JPS5862152A - Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 - Google Patents
Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は制癌性物質として有用な新規化合物である次の
一般式（Ｉ） （式中ｎは３〜８の整数を示し、Ｒは水素原子または炭
素数１〜４からなる水酸基を有してもよい低級アルキル
基またはベンジル基を示す）で表わされるＮ−［４−（
３−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（ω−グア
ニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドお
よびＮ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）
−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキ
シエタンアミド並びにそれらの医学的に許容される塩に
関し、また、それらの化合物を合成する製造法に関する
。
一般式（Ｉ） （式中ｎは３〜８の整数を示し、Ｒは水素原子または炭
素数１〜４からなる水酸基を有してもよい低級アルキル
基またはベンジル基を示す）で表わされるＮ−［４−（
３−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（ω−グア
ニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドお
よびＮ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）
−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキ
シエタンアミド並びにそれらの医学的に許容される塩に
関し、また、それらの化合物を合成する製造法に関する
。
本発明者らは、さきに一般式■
（式中Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１４のアルカノイル
基またはアリールカルボニル基を示す）で表わされる（
８１−７−グアニジノ−３−ヒドロキシへブタンアミド
またはその３−０−アシル誘導体と１次式［相］ で表わされるＮ−（４−（３−アミノプロピル）アミノ
ブチル］ −２，２−ジヒドロキシエタンアミドを無機
酸または有機酸存在下で縮合することによって生成する
一般式（至） （式中Ｒ２は前記に同じ）で表わされるＮ−（４−（３
−アミ、ノプロピル）アミノブチル〕−２−［：（８１
−７−グアニジノ−３−ヒドロキシへブタンアミド〕−
２−ヒドロキシエタンアミドまたはその３−０−アシル
誘導体が、各種の動物移植癌に対していずれも優れた制
癌効果を有することを発見した（特願昭５６−６９３４
０号）。
基またはアリールカルボニル基を示す）で表わされる（
８１−７−グアニジノ−３−ヒドロキシへブタンアミド
またはその３−０−アシル誘導体と１次式［相］ で表わされるＮ−（４−（３−アミノプロピル）アミノ
ブチル］ −２，２−ジヒドロキシエタンアミドを無機
酸または有機酸存在下で縮合することによって生成する
一般式（至） （式中Ｒ２は前記に同じ）で表わされるＮ−（４−（３
−アミ、ノプロピル）アミノブチル〕−２−［：（８１
−７−グアニジノ−３−ヒドロキシへブタンアミド〕−
２−ヒドロキシエタンアミドまたはその３−０−アシル
誘導体が、各種の動物移植癌に対していずれも優れた制
癌効果を有することを発見した（特願昭５６−６９３４
０号）。
今回さらに、一般式（社）
（式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−グアニジノ脂
肪酸アミドと次式［相］ ■訃ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨｚ）３ＮＨ２
［相］で表わされるＮ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル） −２，２−ジヒドロキシエタンアミド
全縮合させることによって生成する一般式（） （式中ｎは前記に同じ）で表わされる各種のＮ−（４−
（３−アミノプロピル）テミノプチ／’）−２−（ω−
グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミ
ドが動物癌細胞または動物移植癌に対して、いずれも優
れた制癌効果含有することを発見した。
肪酸アミドと次式［相］ ■訃ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨｚ）３ＮＨ２
［相］で表わされるＮ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル） −２，２−ジヒドロキシエタンアミド
全縮合させることによって生成する一般式（） （式中ｎは前記に同じ）で表わされる各種のＮ−（４−
（３−アミノプロピル）テミノプチ／’）−２−（ω−
グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミ
ドが動物癌細胞または動物移植癌に対して、いずれも優
れた制癌効果含有することを発見した。
また一般式（Ｉａ）
（式中ｎは前記に同じ）で表わされるＮ−Ｃ４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジ
ノ脂肪酸アミ）” ） −２−ヒドロキシエタンアミド
に酸触媒を含有する次の一般式側 Ｒ” −ＯＨ（ＩＩの （式中Ｒ１は水酸基を有してもよい炭素数１〜４からな
る低級アルキル基またはベンジル基を示す）で表わされ
るアルコール類を反応させることによって生成す、る一
般式（Ｉｂ） ゛（式中ｎとＲ１は前記に同じ
）で表わされるＮ−［４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル・］−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−
２−アルコキシエタンアミドが、優れた制癌効果を有し
、しかも原料化合物である（Ｉａ）式で表わされるＮ−
（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル］−２−（
ω−グアニジノ脂肪、酸アミド）−２−ヒドロキシエタ
ンアミドと比較して、化学的安定性において優れている
ことを発見し、本発明全完成した。
アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジ
ノ脂肪酸アミ）” ） −２−ヒドロキシエタンアミド
に酸触媒を含有する次の一般式側 Ｒ” −ＯＨ（ＩＩの （式中Ｒ１は水酸基を有してもよい炭素数１〜４からな
る低級アルキル基またはベンジル基を示す）で表わされ
るアルコール類を反応させることによって生成す、る一
般式（Ｉｂ） ゛（式中ｎとＲ１は前記に同じ
）で表わされるＮ−［４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル・］−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−
２−アルコキシエタンアミドが、優れた制癌効果を有し
、しかも原料化合物である（Ｉａ）式で表わされるＮ−
（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル］−２−（
ω−グアニジノ脂肪、酸アミド）−２−ヒドロキシエタ
ンアミドと比較して、化学的安定性において優れている
ことを発見し、本発明全完成した。
第１の発明の要旨とするところは、新規化合物である次
の一般式（Ｉ） （式中口、Ｒは前記に同じ）で表わされるＮ−〔４〜（
３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グア
ニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドお
よびＮ −（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル
）−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコ
キシエタンアミド並びにそれらの医学的に許容される塩
にある。
の一般式（Ｉ） （式中口、Ｒは前記に同じ）で表わされるＮ−〔４〜（
３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グア
ニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドお
よびＮ −（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル
）−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコ
キシエタンアミド並びにそれらの医学的に許容される塩
にある。
第１の発明の代表的化合物の理化学的性質および生物学
的性質は次の通りである。
的性質は次の通りである。
（１）理化学的性質
本発明により得られる制癌性物質であるＮ−Ｃ４−Ｃ３
−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（ω−グアニ
ジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよ
びＮ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−
２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキシ
エタンアミドの代表的化合物の構造と化合物名を第１表
に示す。これらの化合物は遊離塩基の状態では不安定な
ため、通常の方法により薬理学的に許容できる酸を加え
て任意の無毒性の酸付加塩とすることが好ましい。付加
する酸としては、塩酸、リン酸、ホウ酸などの無機酸お
よび酢酸、クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸
が用いられる。これらの化合物の塩酸塩はいずれも無色
吸湿性の粉末で明確な融点を測定できず、またラセミ体
のため旋光性を示さない。代表的化合物の塩酸塩の分子
式と元素分析値を第２表樗、また赤外線吸収スペクトル
（ＫＢｒ錠として測定）、およびプロトンＮＭＲスペク
トル（Ｍメタノール中ＴＭＳｉ基準物質として測定）を
第３表に示す。
−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（ω−グアニ
ジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよ
びＮ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−
２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキシ
エタンアミドの代表的化合物の構造と化合物名を第１表
に示す。これらの化合物は遊離塩基の状態では不安定な
ため、通常の方法により薬理学的に許容できる酸を加え
て任意の無毒性の酸付加塩とすることが好ましい。付加
する酸としては、塩酸、リン酸、ホウ酸などの無機酸お
よび酢酸、クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸
が用いられる。これらの化合物の塩酸塩はいずれも無色
吸湿性の粉末で明確な融点を測定できず、またラセミ体
のため旋光性を示さない。代表的化合物の塩酸塩の分子
式と元素分析値を第２表樗、また赤外線吸収スペクトル
（ＫＢｒ錠として測定）、およびプロトンＮＭＲスペク
トル（Ｍメタノール中ＴＭＳｉ基準物質として測定）を
第３表に示す。
第１表−Ｊ
第１表−２゜
第３表
（２）生物学的性質
本発明の化合物はいずれも一著明な制癌作用を有し、下
記の如く、試験管内における癌細胞に対して顕著な増殖
阻害作用を示し、また癌の移植をうけたマウスに対して
も顕著な延命作用を示す。
記の如く、試験管内における癌細胞に対して顕著な増殖
阻害作用を示し、また癌の移植をうけたマウスに対して
も顕著な延命作用を示す。
１）試験管内における癌細胞に対する増殖阻害作用
マウス白血病Ｌ１２１０細胞１０万個を移植した後４日
間飼育したＤＢＡ／２マウスから、腹水・を無菌的に採
取し、生理的食塩水で３回洗浄して得られるＬ１２１０
細胞を１０％牛脂児血清および５μＭ２−メルカプトエ
タノールを添加したＲＰＭ１１６４０培養液に懸濁し、
０．９ ｍｌ当りＬ１２１０ｉ胞５万個となるように希
釈した。マイクロプレートにこの細胞浮遊液Ｑ、 ９
ｍｌと試料を含む培養液０．１ ｍｌを入れ、炭酸ガス
インキュベーター中で３７Ｃで培養した。４８時間後に
コールタ−カウンターを用いて細胞数を測定し、増殖阻
害度（（１−Ｔ／Ｃ）ｘｌｏｏ−（１−ｇ料含有培養の
増殖細胞数対照培養の増殖細胞数）ｘｌＯＯ）’ｚ求め
た。また、種々の試料濃度の増殖阻害度から５０％増殖
阻害に要する濃度を算出した。
間飼育したＤＢＡ／２マウスから、腹水・を無菌的に採
取し、生理的食塩水で３回洗浄して得られるＬ１２１０
細胞を１０％牛脂児血清および５μＭ２−メルカプトエ
タノールを添加したＲＰＭ１１６４０培養液に懸濁し、
０．９ ｍｌ当りＬ１２１０ｉ胞５万個となるように希
釈した。マイクロプレートにこの細胞浮遊液Ｑ、 ９
ｍｌと試料を含む培養液０．１ ｍｌを入れ、炭酸ガス
インキュベーター中で３７Ｃで培養した。４８時間後に
コールタ−カウンターを用いて細胞数を測定し、増殖阻
害度（（１−Ｔ／Ｃ）ｘｌｏｏ−（１−ｇ料含有培養の
増殖細胞数対照培養の増殖細胞数）ｘｌＯＯ）’ｚ求め
た。また、種々の試料濃度の増殖阻害度から５０％増殖
阻害に要する濃度を算出した。
本発明の代表的化合物Ｊ、 １２１０細胞に対する増殖
阻害は第４表の通りであった。
阻害は第４表の通りであった。
第４表
１１ マウス移植癌に対する治療効果１群４匹の雄性
ＢＤＦ、系マウス（５週令）にマウス白血病Ｌ１２１０
細胞１０万個全腹腔内に接種し、続いてその当日より１
日１回６日間連続で、生理的食塩水に溶解した試料全腹
腔内に投与し、３０日間飼育観察して延命率（Ｔ／Ｃｘ
ｌ ００−（処理群の平均生存日数／無処蜘群の平均
生存日数）Ｘ１００）を求めた。
ＢＤＦ、系マウス（５週令）にマウス白血病Ｌ１２１０
細胞１０万個全腹腔内に接種し、続いてその当日より１
日１回６日間連続で、生理的食塩水に溶解した試料全腹
腔内に投与し、３０日間飼育観察して延命率（Ｔ／Ｃｘ
ｌ ００−（処理群の平均生存日数／無処蜘群の平均
生存日数）Ｘ１００）を求めた。
本発明の代表的化′合物のマウス白血病Ｌ１２１０に対
する治療効果は第５表の通りであった。
する治療効果は第５表の通りであった。
第５表の１
１１１ 毒 性
本発明の化合物はいずれも比較的低毒性であり、また、
いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積性が小さい
ことが特徴的である。
いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積性が小さい
ことが特徴的である。
次に本発明における代表的化合物をマウス腹腔内に１回
投与した場合の５０％致死量（Ｌ Ｄｓｏ ）、および
マウス腹腔内に単位体重当り一定量を１日１回６日間連
続投与した場合の最大耐量を総投与量で表わしたもの、
を第６表に示した。
投与した場合の５０％致死量（Ｌ Ｄｓｏ ）、および
マウス腹腔内に単位体重当り一定量を１日１回６日間連
続投与した場合の最大耐量を総投与量で表わしたもの、
を第６表に示した。
第６表
＊ １回投与における５０％致死量
林 マウス単位体重当り一定量を１日１回６日間連続投
与した時に致死しない総投与量の最大値 第２の発明の要旨とするところは、次の一般式（■ （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−グアニジノ脂
肪酸アミドと次式［相］ 慢ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨｚ
ＧＩＤで表わされるＮ−（４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル］ −２，２−ジヒドロキシエタンアミド
を縮合させて、次の一般式（Ｉａ）（式中ｎは前記に同
じ）で表わされるＮ−［：４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）
−２−ヒドロキシエタンアミドを合成する製造法にある
。
与した時に致死しない総投与量の最大値 第２の発明の要旨とするところは、次の一般式（■ （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−グアニジノ脂
肪酸アミドと次式［相］ 慢ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨｚ
ＧＩＤで表わされるＮ−（４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル］ −２，２−ジヒドロキシエタンアミド
を縮合させて、次の一般式（Ｉａ）（式中ｎは前記に同
じ）で表わされるＮ−［：４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）
−２−ヒドロキシエタンアミドを合成する製造法にある
。
本発明者らは、さきに特願５６−６９３４０号に詳述し
たごとく、一般式Ｍで表わされる化合物と［相］式の化
合物を縮合するに当って、それらの有するグアニジン基
、アミノ基、水酸基などの活性基を特定の保護基で保護
することなく反応させる方法を見い出した。従って、本
発明における和式の化合物と［相］式の化合物の縮合は
、上記反応を適用して行った。すなわち１本反応は脱水
反応であるので通常は無水溶媒中での反応が好ましいが
、和式の化合物とσΦ式の化合物は通常、酸付加塩とし
て取り扱われるので、その溶解性から微量の水を添加し
て行った。添加する水の量は和式の化合物と［相］式の
化合物を均一に溶解する最少量でよく、（社）式の化合
物１モルに対し−４−４０モルの範囲で使用される。
たごとく、一般式Ｍで表わされる化合物と［相］式の化
合物を縮合するに当って、それらの有するグアニジン基
、アミノ基、水酸基などの活性基を特定の保護基で保護
することなく反応させる方法を見い出した。従って、本
発明における和式の化合物と［相］式の化合物の縮合は
、上記反応を適用して行った。すなわち１本反応は脱水
反応であるので通常は無水溶媒中での反応が好ましいが
、和式の化合物とσΦ式の化合物は通常、酸付加塩とし
て取り扱われるので、その溶解性から微量の水を添加し
て行った。添加する水の量は和式の化合物と［相］式の
化合物を均一に溶解する最少量でよく、（社）式の化合
物１モルに対し−４−４０モルの範囲で使用される。
和式および［相］式の化合物は通常、酸付加塩として取
り扱われるので、特に酸を添加する必要はないが、収率
上、酸触媒を加える方が好ましい。
り扱われるので、特に酸を添加する必要はないが、収率
上、酸触媒を加える方が好ましい。
酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などの無
機酸や酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルタル酸
、アジピン酸などの有機酸が使用されるが、グルタル酸
などのジカルボン酸の使用が好ましい。使用される酸の
量は、ａ１式の化合物１モルに対し０〜１０モルの割合
で。
機酸や酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルタル酸
、アジピン酸などの有機酸が使用されるが、グルタル酸
などのジカルボン酸の使用が好ましい。使用される酸の
量は、ａ１式の化合物１モルに対し０〜１０モルの割合
で。
好ましくは、０．５〜４モルの割合である。反応温度は
室温〜８０Ｃで行われ、好ましくは４０Ｃ〜６０Ｃであ
り、反応時間は温度に応じて、任意に選択できるが好収
率を得るためには１〜２日が好ましい。
室温〜８０Ｃで行われ、好ましくは４０Ｃ〜６０Ｃであ
り、反応時間は温度に応じて、任意に選択できるが好収
率を得るためには１〜２日が好ましい。
本発明の原料となる一般式■
（式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−グアニジノ脂
肪酸アミドは既知の化合物であり。
肪酸アミドは既知の化合物であり。
種々の市販原料を用い、公知の反応を利用し合成するこ
とができる。例えば１次の一般式（ＶＩＤＨ２Ｎ （Ｃ
Ｈｉ Ｃ０ＯＨ（ＶＩＤ （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−アミン脂肪酸
のアミン基を保護した後、カルレボキシル基ｔエステル
化し、アンモニアで処理してアミドとし、続いてアミノ
保護基を除去後、アミノ基をグアニジン基に変換するこ
とにより（社）式の化合物を合成することができる。ま
た対応するジアミンを酸化して得た一般式（２）％式％
（ （式中ｎは前記に同じ）で表わされる化合物のニトリル
基を加水分解しアミドとした後、アミノ基をグアニジン
基に変換することにより合成することもできる。
とができる。例えば１次の一般式（ＶＩＤＨ２Ｎ （Ｃ
Ｈｉ Ｃ０ＯＨ（ＶＩＤ （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−アミン脂肪酸
のアミン基を保護した後、カルレボキシル基ｔエステル
化し、アンモニアで処理してアミドとし、続いてアミノ
保護基を除去後、アミノ基をグアニジン基に変換するこ
とにより（社）式の化合物を合成することができる。ま
た対応するジアミンを酸化して得た一般式（２）％式％
（ （式中ｎは前記に同じ）で表わされる化合物のニトリル
基を加水分解しアミドとした後、アミノ基をグアニジン
基に変換することにより合成することもできる。
■式においてｎ ＝ ６の場合、すなわち次式■ａ）で
表わきれる７−ゲアニジノヘプタンアミドは。
表わきれる７−ゲアニジノヘプタンアミドは。
前記の合成法以外に次式■
で表わされるバチルス属細菌の培養により取得される抗
生物質ＢＭＧ１６２−ａＦ２ （特願昭５５−１２３
５８５号）を酸もしくはアルカリを用いて加水分解する
ことにより得られる次式■ＩＮｔｉ
ｌＪｔｌ で表わされる７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘゲタン
アミドを公知の脱水方法１例えば、塩化銅（２価）の存
在下、ジシクロへキシルカルボジイミドと反応させ、対
応するα、β−不飽和アミドとした後、二重結合を接触
還元や塩化ニッケル（２価）などの遷移金属の存在下、
水素化ホウ素ナトリウムｔ′用い還元することにより得
ることもできる。
生物質ＢＭＧ１６２−ａＦ２ （特願昭５５−１２３
５８５号）を酸もしくはアルカリを用いて加水分解する
ことにより得られる次式■ＩＮｔｉ
ｌＪｔｌ で表わされる７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘゲタン
アミドを公知の脱水方法１例えば、塩化銅（２価）の存
在下、ジシクロへキシルカルボジイミドと反応させ、対
応するα、β−不飽和アミドとした後、二重結合を接触
還元や塩化ニッケル（２価）などの遷移金属の存在下、
水素化ホウ素ナトリウムｔ′用い還元することにより得
ることもできる。
次に同じく本発明の原料となる次式［相］で表わされる
Ｎ−［：４−（３・−アミノプロピル）アミノブチル］
−２，２−ジヒドロキシエタンアミドは本発明者らによ
る特願昭５６−７３５１０号に詳述した方法によって合
成することができる。すなわち、次の一般式（ＸＩ） （式中Ｒ３はアミノ保護基を示す）で表わされる化合物
の遊離のアミノ基を、次の一般式（Ｘ［）（式中Ｒ４は
炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表わされるグリオ
キシル酸のジアルキルアセタールまたはそのカルボン酸
反応性誘導体でアシル化し、続いてアミノ保護基Ｒ３お
よびＲ４ｔｌ−脱離することによって得ることができる
。また、０式の化合物は前述の抗・生物質ＢＭＧ１６２
−ａＦ２（特願昭５５−１２３５８５号）を加水分解す
＃す ることによっても好収率に採取することができる。
Ｎ−［：４−（３・−アミノプロピル）アミノブチル］
−２，２−ジヒドロキシエタンアミドは本発明者らによ
る特願昭５６−７３５１０号に詳述した方法によって合
成することができる。すなわち、次の一般式（ＸＩ） （式中Ｒ３はアミノ保護基を示す）で表わされる化合物
の遊離のアミノ基を、次の一般式（Ｘ［）（式中Ｒ４は
炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表わされるグリオ
キシル酸のジアルキルアセタールまたはそのカルボン酸
反応性誘導体でアシル化し、続いてアミノ保護基Ｒ３お
よびＲ４ｔｌ−脱離することによって得ることができる
。また、０式の化合物は前述の抗・生物質ＢＭＧ１６２
−ａＦ２（特願昭５５−１２３５８５号）を加水分解す
＃す ることによっても好収率に採取することができる。
第３の発明の要旨とするところは、式の一般式（Ｉａ）
（式中ｎは前記に同じ）で表わされるＮ−（４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジ
ノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドに酸触
媒の存在下に％次の一般式（ト） Ｒ１−ＯＨ（ＩＶ） （式中Ｒ１は前記に同じ）で表わされるアルコール類を
反応させることによって生成する次の一般式（Ｔｏ） （式中ｎとＲ１は前記に同じ）で表わされるＮ−１：４
−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−
グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキシエタンアミ
ドの製造法ニアル。
アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジ
ノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドに酸触
媒の存在下に％次の一般式（ト） Ｒ１−ＯＨ（ＩＶ） （式中Ｒ１は前記に同じ）で表わされるアルコール類を
反応させることによって生成する次の一般式（Ｔｏ） （式中ｎとＲ１は前記に同じ）で表わされるＮ−１：４
−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−
グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキシエタンアミ
ドの製造法ニアル。
本発明者らは、（Ｉａ）式の化合物に酸触媒の存在下、
アルコール類を反応させるに当り、（Ｉａ）式の化合物
の有するグアニジノ基、アミン基などの活性基を特定の
保護基で保護することなく反応させて、水酸基が選択的
にアルコキシ基に変換することを見い出した。用いられ
るアルコール類としては、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、ブタノールなどの低級アルコール類。
アルコール類を反応させるに当り、（Ｉａ）式の化合物
の有するグアニジノ基、アミン基などの活性基を特定の
保護基で保護することなく反応させて、水酸基が選択的
にアルコキシ基に変換することを見い出した。用いられ
るアルコール類としては、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、ブタノールなどの低級アルコール類。
エチレンクリコール、グロビレングリコールなどのグリ
コール類、またはベンジルアルコールなどが使用される
。これらのアルコールに＋ （Ｉａ）式の化合物を溶解
もしくは懸濁し、酸触媒を加えて反応させる。酸触媒と
しては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、パラトルエン
スルホン酸などの有機酸、および陽イオン交換樹脂など
が使用される。反応温度は室温〜６．ＯＣで、好ましく
は室温であり１反応時間は温度によって異なるが１日〜
２日間が、収率上好ましい。
コール類、またはベンジルアルコールなどが使用される
。これらのアルコールに＋ （Ｉａ）式の化合物を溶解
もしくは懸濁し、酸触媒を加えて反応させる。酸触媒と
しては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、パラトルエン
スルホン酸などの有機酸、および陽イオン交換樹脂など
が使用される。反応温度は室温〜６．ＯＣで、好ましく
は室温であり１反応時間は温度によって異なるが１日〜
２日間が、収率上好ましい。
次に参考例および実施例を示して本発明を説明する。
参考例１．７−グアニジノへブタンアミドの合成（Ｓ）
−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸
塩９５５ ｍｇ（４ミＩＪモル）を無水ジメチルホルム
アミド２０ｍ１に溶がし、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド２．４８％（１２ミリモル）と塩化第二銅４０■を
加え、室温で２日攪拌した。
−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸
塩９５５ ｍｇ（４ミＩＪモル）を無水ジメチルホルム
アミド２０ｍ１に溶がし、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド２．４８％（１２ミリモル）と塩化第二銅４０■を
加え、室温で２日攪拌した。
反応後、析出物１”去し、Ｆ液全減圧濃縮して碍た残渣
に水１０ｍ１ｆ加えて溶がし、酢酸エチル１０ｍ１で２
回洗浄した゛。水層全濃縮乾固し、残渣を水５ ｍｌに
溶かし、ＣＭ−セファデックス５０ｍ１ｆつめた塔（内
径２０龍）にかけ、水１５０ ｍｇ続いて、 ０．５
ＭＮａＣｌ ２００ ｍｌで展開しｆｃ−（１０ｍ／！
分画）。
に水１０ｍ１ｆ加えて溶がし、酢酸エチル１０ｍ１で２
回洗浄した゛。水層全濃縮乾固し、残渣を水５ ｍｌに
溶かし、ＣＭ−セファデックス５０ｍ１ｆつめた塔（内
径２０龍）にかけ、水１５０ ｍｇ続いて、 ０．５
ＭＮａＣｌ ２００ ｍｌで展開しｆｃ−（１０ｍ／！
分画）。
分画１７−３０’！に合して濃縮乾固し、メタノール５
ｍｌで３回抽出した。メタノール抽出液をセファデッ
クスＬＨ−２０，１５０ｍ／！ｔつめた塔（内径２０１
ｍ ）にかけ、メタノールで展開した（５ｍ６分画）。
ｍｌで３回抽出した。メタノール抽出液をセファデッ
クスＬＨ−２０，１５０ｍ／！ｔつめた塔（内径２０１
ｍ ）にかけ、メタノールで展開した（５ｍ６分画）。
分画９−１６’を合して、濃縮乾固して得た残渣９５０
■をエタノールアセトンより結晶イヒし。
■をエタノールアセトンより結晶イヒし。
７−ゲア互シノー２−ヘプテンアミド塩酸塩７ＱＱｍｇ
を得た。収率８９．５％。融点１６２− Ｃ０ プロトンＮＭＲ（重メタノール中測定）δ １．４〜１
．８ （ＣＨ２Ｘ２ ）、 ２．２７ （ＣＨ２）、
３．２０（ＣＨ２）、 ５．９ｓ （ＣＨ）、 ６．８
０ （ＣＨ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠でＩ１１
定）３３７０゜３１５０．１６６０，１６２５，１６１
０，１５９０゜１４１５．１３９５，１３７０Ｃｒｎ ７−グアニジノ−２−ヘペテンアミド塩酸塩４４１■（
２ミリモル）をメタノール７ｍ／！に漕力１し、塩化ニ
ッケル４７．５■（０，２ミ１ノモル）を力ロ元、室温
下撹拌しながら、水素イヒホウ素ナト１ノウム１８９
ｍｇ（５Ｓ ＩＪモル）を少しずつ加えた。添加後すら
に１．５時間攪拌し、黒色析出物ｆ：Ｐ去し。
を得た。収率８９．５％。融点１６２− Ｃ０ プロトンＮＭＲ（重メタノール中測定）δ １．４〜１
．８ （ＣＨ２Ｘ２ ）、 ２．２７ （ＣＨ２）、
３．２０（ＣＨ２）、 ５．９ｓ （ＣＨ）、 ６．８
０ （ＣＨ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠でＩ１１
定）３３７０゜３１５０．１６６０，１６２５，１６１
０，１５９０゜１４１５．１３９５，１３７０Ｃｒｎ ７−グアニジノ−２−ヘペテンアミド塩酸塩４４１■（
２ミリモル）をメタノール７ｍ／！に漕力１し、塩化ニ
ッケル４７．５■（０，２ミ１ノモル）を力ロ元、室温
下撹拌しながら、水素イヒホウ素ナト１ノウム１８９
ｍｇ（５Ｓ ＩＪモル）を少しずつ加えた。添加後すら
に１．５時間攪拌し、黒色析出物ｆ：Ｐ去し。
ｒＩｇを濃縮乾・固・した。この残渣會０．５ ＭＮａ
Ｃ１５ｍ７！に浴かし、ダイヤイオンＨＰ−２０，１
００ｍｌをつめた塔（内径３０朋）にかけ、０．５ Ｍ
ＮａＣｌ ３００ｍｌ続いて、永３００ｍ１で展開した
（１Ｓｍ１分画）。
Ｃ１５ｍ７！に浴かし、ダイヤイオンＨＰ−２０，１
００ｍｌをつめた塔（内径３０朋）にかけ、０．５ Ｍ
ＮａＣｌ ３００ｍｌ続いて、永３００ｍ１で展開した
（１Ｓｍ１分画）。
分画２ｓ−ｆ３３＠合して濃縮乾固して得た残渣をメＪ
／ −ル５ ｍｌで３回抽出し、メタノール抽出液金
セファデックスＬＨ−２０，１５０ｍｌｆつめた塔（内
径２０ ＃ＩＩＩ ）にかけ、メタノールで展開した（
５ｒｉ１分画）。分画８−１３’！合して、濃縮乾固し
、残渣をエタノール−アセトンより結晶化し。
／ −ル５ ｍｌで３回抽出し、メタノール抽出液金
セファデックスＬＨ−２０，１５０ｍｌｆつめた塔（内
径２０ ＃ＩＩＩ ）にかけ、メタノールで展開した（
５ｒｉ１分画）。分画８−１３’！合して、濃縮乾固し
、残渣をエタノール−アセトンより結晶化し。
７−グア！ジノへブタン・アミド塩酸塩の無色結晶３７
２■を得た。収率８３．５％。融点１４０−１Ｃ０プロ
トンＮＭＲ（重メタノール中測定）δ １．２〜１．９
（ＣＨ２Ｘ４ ）、 ２．２３ （ＣＨ２）、 ３．
２０ （ＣＩ−１２）赤外線吸収スペクトル（Ｋ Ｂｒ
錠で測定）３３５０゜３１５０．２９２０，１６５５，
１６３０，１５９０゜１４５５．１４３０，１４００，
１２２０，１１６５゜１１３０．１０６！Ｍｍ なお、この参考例で原料として使用する（８１−７−グ
アニジノ−３−ヒドロキシへブタ／アミドは次のように
して合成した。
２■を得た。収率８３．５％。融点１４０−１Ｃ０プロ
トンＮＭＲ（重メタノール中測定）δ １．２〜１．９
（ＣＨ２Ｘ４ ）、 ２．２３ （ＣＨ２）、 ３．
２０ （ＣＩ−１２）赤外線吸収スペクトル（Ｋ Ｂｒ
錠で測定）３３５０゜３１５０．２９２０，１６５５，
１６３０，１５９０゜１４５５．１４３０，１４００，
１２２０，１１６５゜１１３０．１０６！Ｍｍ なお、この参考例で原料として使用する（８１−７−グ
アニジノ−３−ヒドロキシへブタ／アミドは次のように
して合成した。
ａ） （Ｓ）−３，７−ジアミノへブタン酸の合成Ｌ
−リジン塩酸塩１５ｐ（８２，１５ミリモル）を水１５
０ｍ１にとかし、炭酸ナトリウム８．７？（８２，１５
ミリモル）とＮ−エトキシカルボニルフタルイミド４３
．２５１−（２００ミリモル）を加え。
−リジン塩酸塩１５ｐ（８２，１５ミリモル）を水１５
０ｍ１にとかし、炭酸ナトリウム８．７？（８２，１５
ミリモル）とＮ−エトキシカルボニルフタルイミド４３
．２５１−（２００ミリモル）を加え。
室温で２０時間攪拌した。反応液ｆ ５０ ｍｌの酢酸
エチルで洗浄したのち、水層を６Ｎ塩酸でｐＨ３，０と
し、トルエｙ １００ ｍｌで３回抽出した。
エチルで洗浄したのち、水層を６Ｎ塩酸でｐＨ３，０と
し、トルエｙ １００ ｍｌで３回抽出した。
抽出液をｐＨ２，０に調整した水１００ｓ＋４’で２回
洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮
乾固してジ−Ｎ−フタロイル−Ｌ −ＩＪリジン白色粉
末２７，９５１ｉ４に％た。収率８４％、分解点７１−
７２Ｃ，＠：” −３２°（ＣＩ、メタノール）。
洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮
乾固してジ−Ｎ−フタロイル−Ｌ −ＩＪリジン白色粉
末２７，９５１ｉ４に％た。収率８４％、分解点７１−
７２Ｃ，＠：” −３２°（ＣＩ、メタノール）。
ジ−Ｎ−フタロイル−し−リジン２７，０ψ（６６４ミ
リモル）に塩化オキザリル４０ｍ１をカロえ９０Ｃの油
浴で加温したのち％ １，２−ジメトキシエタン４０ｍ
１ｌｆ加え２時間加温還流した。
リモル）に塩化オキザリル４０ｍ１をカロえ９０Ｃの油
浴で加温したのち％ １，２−ジメトキシエタン４０ｍ
１ｌｆ加え２時間加温還流した。
反応液を濃縮乾固したのち、再び１．２−ジメトキシエ
タン２０ ＃Ｉｌにとかし、水冷下ジアゾメタン（３３
０ミリモル）のエーテル溶液５００ｍ／！中に滴下し、
続いて１時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、無水メタ
ノール２５０ ｍ、ｌにとかし、安息香酸銀３．４ Ｐ
（１４，８ミＩＪモル）ヲトリエチルアミン５０ｍ１
にどかした溶液を加え室温で１５時間攪拌した。沈澱を
沢取し、クロロホルム１００ｍ１にとかし、不溶物ｋＦ
去したのち、濃縮乾固して、（８１−３，７−ジッタロ
イルアミノへブタン酸メチルエステル１５．３５４を得
り。収率５３循１分解点１１８−１１９ｒ、（ロ）ｔ−
３°（Ｃ２、クロロホルム）。
タン２０ ＃Ｉｌにとかし、水冷下ジアゾメタン（３３
０ミリモル）のエーテル溶液５００ｍ／！中に滴下し、
続いて１時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、無水メタ
ノール２５０ ｍ、ｌにとかし、安息香酸銀３．４ Ｐ
（１４，８ミＩＪモル）ヲトリエチルアミン５０ｍ１
にどかした溶液を加え室温で１５時間攪拌した。沈澱を
沢取し、クロロホルム１００ｍ１にとかし、不溶物ｋＦ
去したのち、濃縮乾固して、（８１−３，７−ジッタロ
イルアミノへブタン酸メチルエステル１５．３５４を得
り。収率５３循１分解点１１８−１１９ｒ、（ロ）ｔ−
３°（Ｃ２、クロロホルム）。
（８）−３，７−ジッタロイルアミノへブタン酸メチル
エステル１５．０！ｉ’（３４，５ミリモル）にＩＭエ
タノール性抱水ヒドラジン１００ｍ１と９５係エタノー
ル１００ｍ１ｆ加え１時間加熱還流した（油浴温度ｐａ
Ｃ）。反応液を濃縮乾固し、５％塩酸２５０ ｍｌにと
かし、８０Ｃで１時間加温したのち、１７％アンモニア
水でｐＨ７，１とし、アンバーライトＣＧ−５０（７０
％ＮＨ，型）３００ｍｌ ｆつめた塔（内径２７ ｍｙ
ｔｒ ）にかけ、続いてそれぞれ９００ｍｌの水と０．
２ Ｍアンモニア水で洗浄し、０．５Ｍアンモニア水で
溶出し、二／ヒＴリン陽性の分画を集めて濃縮乾固し、
無色アメ状の（Ｓ） −３，７−ジアミノへブタン酸（
Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・１ ／ ４ Ｈ２Ｃ０２） ３．
１５９−を得た。収率５７％。
エステル１５．０！ｉ’（３４，５ミリモル）にＩＭエ
タノール性抱水ヒドラジン１００ｍ１と９５係エタノー
ル１００ｍ１ｆ加え１時間加熱還流した（油浴温度ｐａ
Ｃ）。反応液を濃縮乾固し、５％塩酸２５０ ｍｌにと
かし、８０Ｃで１時間加温したのち、１７％アンモニア
水でｐＨ７，１とし、アンバーライトＣＧ−５０（７０
％ＮＨ，型）３００ｍｌ ｆつめた塔（内径２７ ｍｙ
ｔｒ ）にかけ、続いてそれぞれ９００ｍｌの水と０．
２ Ｍアンモニア水で洗浄し、０．５Ｍアンモニア水で
溶出し、二／ヒＴリン陽性の分画を集めて濃縮乾固し、
無色アメ状の（Ｓ） −３，７−ジアミノへブタン酸（
Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・１ ／ ４ Ｈ２Ｃ０２） ３．
１５９−を得た。収率５７％。
■９１＋２９°（Ｃ１，水）。
ｂ）（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタン
アミドの合成 前項ａ）で碍られた（Ｓ） −３，７−ジアミツヘブタ
ン酸３．１ｆｉ’（１９，３ミリモル）をピリジン−水
−トリエチルアミン（１０：１０：１容）の混液３０ｍ
１にとかし、Ｎ−ベンジルオキカルボニルオキシコハク
酸イミド４．８１ ＠（１９，３ミリモル）を徐々に加
え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、水３
０ ｍｌにとかし、６Ｎ塩酸でｐＨ６，４とし、アンバ
ーライトＣＧ−５０（８０％ＮＨ，型）１００ｍｌの塔
（内径１６１ｍ）にかけ、３００ ｍｌの水で展開した
。流出液全集めてさらにダウエックス５０Ｗ−Ｘ４（Ｈ
型）、、１００＃Ｉｌの塔（内径１６ｍｍ）にかけ、そ
れぞれ３００ｍ１の水および０１２Ｍアンモニア水で洗
浄したのち。
アミドの合成 前項ａ）で碍られた（Ｓ） −３，７−ジアミツヘブタ
ン酸３．１ｆｉ’（１９，３ミリモル）をピリジン−水
−トリエチルアミン（１０：１０：１容）の混液３０ｍ
１にとかし、Ｎ−ベンジルオキカルボニルオキシコハク
酸イミド４．８１ ＠（１９，３ミリモル）を徐々に加
え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、水３
０ ｍｌにとかし、６Ｎ塩酸でｐＨ６，４とし、アンバ
ーライトＣＧ−５０（８０％ＮＨ，型）１００ｍｌの塔
（内径１６１ｍ）にかけ、３００ ｍｌの水で展開した
。流出液全集めてさらにダウエックス５０Ｗ−Ｘ４（Ｈ
型）、、１００＃Ｉｌの塔（内径１６ｍｍ）にかけ、そ
れぞれ３００ｍ１の水および０１２Ｍアンモニア水で洗
浄したのち。
０．５Ｍアンモニア水で溶出しく１０ｍ１分画）、分画
１６−３３を合して濃縮乾固し、（Ｓ）−３−アミノ−
７−ベンジルオキシカルボニルアミノへブタン酸（ＣＩ
５ Ｈ２２Ｎ２０４・ＨｚＯ）の−白色粉末２．７３１
金得た。収率４８％１分解点１４３−１４７２゜＠′Ｄ
” ＋ １４° （ＣＩ、メタノール）。なお、アンバ
ーライ）ＣＧ−５０の塔を０．５アンモニア水で溶出し
てｆｓ） −３，７−ジアミノへブタン酸７４６１［１
ｇ全回収した。回収率２４％。
１６−３３を合して濃縮乾固し、（Ｓ）−３−アミノ−
７−ベンジルオキシカルボニルアミノへブタン酸（ＣＩ
５ Ｈ２２Ｎ２０４・ＨｚＯ）の−白色粉末２．７３１
金得た。収率４８％１分解点１４３−１４７２゜＠′Ｄ
” ＋ １４° （ＣＩ、メタノール）。なお、アンバ
ーライ）ＣＧ−５０の塔を０．５アンモニア水で溶出し
てｆｓ） −３，７−ジアミノへブタン酸７４６１［１
ｇ全回収した。回収率２４％。
ｆｓｌ −３−アミノ−７−ベンジルオキシカルボニル
アミノへブタン酸２．７ＦＩ−（９，１７ミリモル）を
３３１％酢酸水にとかし、亜硝酸ナトリウム１．９％（
２７，５１ミリモル）を水１０ｍ１にとかした溶液を水
冷下１時間かけて加え、さらに１時間攪拌したのち、５
０２４時間放置した。反応液に水５０ｍ１ｆ加え、酢酸
エチル５０ｍ１で２回抽出し、溶媒層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し。
アミノへブタン酸２．７ＦＩ−（９，１７ミリモル）を
３３１％酢酸水にとかし、亜硝酸ナトリウム１．９％（
２７，５１ミリモル）を水１０ｍ１にとかした溶液を水
冷下１時間かけて加え、さらに１時間攪拌したのち、５
０２４時間放置した。反応液に水５０ｍ１ｆ加え、酢酸
エチル５０ｍ１で２回抽出し、溶媒層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し。
濃縮乾固して２１６？の粗粉末を舟た。これをシリカゲ
ル（ワコーゲルＣ−２００）２００１ｉ’のカラムクロ
マトグラフィー（内径２８ ｍ１１ ）でクロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（３０二１０ ： １容
）の混液によって展開しく２０ｍ１分画）、分画５１−
６０を合して濃縮乾固し。
ル（ワコーゲルＣ−２００）２００１ｉ’のカラムクロ
マトグラフィー（内径２８ ｍ１１ ）でクロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（３０二１０ ： １容
）の混液によって展開しく２０ｍ１分画）、分画５１−
６０を合して濃縮乾固し。
（８１−７−ベンジルオキジカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシへブタン酸の白色粉末４６０■を得た。収率１
７％、分解点１１５−１１７Ｃ。
ドロキシへブタン酸の白色粉末４６０■を得た。収率１
７％、分解点１１５−１１７Ｃ。
晩３＋３°（Ｃ２，メタノール）。
（Ｓ）−７−ベンジルオキジカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシへブタン酸４５０■（１，５２ミリモル）’ｅ
Ｌ２−ジメトキシエタンにとかし、ジアゾメタンのエー
テル溶液７ｍ１（４，５６ミリモル）全氷冷下滴加し、
３０分攪拌した。反応液を濃縮乾固して、（Ｓ）−７−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシへブ
タン酸メチルエステル４６１ｍｇを得た。収率９８％
Ｕ’２Ａ＋１°。
ドロキシへブタン酸４５０■（１，５２ミリモル）’ｅ
Ｌ２−ジメトキシエタンにとかし、ジアゾメタンのエー
テル溶液７ｍ１（４，５６ミリモル）全氷冷下滴加し、
３０分攪拌した。反応液を濃縮乾固して、（Ｓ）−７−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシへブ
タン酸メチルエステル４６１ｍｇを得た。収率９８％
Ｕ’２Ａ＋１°。
（Ｓ）−７−ベンジルオキジカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシへブタン酸メチルエステル４５０ｍｇ（１，４
５ミリモル）を無水メタノール５０ｍ１にとかし、−１
０Ｃに冷却し、アンモニアガスを飽和せしめたのち、封
管中で室温３日間放置した。反応液を濃縮乾固したのち
、シリカゲル（ワコーゲ＃Ｃ−２００）５０ｙ−（ｒ）
力５ム（内径２０朋）で、クロロホルム−メタノール（
１００：１容）で展開すＺクロマトグラフィーを行い、
１０ｍ１ずつ分画し１分画８２−１０６を合して濃縮乾
固し、（８１−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−ヒドロキシへブタンアミドの白色粉末３・７１■’
ｋｌた。収率８７％、分解点１２６−１２７ｔＺ’、晩
２−３°（Ｃ５，メタノール）。
ドロキシへブタン酸メチルエステル４５０ｍｇ（１，４
５ミリモル）を無水メタノール５０ｍ１にとかし、−１
０Ｃに冷却し、アンモニアガスを飽和せしめたのち、封
管中で室温３日間放置した。反応液を濃縮乾固したのち
、シリカゲル（ワコーゲ＃Ｃ−２００）５０ｙ−（ｒ）
力５ム（内径２０朋）で、クロロホルム−メタノール（
１００：１容）で展開すＺクロマトグラフィーを行い、
１０ｍ１ずつ分画し１分画８２−１０６を合して濃縮乾
固し、（８１−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−ヒドロキシへブタンアミドの白色粉末３・７１■’
ｋｌた。収率８７％、分解点１２６−１２７ｔＺ’、晩
２−３°（Ｃ５，メタノール）。
（Ｓ）−７−ベンジルオキジカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシヘプターンアミド３５０１１１ｇ（１，１９ミ
リモル）ｉ９０％メタノール水１０ｍ１と、酢酸０、０
１ ｍｌの混液にとかし、５％パラジウム−炭素５０１
ｒ＠’ｉｉ加え、水素気流中室温で３時間攪拌した。触
媒を炉去し、Ｐ液を濃縮乾固し、再び少量の水にとかし
てダウエックス５０Ｗ−Ｘ４（Ｈ型）３０ｍｌの塔（内
径１２１ｍ）にかけ、９０ ｍｌの水で洗浄後、０．５
Ｍアンモニア水で溶出しｆｃ （３ｍ１分画）。分画２
８−３４’ｉ合して濃縮乾固し１ｓ）−７−アミノ−３
−ヒドロキシヘプタンアミド２０１■を得た。収率９６
ｑｂ、＠ニー２°（Ｃ２，水）。
ドロキシヘプターンアミド３５０１１１ｇ（１，１９ミ
リモル）ｉ９０％メタノール水１０ｍ１と、酢酸０、０
１ ｍｌの混液にとかし、５％パラジウム−炭素５０１
ｒ＠’ｉｉ加え、水素気流中室温で３時間攪拌した。触
媒を炉去し、Ｐ液を濃縮乾固し、再び少量の水にとかし
てダウエックス５０Ｗ−Ｘ４（Ｈ型）３０ｍｌの塔（内
径１２１ｍ）にかけ、９０ ｍｌの水で洗浄後、０．５
Ｍアンモニア水で溶出しｆｃ （３ｍ１分画）。分画２
８−３４’ｉ合して濃縮乾固し１ｓ）−７−アミノ−３
−ヒドロキシヘプタンアミド２０１■を得た。収率９６
ｑｂ、＠ニー２°（Ｃ２，水）。
（Ｓ）−７−アミノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド１
９０１１１ｇ（１，０８ミリモル） ’ｆｔ： ３ ｍ
ｌの水にとかし、２Ｎ苛性ソーダ０．５４ｍ１ｆ加えて
、２−メチル−１−二トロソウレア１２９■（１，０８
ミリモル）を含むメタノール溶液１ ｍｌを水冷下３０
分間滴加し、さらに５時間攪拌した。反応液を６Ｎ塩酸
でｐＨ６，０とし、濃縮乾固した。これをシリカゲル（
ワコーゲルＣ−２００）３０Ｐのカラム（内径１５１ｍ
）によるクロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（
６０： １０ ： １容＞の混液で展開するクロマトグ
ラフィーによって精製したＣ６ｍ１分画）。分画６７−
９０ｔ”合して濃縮乾固し１ｓ）−７−二トログアニジ
ノー３−ヒドロキシヘプタンアミドの白色粉末１８７ｍ
ｇ１得た。収率７０％１分解点１４８−１４９Ｃ。
９０１１１ｇ（１，０８ミリモル） ’ｆｔ： ３ ｍ
ｌの水にとかし、２Ｎ苛性ソーダ０．５４ｍ１ｆ加えて
、２−メチル−１−二トロソウレア１２９■（１，０８
ミリモル）を含むメタノール溶液１ ｍｌを水冷下３０
分間滴加し、さらに５時間攪拌した。反応液を６Ｎ塩酸
でｐＨ６，０とし、濃縮乾固した。これをシリカゲル（
ワコーゲルＣ−２００）３０Ｐのカラム（内径１５１ｍ
）によるクロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（
６０： １０ ： １容＞の混液で展開するクロマトグ
ラフィーによって精製したＣ６ｍ１分画）。分画６７−
９０ｔ”合して濃縮乾固し１ｓ）−７−二トログアニジ
ノー３−ヒドロキシヘプタンアミドの白色粉末１８７ｍ
ｇ１得た。収率７０％１分解点１４８−１４９Ｃ。
＠Ｄ−２°（Ｃ２，メタノール）。
（Ｓ）−７−ニトログアニジノ−３−ヒドロキシへブタ
ンアミド１７０■（０，６９ミリモル）を水１５ｍ１．
メタノ−／ｌ／ １５ ｍｌ、酢酸７．５ ｍｌの混液
にとかし、５％パラジウム−炭素５０■を加え、水素気
流中室温で１時間攪拌した。触媒を渥去し、Ｐｉを濃縮
乾固して１６５■の粗粉末ｒ ｔ＋た。これを１０ｍ１
の水にとかし、ＣＭ−セファデックｙ、Ｃ−２５（Ｎａ
型）２０ｍｌｆｅつめた塔（内径１２朋）にかけ０．５
Ｍ Ｎａ Ｃ１で溶出シｆｃ（２ｍ１分画）。分画１
８−２５を合して濃縮乾固した。
ンアミド１７０■（０，６９ミリモル）を水１５ｍ１．
メタノ−／ｌ／ １５ ｍｌ、酢酸７．５ ｍｌの混液
にとかし、５％パラジウム−炭素５０■を加え、水素気
流中室温で１時間攪拌した。触媒を渥去し、Ｐｉを濃縮
乾固して１６５■の粗粉末ｒ ｔ＋た。これを１０ｍ１
の水にとかし、ＣＭ−セファデックｙ、Ｃ−２５（Ｎａ
型）２０ｍｌｆｅつめた塔（内径１２朋）にかけ０．５
Ｍ Ｎａ Ｃ１で溶出シｆｃ（２ｍ１分画）。分画１
８−２５を合して濃縮乾固した。
これをメタノール１０ｍ１で３回抽出し、このメタノー
ル溶液を合してセファデンクスＬＨ−２０ｉ１００ｍ６
充填した塔（内径２０朋、）にかけ、メタノールで展開
しｆｃ−（１ｍ１分画）。分画２８−４６を合して濃縮
乾固し、（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘゲ
タンアミド塩酸塩（Ｃｓ１４．８ Ｎ４０□・ＨＣＩ）
の白色粉末１４９■を得た。収率９１’ ％、 （ｃｘ
：］、％”−２°（Ｃ２，水）。
ル溶液を合してセファデンクスＬＨ−２０ｉ１００ｍ６
充填した塔（内径２０朋、）にかけ、メタノールで展開
しｆｃ−（１ｍ１分画）。分画２８−４６を合して濃縮
乾固し、（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘゲ
タンアミド塩酸塩（Ｃｓ１４．８ Ｎ４０□・ＨＣＩ）
の白色粉末１４９■を得た。収率９１’ ％、 （ｃｘ
：］、％”−２°（Ｃ２，水）。
参考例２．Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブ
チル） −２，２−ジヒドロキシエタンアミドの合成 ａ） モノ−へ一ベンジルオキシカルボニルー１．４
−ブタンジアミンの合成 １．４−ブタンジアミン１．７６Ｐ（２０ミリモル）ｉ
５０％メタノール水３０ ｍｌにとかし、ベンジルＳ−
４，６−シメチルビリミドー２−イルチオカルボネート
（国産化学■製）５．４８ｐ（２０ミリモル）を加え、
３時間攪拌する。反応後。
チル） −２，２−ジヒドロキシエタンアミドの合成 ａ） モノ−へ一ベンジルオキシカルボニルー１．４
−ブタンジアミンの合成 １．４−ブタンジアミン１．７６Ｐ（２０ミリモル）ｉ
５０％メタノール水３０ ｍｌにとかし、ベンジルＳ−
４，６−シメチルビリミドー２−イルチオカルボネート
（国産化学■製）５．４８ｐ（２０ミリモル）を加え、
３時間攪拌する。反応後。
沈澱ｅｖ’去し、（ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
体２．０８！ｉｌ−，２９％を得た）、Ｐ液を濃縮乾固
した。残渣１ｉ−２５０ｍｌのクロロホルムにとかし、
水１００ｍＡ！で５回洗浄し、クロロホルム層を無水硫
酸す） ＩＪウムで脱水し、濃縮乾固してモノ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−１゜４−ブタンジアミンの無
色アメ状物質１．０Ｐｔ得た。収率２３係。
体２．０８！ｉｌ−，２９％を得た）、Ｐ液を濃縮乾固
した。残渣１ｉ−２５０ｍｌのクロロホルムにとかし、
水１００ｍＡ！で５回洗浄し、クロロホルム層を無水硫
酸す） ＩＪウムで脱水し、濃縮乾固してモノ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−１゜４−ブタンジアミンの無
色アメ状物質１．０Ｐｔ得た。収率２３係。
ｂ）０−）シル−３−第三プトキシカルボニルアミノ−
１−プロパツールの合成 ３−アミノ−１−プロパツール１．５ＳＬ（２０ミリモ
ル）をメタノール３０ｍ１にとかし、第三ブチルＳ −
４，６−シメチルピリミドー２−イルチオカルボネート
（国産化学■製）４８ｆ（２０ミＩＪモル）全加え、６
時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、クロロホルム２０
０ ｍｌにとかし、２００ｍ１の水で洗浄した。クロロ
ホルム層を濃縮し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−２００
）３００Ｆ！−によるカラムクロマトグラフィーでトル
エン−酢酸エチル（１：１容）の混液で展開しく１５ｍ
１分画）、分画８２−１５１に合して濃縮乾固し、３−
第三プトキシ力ルポニルアミノ−１−プロパツールの無
色油状物質２．９５＠を得た。収率８４係。
１−プロパツールの合成 ３−アミノ−１−プロパツール１．５ＳＬ（２０ミリモ
ル）をメタノール３０ｍ１にとかし、第三ブチルＳ −
４，６−シメチルピリミドー２−イルチオカルボネート
（国産化学■製）４８ｆ（２０ミＩＪモル）全加え、６
時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、クロロホルム２０
０ ｍｌにとかし、２００ｍ１の水で洗浄した。クロロ
ホルム層を濃縮し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−２００
）３００Ｆ！−によるカラムクロマトグラフィーでトル
エン−酢酸エチル（１：１容）の混液で展開しく１５ｍ
１分画）、分画８２−１５１に合して濃縮乾固し、３−
第三プトキシ力ルポニルアミノ−１−プロパツールの無
色油状物質２．９５＠を得た。収率８４係。
３−第三ブトキシ力ルポニルアミノ−１−プロパツール
２．９５！Ｉ−（１６，９ミリモル）をピリジン５０ｍ
１にとかし、アルゴン中氷冷下に、塩化パラトルエンス
ルホニル３．３６１１７．７ミリモル）をぐむビリジ／
溶液を４０分間で滴加した。
２．９５！Ｉ−（１６，９ミリモル）をピリジン５０ｍ
１にとかし、アルゴン中氷冷下に、塩化パラトルエンス
ルホニル３．３６１１７．７ミリモル）をぐむビリジ／
溶液を４０分間で滴加した。
さらに７Ｃで一夜放置したのち、少量の水を加え濃縮乾
固した。残渣をクロロホルム２００ ｍｌにとかし、５
易硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム
で脱水し、濃縮乾固した。これをシリカゲル（ワコーゲ
ルＣ−２００）１２０Ｐによるカラムクロマトグラフィ
ーでトルエン−酢酸エチル（８：１容）の混液で展開し
Ｃ１５ｍ１分画）１分画３５〜６８を合して濃縮乾固し
、０−トシル−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−１
−プロノくノールの無色油状物質３．０６１得た。収率
５５％。
固した。残渣をクロロホルム２００ ｍｌにとかし、５
易硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム
で脱水し、濃縮乾固した。これをシリカゲル（ワコーゲ
ルＣ−２００）１２０Ｐによるカラムクロマトグラフィ
ーでトルエン−酢酸エチル（８：１容）の混液で展開し
Ｃ１５ｍ１分画）１分画３５〜６８を合して濃縮乾固し
、０−トシル−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−１
−プロノくノールの無色油状物質３．０６１得た。収率
５５％。
ｃ） Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ−（第三）。
トキシカルボニルアミノプロピル） −１，４−７８タ
ンジアミンの合成 り）項で得られた０−トシ）ｖ−３−第三ブトキシカル
ボニルアミノ−１−プロノ（ノール８００■（２，４３
ミリモル）をジメチルホルムアミド１５ｍ１にとかし、
臭化リチウム（ＬｉＢｒ ＠Ｈ２０）５１０ｆｌ１ｇ（
４，８ミリモル）を加え室温で２４時間攪拌した。この
プロ人体の反応液にａ）項で得らレタモノーへ一ベンジ
ルオキシカルボニルー１゜４−ブタンジアミン５４０ｍ
ｇ（２，４３ミリモル）とトリエチルアミン０．３４
ｍ１．ｆ加え、室温で４８時間攪拌した。この反、芯液
に第三ブチルＳ−４，６−シメチルビリミドー２−イル
チオカルボネート６９９■（２，９ミリモル）を加え、
室温で１３時間攪拌し“た。反応液全濃縮乾固し、残渣
をクロロホルム１００ ｍｌにとかし、５０ｍ１の水で
洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで脱水し、＃縮乾固
した。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）２０
０Ｐによるカラムクロマトグラフィーでトルニアー酢ｅ
エチル（４：１容）の混液で展開しく１２ｍ１分画）１
分画１３４〜１６５を合して濃縮乾固し、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−第三ブトキシ力ルボニルーＮ’
−（第三プトキシ力ルポニルアミノグロピル）−１，４
−ブタンジアミンの無色アメ状物質６０８■を得た。収
率５２％。
ンジアミンの合成 り）項で得られた０−トシ）ｖ−３−第三ブトキシカル
ボニルアミノ−１−プロノ（ノール８００■（２，４３
ミリモル）をジメチルホルムアミド１５ｍ１にとかし、
臭化リチウム（ＬｉＢｒ ＠Ｈ２０）５１０ｆｌ１ｇ（
４，８ミリモル）を加え室温で２４時間攪拌した。この
プロ人体の反応液にａ）項で得らレタモノーへ一ベンジ
ルオキシカルボニルー１゜４−ブタンジアミン５４０ｍ
ｇ（２，４３ミリモル）とトリエチルアミン０．３４
ｍ１．ｆ加え、室温で４８時間攪拌した。この反、芯液
に第三ブチルＳ−４，６−シメチルビリミドー２−イル
チオカルボネート６９９■（２，９ミリモル）を加え、
室温で１３時間攪拌し“た。反応液全濃縮乾固し、残渣
をクロロホルム１００ ｍｌにとかし、５０ｍ１の水で
洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで脱水し、＃縮乾固
した。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）２０
０Ｐによるカラムクロマトグラフィーでトルニアー酢ｅ
エチル（４：１容）の混液で展開しく１２ｍ１分画）１
分画１３４〜１６５を合して濃縮乾固し、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−第三ブトキシ力ルボニルーＮ’
−（第三プトキシ力ルポニルアミノグロピル）−１，４
−ブタンジアミンの無色アメ状物質６０８■を得た。収
率５２％。
コノアメ状物質１４４−５ｇ ＜ ０．３ ミリモル）
をメタノール５ ｍｌにとかし、５％パラジウム−炭酸
バリウム１００■を加え、水素気流中室温で５時間攪拌
した。触媒を戸去し、Ｆ液を濃縮乾固して、Ｎ−第三プ
トキシ力ルボニル−Ｎ−（第三プトキシ力ルポニルアミ
ノグロビル） −”１．４−ブタンジアミン１０３ｒｒ
＠を得た。収率１００％。
をメタノール５ ｍｌにとかし、５％パラジウム−炭酸
バリウム１００■を加え、水素気流中室温で５時間攪拌
した。触媒を戸去し、Ｆ液を濃縮乾固して、Ｎ−第三プ
トキシ力ルボニル−Ｎ−（第三プトキシ力ルポニルアミ
ノグロビル） −”１．４−ブタンジアミン１０３ｒｒ
＠を得た。収率１００％。
ｄ）Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）
−２，２−ジヒドロキシエタンアミドの合成 Ｃ）項で得たＮ−第三ブトキシ力ルボニルーＮ−（第三
プトキシカルポニルアミノグロビル）−１，４−ブタン
ジアミン１００■（０，２９ミリモル）と２．２−ジェ
トキシ酢酸１４８■（１ミリモル）を酢酸エチル２ ｍ
ｌにとかし、さらに１−ヒドロキシベンツトリアゾール
１３５■（１ミリモル）およびジシクロへキシルカルボ
ジイミド２０６■（１ミリモル）を加え室温で１５時間
攪拌した。沈澱を戸去し、冷酢酸エチルで洗浄し、Ｆ液
と洗液を合し、１Ｍアンモニア水および水で順次洗浄し
た。酢酸エチル層全無水硫酸ナトリ２ムで脱水して濃縮
乾固した。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）
２０ｆｆの°カラムクロマトグラフィーでトルエン−酢
酸エチル（１：２容）の混液で展開しＣａｍ１分画）、
分画１４−２１’を合して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３
−［三″ブトキシカルボニルアミノプロビル）と４−第
三ブトキシカルボニルアミノブチル）−２，２−ジェト
キシエタンアミドの無色アメ状物質１０１０９ｌ１１得
た。収率７９％。
−２，２−ジヒドロキシエタンアミドの合成 Ｃ）項で得たＮ−第三ブトキシ力ルボニルーＮ−（第三
プトキシカルポニルアミノグロビル）−１，４−ブタン
ジアミン１００■（０，２９ミリモル）と２．２−ジェ
トキシ酢酸１４８■（１ミリモル）を酢酸エチル２ ｍ
ｌにとかし、さらに１−ヒドロキシベンツトリアゾール
１３５■（１ミリモル）およびジシクロへキシルカルボ
ジイミド２０６■（１ミリモル）を加え室温で１５時間
攪拌した。沈澱を戸去し、冷酢酸エチルで洗浄し、Ｆ液
と洗液を合し、１Ｍアンモニア水および水で順次洗浄し
た。酢酸エチル層全無水硫酸ナトリ２ムで脱水して濃縮
乾固した。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）
２０ｆｆの°カラムクロマトグラフィーでトルエン−酢
酸エチル（１：２容）の混液で展開しＣａｍ１分画）、
分画１４−２１’を合して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３
−［三″ブトキシカルボニルアミノプロビル）と４−第
三ブトキシカルボニルアミノブチル）−２，２−ジェト
キシエタンアミドの無色アメ状物質１０１０９ｌ１１得
た。収率７９％。
このアメ状物質４４１１１ｇ（０，１３ミリモル）をジ
オキサ７１ ｍｌにとかし、０．ＩＮ塩酸２．５ ｍｌ
ｆ加え一’ｌ０ＱＣの油浴中で４時間攪拌した。反応
液ｆ ０．２ Ｎ ＮａＯＨで中和し、（ｐＨ６）−濃
縮乾固した。残渣を１．５ ｍｌのメタノールで抽出し
。
オキサ７１ ｍｌにとかし、０．ＩＮ塩酸２．５ ｍｌ
ｆ加え一’ｌ０ＱＣの油浴中で４時間攪拌した。反応
液ｆ ０．２ Ｎ ＮａＯＨで中和し、（ｐＨ６）−濃
縮乾固した。残渣を１．５ ｍｌのメタノールで抽出し
。
セファデックスＬＨ−２０１００ｍ１のカラム（内径１
６．５１１１）にかけメタノールで展開した（２ｍ１分
画）。ニンヒドリン反応陽性の分画２２−２５金合して
、濃縮乾固し、Ｎ−［：４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル］ −２，２−ジヒドロキシエタンアミドニ
塩酸塩の無色アメ状物質１３ｒｎｇｔ−得た。収率４６
％。
６．５１１１）にかけメタノールで展開した（２ｍ１分
画）。ニンヒドリン反応陽性の分画２２−２５金合して
、濃縮乾固し、Ｎ−［：４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル］ −２，２−ジヒドロキシエタンアミドニ
塩酸塩の無色アメ状物質１３ｒｎｇｔ−得た。収率４６
％。
実施例ｔＮ−（４−（３−アミツブ−ピル）アミノブチ
ル）−２−（４−グアニジノ ブタンアミド）−２−ヒドロキシエタ ンアミドの合成 ４−グアニジノブタンアミド塩酸塩３６０■（２ミリモ
ル）、Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル
） −２，２−ジヒドロキシエタンアミドニ塩酸塩７０
１■（２，４ミリモル）、グルタル酸２６４■（２ミリ
モル）と水０．３６ ｍｌを混合し。
ル）−２−（４−グアニジノ ブタンアミド）−２−ヒドロキシエタ ンアミドの合成 ４−グアニジノブタンアミド塩酸塩３６０■（２ミリモ
ル）、Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル
） −２，２−ジヒドロキシエタンアミドニ塩酸塩７０
１■（２，４ミリモル）、グルタル酸２６４■（２ミリ
モル）と水０．３６ ｍｌを混合し。
６０Ｃで１日加温した。反応後、水５ｔｎｌｆ加えＣＭ
−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）１５０＃Ｉ／をつ
めた塔（内径２０１ｍ ）にかけ、水１．５！と０．８
ＭＮａ Ｃｌ １．５４３によるグラジェント溶出を行
った（１Ｓｍ１分画）。食塩濃度０．４８〜０．５６モ
ルに相描する分画１２５−１３７を合して、濃縮後、メ
タノール１０ｍ１で３回抽出した。メタノール抽出液を
セファデックスＬＨ−２０，１５０ａｌｔつめた塔（内
径２０ ｉｌｍ ）にかけ、メタノールで展開した（Ｔ
ｍ１分画）。分画９−１５’ｉ合して濃縮乾固しＮ−（
４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（４
−グアニジノブタンアミド）−２−ヒドロキシエタンア
ミド三塩酸塩の白色粉末３１８■を得た。収率３５％。
−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）１５０＃Ｉ／をつ
めた塔（内径２０１ｍ ）にかけ、水１．５！と０．８
ＭＮａ Ｃｌ １．５４３によるグラジェント溶出を行
った（１Ｓｍ１分画）。食塩濃度０．４８〜０．５６モ
ルに相描する分画１２５−１３７を合して、濃縮後、メ
タノール１０ｍ１で３回抽出した。メタノール抽出液を
セファデックスＬＨ−２０，１５０ａｌｔつめた塔（内
径２０ ｉｌｍ ）にかけ、メタノールで展開した（Ｔ
ｍ１分画）。分画９−１５’ｉ合して濃縮乾固しＮ−（
４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（４
−グアニジノブタンアミド）−２−ヒドロキシエタンア
ミド三塩酸塩の白色粉末３１８■を得た。収率３５％。
実施例２．、Ｎ−［：４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル］−２−（，６−グアニジノヘキサンアミド−
２−ヒドロキシエタ ンア０ミドの合成 ６−ゲアニジノヘキサンアミド塩酸塩４４６１１＠（２
１４ミリモル）、Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル：］−］２．２−ジヒドロキシエタンアミド
ニ塩酸塩７５０１ｒ＠２．５７ミリモル）。
ノブチル］−２−（，６−グアニジノヘキサンアミド−
２−ヒドロキシエタ ンア０ミドの合成 ６−ゲアニジノヘキサンアミド塩酸塩４４６１１＠（２
１４ミリモル）、Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル：］−］２．２−ジヒドロキシエタンアミド
ニ塩酸塩７５０１ｒ＠２．５７ミリモル）。
グルタル酸２８３ｍｇ（２，１４ミリ゛モル）と水０．
４５ｍ１ｆ混合し、６０Ｃで１日加温した。反応後、水
５ ｍｌ ｋ加え、実施例１に準じ、ＣＭ−セファデッ
クスＣ−２５（Ｎａ型）おヨヒセファデノクスＬＨ−２
０を用いて精製し、Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル−）−２−（６−ゲアニジノヘキサンアミ
ド）−２−ヒト′−キシエタンアミド三塩酸塩の白色粉
末４５９ｒｒ＠を碍た。収率４４％０実施例３．Ｎ−（
４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（７
−グアニジノ へブタンアミド）−２−ヒドロキシエ タンアミドの合成 ７−グアニジノへブタンアミド塩酸塩３６０′ｒｎｇ（
１，６２ミリモル）、Ｎ−［４−（３−アミノプロピル
）アミノブチル）−２，’２−ジヒドロキシエタンアミ
ドニ塩酸塩５６８■（１，９４ミリモル）、グルーｊｌ
ル酸２１４１１［（１，６２ミリモル）と水０．３６
ｍ１を混合し、６０Ｃで１日加温した。反応抜水５ｍ１
ｆ加え、実施例１に準じ、ＣＭ−セファデックスＣ−２
５（Ｎａ型）およびセファデックｘＬＨ−２０を用いて
精製し、Ｎ−［４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル］−２−（７−ゲアニジノヘグタンアミド）−２−ヒ
ドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末３１７■を得
た。収率３９％。
４５ｍ１ｆ混合し、６０Ｃで１日加温した。反応後、水
５ ｍｌ ｋ加え、実施例１に準じ、ＣＭ−セファデッ
クスＣ−２５（Ｎａ型）おヨヒセファデノクスＬＨ−２
０を用いて精製し、Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル−）−２−（６−ゲアニジノヘキサンアミ
ド）−２−ヒト′−キシエタンアミド三塩酸塩の白色粉
末４５９ｒｒ＠を碍た。収率４４％０実施例３．Ｎ−（
４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（７
−グアニジノ へブタンアミド）−２−ヒドロキシエ タンアミドの合成 ７−グアニジノへブタンアミド塩酸塩３６０′ｒｎｇ（
１，６２ミリモル）、Ｎ−［４−（３−アミノプロピル
）アミノブチル）−２，’２−ジヒドロキシエタンアミ
ドニ塩酸塩５６８■（１，９４ミリモル）、グルーｊｌ
ル酸２１４１１［（１，６２ミリモル）と水０．３６
ｍ１を混合し、６０Ｃで１日加温した。反応抜水５ｍ１
ｆ加え、実施例１に準じ、ＣＭ−セファデックスＣ−２
５（Ｎａ型）およびセファデックｘＬＨ−２０を用いて
精製し、Ｎ−［４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル］−２−（７−ゲアニジノヘグタンアミド）−２−ヒ
ドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末３１７■を得
た。収率３９％。
実施例４．Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブ
チル）−２−（８−グアニジノ オクタンアミド）−２−ヒドロキシエ タンアミドの合成 ８−グアニジノオクタンアミド塩酸塩５００［１１ｇ（
２，１１ミリモル）、Ｎ−（４−（３−アミノプロピル
）アミノブチル） −２，２−ジヒドロキシエタンアミ
ト：二塩酸塩７４０■（２，５３ミリモル）、グルタル
酸３３５■（２，５３ミリモル）と水０．３４ｍ１ヲ混
合し、６０Ｃで１日加温した。反応後、水５ ｍｌを加
え、実施例１に準じ、ＣＭ−セファテックスＣ−２５（
Ｎａ型）およびセファデックスＬＨ−２０を用いて精製
し、Ｎ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）
−２−（８−−グアニジノオクタンアミド）−２−ヒド
ロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末５２６喝を鵠た
。収率４９％。
チル）−２−（８−グアニジノ オクタンアミド）−２−ヒドロキシエ タンアミドの合成 ８−グアニジノオクタンアミド塩酸塩５００［１１ｇ（
２，１１ミリモル）、Ｎ−（４−（３−アミノプロピル
）アミノブチル） −２，２−ジヒドロキシエタンアミ
ト：二塩酸塩７４０■（２，５３ミリモル）、グルタル
酸３３５■（２，５３ミリモル）と水０．３４ｍ１ヲ混
合し、６０Ｃで１日加温した。反応後、水５ ｍｌを加
え、実施例１に準じ、ＣＭ−セファテックスＣ−２５（
Ｎａ型）およびセファデックスＬＨ−２０を用いて精製
し、Ｎ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）
−２−（８−−グアニジノオクタンアミド）−２−ヒド
ロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末５２６喝を鵠た
。収率４９％。
実施例５．Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブ
チル〕−２−（９−グアニジノ ノナン−アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドの合成 ９−グアニジノノナンアミド塩酸塩３１６Ｉ１１ｇ（１
，２６ミリモル）、Ｎ−（４−（３−アミノブロピル）
アミノブチル）−２，２−シヒドロキシエタンアミドニ
塩酸塩４４２■（１，５１ミ＋） モ＃ ） 。
チル〕−２−（９−グアニジノ ノナン−アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドの合成 ９−グアニジノノナンアミド塩酸塩３１６Ｉ１１ｇ（１
，２６ミリモル）、Ｎ−（４−（３−アミノブロピル）
アミノブチル）−２，２−シヒドロキシエタンアミドニ
塩酸塩４４２■（１，５１ミ＋） モ＃ ） 。
グルタル酸１６６■（１，２６ミ１ノモル）と水０，０
１ｍ１ｋ混合し、６０Ｃで１日加温した。反応抜水５ｍ
ｌを加え、実施例１に準じ、Ｃλ（−セファデックスＣ
−２５（Ｎａ型）、およびセファデックスＬＨ−２０を
用いて精製し、Ｎ−（４−（３−アミノプロピ”ル）ア
ミノブチル）−２−（９−グアニジノノナンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末３２４
■を得た。収率４９幅。
１ｍ１ｋ混合し、６０Ｃで１日加温した。反応抜水５ｍ
ｌを加え、実施例１に準じ、Ｃλ（−セファデックスＣ
−２５（Ｎａ型）、およびセファデックスＬＨ−２０を
用いて精製し、Ｎ−（４−（３−アミノプロピ”ル）ア
ミノブチル）−２−（９−グアニジノノナンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末３２４
■を得た。収率４９幅。
実施例６．Ｎ−［４−（３−ブミノブロビル）アミノブ
チル］−２−（４−グア二・ジノブタンアミド）−２−
メトキシエタン アミドの合成 Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミ／７゛チル）−
２−（４−グアニジノブタンアミドーヒトロキシエタン
アミド三塩酸塩４５．５■（０．１０ミリモル）を無水
メタノール１ｍｌに浴力≧し、２Ｎ−塩化水素−メタノ
ール０． １ ｍｌｔ力ｎえ、室温で１７時間攪拌した
。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水３ ｍｇに浴
かし、Ｉ Ｎ−Ｎａ ＯｉｌでｐＨ ６に調整し、ＣＭ
−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）１５０ｍｌ’ｔつ
めた塔（内径２０ｍｍ）に力１け、続いて各１沼の水と
Ｉ ＭＮａ Ｃｌによるグラジェント溶出を行ったＣ１
７ｍ１分画）。食塩濃度０、６３〜０．６７モルに相当
する分画６７−７１を合し、濃縮乾固後、メタノール５
ｍｌで３回抽出し、メタノール抽出液をセファデックス
ＬＨ−２０１５Ｃ）ｍ／！ｉつめた塔（内径２０朋）に
かけメタノールで展開した（７ｍ１分画）。分画１ ０
−１ ４を合して濃縮乾固し、Ｎ−［４−（３−アミノ
プロピル）アミノブチル）−２−（４−グアニジノフ。
チル］−２−（４−グア二・ジノブタンアミド）−２−
メトキシエタン アミドの合成 Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミ／７゛チル）−
２−（４−グアニジノブタンアミドーヒトロキシエタン
アミド三塩酸塩４５．５■（０．１０ミリモル）を無水
メタノール１ｍｌに浴力≧し、２Ｎ−塩化水素−メタノ
ール０． １ ｍｌｔ力ｎえ、室温で１７時間攪拌した
。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水３ ｍｇに浴
かし、Ｉ Ｎ−Ｎａ ＯｉｌでｐＨ ６に調整し、ＣＭ
−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）１５０ｍｌ’ｔつ
めた塔（内径２０ｍｍ）に力１け、続いて各１沼の水と
Ｉ ＭＮａ Ｃｌによるグラジェント溶出を行ったＣ１
７ｍ１分画）。食塩濃度０、６３〜０．６７モルに相当
する分画６７−７１を合し、濃縮乾固後、メタノール５
ｍｌで３回抽出し、メタノール抽出液をセファデックス
ＬＨ−２０１５Ｃ）ｍ／！ｉつめた塔（内径２０朋）に
かけメタノールで展開した（７ｍ１分画）。分画１ ０
−１ ４を合して濃縮乾固し、Ｎ−［４−（３−アミノ
プロピル）アミノブチル）−２−（４−グアニジノフ。
タンアミド）−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の白
色粉末３１．４■を１４た。収率６７％。
色粉末３１．４■を１４た。収率６７％。
実施例７，Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブ
チル）−２−（６−ゲアニジノ ヘキサンアミド）−２−メトキシエタ ンアミドの合成 Ｎ−Ｃ４−（３−アミノプロピ／Ｉ／）アミノブチル）
−２−（６−ゲアニジノヘキサンアミド）−２−ヒドロ
キシエタンアミド三塩酸ｋｉ１７７■（０．３７ミリモ
ル）を無水メタノール３． ６ ｍｌに溶かし、２Ｎ−
塩化水素ーメタノール０．３６ｉ１ニアＪ口え，室温で
１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた白色
粉末を実施例６に準じ、Ｃ Ｍ −セファデックスＣ−
２５（ＮａＷ）およびセファデックスＬ Ｈ − ２
０を用いて精製し，Ｎ−［：ｊ−（３−アミノプロピル
）アミノブチル］−２−（６−ゲアニジノヘキサンアミ
ド）−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末１
１０■ヲ得た。収率６０％。
チル）−２−（６−ゲアニジノ ヘキサンアミド）−２−メトキシエタ ンアミドの合成 Ｎ−Ｃ４−（３−アミノプロピ／Ｉ／）アミノブチル）
−２−（６−ゲアニジノヘキサンアミド）−２−ヒドロ
キシエタンアミド三塩酸ｋｉ１７７■（０．３７ミリモ
ル）を無水メタノール３． ６ ｍｌに溶かし、２Ｎ−
塩化水素ーメタノール０．３６ｉ１ニアＪ口え，室温で
１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた白色
粉末を実施例６に準じ、Ｃ Ｍ −セファデックスＣ−
２５（ＮａＷ）およびセファデックスＬ Ｈ − ２
０を用いて精製し，Ｎ−［：ｊ−（３−アミノプロピル
）アミノブチル］−２−（６−ゲアニジノヘキサンアミ
ド）−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末１
１０■ヲ得た。収率６０％。
実施例Ｂ，Ｎ−（４−（３−アミノプロビル）アミノブ
チル）−２−（７−グアニジノ へブタンアミド−２−メトキシエタン アミドの合成 Ｎ−［： ４ − （ ３−アミノプロピル）アミ／７
゛チル）−２−（７−ゲアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩９２０１１１ｔ（１
．８５ミリモル）を無水メタノール２０ｍｌに溶かし，
２Ｎ−塩化水素−メタノール２ ｍｅ ｆカロえ。
チル）−２−（７−グアニジノ へブタンアミド−２−メトキシエタン アミドの合成 Ｎ−［： ４ − （ ３−アミノプロピル）アミ／７
゛チル）−２−（７−ゲアニジノヘプタンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド三塩酸塩９２０１１１ｔ（１
．８５ミリモル）を無水メタノール２０ｍｌに溶かし，
２Ｎ−塩化水素−メタノール２ ｍｅ ｆカロえ。
室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、イ４ら
れた白色粉末を水１５ｍｌＫ溶かしＩ Ｎ − ＮａＯ
ＨでｐＨ ６に調整し，ＣＭ−セファデックスＣ−２５
（Ｎａ型）３００ｍ６ｉつめた塔（内径２５朋）にかけ
、続いて各２！の水とＩ Ｍ Ｎａ Ｃｌ によるグラ
ジェント溶出全行った（１７ｍ１分画）。食塩濃度０．
５９−０．６５モルに相当する分画１３８−１５２を合
し、濃縮乾固後，メタノール１０ｍｌで２回抽出し、メ
タノール抽出液をセファデックスＬｌ（−２０３００ｍ
ｌ’ｉつめた塔（内径２５龍）にかけ。
れた白色粉末を水１５ｍｌＫ溶かしＩ Ｎ − ＮａＯ
ＨでｐＨ ６に調整し，ＣＭ−セファデックスＣ−２５
（Ｎａ型）３００ｍ６ｉつめた塔（内径２５朋）にかけ
、続いて各２！の水とＩ Ｍ Ｎａ Ｃｌ によるグラ
ジェント溶出全行った（１７ｍ１分画）。食塩濃度０．
５９−０．６５モルに相当する分画１３８−１５２を合
し、濃縮乾固後，メタノール１０ｍｌで２回抽出し、メ
タノール抽出液をセファデックスＬｌ（−２０３００ｍ
ｌ’ｉつめた塔（内径２５龍）にかけ。
メタノールで展開した（Ｖｍ１分画）。分画１８−３２
金合して濃縮乾固し、Ｎ−（４−（３−アミノプロピル
）アミノブチル］−２−（７−グアニジノヘプタンアミ
ド）−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末６
０７１１ｔｇを得た。収率６４％。
金合して濃縮乾固し、Ｎ−（４−（３−アミノプロピル
）アミノブチル］−２−（７−グアニジノヘプタンアミ
ド）−２−メトキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末６
０７１１ｔｇを得た。収率６４％。
実施例９，Ｎ−［４−（３−アミノプロピル）アミノブ
チル〕−２−（８−グアニジノ オクタンアミド）−２−メトキシエタ ンアミドの合成 Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２
−（８−グアニジノオクタンアミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミド三塩酸塩２２０１１１ｇ（０，４３ミリモ
ル）を無水メタノール４．４ｍｌにｍかし、２Ｎ−塩化
水素−メタノール０．４４ｍ１ｉ加え、室温で一夜攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、優られた白色粉末を実施例
６に準じ、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）お
よびセファデックスＬ）ｌ−２０を用いて精製し、 Ｎ
−［：４−（３−アミノプロピル）アミノブチル］−２
−（ｓ −グアニジノオクタンアミド）−２−メトキシ
エタンアミド三塩酸塩の白色粉末１９５■を碍た。収率
ｇ６％。
チル〕−２−（８−グアニジノ オクタンアミド）−２−メトキシエタ ンアミドの合成 Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２
−（８−グアニジノオクタンアミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミド三塩酸塩２２０１１１ｇ（０，４３ミリモ
ル）を無水メタノール４．４ｍｌにｍかし、２Ｎ−塩化
水素−メタノール０．４４ｍ１ｉ加え、室温で一夜攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、優られた白色粉末を実施例
６に準じ、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）お
よびセファデックスＬ）ｌ−２０を用いて精製し、 Ｎ
−［：４−（３−アミノプロピル）アミノブチル］−２
−（ｓ −グアニジノオクタンアミド）−２−メトキシ
エタンアミド三塩酸塩の白色粉末１９５■を碍た。収率
ｇ６％。
実施例１０． Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル） −２’−（９−グアニジノノナンアミド
）−２−メトキシ エタンアミドの合成 Ｎ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）アミノブチル：］−
２−（９−グアニジノノナンアミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミド三塩酸塩１６０■（０，３１ミＩＪモル）
を無水メタノール３．２ ｍｌ； Ｋ 溶かし、２〜−
塩化水素−メタノール０．３２ｍｇＴｈ加え、室温で一
夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し碍られた白色粉末を、
実施例６に準じ、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ
型）およびセファデックスＬＨ−２０金用いて精製し、
Ｎ−［４−（３−アミノプロピル）アミノブチル］−２
−（９−グアニジノノナンアミド）−２−メトキシエタ
ンアミド三塩酸塩の白色粉末１０７■を得た。収率６５
％。
ミノブチル） −２’−（９−グアニジノノナンアミド
）−２−メトキシ エタンアミドの合成 Ｎ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）アミノブチル：］−
２−（９−グアニジノノナンアミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミド三塩酸塩１６０■（０，３１ミＩＪモル）
を無水メタノール３．２ ｍｌ； Ｋ 溶かし、２〜−
塩化水素−メタノール０．３２ｍｇＴｈ加え、室温で一
夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し碍られた白色粉末を、
実施例６に準じ、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ
型）およびセファデックスＬＨ−２０金用いて精製し、
Ｎ−［４−（３−アミノプロピル）アミノブチル］−２
−（９−グアニジノノナンアミド）−２−メトキシエタ
ンアミド三塩酸塩の白色粉末１０７■を得た。収率６５
％。
実施例１１． Ｎ−［：４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル］−２−（７−ゲアニ ジノヘプタンアミド）−２−エトキ シエタンアミドの合成 Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル、：ｌ
−２−（７−グアニジノへブタンアミド）−２−ヒドロ
キシエタンアミド三塩酸塩１００■（０，２０ミリモル
）に無水エタノール１０ｍ１と塩化水素ガス飽和の無水
エタノール１ｍ１ｆ加え一室温で一日攪拌した。不′溶
物ｔＦ去し、ｐ液を減圧濃縮し得られた白色粉末を実施
例６に準じ、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）
およびセファデックスＬＨ−２０を用いて精製し、Ｎ−
（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（
７−ゲアニジノヘプタンアミド）−２−エトキシエタン
アミド三塩酸塩の白色粉末７１■を得た。
アミノブチル］−２−（７−ゲアニ ジノヘプタンアミド）−２−エトキ シエタンアミドの合成 Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル、：ｌ
−２−（７−グアニジノへブタンアミド）−２−ヒドロ
キシエタンアミド三塩酸塩１００■（０，２０ミリモル
）に無水エタノール１０ｍ１と塩化水素ガス飽和の無水
エタノール１ｍ１ｆ加え一室温で一日攪拌した。不′溶
物ｔＦ去し、ｐ液を減圧濃縮し得られた白色粉末を実施
例６に準じ、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｎａ型）
およびセファデックスＬＨ−２０を用いて精製し、Ｎ−
（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（
７−ゲアニジノヘプタンアミド）−２−エトキシエタン
アミド三塩酸塩の白色粉末７１■を得た。
収率６８％。
実施例１２． Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）、
アミノブチル］ −２−（、７−グアニジノへブタンア
ミド）−２−ブトキ シエタンアミドの合成 Ｎ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２
−（７−グアニジノへブタンアミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミド三塩酸塩１００１００ｆｆ１．２０ミリモ
ル）にｎ−ブタノールｌ’Ｏｍｌと塩化水素ガス飽和の
ｎ−ブタノール１ｍ１ｆ加え、室温で２日攪拌した。不
溶物ｅＦ去し、ｎ−ブタノール溶液を水５ ｍｌで３回
抽出し、水層をアンバーライトＩＲ−４１０で中和後、
減圧濃縮した。得られた残渣を、実施例６に準じ、ＣＭ
−セファデックＸ Ｃ−２５（Ｎａ 型）およびセファ
デックスＬ Ｊ−１−２０を用いて精製し、Ｎ−（４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（７−グ
アニジノへブタンアミド）−２−ブトキシエタンアミド
三塩酸塩の白色粉末１５［１１ｇ？：得た。収率１３５
係。
アミノブチル］ −２−（、７−グアニジノへブタンア
ミド）−２−ブトキ シエタンアミドの合成 Ｎ−Ｃ４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２
−（７−グアニジノへブタンアミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミド三塩酸塩１００１００ｆｆ１．２０ミリモ
ル）にｎ−ブタノールｌ’Ｏｍｌと塩化水素ガス飽和の
ｎ−ブタノール１ｍ１ｆ加え、室温で２日攪拌した。不
溶物ｅＦ去し、ｎ−ブタノール溶液を水５ ｍｌで３回
抽出し、水層をアンバーライトＩＲ−４１０で中和後、
減圧濃縮した。得られた残渣を、実施例６に準じ、ＣＭ
−セファデックＸ Ｃ−２５（Ｎａ 型）およびセファ
デックスＬ Ｊ−１−２０を用いて精製し、Ｎ−（４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（７−グ
アニジノへブタンアミド）−２−ブトキシエタンアミド
三塩酸塩の白色粉末１５［１１ｇ？：得た。収率１３５
係。
実施例１３． Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル）−２−（７−ゲアニ ジンヘブタンアミド）−２−（２− ヒドロキシ）エトキシエタンアミド の合成 Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル］−２
−（７−グアニジノへブタンアミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミド三塩酸塩１０１００１１ｔ ０．２０ ミ
ＩＪモル）全エチレングリコール５ ｍｌに浴かし、塩
化水素ガス飽和のエチレングリコール０、５ ｍｌを加
え、室温で一晩攪拌した。水２５ｍ１を加え、ｌＮ−Ｎ
ａＯＨでｐＨ６に調整Ｌ ｌｃ反応液を、実施例６に準
じ＋ ＣＭ−セファデックスｃ−２５（Ｎａ型）および
セファデックスＬＨ−２０ｉ用いて精製し、Ｎ−Ｃ４−
（３−アミノプロピル）了ミノブチル）−２−（７−グ
アニジノへブタンアミド）−２−（２−ヒドロキシ）エ
トキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末６３■金得た。
ミノブチル）−２−（７−ゲアニ ジンヘブタンアミド）−２−（２− ヒドロキシ）エトキシエタンアミド の合成 Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル］−２
−（７−グアニジノへブタンアミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミド三塩酸塩１０１００１１ｔ ０．２０ ミ
ＩＪモル）全エチレングリコール５ ｍｌに浴かし、塩
化水素ガス飽和のエチレングリコール０、５ ｍｌを加
え、室温で一晩攪拌した。水２５ｍ１を加え、ｌＮ−Ｎ
ａＯＨでｐＨ６に調整Ｌ ｌｃ反応液を、実施例６に準
じ＋ ＣＭ−セファデックスｃ−２５（Ｎａ型）および
セファデックスＬＨ−２０ｉ用いて精製し、Ｎ−Ｃ４−
（３−アミノプロピル）了ミノブチル）−２−（７−グ
アニジノへブタンアミド）−２−（２−ヒドロキシ）エ
トキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末６３■金得た。
収率５８％。
実施例１４． Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２−（７−グアニ ジノへブタンアミド） −２−ヘンシ ルオキシエタンアミドの合成 Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２
−（７−グアニジノへブタンアミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミド三基ｆｌ！塩１００■（０，２０ミＩＪモ
ル）にベンジルアルコール１０ｍ１と塩化水素ガス飽和
のベンジルアルコール１ｍ１ｆ加え、室温で１８時間攪
拌した。不溶物を戸去し。
ミノブチル〕−２−（７−グアニ ジノへブタンアミド） −２−ヘンシ ルオキシエタンアミドの合成 Ｎ−（４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２
−（７−グアニジノへブタンアミド）−２−ヒドロキシ
エタンアミド三基ｆｌ！塩１００■（０，２０ミＩＪモ
ル）にベンジルアルコール１０ｍ１と塩化水素ガス飽和
のベンジルアルコール１ｍ１ｆ加え、室温で１８時間攪
拌した。不溶物を戸去し。
ベンジルアルコール溶液を水５ ｍｌで３回抽出し。
水層全アンバーライ１−ＩＲ−４１０で中和後、減圧濃
縮した。得られた残渣を、実施例６に準じ。
縮した。得られた残渣を、実施例６に準じ。
ＣＭ−セーｙ７デノクスＣ−２５（Ｎａ型）およびセフ
ァデック゛スＬＩ４−２０’！ｒ用いて精製し−Ｎ−２
−（７−グアニジノへ）゛タンアミド）−２−ベンジル
オキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末６１町を得た。
ァデック゛スＬＩ４−２０’！ｒ用いて精製し−Ｎ−２
−（７−グアニジノへ）゛タンアミド）−２−ベンジル
オキシエタンアミド三塩酸塩の白色粉末６１町を得た。
収率５２％。
特許出願人 財団法人微使物化学研兜会第１頁の続き
０発 明 者 藤井昭男
鎌倉市大船４丁目８番１３号
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） （式中ｎは３〜８の整数を示し、Ｒは水素原子、水酸基
を有してもよい炭素数１〜４の低級アルキル基またはベ
ンジル基を示す）で表わされるＮ−（４−（３−アミノ
プロピル）アミノブチル）−２−（ω−グアニジノ脂肪
酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびＮ−（
４−（３−アミノプロピル）アミノブチル）−２−（ω
−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキシエタンア
ミド並びにそれらの塩。 ２、次の一般弐〇 （式中ｎは３〜８の整数を示す）で表わされるω−グア
ニジノ脂肪酸アミドと次式ので表わされるＮ−（４−（
３−アミノプロピル）アミノブチル） −２，２−ジヒ
ドロキシエタンアミドを縮合することを特徴とする一般
式（Ｉａ）（式中ｎは前記に同じ）で表わされるＮ−［
４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω
−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタ／ア
ミドの製造法。 ３、次の一般式（Ｉａ） （式中ｎは、３〜８の整数を示す）で表わされるＮ−１
：４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（
ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタン
アミドに、酸触媒を含有する次の一般式側 凡’−ＯＨの （式中Ｒ１は水酸基を有してもよい炭素数１〜４からな
る低級アルキル基またはベンジル基を示す）で表わされ
るアルコール類を反応させることを特徴とする一般式（
Ｔｏ）（式中ｎとＲ１は前記に同じ）で表わされるＮ−
Ｃ４−（３−アミノプロピル）アミノブチル］−２−（
ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−アルコキシエタン
アミドの製造法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP56159503A JPS5862152A (ja) | 1981-10-08 | 1981-10-08 | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
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|---|---|
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