JPS63277672A - 置換された１，３‐ジオキソランおよび１，３‐ジオキサン誘導体、その製法と使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換された、特に２−メタまたは２−パラ−
トリル−２−第三級一炭化水素置換された、ｌ、３−ジ
オキソランおよび１．３−ジオキサン誘導体類、それら
を含有している薬学的組成物、並びに薬品としての、特
に抗糖尿病剤としての、それらの使用に関するものであ
る。

特に、本発明は式Ｉ ［式中、 ｍは１または２であり、 ｎは１または２であり、 Ｒ１は −Ｃ（Ｃ２Ｈｓ）ｓ、またはアダマンチルであり、ｐは
０−４であり、 ｑはｌ−４であり、そして Ｒ２は水素、メチル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで トリル置換基のメチル基はメタまたはパラ位置にある］ の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤または担体と一緒
に含有している薬学的組成物を提供するものである。

式Ｉの化合物類は、雄のスブラグーダウリイ・ネズムに
経口的に１０−１００ｍｇ／ｋｇの薬品の割合で投与さ
れた急性および慢性の低血糖症試験により示される薬学
的活性、特に抗糖尿病活性、を示す。生後２−３箇月の
体重が２５０−２８０ｇのネズミを７２″Ｆ′の調節周
囲温度および１２／１２時間の明暗サイクルの室内に保
った。プリナ飼料および水は随時摂取でき、そして飼料
供給状態において４０＋＋＋ｇのストラブドシチジン／
ｋｇの体重を尾の静脈を通して注射した。１週間後に、
ネズミは２００ｍｇ／ｄｉより高い供給血液グルコース
値を有する糖尿病であるとみなされた。血液グルコース
値はＹＳＩグルコース分析器を用いて測定された。急性
および慢性予検は下記の如くして行なわれた。

１、廿、１日目に食料をネズミカ）ら７：ＯＯＡＭに除
き、そして初期血液グルコース値を尾の静脈から読みと
り、賦形薬（対照用）または化合物を経口的に投与した
（６匹／治療）。６時間後に血液グルコース値を測定し
、その直後に第二投与量の化合物を投与した。１．５時
間後にすなわち最初の化合物の投与から７．５時間後に
、第三のグルコース値を測定した。

２、（１１：。同じネズミに賦形薬または薬品をさらに
連続して３日間にわたり１日に２回投与した。

５日目に７時間の断食後に、血液グルコース値を測定し
た。

ＥＤ、。値はストレプトシトシンにより誘発された血液
グルコース値の５日目の平均増加の５０％減少を生じる
のに必要な化合物の量として計算される。

従って、式■の化合物類は薬品としての、特に抗糖尿病
剤としての、用途が示される。この指示に適している１
日の指定投与量は５０−１０００ｍｇの活性剤を含有し
ている単位投与形または調節放出形として１日に２−４
回投与される約２００−約２０００ｍｇである。

化合物２−（ｔ−ブチル）−２−（ｐ−トリル）−１，
３−ジオキソランが抗糖尿病剤用途に好適な化合物であ
る。例えば上記の慢性試験ではｌＯＯｍｇ／　ｋｇ／日
の経口的投与量においてこの化合物が血液グルコース値
を、グリベンクラミドに対する約１４０ｍｇ／ｄｉと比
較して、約８０ｍｇ／ｄｉまで減少させることが測定さ
れた（対照値：正常ネズミ＝　５５ｍｇ／ｄｉ　；未治
療の対照用＝約２３０　ｍｇ／ｄｉ）。すなわち、抗糖
尿病剤用途では２−（ｔ−ブチル）−２−（ｐ−トリル
）−１，３−ジオキソランを比較的大きな哺乳動物類、
例えば人間、に対して従来使用されているグリベンクラ
ミドと同様な投与方法で同様なもしくはそれより低い投
与量で投与できることが示されている。

本発明は従って、治療を必要とする患者に抗糖尿病有効
量の弐Ｉの化合物を投与することからなる糖尿病の治療
方法、並びに薬品として使用するだめの、特に抗糖尿病
剤として使用するための、式Ｉの化合物、並びに薬品と
して使用するための、特に抗糖尿病剤として使用するた
めの、式Ｉの化合物、並びに糖泳病治療剤を製造するた
めの大工の化合物の使用にも関するものである。

上記の使用のためには、式■の化合物類はそのままでま
たは一般的な薬学的に許容可能な担体と混合して経口的
にもしくは非経口的に投与することができる。それらは
経口的には例えば錠剤、水和剤、粒剤、カプセル、シロ
ップおよびエリキシルの如き形状で、そして非経口的に
は溶液もしくは乳化液の形状で投与できる。経口的使用
のための組成物は、優美で美味な調剤を供するためには
、１種以上の例えば甘味剤の如き一般的な佐薬を含有で
きる。錠剤は′活性成分を一般的な薬学的に許容可能な
賦形薬類、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラ
クトースおよび滑石の如き不活性希釈剤類、例えば澱粉
およびアルギン酸の如き粒状化剤類および崩壊剤類、例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および滑
石の如き結合剤剤類、と混合して含有することができる
。錠剤を公知の技術によりコーティングして胃腸管中で
の崩壊および吸収を遅延させそしてそれにより長期間に
わたる持続的作用を与えることもできる。

同様に、懸濁液、シロップおよびエリキシルは活性成分
を該組成物の調合で使用される一般的な賦形薬のいずれ
か、例えばメチルセルロース、ステアリン酸ポリオキシ
エチレン、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムの
如き懸濁剤、例えばレシチン、ステアリン酸ポリオキシ
エチレンおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートの如き湿潤剤、並びに例えばｐ−ヒドロキシ安息
香酸エチルの如き防腐剤、と混合して含有することがで
きる。カプセルは活性成分を単独でまたは不活性固体希
釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムおよびカ
オリン、と混合して含有することができる。注射用組成
物は当技術で公知の如くして調合される。これらの薬学
的調剤は担体または佐薬と組み合わされた約９０％まで
の活性成分を含有することができる。

好適な式ｒの化合物類は、ｍ１ｎ１Ｒ，８よびｑが上記
で定義されている如くであり、ｐがＯＳ　ｌまたは２で
あり、モしてＲ２が水素またはメチルであるものである
。

好適な式Ｉの化合物類は、ｍが２であり、ｎおよびＲ１
が上記で定義されている如くであり、ｐが０であり、ｑ
がｌであり、Ｒ，が水素またはメチルであり、そしてト
リルのメチル基がパラ−位Ｈにあるものである。

特に好適なものは、ｍが２であり％Ｒ１がターシャリー
ーブチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ２′が水素ま
たはメチルであり、そしてトリルのメチル基がパラ−位
置にある化合物類である。

特別に好適な化合物は２−（ｔ−ブチル）−２−（ｐ−
トリル）−１，３−ジオキソランである。

ｎが１であり、Ｒ１がターシャリーーブチルであり、Ｒ
２が水素であり、そしてトリル置換基のメチル基がパラ
−位置にある式Ｉの化合物は既知である。残りの式Ｉの
化合物類は新規であり、そしてそれらは本発明の一部を
構成している。

従って本発明は、ｎが１であり、Ｒ，が水素であり、ト
リル置換基のメチルがパラ−位置にある時にはＲ，がｔ
−ブチル以外であるという条件下の式Ｉの化合物類も提
供するものである。

ｍが２である時には、Ｒ２置換基は式■または■ａのジ
オキソラン／ジオキサン環中で同一もしくは異なる位置
を占めることができ、好適にはｎが１である時には異な
る位置を占める。

式１ａを含む式Ｉの化合物類は、式■ の化合物を弐■ １式中、 ｍＳｎ、Ｒ，およびＲ２は上記で定義されている如くで
ある］ の化合物と反応させることにより、製造できる。

反応は酸触媒の存在下で実施される。触媒はいずれの酸
触媒であってもよいが、ｐ−トルエンスルホン酸が好適
である。溶媒は必要ではないが、不活性溶媒類、例えば
ベンゼンもしくはトルエンの如き芳香族炭化水素類、ま
たは例えばシクロヘキサンの如き非−芳香族炭化水素類
、好適にはベンゼン、を使用することができる。弐■の
グリコールすなわち過剰量のそれを溶媒として使用する
ことができる。反応の実施温度は厳密ではないが、溶媒
の使用時には約５０°Ｏ−１５０°Ｃの間において、好
適には還流温度において、そして式■のグリコール中で
実施する時には８０°Ｃ！−１２０°Ｃにおいて、反応
を実施することが好ましい。反応を例えばアルゴン、ヘ
リウム、または窒素の如き不活性雰囲気中で、好適には
窒素中で、実施することが好ましい。

式Ｉの化合物類は一般的な方法で単離および精製するこ
とができる。

化合物Ｉａの製造方法も本発明の一部を構成するもので
ある。

式■および■の化合物類の多くは公知であり、そして文
献中に記されている。先行技術に特に開示されていない
式■の化合物類はメタ−およびパラ−トリルグリニヤー
ル試薬類およびＲ１の公知のアシルハライド類から標準
的な方法を用いて製造できる。文献中に特に開示されて
いない式■の化合物類も公知の出発物質類から標準的な
方法を用いて製造できる。

下記の実施例は本発明を説明するものである。

１０５ｇ（０，５９５モル）のｐ−ピバロイルトルエン
、４３．４ｇ（０，７０モル）のエチレンクリコール、
および０．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸の混合物を１
４００ミリリツトルのベンゼン中で窒素下でディーンー
スターク・トラップを使用して還流させて、生成した水
を除去した。混合物を１６−２０時間にわたり還流させ
、冷却し、そして水および食塩水で洗浄した。それを次
に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。生成した油をエーテルから一６０℃において結晶
化させて、２−（ｔ−ブチル）−２−（ｐ−トリル）−
１，３−ジオキソランを与えた（融点６５−６７℃）。

上記の反応を実施し、反応においてｐ−ピバロａ）１．
１−ジメチルブチルｐ−トリルケトン、ｂ）　ｌ−メチ
ルシクロヘキシルｐ　−トリルケトン、ｃ）■−メチル
シクロプロピルｐ−トリルケトン、ｄ）１．１−ジメチ
ルブチルｐ−トリルケトン、ｅ）アダマンチルｐ−トリ
ルケトン、 ｆ）　　ｌ、　　ｌ−’；エチルグロビルＩ）−トリル
ケトン、または ｇ）　ｔ−ブチルｍ−トリルケトン を使用する時には、それぞれ ａ）２−（１，１−ジメチルブチル）−２−（ｐ−トリ
ル）−１，３−ジオキソラン、 ｂ）２−（１−メチルシクロヘキシル）−２−（ｐ−ト
リル）−１，３−ジオキソラン（６７〜６８°Ｃ）、 ｃ）２−（１−メチルシクロプロピル）−２−（ｐ−ト
リル）−１，３−ジオキソラン、ｄ）２−（１，１−ジ
メチルプロピル）−２−（ｐ−トリル）−１，３−ジオ
キソラン（４５−４６℃）、 ３−ジオキソラン（１２２，５−１２３°Ｃ）、ｆ）２
−（１，１−ジエチルプロピル）−２＝（ｐ−トリル）
−１，３−ジオキソラン、またはｇ）２−（ｔ−ブチル
）−２−（ｍ−トリル）＝１．３−ジオキソラン（９７
−９９°Ｃ）が得られた。

同様に、上記の反応を実施しそして反応においてエチレ
ングリコールの代わりに等量のｈ）２．２−ジメチルプ
ロピレングリコール、ｌ）プロピレングリコール、 ｊ）１．２−ジメチルエチレングリコール、または ｋ）　１−メチルエチレングリコール を使用する時には、それぞれ ｈ）２−（ｔ−ブチル）　−２−（ｐ−）リル）−５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン（１０６−１０７°
Ｃ）、 １）２−（ｔ−ブチル）−２−（ｐ−トリル）−１，３
−ジオキサン（７４−７５℃）、Ｄ２−（ｔ−ブチル）
−２−（ｐ−トリル）−４．５−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン（６４−６５°Ｃ）、または ｋ）２−（ｔ−ブチル）−２−（ｐ−トリル）−４−メ
チル−１，３−ジオキソラン（２９−３１℃） が得られた。

ＮＭＲ：（２００ｍＨｚ　、テトラメチルシランに対し
て：ＣＤＣＩ　、中） 化合物ａ　　　　　　　化合物Ｃ Ｏ，８３３Ｈ三重線　　　０．２７　２Ｈ四重線０．９
１　６Ｈ−重線’　　　　０．８２　２Ｈ四重線２．３
２　３Ｈ−重線　　　０．９９　３Ｈ−重線３．６７　
２Ｈ多重線　　　２．３２　３Ｈ−重線３．９３　２Ｈ
多重線　　　３．７２　２Ｈ多重線７．１０　２Ｈ二重
線　　　３．９６　２Ｈ多重線７．３０　２Ｈ二重線　
　　７．１１　２Ｈ二重線７．３１　２Ｈ二重線 実施例２ 経口的投与に適している錠剤およびカプセル下記の成分
類を含有している錠剤およびカプセルを一般的な技術に
より製造することができた。

ゝへ３ 同様にして、２−（ｔ−ブチル）−２−（ｐ−トリル）
−１，３−ジオキソランの代わりに上記の化合物類ａ−
ｋを使用して錠剤およびカプセルを製造することもでき
た。

実施例３ 指示されている量の活性剤を用いて一般的な技術を使用
して下記の薬学的な組成物を調合した。

注射用乳化液および経口的液体乳化液は単位投与剤とし
て有用な調剤であり、そしてそれらは糖尿病の治療にお
いて投与することができた。

２−（ｔ−ブチル）−２−（ｐ−トリル）−１゜３−ジ
オキソランの代わりに上記の化合物類ａ−ｋを使用して
一般的な技術により糖尿病の治療において使用するため
の同様な注射用乳化液および経口的液体乳化液を製造す
ることができた。

製造および投与の容易さの観点から好適な薬学的組成物
は、約２５０−１０００ｍｇの活性成分を含有している
錠剤またはカプセルである。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、式Ｉ ［式中、 ｍは１または２であり、 ｎは１または２であり、 Ｒ１は −Ｃ（ＣｚＨｓ）ｘ、またはアダマンチルであり、ｐは
０−４であり、 ｑは１−４であり、そして Ｒ３は水素、メチル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで トリル置換基のメチル基はメタまたはパラ位置にある］ の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤または担体と一緒
に含有してなる、薬学的組成物。

２、経口的投与用の薬学的組成物または非経口的投与用
の殺菌性薬学的組成物である、上記第１項記載の薬学的
組成物。

３、錠剤、水和剤、粒剤、カプセル、シロップ、エリキ
シルまたは殺菌性乳化液の形状の、上記第２項記載の薬
学的組成物。

４、治療を必要とする患者に抗糖尿病有効量の上記載１
項記載の式■の化合物を投与することからなる、糖尿病
の治療方法。

５、薬品として使用するための、上記第１項記載の式Ｉ
の化合物。

６、抗糖尿病剤として使用するための、上記第１項記載
の式Ｉの化合物。　　　′ ７、糖尿病治療剤を製造するための、上記第１項記載の
式Ｉの化合物の使用。

８、化合物が２−（ｔ−ブチル）−２−（ｐ−トリル）
−１，３−ジオキソランである、上記第１−３項のいず
れかに記載の薬学的組成物、上記第４項記載の方法、ま
たは上記第１−３項のいずれかに記載の使用。

９、ｎが１であり、Ｒ２が水素であり、トリル置換基の
メチルがパラ−位置にある時には、Ｒ１が１−ブチル以
外であるという条件下の、上記第１項記載の式Ｉの化合
物。

１０．２−　（１，１−ジメチルブチル）−２−（ｐ−
トリル）−１，３−ジオキソラン、２−（ｌ−メチルシ
クロヘキシル）−２−（ｐ−トリル）−１，３−ジオキ
ソラン、 ２−（ｌ−メチルシクロプロピル）−２−（ｐ−トリル
）−１，３−ジオキソラン、 ２−（１，１−ジメチルプロピル）−２−（ｐ−トリル
）−１，３−ジオキソラン、 ２−アダマンチル−２−（［）−１リル）−１，３−ジ
オキソラン、 ２−（１，１−ジエチルプロピル）−２−（ｐ−トリル
）−１，３−ジオキソラン、 ２−（ｔ−ブチル）−２−（ｍ−トリル）−１，３−ジ
オキソラン、 ２−（ｔ−ブチル）−２−（ｐ−トリル）−５，５＝ジ
メチル−１，３−ジオキサン、 ２−（Ｌ−ブチル）−２−（ｐ−トリル）−１，３−ジ
オキサン、 ２−（ｔ−ブチル）−２−（ｐ−）リル）−４，５−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン、または２−（Ｌ−ブチ
ル）−２−（ｐ−トリル）−４−メチル−１，３−ジオ
キソラン から選択される、上記第９項記載の式Ｉの化合物。

１１、式■ の化合物を弐■ ［式中、 ｍ１ｎ、Ｒ，およびＲ２は上記第９項で定義されている
如くである］ の化合物と反応さ、仕ることからなる、上記第９項記載
の化合物の製造方法。

１２、上記第１項記載の式Ｉの化合物を薬学的に許容可
能な希釈剤または担体と混合することからなる、上記第
１項記載の薬学的組成物の製造方法。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ｍは１または２であり、 ｎは１または２であり、 Ｒ＿１は ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ｂ）▲数式、化
   学式、表等があります▼ −Ｃ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿３、またはアダマンチルであり
   、ｐは０−４であり、 ｑは１−４であり、そして Ｒ＿２は水素、メチル、フェニルまたはベンジルであり
   、ここで トリル置換基のメチル基はメタまたはパラ位置にある］ の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤または担体と一緒
   に含有してなる、薬学的組成物。 ２、薬品として使用するための、特許請求の範囲第１項
   記載の式 I の化合物。 ３、抗糖尿病剤として使用するための、特許請求の範囲
   第１項記載の式 I の化合物。 ４、糖尿病治療剤を製造するための、特許請求の範囲第
   １項記載の式 I の化合物の使用。 ５、ｎが１であり、Ｒ＿２が水素であり、トリル置換基
   のメチルがパラ−位置にある時には、Ｒ＿１がｔ−ブチ
   ル以外であるという条件下の、特許請求の範囲第１項記
   載の式 I の化合物。 ６、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中、 ｍ、ｎ、Ｒ＿１およびＲ＿２は特許請求の範囲第５項で
   定義されている如くである］ の化合物と反応させることからなる、特許請求の範囲第
   ５項記載の化合物の製造方法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物を薬学
   的に許容可能な希釈剤または担体と混合することからな
   る、特許請求の範囲第１項記載の薬学的組成物の製造方
   法。