
ピリジニウム　ｐ−トルエンスルホネート（５ｍｇ）。
２−メトキシプロペン（０，５ｄ）および２．２−ジメ
トキシプロパン（２１ｎｉ）を加えて室温で１時間攪拌
した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて水洗。
乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去した。残留
物にメタノール（１５ｄ）、ＴＨＦ’（５ｍ１２）、水
（５ｄ）およびｌＮ−Ｎａ０Ｈ（５ｄ）を加えて室温で
２時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えてエ
ーテルで洗浄した。水層を１０％硫酸水素カリウム水を
用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥
（ＮａｔＳ　０４）後、溶媒を留去した。残留物に無水
ＴＨＦ（１０ｄ）、ＤＣＣ（ｌ　ｌ　７ｎ＋ｇ）、ＨＯ
ＢＴ（８７ｍｇ）を加えて３．５時間攪拌した。この混
合物に１−メチルヒドラジノ酢酸（１５４ｍｇ）の無水
ＴＨＦ（５ｄ）溶液を加えて、室温で１５時間攪拌した
。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水で洗浄、乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）
後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（２０ｇ）を
用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル＝１：１→酢酸エチル）で精製すると化合物１７５−
１（１７０＋ｎｇ）が無色油状物として得られた［Ｎ　
Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＱｔ）ｐｐｍ：　　
１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．４３（１５
Ｈ，ｈ）、　１．８３（ｂ）、　２．４５（ｂ）、　２
．７３（ｂ）、　３．５７（ｂ）、　３．７０（ｓ）、
　４．１０（ｂ）、　５．０８（２Ｈ，ｓ）、　５．１
６（２８，ｓ）、　５．９６（ｂ）、　７．３６（ＩＯ
Ｈ。
８）］。
化合物１７５−１（１７０ｍｇ）のメタノール（５滅）
と酢酸（２、５ｍＮ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１７０ｍ
ｇ）を加え、水素気流中室温で６時間攪拌した。
触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液と洗液を合
わせ、溶媒を留去し、残留物にＴ　Ｆ　Ａ（５−）を加
えて室温で１時間攪拌後、溶媒を留去した。残留物に水
（０，５ｄ）を加え、ＣＧ−５０（５０−）を用いたカ
ラムクロマトグラフィー（水→０．５％アンモニア水）
で精製し、溶出液を濃縮。
凍結乾燥すると化合物（１７５）（６５ａ＋ｇ）が白色
粉末として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ｆｆｉａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−’＋　３７００
−２４００．１６５０．１５８０゜１４００．１３１Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤｔＯ）ｐｐａ＋：　　１．３０
（３８，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）。
１．７０（２Ｈ，ｍ）、　２．５１（２１［、ｄｊ＝６
Ｈｚ）、　２．７２（３Ｈ，ｂｓ）。
３．３６−３．６６（４Ｈ，ｌ１１）、　４．１（ＬＨ
，ｍ）Ｓ　ＩＭＳ：　　ｍ／ｅ　　２６３（Ｍ”）実施
例＋７６ 実施例１７５と同様な方法により、化合物１６濃から１
７６−１を経て１７６が得られた。
１７６−１：　　無色油状物、収率７５％Ｉ　Ｒｖ　　
　（Ｎｅａｔ）ｃｍ″″’：　３２６０，２９６０．１
６８０（ｂ）、１３９０ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ（ｄ２３）Ｉ）Ｉ）ｉ：　　
１．２５（３１１，ｄｊ＝７１１ｚ）、　１．４４（９
１１，ｓ）、　１．５３．１．５８（３１１ｘ２，５ｘ
２）。
１．６０−２．２０（２！ｌ、ｍ）、　２．４１（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）、　２．７５（３Ｉｔ、ｓ）、　３
．２０−３．８８（２１［、ｍ）、　３．７０（２＋１
．ｓ）、　３．９０−４．３８（１１１，ｍ）、　５．
１０．５．１８（２Ｈｘ２，５ｘ２）、　７．３４゜７
．３７（５Ｈｘ　２．ｓｘ　２） ＳＩＭＳ：　　ＩＩｌ／ｅ　　６２７（Ｍ”）１７６：
　白色粉末、収率８５％ Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）Ｃ１１−’：　３４００−２
９００．１６５５．１５８０゜ａＸ ４０Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤｚＯ）ｐｐｍ：　　１．３３（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
１．６０−１．９５（２Ｈ，ａ＋）、　２．４７（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７１（ｚ）、　２．７２（３１１、ｓ）、　
２．９５−４．００（３Ｈ，ｍ）、　３．４９（２Ｈ，
ｓ）［ｆｆ］Ｄ＋１４．０°（Ｃ＝０．２５．　　Ｈ，
Ｏ）元素分析値：　Ｃ＋ｏＨｔｔＮ４０＊’　１．２Ｈ
，０計算値：　　Ｃ，４２，３０，Ｈ，８，６６、Ｎ、
１９．７３実測値：　　Ｃ，４２，４３，Ｈ，８，３ｇ
、　Ｎ、１９．８３実施例１７７ Ｍｅ　　　　１７７−１ Ｍ８　　　　ユ 実施例１７５と同様な方法により、化合物１６７ａから
１７７−１を経て１７７が得られた。
１７７−１：　　無色油状物、収率６４％ＮＭＲ（９０
ＭＨｚ、ＣＣＤＣ１２５）ｐｐ：　　１．２４（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４３（９１Ｌｓ）、　１．５
３．１．５６（３ＨＸ２，５Ｘ２）。
１．６１−２．２０（２Ｈ，ｎｔ）、　２．４２（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）、　２．７５（３Ｈ，ｓ）、　３．
２４−３．９０（２Ｈ，ｍ）、　３．７０（２Ｈ，ｓ）
、　３．９２−４．３４（ＬＨ，ｍ）、　５．０９．５
．１５（２１１ｘ２，５ｘ２）、　７．３１゜７．３３
（５１１ｘ　２．ｓｘ　２） Ｃ７７：　白色粉末、収率８１％ Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３４５０−２９
５０．１６６０−１６３０゜ｍａｘ １５８０．１３！１１５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤｔＯ）ｐｐｍ＋　　１．３５（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
１．６０−２．０５（２１１，ａ）、　２．４６（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．７１（３Ｈ，ｓ）、　２．
８５−４．００（３ｎ、ｍ）、　３．４８（２８，ｓ）
［α］２２−１４．６°（ｃｍ０．１８５．　　水）元
素分析値：Ｃ３゜Ｈｔ！Ｎ、Ｏ，・１．４Ｈ！０計算値
：　　Ｃ，４１，７７、Ｈ，８，６９，Ｎ、１９．４９
実測値：　　Ｃ，４２，０３，Ｈ，８，４８；　Ｎ、１
９．１７実施例１７８ Ｍｅ　　　　　１７８−Ｉ Ｍｅ　　　　　１７８ 工程Ａ 化合物１７８ｌ７８−１（２００のメタノール（１０ｄ
）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１滴）を加え、
室温で１時間攪拌後、溶媒を留去した。
残留物に塩化水素で飽和したメタノール（８蔵）を水冷
、攪拌下加え、２時間攪拌後、溶媒を留去した。残留物
にＣＨ，ＣＱ、Ｃ２０滅）を加え、水冷、攪拌下ピリジ
ン（０，３ｄ）と塩化ツルビル（８０ｍｇ）を加えた。
この混合物を水冷下３０分間攪拌し、溶媒を留去した。
残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和硫酸水素カリウ
ム水、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で順次洗
浄し、乾燥（ＮａｔＳ０４）後、溶解を留去した。残留
物にエーテルを加えると、化合物１７８ｌ７８−１（１
１０が白色粉末として得られた。
融点　１４８−１５０℃ Ｉ　Ｒｖ　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３００，１７
２５，１６９５，１６６５゜１ａｘ １６５０．１６０５ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ（２ｓ）ｐｐｍ：　　１．
１０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４０−１．７３
（２１！、ｍ）、　１．８６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
。
２．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．６３（３１
１，ｓ）、　３．５０−４．４５（３Ｉｆ、ｍ）、　５
．１０（２Ｈ，ｓ）、　５．６０−６．２１．７．００
−７．６０（４Ｈ。
ｍ）、　７．３２（５１１，ｓ） 工程Ｂ 化合物１７Ｂ−１（１５０ｍｇ）のＣＨｔＣＩ２ｇ（２
０−）溶液に２−メトキシプロペン（ｌｄ）とｐ−トル
エンスルホン酸・水和物（触媒量）を加え、室温で２時
間攪拌後、溶媒を留去した。残留物に５Ｎ−ＮａＯ）１
（ｌｄ）、メタノール（１０１ｎ１）および水（５ｄ）
を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加
えてエーテルで洗浄後、飽和硫酸水素カリウム水を加え
て酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｍ
ｇＳ　０４）後、濃縮し、残留物に無水ＴＨＦ（１０１
１ｄｌ）、ＨＯＢＴ（４８ｍｇ）お上びＤＣＣ（８１ｍ
ｇ）を順次加えて室温で１．５時間攪拌した。析出した
結晶をろ別し、ろ液に３−アミノプロピオアミジン・臭
化水素塩酸（８９ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（６０＋
ａｇ）の水（１０ｄ）溶液を加えて室温で１８時間攪拌
した。溶媒を留去し、残留物をクロロホルム−エタノー
ル（５：Ｉ）に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒
を留去し、残留物をアセトニトリル（２０ｄ）に溶解し
、ヨウ化ナトリウム（３ｇ）とトリメチルクロルシラン
（２，１７ｇ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反
応液にリン酸−ナトリウム水を加えて反応を停止し、エ
ーテルで洗浄した。水層を濃縮し、アンバーライトＸＡ
Ｄ−２カラム（５０ｄ）クロマトグラフィー（水→２０
％エタノール）とアンバーライトＩＲＡ−４０１（Ｏｆ
ｆ−型、３０ｄ）で精製し、凍結乾燥すると、化合物１
７８の二塩酸塩（１４５＋ｎｇ）が白色粉末として得ら
れた。
Ｉ　Ｒｖ　ｍａｘ　（ＫＢｒ）Ｃｍ−’　：　３４２０
．１６９０．１６５０．１３４　ＯＮＭＲ（９０ＭＨｚ
、ＤｔＯ）ｐＩ）ｍ：　　１．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
Ｈ２）。
１．７５−２．２０（５０，ｍ）、　２．８１（２１１
，ｄｊ＝７）１ｚ）、　２．６８−３．０２（２Ｈ，ｍ
）、　　３．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．
５０−４．４３（３Ｈ，ｍ）、　　５．９３−６．６５
．　７．１０−７．４５（４Ｈ，ｍ）［α］２６−３３
．３°（ｃ＝ｏ、１５．　　水）ＳＩＭＳ：　　ｍ／ｅ
　　３４０（Ｍ”）実施例１７９−１８３（第１７表） 実施例１７８の工程Ａ、Ｂと同様の方法を用いてラクト
ン体から実施例＋７９−１８３の化合物を得た。収率お
よび生成物の物理化学的性状の一部を表に示した。
（以　下　余　白） 発明の効果 本発明の化合物（１）は、細菌感染症治療剤として有用
である。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾４はアミノ基または窒素を介
    する有機残基を、 Ｒ＾２は水素または置換されていてもよいアルキルを、 Ｒ＾３は水素または保護基を、 Ｒ＾５は置換されていてもよい水酸基または置換されて
    いてもよいアミノ基を示す。 ただし、Ｒ＾１がアミノ基、ソルビルアミノ基またはヘ
    キサノイルアミノ基で、Ｒ＾２が水素またはメチル基で
    、Ｒ＾４が保護されていてもよいアミノ基でかつＲ＾５
    が水酸基または２−アミジノエチルアミノ基である時、
    Ｒ＾３は保護基であり、Ｒ＾１がアミノ基、ロイシルア
    ミノ基、アセチルアミノ基またはベンジルオキシカルボ
    ニルアミノ基で、Ｒ＾３が水素、メチル基または２−テ
    トラヒドロピラニル基で、Ｒ＾４がアミノ基、アセチル
    アミノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ基でか
    つＲ＾５が置換されていてもよい水酸基または置換され
    ていてもよいアミノ基である時、Ｒ＾２は置換されてい
    てもよいアルキル基である。］で表わされる化合物また
    はその塩。
  2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１′およびＲ＾４′はアミノ基または窒素
    を介する有機残基を、 Ｒ＾２′は水素または置換されていてもよいアルキル基
    を、 Ｒ＾３′は水素または保護基を、 Ｒ＾５′は置換されていてもよい水酸基または置換され
    ていてもよいアミノ基を示す。］で表わされる化合物に （イ）Ｒ＾１′およびＲ＾４′のうち少なくとも一方が
    アミノ基である化合物に有機残基を導入し得る化合物を
    反応させるか （ロ）Ｒ＾５′が水酸基である化合物またはそのカルボ
    キシル基における反応性誘導体に、置換されていてもよ
    いアミノ基または置換された水酸基を導入し得る化合物
    を反応させるか、または （ハ）Ｒ＾３′が水素である化合物に保護基を導入し得
    る化合物を反応させ、 必要により脱保護反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾４はアミノ基または窒素を介
    する有機残基を、 Ｒ＾２は水素または置換されていてもよいアルキル基を
    、 Ｒ＾３は水素または保護基を、 Ｒ＾５は置換されていてもよい水酸基または置換されて
    いてもよいアミノ基を示す。 ただし、Ｒ＾１がアミノ基、ロイシルアミノ基、アセチ
    ルアミノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ基で
    、Ｒ＾３が水素、メチル基または２−テトラヒドロピラ
    ニル基で、Ｒ＾４がアミノ基、アセチルアミノ基または
    ベンジルオキシカルボニル基でかつＲ＾５が置換されて
    いてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基
    である時、Ｒ＾２は置換されていてもよいアルキル基で
    ある。］で表わされる化合物またはその塩の製造法。
  3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１″は窒素を介する有機残基を、Ｒ＾２′
    は水素または置換されていてもよいアルキル基を、 Ｒ＾３′は水素または保護基を、 Ｒ＾５″は置換された水酸基をそれぞれ示し、Ｒ＾３′
    はＲ＾５″と結合して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１″およびＲ＾２′は前記と同意義を有す
    る）で表わされるラクトン環を形成していてもよい。］
    で表わされる化合物に、一般式 Ｈ＿２ＮＡ ［式中、Ａは水素、置換されていてもよいアルキル基ま
    たは置換されていてもよい水酸基を示す。］で表わされ
    る化合物またはその塩の存在下、還元反応に付し、必要
    により保護反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１′およびＲ＾４′はアミノ基または窒素
    を介する有機残基を、 Ｒ＾２′は水素または置換されていてもよいアルキル基
    を、 Ｒ＾３′は水素または保護基を、 Ｒ＾５″は置換された水酸基を示し、Ｒ＾３′はＲ＾５
    ″と結合して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１′、Ｒ＾２′およびＲ＾４′は前記と同
    意義を有する）で表わされるラクトン環を形成していて
    もよい。］で表わされる化合物またはその塩の製造法。
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