JPS63277700A - 波長特異的な細胞毒性を有する試薬 - Google Patents
波長特異的な細胞毒性を有する試薬Info
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- JPS63277700A JPS63277700A JP63011837A JP1183788A JPS63277700A JP S63277700 A JPS63277700 A JP S63277700A JP 63011837 A JP63011837 A JP 63011837A JP 1183788 A JP1183788 A JP 1183788A JP S63277700 A JPS63277700 A JP S63277700A
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- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、望ましくない細胞もしくは組織を照射により
破壊することを媒介するために、光吸収性化合物を使用
することに関する。特に本発明は。
破壊することを媒介するために、光吸収性化合物を使用
することに関する。特に本発明は。
６７０〜７２０ｎＩ１１の範囲に吸収極大を有するヒド
ロ−モノベンゾポルフィリン誘導体を使用し、破壊すべ
き細胞または組織の照射を媒介すること；およびレセプ
ターリガンドに、または免疫グロブリンもしくはそれら
の免疫特異的断片に結合したこれら化合物を使用し、特
定の標的組織に照射効果を集中させることに関係する。
ロ−モノベンゾポルフィリン誘導体を使用し、破壊すべ
き細胞または組織の照射を媒介すること；およびレセプ
ターリガンドに、または免疫グロブリンもしくはそれら
の免疫特異的断片に結合したこれら化合物を使用し、特
定の標的組織に照射効果を集中させることに関係する。
（従来の技術）
ヘマトポルフィリンおよびそのアセチル化誘導体混合物
であるヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）を悪性細胞
の検出と治療のために体組織に結合させて照射する使用
法は、これまでにかなりの歴史がある。ＨＰＤは、ヘマ
トポルフィリン類の混合物であり、ヘマトポルフィリン
自身、ヒドロキシエチルビニル重水素化ポルフィリン、
プロトポルフィリン、およびジヘマトポルフィリンエー
テルを包含する。（例えば、［ポルフィリンの光感作」
Ｋｅｓｓｅｅ、 Ｄ、らＷ＋ （１９８３） Ｐｌｅｎ
ｕｍ Ｐｒｅｓｓ、を参照されたい。） ＨＰＤは“も
ともと′”悪性細胞中に局在し得るようである。照射が
なされると、それを有用とするような２つの特性を持つ
。第１には、紫外もしくは可視光を照射すると、それは
螢光を発することができる。そのため、それは、悪性物
の検出に関する診断法に有効である（例えば＋ Ｋｅｓ
ｓｅｅ。
であるヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）を悪性細胞
の検出と治療のために体組織に結合させて照射する使用
法は、これまでにかなりの歴史がある。ＨＰＤは、ヘマ
トポルフィリン類の混合物であり、ヘマトポルフィリン
自身、ヒドロキシエチルビニル重水素化ポルフィリン、
プロトポルフィリン、およびジヘマトポルフィリンエー
テルを包含する。（例えば、［ポルフィリンの光感作」
Ｋｅｓｓｅｅ、 Ｄ、らＷ＋ （１９８３） Ｐｌｅｎ
ｕｍ Ｐｒｅｓｓ、を参照されたい。） ＨＰＤは“も
ともと′”悪性細胞中に局在し得るようである。照射が
なされると、それを有用とするような２つの特性を持つ
。第１には、紫外もしくは可視光を照射すると、それは
螢光を発することができる。そのため、それは、悪性物
の検出に関する診断法に有効である（例えば＋ Ｋｅｓ
ｓｅｅ。
ら、（前−出）； Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｈ，Ｂ、Ｊｒ、ら
、 ハエ」μｍ（１９６Ｂ）１６７ ：８２７−８２９
を参照されたい）。本発明にさらに関係するのは、可視
光が照射されたときに、 ＩＩＰＤが有する能力であり
、それは該１１ＰＤが局在化している細胞に細胞毒性効
果をおよぼす能力である（例えば、 Ｄｉａｍｏｎｄ、
１．ら、 Ｌａｎｃｅｔ（１９７２） ２ ：１１７５
−１１７７；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、 Ｔ、Ｊ、 ら、
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ （１９７８）、３
Ｅ１２６２８−２６３５； Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、 Ｔ
、Ｊ、ら、“°光医療の科学”（１９８２） Ｊ、Ｄ
、Ｒｅｇａｎ＆Ｊ、八、Ｐａｒｒｉｓｈ ’ＩＬ
ＰＦＩ ６２５−６３８；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、 Ｔ
、Ｊ、ら、″癌：腫瘍学の原理および実践’（１９８２
） Ｖ、Ｔ、ＤｅＶｉｔａ Ｊｒ、ら ｋｍ、 ｐｐ
１８３６−１８４４゜を参照されたい）。明らかに確立
されてはいないが、細胞を殺すＩＩＰＤの効果は、照射
により生じる一重項酸素によるためと考えられる（Ｗｅ
ｉｓｈａｕｐｔ。
、 ハエ」μｍ（１９６Ｂ）１６７ ：８２７−８２９
を参照されたい）。本発明にさらに関係するのは、可視
光が照射されたときに、 ＩＩＰＤが有する能力であり
、それは該１１ＰＤが局在化している細胞に細胞毒性効
果をおよぼす能力である（例えば、 Ｄｉａｍｏｎｄ、
１．ら、 Ｌａｎｃｅｔ（１９７２） ２ ：１１７５
−１１７７；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、 Ｔ、Ｊ、 ら、
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ （１９７８）、３
Ｅ１２６２８−２６３５； Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、 Ｔ
、Ｊ、ら、“°光医療の科学”（１９８２） Ｊ、Ｄ
、Ｒｅｇａｎ＆Ｊ、八、Ｐａｒｒｉｓｈ ’ＩＬ
ＰＦＩ ６２５−６３８；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、 Ｔ
、Ｊ、ら、″癌：腫瘍学の原理および実践’（１９８２
） Ｖ、Ｔ、ＤｅＶｉｔａ Ｊｒ、ら ｋｍ、 ｐｐ
１８３６−１８４４゜を参照されたい）。明らかに確立
されてはいないが、細胞を殺すＩＩＰＤの効果は、照射
により生じる一重項酸素によるためと考えられる（Ｗｅ
ｉｓｈａｕｐｔ。
に、Ｒ９ら、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ （１
９７６）３６：２３２６−２３２９）。
９７６）３６：２３２６−２３２９）。
この作用についていくつかのメカニズムが提唱されてお
り、可視光照射の細胞毒性効果を媒介する１１ＰＤ中の
活性成分は、ジヘマトボルフィリンエーテル（ＤＨＥ）
であることが、最近水された（Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ。
り、可視光照射の細胞毒性効果を媒介する１１ＰＤ中の
活性成分は、ジヘマトボルフィリンエーテル（ＤＨＥ）
であることが、最近水された（Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ。
Ｔ、Ｊ、ら、“ポルフィリンの局在化および腫瘍の治療
” （１９８４）、ｐｐ、３０１−３１４； Ｄｏｕｇ
ｈｅｒｔｙ、 Ｔ、Ｊ、、 ＣＲＣ−Ｃｒｉｔｉｃａｌ
Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ ０ｎｃｏｌｏ ／Ｈｅｍａｔ
ｏｌｏ （１９８４）２：８３−１１６ ＞ 。
” （１９８４）、ｐｐ、３０１−３１４； Ｄｏｕｇ
ｈｅｒｔｙ、 Ｔ、Ｊ、、 ＣＲＣ−Ｃｒｉｔｉｃａｌ
Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ ０ｎｃｏｌｏ ／Ｈｅｍａｔ
ｏｌｏ （１９８４）２：８３−１１６ ＞ 。
ＨＰＤによる腫瘍の治療は、悪性細胞内に局在するとい
うＨＰＤの個有の能力によるものであるが。
うＨＰＤの個有の能力によるものであるが。
腫瘍特異性抗体にヘマトポルフィリン自身を結合させる
ことによって、特異性についてかなりの改良と工夫とが
なされてきた。例えば、ネズミ筋肉腫細胞系列Ｍ１に対
するモノクローナル抗体にヘマトポルフィリンを結合さ
せて、 ｐｒｍ瘍を持つ動物に対する抗Ｍｌヘマトポル
フィリン複合体を投与し。
ことによって、特異性についてかなりの改良と工夫とが
なされてきた。例えば、ネズミ筋肉腫細胞系列Ｍ１に対
するモノクローナル抗体にヘマトポルフィリンを結合さ
せて、 ｐｒｍ瘍を持つ動物に対する抗Ｍｌヘマトポル
フィリン複合体を投与し。
白熱光に当てると、 Ｍｌの成長が抑制された（Ｍｅｗ
。
。
Ｄ、、ら、 Ｊ ＩｍＩＩ＋ｕｎｏｌ （１９８３）旦
：１４７３−１４７７） 、 さらに、ヘマトポルフ
ィリンをヒト白血病（ＣＡＭＡＬ）に関連する抗原に特
異的なモノクローナル抗体に結合させると、その複合体
は、インビトロで、白血球細胞に対して特異的に照射誘
導致死を媒介することが示された（Ｍｅｗ、 Ｄ、ら、
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（１９８５）旦ｊ
４３８０−４３８６ ）。
：１４７３−１４７７） 、 さらに、ヘマトポルフ
ィリンをヒト白血病（ＣＡＭＡＬ）に関連する抗原に特
異的なモノクローナル抗体に結合させると、その複合体
は、インビトロで、白血球細胞に対して特異的に照射誘
導致死を媒介することが示された（Ｍｅｗ、 Ｄ、ら、
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（１９８５）旦ｊ
４３８０−４３８６ ）。
ヘマトポルフィリンを標的細胞に特異的な免疫グロブリ
ンへ結合させることによって、ヘマトポルフィリンが所
望の細胞もしくは組織へ戻るような能力が改良されてい
るが、このことにより、この通常の治療アプローチに対
する補助的な他の問題が解決されたわけではない。つま
り、他の問題とは、 ６３０ｎｍおよびその付近の範囲
にあり、ヘマトポルフィリンまたはＨＰＤを活性化する
のに必要な照射の波長もまた。血液および他の組織中の
ポルフィリンおよび他の天然の発色団により容易に吸収
されるエネルギーであるということである。
ンへ結合させることによって、ヘマトポルフィリンが所
望の細胞もしくは組織へ戻るような能力が改良されてい
るが、このことにより、この通常の治療アプローチに対
する補助的な他の問題が解決されたわけではない。つま
り、他の問題とは、 ６３０ｎｍおよびその付近の範囲
にあり、ヘマトポルフィリンまたはＨＰＤを活性化する
のに必要な照射の波長もまた。血液および他の組織中の
ポルフィリンおよび他の天然の発色団により容易に吸収
されるエネルギーであるということである。
そのため、比較的大量のへマドポルフィリンまたはＩＩ
ＰＤを投与せねばならず、その結果２通常、しばしば患
者の光過敏性を引き起こす。より少ない量で照射の効果
を媒介するような化合物を投与することが望ましく、こ
のことにより、対象となる生物体全体に、非特異的に現
れる過敏性の問題を避けることができる。
ＰＤを投与せねばならず、その結果２通常、しばしば患
者の光過敏性を引き起こす。より少ない量で照射の効果
を媒介するような化合物を投与することが望ましく、こ
のことにより、対象となる生物体全体に、非特異的に現
れる過敏性の問題を避けることができる。
（発明の要旨）
本発明は、光媒介細胞毒性効果を示すことが可能である
光吸収性化合物を提供する。これらの化合物は、光の照
射を吸収し得る能力があるため。
光吸収性化合物を提供する。これらの化合物は、光の照
射を吸収し得る能力があるため。
比較的低い用量で投与され得る。その照射のエネルギー
範囲は、血液または他の組織中に高濃度で存在する化合
物（特に９通常ヘモグロビンおよびミオグロビンに関連
するポルフィリン残基）により通常吸収されるエネルギ
ーの範囲外である。従って、これらの修飾ポルフィリン
を低濃度で与えることにより９本来の発色団が活性化合
物と（フォトンについて）拮抗しない波長において、照
射治療が行われ得る。このことにより、光がより深く浸
透し、非標的組織の過敏性が減じられる。これら活性化
合物は修飾ポルフィリンであり、修飾されて誘導体とな
っているため、吸収極大のシフトがおこる。その結果、
吸収極大が赤色部よりも緑色部に現れる。このことは、
それらが赤色〜橙色の領域にある波長の光を吸収するこ
とを示す。 ・この誘導体のグループは、それゆえ、
“°グリーンポルフィリン″“と呼ばれており、ヘマト
ポルフィリンもしくはＩＩＰＤに必要とされる濃度より
も１０倍を越える低い濃度で、標的細胞に感受性を与え
ることが示されてきた。
範囲は、血液または他の組織中に高濃度で存在する化合
物（特に９通常ヘモグロビンおよびミオグロビンに関連
するポルフィリン残基）により通常吸収されるエネルギ
ーの範囲外である。従って、これらの修飾ポルフィリン
を低濃度で与えることにより９本来の発色団が活性化合
物と（フォトンについて）拮抗しない波長において、照
射治療が行われ得る。このことにより、光がより深く浸
透し、非標的組織の過敏性が減じられる。これら活性化
合物は修飾ポルフィリンであり、修飾されて誘導体とな
っているため、吸収極大のシフトがおこる。その結果、
吸収極大が赤色部よりも緑色部に現れる。このことは、
それらが赤色〜橙色の領域にある波長の光を吸収するこ
とを示す。 ・この誘導体のグループは、それゆえ、
“°グリーンポルフィリン″“と呼ばれており、ヘマト
ポルフィリンもしくはＩＩＰＤに必要とされる濃度より
も１０倍を越える低い濃度で、標的細胞に感受性を与え
ることが示されてきた。
さらに９本発明の修飾ポルフィリン（ここでは“グリー
ンポルフィリン°′もしくは“Ｇｐ”という）は、レセ
プターリガンドに、または、免疫グロブリンまたは免疫
グロブリンの免疫特異的部分に結合することが可能であ
り、そのことにより該修飾ポルフィリンが所望の標的組
織に特異的に集中することができる。この結合により、
必要とされる用量レベルをさらに低下させることができ
る。なぜなら、この物質は２組織（所望の部位よりは離
れており、その破壊を続けることの必要がある組織）へ
と拡散していくときに失われることがないからである。
ンポルフィリン°′もしくは“Ｇｐ”という）は、レセ
プターリガンドに、または、免疫グロブリンまたは免疫
グロブリンの免疫特異的部分に結合することが可能であ
り、そのことにより該修飾ポルフィリンが所望の標的組
織に特異的に集中することができる。この結合により、
必要とされる用量レベルをさらに低下させることができ
る。なぜなら、この物質は２組織（所望の部位よりは離
れており、その破壊を続けることの必要がある組織）へ
と拡散していくときに失われることがないからである。
従って９本発明は、ある面では１式Ｒｅ”−Ｌ−Ｇｐお
よびｔｇ−ｔ、−ｃｐで表される複合体に関する。ここ
で、 Ｒｅ”は細胞表面のレセプターを結合させ得る受
容体リガンドを示し、 Ｉｇは免疫グロブリンまたはそ
の免疫反応性部分を示し、 Ｇｐは吸収極大が６７０〜
？２０ｎｒａであるヒドローモノベンゾポノしフィリン
誘導体を示し、そしてＬはこれらの成分を連結する共有
結合、もしくはＲｅ”またはＩｇのいずれかとｃｐとを
共有結合により連結する結合部分を示す。好ましくは、
このｃｐは、ポルフィリン核とのディールス−アルダ−
反応を用いて得られたポルフィリン誘導体の群から選ば
れる。このディールス−アルダ−反応は、プロトポルフ
ィリン−１Ｘの核に存在する２つの利用可能な共役、非
環状ジエン構造のうちの１つだけが反応を行うような条
件下で行われる。
よびｔｇ−ｔ、−ｃｐで表される複合体に関する。ここ
で、 Ｒｅ”は細胞表面のレセプターを結合させ得る受
容体リガンドを示し、 Ｉｇは免疫グロブリンまたはそ
の免疫反応性部分を示し、 Ｇｐは吸収極大が６７０〜
？２０ｎｒａであるヒドローモノベンゾポノしフィリン
誘導体を示し、そしてＬはこれらの成分を連結する共有
結合、もしくはＲｅ”またはＩｇのいずれかとｃｐとを
共有結合により連結する結合部分を示す。好ましくは、
このｃｐは、ポルフィリン核とのディールス−アルダ−
反応を用いて得られたポルフィリン誘導体の群から選ば
れる。このディールス−アルダ−反応は、プロトポルフ
ィリン−１Ｘの核に存在する２つの利用可能な共役、非
環状ジエン構造のうちの１つだけが反応を行うような条
件下で行われる。
本発明は、他の面においては、赤色光の存在下で、ヒド
ロ−モノベンゾポルフィリン（該化合物単体、もしくは
上記複合体として）を用いて、標的細胞に対する細胞毒
性を発現させる方法に関する。他の面においては２本発
明は、これら活性成分を含む薬剤組成物に関する。
ロ−モノベンゾポルフィリン（該化合物単体、もしくは
上記複合体として）を用いて、標的細胞に対する細胞毒
性を発現させる方法に関する。他の面においては２本発
明は、これら活性成分を含む薬剤組成物に関する。
（発明の構成）
ヒ゛ローモノベンゾボルフ １ン
本発明の組成物はすべて、光吸収化合物として。
ポルフィリン核を有する誘導体を用いており、この誘導
体は、６７０〜７２０ｎｍの範囲に吸収極大を有する。
体は、６７０〜７２０ｎｍの範囲に吸収極大を有する。
一般的には、このシフトは、典型的なポルフィリン核を
構成する４つのピロール環のうちの。
構成する４つのピロール環のうちの。
１つ（２つではない）の中の２個のπ結合のうちの１個
を効果的に飽和することにより引き起こされる。プロト
ポルフィリン−ＩＸでは９例えば、ピロールのうちの２
個がビニル基の置換を包含し。
を効果的に飽和することにより引き起こされる。プロト
ポルフィリン−ＩＸでは９例えば、ピロールのうちの２
個がビニル基の置換を包含し。
このビニル基の置換は、環外のπ結合が環内の２つのπ
結合のひとつに共役するような置換である。
結合のひとつに共役するような置換である。
この共役系に関与するディールス−アルダ−反応により
ビロールのπ結合が環外にシフトし、その結果、所望の
吸収極大シフトが得られる。
ビロールのπ結合が環外にシフトし、その結果、所望の
吸収極大シフトが得られる。
本発明で有用な化合物に特別な調製法は、 Ｍｏｒｇａ
ｎ。
ｎ。
Ａ、Ｒ，ら、 Ｊ Ｃｈｅｎ＋ Ｓｏｃ Ｃｈｅｗ Ｃ
ｏｍｍｕｎ（１９８４） ｐｐ、１０４７−１０４８；
およびＰａｎｇｋａ、Ｂ、Ｓ、 ら、 Ｊ Ｏｒ ａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｗ（１９８６）５１：１０９４に記載さ
れている。これらの出版物のなかで述べられているよう
に、プロトポルフィリン−ＩＸジメチルエステルは、テ
トラシアノエチレンのような強力なディールス−アルダ
−親ジエン性試薬と反応すると、ヒドロ−乏ベンゾ誘導
体へと変化する。しかし、より弱い電子吸引基を、ディ
ールス−アルダ−反応に用いると、ヒドローモノヘンゾ
誘導体が形成される。このように、第１図の式（１）お
よび（２）で示す化合物が得られる。図中。
ｏｍｍｕｎ（１９８４） ｐｐ、１０４７−１０４８；
およびＰａｎｇｋａ、Ｂ、Ｓ、 ら、 Ｊ Ｏｒ ａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｗ（１９８６）５１：１０９４に記載さ
れている。これらの出版物のなかで述べられているよう
に、プロトポルフィリン−ＩＸジメチルエステルは、テ
トラシアノエチレンのような強力なディールス−アルダ
−親ジエン性試薬と反応すると、ヒドロ−乏ベンゾ誘導
体へと変化する。しかし、より弱い電子吸引基を、ディ
ールス−アルダ−反応に用いると、ヒドローモノヘンゾ
誘導体が形成される。このように、第１図の式（１）お
よび（２）で示す化合物が得られる。図中。
Ｒ１およびＲ１は、もとのディールス−アルダ−試薬の
置換基を表し Ｒ３はもともと、あるいは本来は。
置換基を表し Ｒ３はもともと、あるいは本来は。
ポルフィリン核上に存在する置換基を表す。
ＲＩおよびＲ１は９通常はカルボキシあるいはカルボア
ルコキシ基であるが、アルキルスルホン酸エステルのよ
うなスルホン酸誘導体、もしくはスルホン誘導体であり
得、必要に応じて置換フェニル基もしくは他の電子吸引
性置換基であり得る。ここでは、カルボキシ基は−ＣＯ
ＯＨで示され、カルボアルコキシ基は−ＣＯＯＲで示さ
れる。カルボアルコキシ基のアルキルは、メチル、ｎ−
ヘキシル、２−メチルペンチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロ
ピルなどのような１〜６個の炭素原子を有する飽和炭化
水素である。スルホン酸エステルは式５ｏ３Ｒを有し。
ルコキシ基であるが、アルキルスルホン酸エステルのよ
うなスルホン酸誘導体、もしくはスルホン誘導体であり
得、必要に応じて置換フェニル基もしくは他の電子吸引
性置換基であり得る。ここでは、カルボキシ基は−ＣＯ
ＯＨで示され、カルボアルコキシ基は−ＣＯＯＲで示さ
れる。カルボアルコキシ基のアルキルは、メチル、ｎ−
ヘキシル、２−メチルペンチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロ
ピルなどのような１〜６個の炭素原子を有する飽和炭化
水素である。スルホン酸エステルは式５ｏ３Ｒを有し。
ここで、Ｒは上で定義したようなアルキル、もしくはア
リールである。このアリールは、必要に応じて、ハロ（
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、低級アルキ
ル（炭素数１〜４）または低級アルコキシ（炭素数１〜
４）から選択された１〜３個の置換基で置換されている
。さらに Ｒ３はそれ自身で、アリール（つまり、上記
のように必要により置換されたフェニル）であり得る。
リールである。このアリールは、必要に応じて、ハロ（
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、低級アルキ
ル（炭素数１〜４）または低級アルコキシ（炭素数１〜
４）から選択された１〜３個の置換基で置換されている
。さらに Ｒ３はそれ自身で、アリール（つまり、上記
のように必要により置換されたフェニル）であり得る。
プロトポルフィリン−ＩＸのＲ３は、２−カルボキシエ
チル（−ＣＨ□ｃｒ＋、ｃｏｏｎ ）である。しかし
Ｈ３が環のπ結合に共役しているπ結合を含まない場合
には Ｒ２の性質は５通常、ディールスーアルダー反応
の進行、または得られる生成物の効力とは。
チル（−ＣＨ□ｃｒ＋、ｃｏｏｎ ）である。しかし
Ｈ３が環のπ結合に共役しているπ結合を含まない場合
には Ｒ２の性質は５通常、ディールスーアルダー反応
の進行、または得られる生成物の効力とは。
関係しない。従って Ｒ３は１例えば低級アルキル（炭
素数１〜４）、またはω−カルボキシアルキル（炭素数
２〜６）であり得る。カルボキシ基もまた。エステル（
炭素数１〜６）またはアミド（炭素数１〜１０）の形態
であり得る。Ｒ３置換基は。
素数１〜４）、またはω−カルボキシアルキル（炭素数
２〜６）であり得る。カルボキシ基もまた。エステル（
炭素数１〜６）またはアミド（炭素数１〜１０）の形態
であり得る。Ｒ３置換基は。
上に述べたハロゲンで、もしくは他の非反応性の置換基
で置換されていてもよい。
で置換されていてもよい。
参考文献に記載されたディールス−アルダ−反応で生じ
るヒドロ−モノベンゾポルフィリンもまた。そこで述べ
られているように［Ｐａｎｇｋａら、（前出）を参照］
適当な試薬（例えば、塩化メチレン中のトリエチルアミ
ン、または１．５−ジアザビシクロ［５，４，０］］ウ
ンデカー５−エンＤＢＵ） ）で処理することにより異
性化し、第１図の（３）および（４）で示される構造の
化合物になり得る。生成物の立体異性は、試薬を選択す
ることにより決定される。
るヒドロ−モノベンゾポルフィリンもまた。そこで述べ
られているように［Ｐａｎｇｋａら、（前出）を参照］
適当な試薬（例えば、塩化メチレン中のトリエチルアミ
ン、または１．５−ジアザビシクロ［５，４，０］］ウ
ンデカー５−エンＤＢＵ） ）で処理することにより異
性化し、第１図の（３）および（４）で示される構造の
化合物になり得る。生成物の立体異性は、試薬を選択す
ることにより決定される。
さらに、ディールス−アルダ−生成物は、パラジウム−
炭の存在下で水素と処理することにより選択的に還元さ
れ、飽和環式の類似物となる。この飽和環式類似物は、
第１図の式（１）および（５）で示され、対応するディ
ールス−アルダ−生成物に相当する。
炭の存在下で水素と処理することにより選択的に還元さ
れ、飽和環式の類似物となる。この飽和環式類似物は、
第１図の式（１）および（５）で示され、対応するディ
ールス−アルダ−生成物に相当する。
第１図の化合物のすべては、少なくとも１つのキラル中
心を持ち、そのため光学異性体として存在していること
に注目されたい。本発明の複合体および方法は、不斉炭
素の両方の立体配置を有する化合物を包含する。この両
方の立体配置は、この化合物が単一の立体異性体の単離
物、または鏡像異性体および／またはジアステレオマー
の混合物のいずれかとして供給される。ジアステレオマ
ー混合物の分離は、一般的方法のいずれによっても行わ
れ得る。つまり、鏡像異性体の混合物は、該混合物を光
学活性な調製物と反応させ、得られるジアステレオマー
を分離するという通常の方法で分離し得る。
心を持ち、そのため光学異性体として存在していること
に注目されたい。本発明の複合体および方法は、不斉炭
素の両方の立体配置を有する化合物を包含する。この両
方の立体配置は、この化合物が単一の立体異性体の単離
物、または鏡像異性体および／またはジアステレオマー
の混合物のいずれかとして供給される。ジアステレオマ
ー混合物の分離は、一般的方法のいずれによっても行わ
れ得る。つまり、鏡像異性体の混合物は、該混合物を光
学活性な調製物と反応させ、得られるジアステレオマー
を分離するという通常の方法で分離し得る。
ジヒドロ−モノベンゾポルフィリンという名称は、ディ
ールス−アルダ−法での直接生成物、およびさらに修飾
された生成物を示す。テトラヒドロ−モノベンゾポルフ
ィリンは前述の生成物の還元物を示し、そして、ヘキサ
ヒドロ−モノベンゾポルフィリンはポルフィリン環外に
完全に還元された゛ベンゾ°”環ををする類似物を示す
。ヒドロ−モノベンゾポルフィリンは、一般に上記３種
類の酸化状態のモノベンゾポルフィリンの全てを包含す
るように用いられる。モノベンゾポルフィリン自体は、
それらの極大吸収が要求される範囲内にないので１本発
明の範囲には包含されない。
ールス−アルダ−法での直接生成物、およびさらに修飾
された生成物を示す。テトラヒドロ−モノベンゾポルフ
ィリンは前述の生成物の還元物を示し、そして、ヘキサ
ヒドロ−モノベンゾポルフィリンはポルフィリン環外に
完全に還元された゛ベンゾ°”環ををする類似物を示す
。ヒドロ−モノベンゾポルフィリンは、一般に上記３種
類の酸化状態のモノベンゾポルフィリンの全てを包含す
るように用いられる。モノベンゾポルフィリン自体は、
それらの極大吸収が要求される範囲内にないので１本発
明の範囲には包含されない。
揉負■曜に背異吟星虞分
標的細胞に特異的な成分は、免疫グロブリンまたはその
部分、またはレセプターリガンドであり得る。免疫グロ
ブリン成分は２種々の材料物質のいずれかであり得る。
部分、またはレセプターリガンドであり得る。免疫グロ
ブリン成分は２種々の材料物質のいずれかであり得る。
この成分は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル
抗体から誘導され得る。そして、抗体全体、またはＦ（
ａｂ ’ ）、、 ＦａｂまたはＦａｂ ′フラグメン
トのような免疫学的反応性を有するこれら抗体のフラグ
メントを含有し得る。
抗体から誘導され得る。そして、抗体全体、またはＦ（
ａｂ ’ ）、、 ＦａｂまたはＦａｂ ′フラグメン
トのような免疫学的反応性を有するこれら抗体のフラグ
メントを含有し得る。
抗体全体の代わりにこのような免疫学的反応性を有する
フラグメントを用いることが、当該技術分野でよく知ら
れている。例えば＋ Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ、Ｈ。
フラグメントを用いることが、当該技術分野でよく知ら
れている。例えば＋ Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ、Ｈ。
Ｌ、、“臨床検査室におけるイムノアッセイ″″（１９
７８） −ユニ １−２３を参照のこと。
７８） −ユニ １−２３を参照のこと。
ポリクローナル抗血清は、所望の抗体に対する抗原を適
当な哺乳動物に注射し、抗原に対する血清中の抗体レベ
ルを測定し、力価が高い場合に抗血清を調製する３通常
の方法を用いて調製される。
当な哺乳動物に注射し、抗原に対する血清中の抗体レベ
ルを測定し、力価が高い場合に抗血清を調製する３通常
の方法を用いて調製される。
モノクローナル抗体調製物は、免疫された動物由来の抹
消血リンパ球または肺臓細胞を用い、にｏｅｈ ｌｅｒ
およびＭｉｌｓｔｅｉｎの方法のような通常の方法で調
製し得る。つまり、これらの細胞をウィルス感染。
消血リンパ球または肺臓細胞を用い、にｏｅｈ ｌｅｒ
およびＭｉｌｓｔｅｉｎの方法のような通常の方法で調
製し得る。つまり、これらの細胞をウィルス感染。
ミエローマ細胞との融合、またはその他の一般的方法の
いずれかにより永久増殖化させ、そして。
いずれかにより永久増殖化させ、そして。
単離したコロニーにより所望の抗体の産生についてスク
リーニングするような方法で調製し得る。
リーニングするような方法で調製し得る。
モノクローナルまたはポリクローナル調製物のいずれか
に由来のフラグメントは、 Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ＋
Ｈ，Ｌ。
に由来のフラグメントは、 Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ＋
Ｈ，Ｌ。
（前出）により記載されている通常の方法により作製さ
れる。
れる。
ここで例示されている特に有用な抗体は、モノクローナ
ル抗体調製物ＣＡＭＡＬ−１を包含する。ＣＡＭＡＬ−
１は、 Ｍａｌｃｏｌｍ、Ａ、ら、 Ｅｘ ｌｌｅｍａ
ｔｏｌ（１９８４）１２：５３９−５４７により記載さ
れている方法で調製し得る；抗−？１１１００ポリクロ
ーナルまたはモノクローナル調製物はＭｅｗ、Ｄ、ら、
Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ （１９８３）１３０ ：１４
７３−１４７７（前出）により記載されている方法によ
り、そして、 ８１６Ｇ抗体はＭａｉｅｒ＋Ｔ、ら、
Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ （１９８３）１３０ ：１８４３
； ５ｔｅｅｌｅ、 Ｊ、に、ら、 Ｃｅ１ｌ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ（１９８４）９０：３０３により記載されてい
る方法により調製される。
ル抗体調製物ＣＡＭＡＬ−１を包含する。ＣＡＭＡＬ−
１は、 Ｍａｌｃｏｌｍ、Ａ、ら、 Ｅｘ ｌｌｅｍａ
ｔｏｌ（１９８４）１２：５３９−５４７により記載さ
れている方法で調製し得る；抗−？１１１００ポリクロ
ーナルまたはモノクローナル調製物はＭｅｗ、Ｄ、ら、
Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ （１９８３）１３０ ：１４
７３−１４７７（前出）により記載されている方法によ
り、そして、 ８１６Ｇ抗体はＭａｉｅｒ＋Ｔ、ら、
Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ （１９８３）１３０ ：１８４３
； ５ｔｅｅｌｅ、 Ｊ、に、ら、 Ｃｅ１ｌ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ（１９８４）９０：３０３により記載されてい
る方法により調製される。
上記のリストは典型的なものであり、決して制限的なも
のではない；いったん標的組織がわかれば、この組織に
特異的な抗体を通常の方法で調製し得る。それゆえ２本
発明はいずれの所望の標的に対しても、毒性を与えるの
に応用し得る。
のではない；いったん標的組織がわかれば、この組織に
特異的な抗体を通常の方法で調製し得る。それゆえ２本
発明はいずれの所望の標的に対しても、毒性を与えるの
に応用し得る。
レセプターリガンドは、細胞表面上でレセプターを認識
する部分と関連しており、従ってレセプターのものと相
補的である輪郭および電荷パターンを保持している。レ
セプターリガンドは本発明の化合物の式でＲｅ”として
表わされている。ここで、星印はレセプターそのもので
はない本発明の化合物中の結合成分であり、レセプター
に相補的な物質であるということを示している。様々な
種類の細胞は、ホルモン、成長因子、または神経伝達物
質に結合するように設計された特異的なレセプターを備
えていることがよく知られている。しかし、これらのレ
セプターリガンドの特異的な実施態様が知られており、
理解されているが、ここで用いられている“ルセプター
リガンド′”という用語は、レセプターに特異的に結合
する天然物質または合成物質のいずれにも関連するもの
である。
する部分と関連しており、従ってレセプターのものと相
補的である輪郭および電荷パターンを保持している。レ
セプターリガンドは本発明の化合物の式でＲｅ”として
表わされている。ここで、星印はレセプターそのもので
はない本発明の化合物中の結合成分であり、レセプター
に相補的な物質であるということを示している。様々な
種類の細胞は、ホルモン、成長因子、または神経伝達物
質に結合するように設計された特異的なレセプターを備
えていることがよく知られている。しかし、これらのレ
セプターリガンドの特異的な実施態様が知られており、
理解されているが、ここで用いられている“ルセプター
リガンド′”という用語は、レセプターに特異的に結合
する天然物質または合成物質のいずれにも関連するもの
である。
このようなレセプターリガンドの例は、プロゲステロン
、エストロゲン、アンドロゲン、および副腎皮質ホルモ
ンのようなステロイドホルモン；表皮細胞成長因子、神
経成長因子、繊維芽細胞成長因子などのような成長因子
；ヒト成長ホルモン。
、エストロゲン、アンドロゲン、および副腎皮質ホルモ
ンのようなステロイドホルモン；表皮細胞成長因子、神
経成長因子、繊維芽細胞成長因子などのような成長因子
；ヒト成長ホルモン。
副甲状腺ホルモンなどのような、その他のタンパクホル
モン；およびアセチルコリン、セロトニン。
モン；およびアセチルコリン、セロトニン。
およびドーパミンのような神経伝達物質を包含する。レ
セプターに結合できるこれらの物質のいずれの類似物も
また包含される。
セプターに結合できるこれらの物質のいずれの類似物も
また包含される。
猪金
標的細胞に特異的な成分のヒドロ−モノベンゾポルフィ
リンへの結合は、適当ないずれの方法によっても行い得
る。ＩｇおよびあるＲｅ′″のようなタンパクに対して
２例えば、カルボジイミドのような脱水剤を用いてこれ
らの成分同士を直接に共有結合させ得る。この場合、Ｌ
は共有結合を表す。
リンへの結合は、適当ないずれの方法によっても行い得
る。ＩｇおよびあるＲｅ′″のようなタンパクに対して
２例えば、カルボジイミドのような脱水剤を用いてこれ
らの成分同士を直接に共有結合させ得る。この場合、Ｌ
は共有結合を表す。
ヒドロ−モノベンゾポルフィリンと免疫グロブリン成分
とを共有結合させるのに特に好適な方法は。
とを共有結合させるのに特に好適な方法は。
はとんどがジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる
反応媒質の存在下においてｌ−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）で処
理することである。この好適な方法を用いた調製は。
反応媒質の存在下においてｌ−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）で処
理することである。この好適な方法を用いた調製は。
以下の実施例３に示されている。
もちろん、ジシクロへキシルカルボジイミドまたはジエ
チルカルボジイミドのようなその他の脱水剤も５通常の
水溶性および部分的に水溶性の媒質と同様に使用し得る
。
チルカルボジイミドのようなその他の脱水剤も５通常の
水溶性および部分的に水溶性の媒質と同様に使用し得る
。
タンパク以外のレセプターリガンドは、当該技術分野で
公知の方法により、適切な官能基でｃｐに結合し得る。
公知の方法により、適切な官能基でｃｐに結合し得る。
複合体の活性部分も、二官能性であって、二つの活性成
分を互いに共有結合することが可能である。リンカ−化
合物を介して結合され得る。多くの種類のリンカ−が市
販品として入手可能であり５例えばＰｉｅｒｃｅ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、のカタログに見られるように、典
型的なリストはこれらのリンカ−を包含している。これ
らのリンカ−は、同種または異種二官能性成分であり、
ジスルフィド、アミド。
分を互いに共有結合することが可能である。リンカ−化
合物を介して結合され得る。多くの種類のリンカ−が市
販品として入手可能であり５例えばＰｉｅｒｃｅ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、のカタログに見られるように、典
型的なリストはこれらのリンカ−を包含している。これ
らのリンカ−は、同種または異種二官能性成分であり、
ジスルフィド、アミド。
ヒドラゾン、およびその他の多くの種類の結合を形成す
ることが可能な官能性を有する。
ることが可能な官能性を有する。
その他のリンカ−としては、ポリアミン、ポリエーテル
、ポリアミンアルコールのようなポリマーが包含され、
ケトン、酸、アルデヒド、イソシアネート、または多く
の他の基により、リンカ−の成分へと誘導化される。
、ポリアミンアルコールのようなポリマーが包含され、
ケトン、酸、アルデヒド、イソシアネート、または多く
の他の基により、リンカ−の成分へと誘導化される。
複合体の活性成分を結合するのに用いた技術は。
いずれの標準的方法も包含しているので、結合方法は本
発明の一部分ではない。それゆえ、このような複合体を
つくるための当該技術分野で公知のいずれの効果的な技
術も１本発明の範囲内にある。
発明の一部分ではない。それゆえ、このような複合体を
つくるための当該技術分野で公知のいずれの効果的な技
術も１本発明の範囲内にある。
従って、リンカー部分は、共有結合、または当該技術分
野で入手可能なリンカ−成分、あるいは標準的方法を用
いてそれらから誘導できるもののいずれかとしてのみ広
く定義される。
野で入手可能なリンカ−成分、あるいは標準的方法を用
いてそれらから誘導できるもののいずれかとしてのみ広
く定義される。
投与層スゲ使朋
本発明の複合体、またはヒドロ−モノベンゾポルフィリ
ンを単独で使用する場合は、一般的に当該技術分野に公
知の技術を用い、被験者への投与のために薬剤組成物に
調合される。このような薬剤組成物の概要は２例えば、
−ｋ」ぷ４」３こｆｆｌ。
ンを単独で使用する場合は、一般的に当該技術分野に公
知の技術を用い、被験者への投与のために薬剤組成物に
調合される。このような薬剤組成物の概要は２例えば、
−ｋ」ぷ４」３こｆｆｌ。
マック パブリッシングＧｏ、、イーストン、ペンシル
ベニア、最新版に見い出し得る。
ベニア、最新版に見い出し得る。
本発明の複合体およびヒドロ−モノベンゾポルフィリン
は９通常、特に注射により全身に投与される。注射は、
静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔的注射であり得る。
は９通常、特に注射により全身に投与される。注射は、
静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔的注射であり得る。
注射可能な薬剤は、溶液または懸濁液、注射に先立って
溶液または懸濁液にするために適した固体または乳濁液
としてのいずれかの一般的な形態に調製し得る。適切な
賦形剤は１例えば、水、生理食塩水、デキストロース。
溶液または懸濁液にするために適した固体または乳濁液
としてのいずれかの一般的な形態に調製し得る。適切な
賦形剤は１例えば、水、生理食塩水、デキストロース。
グリセリンなどである。もちろん、これらの組成物は、
湿潤剤または乳化剤、 ｐｌ＋緩衝剤などのような非毒
性で補助的な物質も少量含有し得る。
湿潤剤または乳化剤、 ｐｌ＋緩衝剤などのような非毒
性で補助的な物質も少量含有し得る。
全身投与は、座薬、または適切に調合されるのならば経
口投与による緩徐放出系または持続放出系の体内への導
入によって、実施され得る。これらの投与様式のための
製剤は当該技術分野で公知であり、このような方法の概
要は９例えば Ｉ、１１−乙」≦４Ω１１≠（前出）に
見い出し得る。
口投与による緩徐放出系または持続放出系の体内への導
入によって、実施され得る。これらの投与様式のための
製剤は当該技術分野で公知であり、このような方法の概
要は９例えば Ｉ、１１−乙」≦４Ω１１≠（前出）に
見い出し得る。
治療が局所的であるのならば２例えば１表在性の腫瘍ま
たは皮膚病の治療についてのような場合。
たは皮膚病の治療についてのような場合。
活性のある複合体またはヒドロ−モノベンゾポルフィリ
ンを、ローション、懸濁液、またはペーストを包含する
標準的な局部用組成物を用いて局部的に投与し得る。
ンを、ローション、懸濁液、またはペーストを包含する
標準的な局部用組成物を用いて局部的に投与し得る。
複合体またはグリーンポルフィリン誘導体の量は、活性
成分の選択、治療される患部の状態、投与法、被験者の
個々の問題、および開業医の判断に依る。調製物の特異
性に依り、より少なくまたはより多くの投与が必要とさ
れ得る。特異性の高いモノクローナル免疫グロブリン調
製物、または特異的なレセプターリガンドとグリーンポ
ルフィリンとの複合体からなる組成物のように、標的組
織に対する特異性の高い組成物については、 ０．０５
〜１■／ｋｇの範囲の投与量が提案される。標的組織に
対して特異性がより少ない組成物については。
成分の選択、治療される患部の状態、投与法、被験者の
個々の問題、および開業医の判断に依る。調製物の特異
性に依り、より少なくまたはより多くの投与が必要とさ
れ得る。特異性の高いモノクローナル免疫グロブリン調
製物、または特異的なレセプターリガンドとグリーンポ
ルフィリンとの複合体からなる組成物のように、標的組
織に対する特異性の高い組成物については、 ０．０５
〜１■／ｋｇの範囲の投与量が提案される。標的組織に
対して特異性がより少ない組成物については。
１〜１０■／ｋｇまでの多量の投与量が必要とされ得る
。個々の治療法に関しては多くの場合があり。
。個々の治療法に関しては多くの場合があり。
これらの推奨される値からかなりはずれることも予期さ
れるので、前述の投与量の範囲は単なる提案にすぎない
。
れるので、前述の投与量の範囲は単なる提案にすぎない
。
（以下余白）
（実施例）
以下の実施例は本発明を例証することを目的としたもの
であって、その範囲を限定することを意図するものでは
ない。
であって、その範囲を限定することを意図するものでは
ない。
車重
血清を含まない媒体（ＤＭＥ）中で細胞を３回洗浄し、
計数し、そして細胞濃度をＩＯ′個／ｄとした。
計数し、そして細胞濃度をＩＯ′個／ｄとした。
“アフィニティ”分析を行うために、暗所にて１００μ
２の細胞懸濁液と１００μｉの試験化合物または対照化
合物とを混合した。′°標識化゛は、４°Ｃにて１時間
続行し、標識された細胞は暗所にて３回洗浄した。この
洗浄の際には、各回とも３７ｄの媒体を用いた。そして
、この細胞を新しい媒体中に再懸濁した。次いで、再懸
濁させた細胞は３００〜７５０ｎｍの光に３０分間露光
させた。
２の細胞懸濁液と１００μｉの試験化合物または対照化
合物とを混合した。′°標識化゛は、４°Ｃにて１時間
続行し、標識された細胞は暗所にて３回洗浄した。この
洗浄の際には、各回とも３７ｄの媒体を用いた。そして
、この細胞を新しい媒体中に再懸濁した。次いで、再懸
濁させた細胞は３００〜７５０ｎｍの光に３０分間露光
させた。
“直接°“分析では、上記細胞に試験化合物または対照
化合物を添加して直ちに光照射を行った。
化合物を添加して直ちに光照射を行った。
光照射の効果は標的細胞に適する方法を用いて評価した
。
。
標的細胞としてヒト赤血球（ＲＢＣ）を用いた場合には
、対照（ヘマトポルフィリン、 Ｈｐ）で標識した細胞
とグリーンポルフィリン〔式（１）〕で標識した細胞と
に対する光照射によって起こる溶血反応を視覚的に評価
した。繰り返して試験したところ。
、対照（ヘマトポルフィリン、 Ｈｐ）で標識した細胞
とグリーンポルフィリン〔式（１）〕で標識した細胞と
に対する光照射によって起こる溶血反応を視覚的に評価
した。繰り返して試験したところ。
この分析ではグリーンポルフィリンがＨｐに比べて２０
〜３０倍も活性であることがわかった。従って。
〜３０倍も活性であることがわかった。従って。
上記の条件下では、５０％の溶血反応を得るには２５０
ｎｇ／ｍの濃度のｌｌｐが必要であるが、５０％のＲＢ
Ｃを溶血するのに必要なグリーンポルフィリンはわずか
に１０ｎｇ／ｍｌ！であった。
ｎｇ／ｍの濃度のｌｌｐが必要であるが、５０％のＲＢ
Ｃを溶血するのに必要なグリーンポルフィリンはわずか
に１０ｎｇ／ｍｌ！であった。
マウスの肥満細胞系列Ｐ８１５を用いた場合には。
以下のような結果が得られた：
細胞は、対照としてＨｐおよび試験物質として式（］）
のグリーンポルフィリンを１０〜５０ｎｇ／ｄの濃度で
用いて上述のように標識した。再懸濁させた細胞は、３
００〜７５０ｎｍの光で３０分間処理し、エオシン−Ｙ
排除法（すなわち、生細胞を死滅細胞と区別する標準的
方法）を用いて直接計数することによって生存度の結果
を評価した。
のグリーンポルフィリンを１０〜５０ｎｇ／ｄの濃度で
用いて上述のように標識した。再懸濁させた細胞は、３
００〜７５０ｎｍの光で３０分間処理し、エオシン−Ｙ
排除法（すなわち、生細胞を死滅細胞と区別する標準的
方法）を用いて直接計数することによって生存度の結果
を評価した。
上述のように行われた他の測定では、露光して回収され
た細胞は、標準的な手順に従って１０μＣｉ／ ｍｌの
トリチウム標識化チミジン中で１８時間インキュベート
することによって生存度の分析を行った。この標準的な
手順では、チミジンの取り込みを生存度とみなした。細
胞を採取し、放射活性の摂取量をシンチレーションカウ
ンターによって測定した。
た細胞は、標準的な手順に従って１０μＣｉ／ ｍｌの
トリチウム標識化チミジン中で１８時間インキュベート
することによって生存度の分析を行った。この標準的な
手順では、チミジンの取り込みを生存度とみなした。細
胞を採取し、放射活性の摂取量をシンチレーションカウ
ンターによって測定した。
５０％の２８１５細胞が５８０ｎｇ／ａｌｌのｌｉｐで
死滅したが。
死滅したが。
グリーンポルフィリンではわずか３２ｎｇ／−で死滅し
た。
た。
各種細胞に対する各測定結果を表１に示す（ＬＤ５゜は
５０％の細胞集団を死滅させるのに必要な化合物濃度で
ある）。
５０％の細胞集団を死滅させるのに必要な化合物濃度で
ある）。
（以下余白）
表土
ＬＤｓｏ （ｎｇ／ｌ１１）
狙鳳泉列 Ｌ援拭辰 Ｕ旦ハ跋脹ｎ
ｊＬＬ ｉ ｉ 正常なリンパ球 ４．２ ３１ １１
１００ＨＬ−６０３，５６４７，２１４５ に５６２ ７０ ７７０ ３３
２．５００ＫＧ−１１６３９６０８０２，３５０ Ｐ８１５ ３２ ５８０ ２６
１．３００１〜２００ｎｇ／ｄのＨｐまたは式（
１）のグリーンポルフィリンを用いて、 Ｐ８１５細胞
を実施例１で述べたようにインキュベートした。これら
の細胞を暗所にて３０分間標識し、洗浄して遊離の非吸
着ポルフィリンを除去し、そして再懸濁させた。次いで
。
ｊＬＬ ｉ ｉ 正常なリンパ球 ４．２ ３１ １１
１００ＨＬ−６０３，５６４７，２１４５ に５６２ ７０ ７７０ ３３
２．５００ＫＧ−１１６３９６０８０２，３５０ Ｐ８１５ ３２ ５８０ ２６
１．３００１〜２００ｎｇ／ｄのＨｐまたは式（
１）のグリーンポルフィリンを用いて、 Ｐ８１５細胞
を実施例１で述べたようにインキュベートした。これら
の細胞を暗所にて３０分間標識し、洗浄して遊離の非吸
着ポルフィリンを除去し、そして再懸濁させた。次いで
。
これら細胞に３００〜７５０ｎｍの光をさらに３０分間
露光した。細胞の生存度は、２０μＣ１／ｒｄのトリチ
ウム化チミジンで標識し、３７℃にて１８時間インキュ
ベートした後、トリチウム化チミジンの取り込みによっ
て確定した。
露光した。細胞の生存度は、２０μＣ１／ｒｄのトリチ
ウム化チミジンで標識し、３７℃にて１８時間インキュ
ベートした後、トリチウム化チミジンの取り込みによっ
て確定した。
これらの結果によると、５０％のＰ８１５細胞は６〜２
０ｎｇ／ｄのグリーンポルフィリンまたは２００ｎｇ／
−のへマドポルフィリンで死滅した。
０ｎｇ／ｄのグリーンポルフィリンまたは２００ｎｇ／
−のへマドポルフィリンで死滅した。
この実施例は、４種類の異なる抗体調製物とヘマトポル
フィリン（ｌｌｐ）またはグリーンポルフィリン（Ｇｐ
） （この実施例では式（１）のグリーンポルフィリン
）との免疫複合体の調製方法について述べる。使用した
抗体は、 ＣＡＭＡＬ−１、抗Ｍ１抗体、および８１６
Ｇ抗体（これらはすべて上述のように調製された）、そ
してアフィニティクロマトグラフィーで精製されたウサ
ギ／抗マウスＩｇ（ＲαＭ１ｇ）である。
フィリン（ｌｌｐ）またはグリーンポルフィリン（Ｇｐ
） （この実施例では式（１）のグリーンポルフィリン
）との免疫複合体の調製方法について述べる。使用した
抗体は、 ＣＡＭＡＬ−１、抗Ｍ１抗体、および８１６
Ｇ抗体（これらはすべて上述のように調製された）、そ
してアフィニティクロマトグラフィーで精製されたウサ
ギ／抗マウスＩｇ（ＲαＭ１ｇ）である。
さらに、対照が必要な場合には、精製された無関係なモ
ノクローナル調製物（Ｃ−ＭＡｂ）が用いられた。
ノクローナル調製物（Ｃ−ＭＡｂ）が用いられた。
これら複合体の１つの調製は、基本的にはＭｅｗ。
Ｄ、ら、 Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ （１９８３） １３０
：１４７３（前出）に記載されているとおりである。簡
単に述べると、２２０■のＨｐ・０．２ＨＣ１（シグマ
ケミカルＣｏ、、セントルイス、ＭＯ）を含む２５ｍ１
の水および０．８ｄのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに
、２０■の１＝エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミド塩酸塩（ｔ！ＤＣＩ）を含む０
、６ ｍｌの水を添加した。３０分後、この溶液を、
１５■の抗体タンパクを含む５Ｉｄの蒸留水と混合した
。この間、溶液のｐＨをモニターＬ、ｐＨ６と７との間
に調整した。次いで、５０μｌのモノエタノールアミン
を添加し、この溶液を室温で一晩放置した。この溶液は
０．ＯＯＩＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）に対して４
日間透析した。この透析は緩衝液を１日に３回交換して
行った。次いで、この溶液はＰＢＳに対して一晩透析し
た。グリーンポルフィリンの複合体も同様に調製される
。
：１４７３（前出）に記載されているとおりである。簡
単に述べると、２２０■のＨｐ・０．２ＨＣ１（シグマ
ケミカルＣｏ、、セントルイス、ＭＯ）を含む２５ｍ１
の水および０．８ｄのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに
、２０■の１＝エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミド塩酸塩（ｔ！ＤＣＩ）を含む０
、６ ｍｌの水を添加した。３０分後、この溶液を、
１５■の抗体タンパクを含む５Ｉｄの蒸留水と混合した
。この間、溶液のｐＨをモニターＬ、ｐＨ６と７との間
に調整した。次いで、５０μｌのモノエタノールアミン
を添加し、この溶液を室温で一晩放置した。この溶液は
０．ＯＯＩＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）に対して４
日間透析した。この透析は緩衝液を１日に３回交換して
行った。次いで、この溶液はＰＢＳに対して一晩透析し
た。グリーンポルフィリンの複合体も同様に調製される
。
好ましい方法では、この複合化は完全な非水溶媒中で行
われる。
われる。
典型的なプロトコルでは、 Ｈｐまたはｃｐと脱水剤と
を各々５■ずつ含有するＤＭＳＯの分散液２ａｉ！を調
製し、窒素雰囲気下で室温にて３０分間撹拌する。
を各々５■ずつ含有するＤＭＳＯの分散液２ａｉ！を調
製し、窒素雰囲気下で室温にて３０分間撹拌する。
これに、２ｍｌのＤＭＳＯ中に２■の適当な免疫グロブ
リンを含有する分散液を添加し、得られた混合物をさら
に１０分間撹拌する。次いで、この混合物をリン酸緩衝
食塩水（ＰＢＳ； ｐＨ７，４）で希釈し、５０μ２の
モノエタノールアミンを含有するＰＢＳの５倍容量を添
加することによって処理する。次いで、この混合物はＰ
ＢＳに対して３回洗浄液を交換して透析する。
リンを含有する分散液を添加し、得られた混合物をさら
に１０分間撹拌する。次いで、この混合物をリン酸緩衝
食塩水（ＰＢＳ； ｐＨ７，４）で希釈し、５０μ２の
モノエタノールアミンを含有するＰＢＳの５倍容量を添
加することによって処理する。次いで、この混合物はＰ
ＢＳに対して３回洗浄液を交換して透析する。
あるいは、ＨｐまたはＧｐ、結合剤、および脱水剤を各
々５■ずつ含有する分散液２ｄを調製し、窒素雰囲気下
で室温にて約１５分間撹拌する。次いで。
々５■ずつ含有する分散液２ｄを調製し、窒素雰囲気下
で室温にて約１５分間撹拌する。次いで。
これに２ｒｄのテトラヒドロフラン中に約２ ｍｇの免
疫特異的なタンパクを含有する分散液を添加し。
疫特異的なタンパクを含有する分散液を添加し。
得られた混合物をさらに１０分間撹拌する。次いで。
この混合物を上述のように処理する。
上述の手順は、 ＣＡＭＡＬ−１および上に記載した残
りの抗体調製物に対して適当である。
りの抗体調製物に対して適当である。
さらに、以下の調製は、特に８１６ＧおよびＲα旧ｇを
用いて行われる： 肛剋 ４戚のスペクトル測定用ＤＭＳＯに１１■のヘマトポリ
フィリンと１１■のＥＤＣＩとを添加し、窒素雰囲気下
で室温にて３０分間撹拌した。次いで、２０■の凍結乾
燥した８１６Ｇ抗体を含む２ｄのＤＭＳＯを添加した。
用いて行われる： 肛剋 ４戚のスペクトル測定用ＤＭＳＯに１１■のヘマトポリ
フィリンと１１■のＥＤＣＩとを添加し、窒素雰囲気下
で室温にて３０分間撹拌した。次いで、２０■の凍結乾
燥した８１６Ｇ抗体を含む２ｄのＤＭＳＯを添加した。
この８１６Ｇ抗体は、 Ｍａｉｅｒ、Ｔ、ら、 Ｊ Ｉ
ａ＋ｍｕｎｏｌ （１９８３）１３１ ：１８４３によ
って述べられているように調製した。得られた混合物を
室温にて４０秒間撹拌して上述のように処理した。得ら
れた生成物は３７５μｇＨｐ／ｍｇ Ｂ１６Ｇを含んで
いた。ＨｐをＧｐに代えて同様の手順が用いられる。
ａ＋ｍｕｎｏｌ （１９８３）１３１ ：１８４３によ
って述べられているように調製した。得られた混合物を
室温にて４０秒間撹拌して上述のように処理した。得ら
れた生成物は３７５μｇＨｐ／ｍｇ Ｂ１６Ｇを含んで
いた。ＨｐをＧｐに代えて同様の手順が用いられる。
」且氾Ｌ
１戚のＤＭＳＯに４００μｇのＨＤＣＩと４００μｇの
ヘマトポルフィリンとを添加し、上述のように窒素雰囲
気下で室温にて３０分間撹拌する。次いで、８００１１
ｇの凍結乾燥したＲαＭＩｇ抗体を含むｌｄのＤＭＳＯ
を添加した。このＲαＭＩｇ抗体は＋ ｎ ｅ ｗ ＋
Ｄ 、ら、ＬＩｍｍｕｎｏｌ （１９８３Ｈ４７３−
１４７７によって述べられたように調製した。得られた
混合物を３０秒間撹拌し。
ヘマトポルフィリンとを添加し、上述のように窒素雰囲
気下で室温にて３０分間撹拌する。次いで、８００１１
ｇの凍結乾燥したＲαＭＩｇ抗体を含むｌｄのＤＭＳＯ
を添加した。このＲαＭＩｇ抗体は＋ ｎ ｅ ｗ ＋
Ｄ 、ら、ＬＩｍｍｕｎｏｌ （１９８３Ｈ４７３−
１４７７によって述べられたように調製した。得られた
混合物を３０秒間撹拌し。
上述のように処理して、２００μｇ Ｈｐ／■ＲαＭ１
ｇを含む生成物を得た。Ｈ，をＧｐに代えて同様の手順
が用いられる。
ｇを含む生成物を得た。Ｈ，をＧｐに代えて同様の手順
が用いられる。
ス１１１（
以下の測定では、標識されている抗体のレベルは５次の
ように免疫グロブリン１■あたりの＋＋ｐまたはグリー
ンポルフィリン（Ｇｐ）のμｇ数で表した。
ように免疫グロブリン１■あたりの＋＋ｐまたはグリー
ンポルフィリン（Ｇｐ）のμｇ数で表した。
ＲαＭＩｇ−Ｈｐ、 １１０μｇ／ｍｇ；８１６Ｇ
−Ｈｐ、 １５６μｇ／■；ＣＡＭＡＬ−１−Ｈ
ｐ、 ２６０μｇ／■；Ａｎｔｉ−Ｍｌ−Ｈｐ、
１７０１Ｉｇ／■；Ｃ−ＭＡｂ−１１ｐ、 ９５
μｇ／■：ＲαＭＩｇ−Ｇｐ、 １２０μｇ／■；
８１６Ｇ−Ｇｐ、 １６５ ｕ ｇ／ｍｇ；ＣＡ
ＭＡＬ−１−Ｇｐ、 ７５μｇ／■；Ｃ−ＭＡｂ−
Ｇｐ、 ９０μｇ／ｍｇ。
−Ｈｐ、 １５６μｇ／■；ＣＡＭＡＬ−１−Ｈ
ｐ、 ２６０μｇ／■；Ａｎｔｉ−Ｍｌ−Ｈｐ、
１７０１Ｉｇ／■；Ｃ−ＭＡｂ−１１ｐ、 ９５
μｇ／■：ＲαＭＩｇ−Ｇｐ、 １２０μｇ／■；
８１６Ｇ−Ｇｐ、 １６５ ｕ ｇ／ｍｇ；ＣＡ
ＭＡＬ−１−Ｇｐ、 ７５μｇ／■；Ｃ−ＭＡｂ−
Ｇｐ、 ９０μｇ／ｍｇ。
１ｇ−１１μ複合体およびＩｇ−Ｇｐ複合体は、インビ
トロおける細胞に対して試験される。この試験は。
トロおける細胞に対して試験される。この試験は。
これらの複合体を適当な細胞型（適当な対照を含む）と
混合し２次いで標識された細胞を光照射することによっ
て行われる。この分析を実施する手順は、 ＣＡＭＡＬ
−１についてはＭｅｗ、Ｄ、ら、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ−（１９８５） 、そして抗Ｍ１について
はＭｅｗ、Ｄ、ら＋ Ｊ ［ｖｗｕｎり一（１９８３）
に詳述されている。これらの文献は上で引用され、参照
文献としてここに採用する。
混合し２次いで標識された細胞を光照射することによっ
て行われる。この分析を実施する手順は、 ＣＡＭＡＬ
−１についてはＭｅｗ、Ｄ、ら、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ−（１９８５） 、そして抗Ｍ１について
はＭｅｗ、Ｄ、ら＋ Ｊ ［ｖｗｕｎり一（１９８３）
に詳述されている。これらの文献は上で引用され、参照
文献としてここに採用する。
簡単に言えば、 ＣＡＭＡＬ−１については、３つの細
胞系列−Ｃ４，ＷＯ２および札２（讐Ｃ４および−Ｃ６
はＣＡＭ糺抗原を生産するが−６２は生産しない）を実
施例１に上述したように適当なＩｇ−Ｈｐ調製物または
Ｉｇ−Ｇｐ調製物で標識する。それぞれ１０’個の細胞
を含む標識細胞調製物をローズチェンバーに入れ、波長
６３０ｎｍのレーザー光を照射して活性化する。ついで
、各種調製物に対する結果を収集する。
胞系列−Ｃ４，ＷＯ２および札２（讐Ｃ４および−Ｃ６
はＣＡＭ糺抗原を生産するが−６２は生産しない）を実
施例１に上述したように適当なＩｇ−Ｈｐ調製物または
Ｉｇ−Ｇｐ調製物で標識する。それぞれ１０’個の細胞
を含む標識細胞調製物をローズチェンバーに入れ、波長
６３０ｎｍのレーザー光を照射して活性化する。ついで
、各種調製物に対する結果を収集する。
抗旧複合体については、 Ｍｌ腫瘍細胞を標的細胞とし
て用い、 Ｉｇ−Ｈｐ複合体、 ｔｇ−ｃｐ複合体、ま
たは薬剤、抗体単独、あるいは抗体と薬剤との組み合わ
せ（ただし１両者は結合していない）で処理する。この
処理は、これらの細胞を６％ＣＯ！の加湿インキュベー
ター中で３７°Ｃにて２時間インキュベートすることよ
って行う、これら細胞はＰＢＳ中で３回洗浄し２次いで
プレートし、そして蛍光灯を用いて一晩照射する。これ
ら細胞は上述のようにトリチウム化チミジン摂取によっ
て生存度を評価する。
て用い、 Ｉｇ−Ｈｐ複合体、 ｔｇ−ｃｐ複合体、ま
たは薬剤、抗体単独、あるいは抗体と薬剤との組み合わ
せ（ただし１両者は結合していない）で処理する。この
処理は、これらの細胞を６％ＣＯ！の加湿インキュベー
ター中で３７°Ｃにて２時間インキュベートすることよ
って行う、これら細胞はＰＢＳ中で３回洗浄し２次いで
プレートし、そして蛍光灯を用いて一晩照射する。これ
ら細胞は上述のようにトリチウム化チミジン摂取によっ
て生存度を評価する。
８１６Ｇ複合体については、 ＡＩＯ，Ｐ８１５．およ
びＬＬ２１０細胞を標的細胞として用いる。（Ａ１０細
胞は８１６Ｇとの反応性を有するＴサプレッサー因子を
分泌するＴ細胞ハイプリドーマである； Ｐ８１５細胞
もＢ１６Ｇとの反応性を有する。）インビトロにおける
研究は、 ８１６Ｇ−ｌｉｐ複合体またはＢ１６Ｇ−Ｇ
ｐ複合体を用いる直接法によって行うか、あるいは非標
識８１６Ｇ抗体と標識ＲαＭ１ｇ、ｌｌｐまたは標識Ｒ
αＭ１ｇ−Ｇｐとを用いて間接的に行われる。
びＬＬ２１０細胞を標的細胞として用いる。（Ａ１０細
胞は８１６Ｇとの反応性を有するＴサプレッサー因子を
分泌するＴ細胞ハイプリドーマである； Ｐ８１５細胞
もＢ１６Ｇとの反応性を有する。）インビトロにおける
研究は、 ８１６Ｇ−ｌｉｐ複合体またはＢ１６Ｇ−Ｇ
ｐ複合体を用いる直接法によって行うか、あるいは非標
識８１６Ｇ抗体と標識ＲαＭ１ｇ、ｌｌｐまたは標識Ｒ
αＭ１ｇ−Ｇｐとを用いて間接的に行われる。
直接法では、適当なＩｇ−薬剤複合体を、試験試料また
は対照として、 ３２０．１６０．８０．４０および２
０ｎｇ薬剤／Ｉｄのｌｌｐ濃度またはｃｐ濃度で含有す
る１ ｍＱのＤＭＥ／Ｈｅｐｅｓに５Ｘ１０’個の細胞
を懸濁する。これら細胞は暗所で３７°Ｃにて１時間イ
ンキュベートし、５１ｄのｌ）ＭＨ／ｌ１ｅｐｅｓで３
回洗浄し２次いで１ ｒｄの同じ緩衝液に再懸濁する。
は対照として、 ３２０．１６０．８０．４０および２
０ｎｇ薬剤／Ｉｄのｌｌｐ濃度またはｃｐ濃度で含有す
る１ ｍＱのＤＭＥ／Ｈｅｐｅｓに５Ｘ１０’個の細胞
を懸濁する。これら細胞は暗所で３７°Ｃにて１時間イ
ンキュベートし、５１ｄのｌ）ＭＨ／ｌ１ｅｐｅｓで３
回洗浄し２次いで１ ｒｄの同じ緩衝液に再懸濁する。
標識された調製物の３つの１ＯＯｔｂ
ーウェルに分注し、残りの細胞懸濁液（７００ｕｎは白
熱灯（２２，５ｗ＋Ｗ／ｃＪ）を用いて２０ｃ＋ａの距
離から１時間照射した。次いで、さらに３つの１００μ
２量をマイクロタイターウェルに移した。次いで、２０
％ＦＣ３を含有するＤＭＥ／１ｌｅｐｅｓ中に希釈され
たトリチウム標識化チミジンを１００μｅ量のすべての
マイクロタイターウェルに添加することにより、２μＣ
ｉの標識化チミジンが各ウェルに添加される。
熱灯（２２，５ｗ＋Ｗ／ｃＪ）を用いて２０ｃ＋ａの距
離から１時間照射した。次いで、さらに３つの１００μ
２量をマイクロタイターウェルに移した。次いで、２０
％ＦＣ３を含有するＤＭＥ／１ｌｅｐｅｓ中に希釈され
たトリチウム標識化チミジンを１００μｅ量のすべての
マイクロタイターウェルに添加することにより、２μＣ
ｉの標識化チミジンが各ウェルに添加される。
培養物を３７°Ｃにて加湿されたｌＯ％ＣＯ，下で１８
時間・インキエヘートし２次いでＭＡＳＩ（ハーベスタ
−で採集する。チミジンの取り込みは、 ｌｌｐシンチ
レーションカウンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂモデル４５５
０）で測定した。Ｉｇ−Ｈｐに対するこの研究の結果を
表２に示す。
時間・インキエヘートし２次いでＭＡＳＩ（ハーベスタ
−で採集する。チミジンの取り込みは、 ｌｌｐシンチ
レーションカウンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂモデル４５５
０）で測定した。Ｉｇ−Ｈｐに対するこの研究の結果を
表２に示す。
（以下余白）
紅
Ｂ１６Ｇ ｌｉｐ 細胞系列の死滅率
（％）」旦」ｄ並”） ＡＩＯＰ８１５
Ｌ１２１０（ニーＭＡｂ−Ｈｐ （ｎＨ１ｍ２）Ａ １０ Ｐ８１５ Ｌ
１２１０間接的分析法では、上述のように調製された
ＡＩＯ懸濁細胞は、５０ｄｇ／ｒｒｄｌの８１６Ｇまた
は対照抗体Ｃ−ＭＡｂに４°Ｃにて３０分間さらし、
ＤＭＥ／Ｈｅｐｅｓ中で洗浄する。次いで、これら細
胞は、暗所で４°Ｃにてさらに３０分間、 Ｈｐまたは
Ｇｐが２６ｇ７ｍ１と１５ｎｇ／Ｉｄとの間にある種々
の濃度のＲαＭ１ｇ−ＨｐまたはＲαＭ１ｇ−Ｇｐにさ
らす。これら細胞は上述のよう゛に標識化チミジンの摂
取を用いて生存度を評価する。Ｉｇ−１ｉｐに対するこ
れらの結果を表３に示す。
（％）」旦」ｄ並”） ＡＩＯＰ８１５
Ｌ１２１０（ニーＭＡｂ−Ｈｐ （ｎＨ１ｍ２）Ａ １０ Ｐ８１５ Ｌ
１２１０間接的分析法では、上述のように調製された
ＡＩＯ懸濁細胞は、５０ｄｇ／ｒｒｄｌの８１６Ｇまた
は対照抗体Ｃ−ＭＡｂに４°Ｃにて３０分間さらし、
ＤＭＥ／Ｈｅｐｅｓ中で洗浄する。次いで、これら細
胞は、暗所で４°Ｃにてさらに３０分間、 Ｈｐまたは
Ｇｐが２６ｇ７ｍ１と１５ｎｇ／Ｉｄとの間にある種々
の濃度のＲαＭ１ｇ−ＨｐまたはＲαＭ１ｇ−Ｇｐにさ
らす。これら細胞は上述のよう゛に標識化チミジンの摂
取を用いて生存度を評価する。Ｉｇ−１ｉｐに対するこ
れらの結果を表３に示す。
表１
ＲαＭ１ｇ−Ｈｐ 二次バ体（ｎｇ／ｍ
） Ｂ１６Ｇ Ｃ−ＭＡｂ５２．５
６０２ ３１．２ ４７ ３１５．６
１８ １．５Ｇｐとの対応する複合
体を用いて同様の結果が得られる。
） Ｂ１６Ｇ Ｃ−ＭＡｂ５２．５
６０２ ３１．２ ４７ ３１５．６
１８ １．５Ｇｐとの対応する複合
体を用いて同様の結果が得られる。
実新１１色
人 のインビボにおける Ｌｌ、１
本発明の複合体およびｃｐ化合物のインビボにおける効
力も評価する。ＣＡＭＡＬ−１複合体および抗旧複合体
については９手順は実施例４で参照した２つのＭｅ−ら
の論文に記載されているとおりである。
力も評価する。ＣＡＭＡＬ−１複合体および抗旧複合体
については９手順は実施例４で参照した２つのＭｅ−ら
の論文に記載されているとおりである。
Ｇρ化合物だけではｌｉｐ標識化複合体と比較すると適
当な波長で優れた結果を示した。
当な波長で優れた結果を示した。
８１６Ｇ−１ｉｐ複合体または８１６Ｇ−Ｇｐ複合体、
およびＧｐ ［式（１）］のみについては、インビボに
おける研究は以下のように行った： インビボ試験は腫瘍におけるＴサプレッサー細胞集団の
間接効果に依存している。従って、この試験は照射治療
の有効性を評価する手段として役立つ。同系のＤＢＡ／
２マウスにおいて増殖したＰ８１５肥満細胞は腫瘍に対
して特異的なＴサプレッサー細胞を刺激する。これらＴ
サプレッサー細胞は。
およびＧｐ ［式（１）］のみについては、インビボに
おける研究は以下のように行った： インビボ試験は腫瘍におけるＴサプレッサー細胞集団の
間接効果に依存している。従って、この試験は照射治療
の有効性を評価する手段として役立つ。同系のＤＢＡ／
２マウスにおいて増殖したＰ８１５肥満細胞は腫瘍に対
して特異的なＴサプレッサー細胞を刺激する。これらＴ
サプレッサー細胞は。
腫瘍の退行を促進する特定のＴキラー細胞の発生を妨げ
る。上述のＡＩＯと名付けられたＴ細胞ハイブリドーマ
は、これらＴサプレッサー細胞に関係するＴサプレッサ
ー因子を分泌する。従って、 Ｉｇが細胞（すなわち、
８１６Ｇ）の表面におけるＴサプレッサー因子に特異
的な抗体であるような複合体との反応によって、これら
Ｔサプレッサー細胞集団を選択的に死滅させ、このこと
によりマウスに発生したＰ８１５細胞を退行させ得る。
る。上述のＡＩＯと名付けられたＴ細胞ハイブリドーマ
は、これらＴサプレッサー細胞に関係するＴサプレッサ
ー因子を分泌する。従って、 Ｉｇが細胞（すなわち、
８１６Ｇ）の表面におけるＴサプレッサー因子に特異
的な抗体であるような複合体との反応によって、これら
Ｔサプレッサー細胞集団を選択的に死滅させ、このこと
によりマウスに発生したＰ８１５細胞を退行させ得る。
従って、この分析法では、 ＤＢＡ／２マウスに対し。
１０’個のＰ８１５細胞を右側腹部に皮下注射して腫瘍
を取り込ませる。８日目に、腫瘍が触知可能になれば（
約２５〜４２ｍｍ”）、 これらマウスを無作為に８つ
のグループに分割する。そして、 ＰＢＳ １５０μ２
：ＨｐまたはＧｐを含むＰＢＳ １５０μｆ； ｓｔ６
ｃｍｕｐまたは８１６Ｇ−Ｇｐを含むＰＢＳ １５０μ
ｆｆｉ、Ｂ１６Ｇといずれかの薬剤とを含むＰＢＳ １
５０μ、＋１！；Ｂ１６Ｇのみを含むＰＢＳ １５０μ
ｌ；あるいはＣ−４八ｂ−ｕｐまたはＣ−ＭＡｂ−Ｇｐ
を含むＰＢＳ １５０μｌを、これらマウスに静脈内に
注射する。Ｈｐのレベルは、すべての場合にマウスあた
り５０μｇであり、 ８１６Ｇのレベルは、すべての場
合に３１０μｇである（いずれも適当なレベルである）
。
を取り込ませる。８日目に、腫瘍が触知可能になれば（
約２５〜４２ｍｍ”）、 これらマウスを無作為に８つ
のグループに分割する。そして、 ＰＢＳ １５０μ２
：ＨｐまたはＧｐを含むＰＢＳ １５０μｆ； ｓｔ６
ｃｍｕｐまたは８１６Ｇ−Ｇｐを含むＰＢＳ １５０μ
ｆｆｉ、Ｂ１６Ｇといずれかの薬剤とを含むＰＢＳ １
５０μ、＋１！；Ｂ１６Ｇのみを含むＰＢＳ １５０μ
ｌ；あるいはＣ−４八ｂ−ｕｐまたはＣ−ＭＡｂ−Ｇｐ
を含むＰＢＳ １５０μｌを、これらマウスに静脈内に
注射する。Ｈｐのレベルは、すべての場合にマウスあた
り５０μｇであり、 ８１６Ｇのレベルは、すべての場
合に３１０μｇである（いずれも適当なレベルである）
。
これらマウスは暗所で２時間保持され９次いで波長３０
０〜７５０ｎｍおよび２２．５１１ＩＷ／ＣＩＩＴの強
い光を照射する。次いで、これらマウスは通常の処置を
行い１日基準でモニターした。
０〜７５０ｎｍおよび２２．５１１ＩＷ／ＣＩＩＴの強
い光を照射する。次いで、これらマウスは通常の処置を
行い１日基準でモニターした。
８１６Ｇ−１ｉｐで処置したマウスが生存し、１００日
後には腫瘍が存在しなかった。得られた結果を表４に示
す。
後には腫瘍が存在しなかった。得られた結果を表４に示
す。
（以下余白）
ｌ土
Ｇｐのみの場合またはＧｐ複合体の場合についても同様
の結果が得られる。
の結果が得られる。
（発明の要約）
６７０〜７２０ｎｎ＋の波長領域に吸収極大を有する一
群のヒドロ−モノベンゾポルフィリン、いわゆる“グリ
ーンポルフィリン°” （Ｇｐ）は、光の存在下でヘマ
トポルフィリン誘導体（ＨＰＤ ）を用いた処置を受け
るような疾患を治療する際に有用である。
群のヒドロ−モノベンゾポルフィリン、いわゆる“グリ
ーンポルフィリン°” （Ｇｐ）は、光の存在下でヘマ
トポルフィリン誘導体（ＨＰＤ ）を用いた処置を受け
るような疾患を治療する際に有用である。
本発明のＧｐを用いると、血液によって吸収される波長
以外の波長を含む光照射を行うことが可能になる。本発
明のＧｐはまた。レセプターリガンド。
以外の波長を含む光照射を行うことが可能になる。本発
明のＧｐはまた。レセプターリガンド。
あるいは照射治療を行う特定の標的組織または細胞に対
して特異的な免疫グロブリンまたはその断片に結合し得
る。これらの物質を用いると、用いるべき薬剤のレベル
が低下し、従って正常な組織を破壊する副反応を防止す
ることができる。
して特異的な免疫グロブリンまたはその断片に結合し得
る。これらの物質を用いると、用いるべき薬剤のレベル
が低下し、従って正常な組織を破壊する副反応を防止す
ることができる。
４、゛ の なｉ゛日
第１図は１本発明の方法を用いたグリーンポルフィリン
化合物および本発明の複合体を示す構造式である。
化合物および本発明の複合体を示す構造式である。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式Ｉｇ−Ｌ−ＧｐまたはＲｅ＾＊−Ｌ−Ｇｐで表さ
れる複合体： ここで、Ｉｇは免疫グロブリンまたはその免疫反応性部
分；Ｒｅ＾＊はレセプターリガンド；Ｇｐは６７０〜７
２０ｎｍの波長領域に吸収極大を有するヒドロ−モノベ
ンゾポルフィリン；そしてＬは共有結合、または共有結
合によってＩｇおよびＧｐに結合したリンカー部分を表
す。 ２、前記Ｉｇが、ＣＡＭＡＬ−１およびＢ１６Ｇから選
択されたモノクローナル抗体の調製物から得られ、そし
て前記Ｒｅ＾＊がホルモンである特許請求の範囲第１項
に記載の複合体。 ３、前記Ｇｐが、次式（１）〜（６）で表される化合物
でなる群から選択される特許請求の範囲第１項に記載の
複合体： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） ここで、各Ｒ＾３は、互いに独立して、２−カルボキシ
エチルまたはその誘導体であり、そして各Ｒ＾１および
Ｒ＾２は、互いに独立して、シアノ基を除く電子吸引基
である。 ４、前記各Ｒ＾１およびＲ＾２が、互いに独立して、カ
ルボキシ、１〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキ
シ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホネート
、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホン、およ
びアリールでなる群から選択され、そして必要に応じて
リンカー部分に結合している特許請求の範囲第３項に記
載の複合体。 ５、前記Ｌが共有結合を表す特許請求の範囲第１項に記
載の複合体。 ６、接触する細胞または組織を波長範囲６７０〜７２０
ｎｍの光で照射することと組み合わせて標的細胞または
組織を破壊するのに用いる特許請求の範囲第３項に記載
の複合体。 ７、前記各Ｒ＾１およびＲ＾２が、互いに独立して、カ
ルボキシ、１〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキ
シ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホネート
、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホン、およ
びアリールでなる群から選択され、そして必要に応じて
リンカー部分に結合している特許請求の範囲第６項に記
載の複合体。 ８、特定の細胞または組織に対する細胞毒性を有する薬
剤組成物であって、 特許請求の範囲第１項に記載の複合体の有効量を、少な
くとも１種の薬学的に許容される賦型剤と混合して含有
する薬剤組成物。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993003035A1 (fr) * | 1991-08-02 | 1993-02-18 | Meiji Milk Products Co., Ltd. | Medicament anti-vih |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5171749A (en) * | 1987-01-20 | 1992-12-15 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
| US5095030A (en) * | 1987-01-20 | 1992-03-10 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
| US4920143A (en) * | 1987-04-23 | 1990-04-24 | University Of British Columbia | Hydro-monobenzoporphyrin wavelength-specific cytotoxic agents |
| US5283255A (en) * | 1987-01-20 | 1994-02-01 | The University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
| US5109129A (en) * | 1989-09-29 | 1992-04-28 | The University Of Toledo, Medical College Of Ohio | Porphyrin derivatives |
| CA1341460C (en) * | 1988-01-11 | 2004-10-19 | The Medical College Of Ohio | Production and use of porphyrin derivatives and of compositions containing such derivates |
| US5002962A (en) * | 1988-07-20 | 1991-03-26 | Health Research, Inc. | Photosensitizing agents |
| USRE39094E1 (en) * | 1988-07-20 | 2006-05-09 | Health Research, Inc. | Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy |
| USRE38994E1 (en) | 1988-07-20 | 2006-02-28 | Health Research, Inc. | Pyropheophorbides conjugates and their use in photodynamic therapy |
| US5198460A (en) * | 1988-07-20 | 1993-03-30 | Health Research Inc. | Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy |
| US4979935A (en) * | 1989-02-21 | 1990-12-25 | Quantex Corporation | Method of photodynamic therapy employing electron trapping material |
| US5041078A (en) * | 1989-03-06 | 1991-08-20 | Baylor Research Foundation, A Nonprofit Corporation Of The State Of Texas | Photodynamic viral deactivation with sapphyrins |
| US5252720A (en) * | 1989-03-06 | 1993-10-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Metal complexes of water soluble texaphyrins |
| US5599923A (en) * | 1989-03-06 | 1997-02-04 | Board Of Regents, University Of Tx | Texaphyrin metal complexes having improved functionalization |
| US5272142A (en) * | 1989-03-06 | 1993-12-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles and methods for treating tumors |
| US5256399A (en) * | 1989-03-06 | 1993-10-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Aromatic pentadentate expanded porphyrins in magnetic resonance imaging |
| US5162509A (en) * | 1989-03-06 | 1992-11-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Process for preparing expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles |
| US5457183A (en) * | 1989-03-06 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxylated texaphyrins |
| US5559207A (en) * | 1989-03-06 | 1996-09-24 | Board Of Regents, University Of Texas | Texaphyrin metal complex mediated ester hydrolysis |
| US5567687A (en) * | 1989-03-06 | 1996-10-22 | University Of Texas | Texaphyrins and uses thereof |
| US4935498A (en) * | 1989-03-06 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles |
| US5308608A (en) * | 1989-06-07 | 1994-05-03 | University Of British Columbia | Photosensitizing Diels-Alder porphyrin derivatives |
| WO1990015059A1 (en) * | 1989-06-07 | 1990-12-13 | The University Of British Columbia | Photosensitizing diels-alder porphyrin derivatives |
| US5543514A (en) * | 1989-12-21 | 1996-08-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water-soluble sapphyrins |
| US5120411A (en) * | 1989-12-21 | 1992-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photodynamic activity of sapphyrins |
| US5159065A (en) * | 1989-12-21 | 1992-10-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Sapphyrins, derivatives and syntheses |
| US5457195A (en) * | 1989-12-21 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Sapphyrin derivatives and conjugates |
| US5594136A (en) * | 1989-12-21 | 1997-01-14 | Pharmacyclics, Inc. | Texaphyrin solid supports and devices |
| US5087636A (en) * | 1990-02-20 | 1992-02-11 | University Of British Columbia | Method to destroy malignant cells in mononuclear cell populations |
| US5238940A (en) * | 1990-03-22 | 1993-08-24 | Quadra Logic Technologies Inc. | Compositions for photodynamic therapy |
| US5053423A (en) * | 1990-03-22 | 1991-10-01 | Quadra Logic Technologies Inc. | Compositions for photodynamic therapy |
| US5563262A (en) * | 1991-03-28 | 1996-10-08 | University Of Toledo | Diels alder adducts of vinyl porphyrins |
| US5354858A (en) * | 1991-03-28 | 1994-10-11 | The University Of Toledo | Production and use of Diels Alder adducts of vinyl porphyrins and of compositions containing such adducts |
| US5587394A (en) * | 1991-03-28 | 1996-12-24 | The University Of Toledo | Production and use of diels alder adducts of vinyl porphyrins, of metal complexes thereof, and of compositions containing such adducts and complexes |
| US5179120A (en) * | 1991-06-28 | 1993-01-12 | Cytopharm, Inc. | Porphycene compounds for photodynamic therapy |
| US5763172A (en) * | 1992-01-21 | 1998-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of phosphate ester hydrolysis |
| US5595726A (en) * | 1992-01-21 | 1997-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Chromophore probe for detection of nucleic acid |
| US5888997A (en) * | 1994-04-14 | 1999-03-30 | Pharmacyclics, Inc. | Radiation sensitization using texaphyrins |
| US5565552A (en) * | 1992-01-21 | 1996-10-15 | Pharmacyclics, Inc. | Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis |
| US5607924A (en) * | 1992-01-21 | 1997-03-04 | Pharmacyclics, Inc. | DNA photocleavage using texaphyrins |
| US5410045A (en) * | 1992-08-04 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Rubyrin and related expanded porphyrins |
| FI950730A7 (fi) * | 1992-08-17 | 1995-04-10 | Quadra Logic Tech Inc | Menetelmä ei-toivottujen solujen tai kudosten kasvun tuhoamiseksi tai ehkäisemiseksi |
| US5798491A (en) * | 1993-06-09 | 1998-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Multi-mechanistic chemical cleavage using certain metal complexes |
| US5798349A (en) | 1994-03-14 | 1998-08-25 | The General Hospital Corporation | Use of green porphyrins to treat neovasculature in the eye |
| US5969111A (en) * | 1994-04-14 | 1999-10-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Texaphyrins substituted with imidazole are provided |
| US5633354A (en) * | 1994-09-21 | 1997-05-27 | Pharmacyclics, Inc. | Phosphoramidite derivatives of texaphyrins |
| US5837866A (en) * | 1994-09-21 | 1998-11-17 | Board Of Regents, The University Of Texas | Phosphoramidite derivatives of macrocycles |
| US5882328A (en) * | 1995-01-13 | 1999-03-16 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Method to prevent transplant rejection |
| US6096776A (en) * | 1995-01-17 | 2000-08-01 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Green porphyrins as immunomodulators |
| US5789433A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Quadra Logic Technologies, Inc. | Green porphyrins as immunomodulators |
| US6107325A (en) * | 1995-01-17 | 2000-08-22 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Green porphyrins as immunomodulators |
| US5591422A (en) * | 1995-06-02 | 1997-01-07 | Pharmacyclics, Inc. | Texaphyrin complexes having improved functionalization |
| US5714328A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | RNA photocleavage using texaphyrins |
| US5707608A (en) * | 1995-08-02 | 1998-01-13 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Methods of making liposomes containing hydro-monobenzoporphyrin photosensitizer |
| WO1999013943A1 (en) | 1996-03-05 | 1999-03-25 | Ekos Corporation | Ultrasound assembly for use with light activated drugs |
| US6756396B1 (en) * | 1997-05-07 | 2004-06-29 | Qlt Inc. | Ethylene glycol esters as photoactive agents |
| CZ299361B6 (cs) * | 1997-05-07 | 2008-07-02 | The University Of British Columbia | Fotoaktivní benzoporfyrinové deriváty a zpusob jejich prípravy |
| US5880145A (en) * | 1997-05-07 | 1999-03-09 | The University Of British Columbia | Class of benzoporphyrin derivative photoactive compounds |
| DK0983273T3 (da) * | 1997-05-07 | 2002-04-22 | Univ British Columbia | Ethylenglycolestere af monohydrobenzoporphyrinderivater som fotoaktive midler |
| WO2000061584A1 (en) | 1999-04-14 | 2000-10-19 | The University Of British Columbia | IMPROVED β,β,-DIHYDROXY MESO-SUBSTITUTED CHLORINS, ISOBACTERIOCHLORINS, AND BACTERIOCHLORINS |
| US20020022032A1 (en) * | 1999-04-23 | 2002-02-21 | Curry Patrick Mark | Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors |
| US7122568B1 (en) | 1999-11-17 | 2006-10-17 | Qlt, Inc. | Use of low-dose PDT to inhibit restenosis |
| CZ20023174A3 (cs) | 2000-03-24 | 2003-01-15 | Novartis Ag | Farmaceutické prostředky obsahující antiangiogenní léčivo a fotosenzitivní činidlo |
| CA2408332C (en) | 2000-05-08 | 2011-02-15 | The University Of British Columbia | Supports for photosensitizer formulations |
| US6624187B1 (en) | 2000-06-12 | 2003-09-23 | Health Research, Inc. | Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs |
| US6984395B2 (en) * | 2001-04-11 | 2006-01-10 | Qlt, Inc. | Drug delivery system for hydrophobic drugs |
| US7498029B2 (en) * | 2001-05-01 | 2009-03-03 | The General Hospital Corporation | Photoimmunotherapies for cancer using combination therapies |
| CA2466103C (en) * | 2001-11-02 | 2010-06-15 | The Governors Of The University Of Alberta | Micelle compositions containing pegylated phospholipids and a photosensitizer |
| US20050090481A1 (en) * | 2001-11-09 | 2005-04-28 | Qlt Inc | Compositions comprising a photosensitizer and a skin-penetration enhancer and their use in photodynamic treatment |
| US7455858B2 (en) * | 2002-05-16 | 2008-11-25 | Qlt Inc. | Compositions and methods for delivery of photosensitive drugs |
| US7175611B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-02-13 | Mark Alan Mitchnick | Antimicrobial release system |
| US20070020272A1 (en) * | 2003-04-30 | 2007-01-25 | Tayyaba Hasan | Indirectly linked photosensitizer immunoconjugates, processes for the production thereof and methods of use thereof |
| US20040220167A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Nasrollah Samiy | Methods of treating neuralgic pain |
| CA2437638A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-02-20 | John Robert North | Photodynamic therapy |
| CA2457214A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-06 | Qlt Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of acne |
| WO2006020979A2 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Yale University | Factor vii conjugates for selectively treating neovascularization disorders |
| MX2007004030A (es) * | 2004-10-04 | 2008-01-14 | Cellgate Inc | Analogos de poliamina como agentes terapeuticos para enfermedades oculares. |
| DE102005015286A1 (de) * | 2005-04-04 | 2006-10-05 | Tetrapdt Gmbh | Photosensibilisatoren als Arzneimittelträger für lokale Markierung und Therapie von neoplastischem Gewebe |
| WO2009137062A2 (en) | 2008-05-05 | 2009-11-12 | The General Hospital Corporation | Photoactivatable antimicrobial agents and therapeutic and diagnostic methods of using same |
| US8829020B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-09-09 | Mallinckrodt Llc | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
| US20110118600A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Michael Gertner | External Autonomic Modulation |
| KR20140089478A (ko) | 2011-01-13 | 2014-07-15 | 큐엘티 인코포레이티드 | 감광제의 국소 전달용 약학 조성물 및 그의 이용 |
| WO2012125172A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Kona Medical, Inc. | Energetic modulation of nerves |
| AU2013290140A1 (en) | 2012-07-11 | 2015-01-29 | Dermira, Inc. | Pharmaceutical compositions for topical delivery of photosensitizers and uses thereof |
| CA3056396A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-20 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions related to a tissue factor-targeting igg3 immunoconjugates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2951800A (en) * | 1957-11-13 | 1960-09-06 | Monsanto Chemicals | Photoxidation processes utilizing improved catalysts |
| US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
| US4675338A (en) * | 1984-07-18 | 1987-06-23 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
| AU583854B2 (en) * | 1984-09-13 | 1989-05-11 | Cytogen Corporation | Antibody therapeutic agent conjugates |
-
1987
- 1987-04-23 US US07/041,680 patent/US4883790A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
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- 1988-01-19 CA CA000556875A patent/CA1333442C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 DE DE3889231T patent/DE3889231T2/de not_active Expired - Lifetime
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-
1995
- 1995-03-13 JP JP7053075A patent/JP2835294B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993003035A1 (fr) * | 1991-08-02 | 1993-02-18 | Meiji Milk Products Co., Ltd. | Medicament anti-vih |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE3889231T2 (de) | 1994-08-11 |
| AU1038888A (en) | 1988-07-21 |
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