LU87176A1 - Derives du 1,3-dioxolanne et du 1,3-dioxanne et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

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Description

. -Q-7 1 a nGRAND-DUCHÊ DE LUXEMBOURG
Brevet N° QlJL............î. F V
du .......m................... · m Monsieur le 'Ministre gSpëgb de l’Économie et des Classes Moyennes Titre délivré :........................................ Service de la Propriété Intellectuelle LUXEMBOURG EPA ΕΡΟΌΕΒ i'X'l* rdog,J: * / Demande de Brevet d’Inventio&-06- 1988
Qjj <. Ό * " ~"θ8 f ! ANL.
I. Requête
La société dite: SANDOZ S.A., Lichtstrasse 35, CH-4002 Bâle, Suisse, . φ représentée par îÿiônsieur Louis ËÏ&ÏNGER, avocat, (demeurant à Luxembourg, agissant'ën'"sâ'qüaH^......................................................................................................................................................
........ .................................................-..................................................................................................................................................................................................................... (2) dépose(nt) ce .....19.DDrgua±r.e.-Y.ing.t-.b,u.it_________________________ (3) à .X\ws!.s*........heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ..............................................................................................................................................................,·.................................................................................................................. (4) Dérivés du 1,3-dioxolanne et du 1,3-dioxanne et leur utilisation_____________ ........................................................................................................................................................................................
2. la délégation de pouvoir, datée de........................................................ le ...1.6.....mars...,. 1.9 88________ 3. la description en langue___________française...............................de l’invention en deux exemplaires; 4.............LU.........planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ...23.....mar.s.....l.9.8.8............................................................................................................................................................................................................................
................................ZZIZ...........................................................................................................................................................................................................— (5) revendiquent) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)...............brevet.........................................................déposée(sJX8âÇ(7) aux Etats-Unis d'Amérique____________________________________ le 1 avril 1987 sous le no. 34118........................................................................................................................................ (8) au nom de Je^rey Nadelson, 12 Benedict Crescent , Denville NJ 07834, USA ^ élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ..1J.1.,_„_____________ rue Albert Unden 2652 Luxembourg..............................................................................................................................(10) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à................................................................mois. (11)
Le mandataire....................................
..................................
SJ II. Procès-verbal de Dépôt •^fnTsnsditP HpmanHp de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : _ /1 /<λ . ......."'OS R y\& Ministre à Àl\ heures I ï ^ | de 1^caoa^ et ùà, Classes Moyennes, U || X /P-d.
\\\^// A /
v ÿj·.. J7 IX
f /*1 jf Ί·\ A 68007 ^ 1/
Ls f (1) Nom, prénom, firme, adresse — (2) s’il a lieu «représenTé’par .:.» agissant en quaUté de mandataire — (3) date du dépôt » « «n tontes lettres — Ml titre de l’invention — IS\ noms et adresses — (61 brevet, certificat d’addition, modèle d’utilité — (71 / . · 600-7054 REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet Er aux Etats Unis d'Amerique Du 1 avril 1987 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d’une demande de
BREVET D'INVENTION
au
LUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.
pour: Dérivés du 1,3-dioxolanne et du 1,3-dioxanne et leur utilisation comme médicaments
La présente invention a pour objet l'utilisation en thérapeutique de dérivés du 1,3-dioxolanne et du 1,3-dioxanne disubstitués en position 2 comme médicaments .
L'invention concerne en particulier l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I
0 0 3 H-ÎCHJn
OU
c m dans laquelle m signifie 1 ou 2, n signifie 1 ou 2,
Ri signifie
Cri3 ' CHj a) -'j -W.®»' b) V! ch3 '“z’q -C(CjHs )3 ou adajnantyle ; p signifie 0, 1, 2, 3 ou 4, q signifie 1, 2, 3 ou 4 et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle ou benzyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position méta ou para, comme médicaments.
Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
Les composés de formule I exercent en particulier une activité anti-diabétique comme il ressort 2 des essais d'hypoglycémie aigus et chroniques pratiqués sur des rats de souche Sprague-Dawley. Les rats, âgés de 2 à 3 mois et pesant de 250 à 280 g, sont maintenus dans une pièce à une température ambiante contrôlée de 22-23°C et avec des cycles lumière/ obscurité de 12 heures. Les animaux reçoivent de la nourriture Purina et de l'eau ad libitum. On injecte dans la veine caudale des animaux nourris une dose de 40mg/kg de streptozoticine. Les rats ayant un taux de glucose supérieur à 200 mg/dl au bout d'une semaine sont considérés comme diabétiques. On détermine le glucose dans le sang à l'aide d'un appareil YSI Glucose Analyser. Les essais aigus et chroniques sont effectués comme suit: 1. Essais aigus: Le premier jour, on retire la nourriture des rats à 7 heures du matin; après une analyse initiale du glucose dans le sang prélevé de la veine caudale, on administre par voie orale le véhicule (témoin) ou la substance à essayer (6 rats/traitement). 6 heures plus tard, on mesure le taux de glucose dans le sang et immédiatement après, on administre une seconde dose de la substance à essayer. 1 heure et demie plus tard, on détermine le taux de glucose dans le sang pour la troisième fois, soit 7 heures et demie après la première administration de substance.
2. Essais chroniques: on administre aux mêmes rats le véhicule ou la substance deux fois par jour pendant encore 3 jours consécutifs. Le 5ème jour, on détermine le taux de glucose dans le sang après 7 heures de jeune.
La DE50 est définie comme la quantité de substance nécessaire pour produire le 5èn,e jour une baisse de 50% de l'augmentation moyenne du taux de glucose dans le sang provoqué par la streptozotocine.
3
Dans cet essai, les composés de formule I exercent une activité antidiabétique après administration par voie orale à une dose comprise entre 10 et 100 mg/kg.
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I sont donc indiqués pour une utilisation en thérapeutique comme médicaments, en particulier comme agents anti-diabétiques. Pour cette indication, la dose quotidienne appopriée est comprise entre environ 200 et environ 2000 mg, administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant de 50 à 1000 mg de substance active, ou sous une forme à libération contrôlée.
Pour leur utilisation comme médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale tels quels ou sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant, comme substance active, un composé de formule I en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes connues. Pour l'administration par voie orale, les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de granulés, de capsules, de gélules, de sirops ou d'élixirs, et pour l'administration par voie parentérale, sous forme de solutions ou d'émulsions. Les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir 1 ou plusieurs adjuvants habituels, tels que des édulcorants, afin de fournir une préparation agréable au palais. Les comprimés peuvent contenir la substance active en association avec des excipients habituels pharmaceutiquement acceptables, par exemple des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration, par exemple 4 l'amidon et l'acide alginique, des liants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stérique et le talc. Les comprimés peuvent être enrobés selon les techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et fournir ainsi une action prolongée. De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir la substance active en association avec l'un quelconque des excipients habituels utilisés dans la préparation de telles compositions, par exemple des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène et le monooléate de poly-oxyéhylène sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les gélules peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un diluant solide inerte, par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les compositions injectables sont formulées de manière connue. Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à environ 90% de substance active en association avec un véhicule ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m, n, Rj, et q sont tels que définis plus haut, p signifie 0, 1 ou 2 et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m signifie 2, n et Ri sont tels.que définis plus haut, p signifie 0, q signifie 1, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para.
Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels m signifie 2, Rx signifie un groupe butyle tertiaire ou cyclopropyle, R2 signifie l'hydro- < 5 gène ou un groupe méthyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para.
Le composé spécialement préféré es le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne.
Le composé de formule I dans laquelle n signifie 1, Rx signifie un groupe tert-butyle, Rz signifie l'hydrogène et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para, est connu. Les autres composés de formule I sont nouveaux et font également partie de l'invention.
L'invention concerne donc également les composés de formule I tels que définis plus haut, avec la condition que Rx ait une autre signification qu'un groupe tert-butyle lorsque n signifie 1, R2 signifie l'hydrogène et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para (composés la).
Lorsque m signifie 2, les substituants R2 peuvent occuper des positions identiqus ou différentes dans le cycle dioxalanne/dioxanne de formule I ou la, de préférence des positions différentes lorsque n signifie 1.
Les composés de formule I, y compris les composés de formule la, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule II
avec un composé de formule III
HO-(CH2 )n --(M. 111 ho-ch2 dans lesquelles m, n, Rx et R2 sont tels que définis plus haut.
La réaction peut être effectuée en présence 6 d'un catalyseur acide. Le catalyseur peut être l'un quelconque des catalyseurs acides, l'acide p-toluène-sulfonique étant cependant préféré. Bien qu'un solvant ne soit pas nécessaire, on peut utiliser des solvants inertes tels que les hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène ou le toluène, ou des hydrocarbures non aromatiques, par exemple le cyclohexane, de préférence le benzène. On peut également utiliser le glycol de formule III ou un excès de ce glycol comme solvant. La température de réaction n'est pas déterminante; cependant, on opère de préférence à une température comprise entre environ 50°C et 150°C, de préférence au reflux, lorsqu'on utilise un solvant, et entre 80°C et 120°C lorsqu'on utilise le glycol de formule III. La réaction est effectuée de préférence sous une atmosphère inerte par exemple sous argon, hélium ou azote, de préférence sous azote.
Les composés de formule I peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Le procédé de préparation des composés de formule la fait également partie de l'invention.
Plusieurs des composés de formule II et III sont connus et sont décrits dans la littérature. Les composés de formule II qui ne sont pas décrits spécifiquement dans la littérature peuvent être préparés à partir de réactifs de Grignard méta- et para-tolyliques connus et d'halogénures d'acyle de Ri connus, selon des méthodes connues. Les composés de formule III qui ne sont pas décrits spécifiquement dans la littérature peuvent également être préparés à partir de produits de départ connus en utilisant des procédés connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples les températures sont indiquées en degrés Celsius.
7
Exemple I: 2-(tert-butyl)2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne
On chauffe au reflux dans 1400 ml de benzène et sous atmosphère d'azote un mélange de 105 g de p-pivaloyl-toluène, de 43,4g d'éthylèneglycol et de 0,5 g d'acide p-toluène-sul£onique, en utilisant un piège de Dean-Stark pour éliminer l'eau qui s'est formée. On chauffe au reflux le mélange pendant 16-20 heures, puis on le refroidit, on le lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore. On cristallise l'huile résultante dans de l'éther à -60e, ce qui donne le 2-(tert- butyl)-2-(p-tolyl)-l,3-di-oxolanne (F = 65-67°).
Lorsqu'on effectue la réaction ci-dessus en remplaçant le p-pivaloyl-toluène par une quantité équivalente de a) 1,1-diméthylbutyl-p-tolyl-cétone, b) 1-méthylcyclohexyl-p-tolyl-cétone, c) 1-méthylcyclopropyl-p-tolyl-cétone, d) 1,1-diméthylpropyl-p-tolyl-cétone, e) adamantyl-p-tolyl-cétone, f) 1,1-diéthylpropyl-p-tolyl-cétone, ou de g) tert-butyl-m-tolyl-cétone, on obtient respectivement a) le 2-(1,1-diméthylbutyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne, b) le 2-(1-méthylcyclohexyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne (67-68°), c) le 2-(1-méthylcyclopropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-di-oxolanne, d) le 2-(l,l-diméthylpropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne (45-46°), e) le 2-adamantyl-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne (122,5-123°), f) le 2-(l,l-diéthylpropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne, ou δ g) le 2-(tert-butyl)-2-(m-tolyl)-l,3-dioxolanne (97-99° ) .
De même, lorsque la réaction ci-dessus est effectuée en utilisant à la place de 1'éthylèneglycol une quantité équivalente de h) 2,2-diméthylpropylèneglycol, i) propylèneglycol, j) 1,2-diméthyléthylèneglycol, ou de k) 1-méthyléthylèneglycol on obtient respectivement h) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-5,5-diméthyl-l,3-dioxanne (106-107°), i) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxanne (74-75°), i) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4,5-diméthyl-l,3- dioxolanne (64-65°) ou k) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4-méthyl-l,3-dioxolanne (29-31°).
Spectre RMN (200 mHz, CDC13, référence tétraméthyl-silane)
Composé a (64-547) Composé c (64-575) 0,83 3H Triplet 0,27 2H Quartet 0,91 6H Singulet 0,82 2H Quartet 2,32 3H Singulet 0,99 3H Singulet 3,67 2H Multiplet 2,32 3B sinnulet 3,93 2H Multiplet 3t72 2H Multiplet 7,10 2H Doublet 3,96 2H Multiplet 7,30 2H Doublet 7tn 2H Doublet 7,31 2H Doublet
Exemple 2
Comprimés et capsules appropriées pour une administration par voie orale
Qn peut préparer selon les techniques habituelles des comprimés, des gélules et des capsules contenant les ingrédients ci-dessous.
9
Poids/mg
Ingrédients Comprimés Gélules Capsules de gélatine molle 2-(tert-butyl)-2- 250 250 250 (p-tolyl)-l,3-di- oxolanne
Polyvinylpyrro- 15 - - lidone
Lactose 332,5 396
Amidon de maïs 25 - -
Talc 15 -
Silice colloïdale 50 50 -
Stéarate de 2,5 magnésium
Acide stéarique - 4 -
Huile de soja - - 450 700 mg 700 mg 700 mg On peut également préparer des comprimés, des gélules et des capsules en utilisant les composés a à k ci-dessus à la place du 2-(tert-butyl)2-(p-tolyl)- 1,3-dioxolanne.
Exemple 3
Emulsion stérile pour injection et émulsion liquide pour administration par voie orale
En procédant selon les techniques habituelles, on peut formuler les compositions pharmaceutiques suivantes avec la quantité appropriée de substance active. L'émulsion injectable et l'émulsion liquide pour une administration par voie orale représentent des formulations utiles comme doses unitaires et peuvent être administrées pour le traitement du diabète.
10
Poids (mg)
Emulsion in- Emulsion liquide Ingrédients injectable orale stérile 2-(tert-butyl) -2-(p-tolyl)-l,3-di- oxolanne 250 250
Carboxyméthyl-*·· cellulose sodique
Pharmacopée US - 12,5
Polyvinylpyrro- lidone 5
Alcool benzylique 0,01
Chlorure de sodium pour obtenir une concentration isotonique
Parfum - q.s.
Colorant - q.s.
Méthyl-parabene - 4,5
Pharmacopée US
Propyl-parabene - 1,0
Pharmacopée US
Polysorbate 80 1 5 (p.ex. Tween 80)
Pharmacopée US
Solution de sorbitol - 2.500
à 70% Pharmacopée US
Tampon pour régler le pH à la stabilité désirée q.s. q.s.
Eau pour injection q.s. pour q.s. pour 1 ml 5 ml 11
En procédant selon les techniques habituelles on peut également préparer des émulsions injectables et des émulsions liquides orales pour le traitement du diabète en utilisant les composés a à k à la place du 2-(tert- butyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne.
Les compositions pharmaceutiques préférées en référence à leur préparation et à leur facilité d'administration sont les comprimés et les capsules contenant d'environ 250 à 1000 mg de substance active.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule I tel que défini précédemment, pour la préparation d'un médicament pour le traitement du diabète.

Claims (10)

12
1. L'utilisation en thérapeutique des composés de formule I ’>Â x0 3 (I) I i i H--(CH ) «u. c m dans laquelle m signifie 1 ou 2, n signifie 1 ou 2, Rx signifie CH_ I 3 CH, — C - (CH,) CH3, b) \ Λ " f-= Xl «v, _C(C2^5)3 ou adamantyle; p signifie 0, 1, 2, 3 ou 4, q signifie 1, 2, 3 ou 4 et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle ou benzyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position méta ou para, comme médicaments.
2. Un composé de formule I spécifié à la revendication 1, pour l'utilisation comme médicament.
3. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance active, un composé de formule I tel que spécifié à la revendication 1, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
4. Une composition pharmaceutique selon la * 13 revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est appropriée pour une administration par voie orale ou par voie parentérale.
5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de granulés, de capsules, de gélules, de sirops, d'élixirs ou d'émulsions stériles.
6. L'utilisation d'un composé de formule I tel que défini à la revendication 1, pour la préparation d'un médicament pour le traitement du diabète.
7. L'utilisation» un composé ou une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que le composé est le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)- 1,3-dioxolanne.
8. Un composé de formule I tel que défini à la revendication 1, avec la condition que Ri ait une signification autre qu'un groupe tert-butyle lorsque n signifie 1, R2 signifie 1'hydrogèneetle groupe méthyle du reste tolyle est en position para.
9. Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 2—(1,1-diméthylbutyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne, le 2-(1-méthylcyclohexyl)-2-(p-tolyl)-l,3-di-oxolanne, le 2-(1-méthylcyclopropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne , le 2-(1,1-diméthylpropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-di-oxolanne, le 2-adamantyl-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne, le 2-(1,1-diéthylpropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne, le 2-(tert-butyl)-2-(m-tolyl)-l,3-dioxolanne, le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-5,5-diméthyl-l,3-di- oxanne, le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxanne, A * 14 le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4,5-diméthyl-l,3-di-oxolanne et le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4-méthyl-l,3-di-oxolanne.
10. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule III HO-(CH2 )n -- (R2)m III ho-ch2 formules dans lesquelles m, n, Ri et R2 sont tels que définis à la revendication 8.
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