JPS63280054A - 活性化ニトロソカルバメートの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イソシアネートを使用するゼ・要がなく、且
つ得られるニトロソカルバメートの収率及び純度に関し
て特に有利な条件の下にニトロソ化を生起させることが
できる新規の活性化ニトロソカルバメート 本発明の方法は特に、イソシアネートを用いずに二Ｉ・
ロソウレアを製造する場合に適用すると有利である。

二ｌ−口ソウレアの製造には従来インシアネートが使用
されている．この場合は、イソシアネートを第１又は第
２アミンと反応させて官能基−Ｎ−Ｃ−Ｎｉ１ 円 を形成し、次いでこの官能基を、例えば亜硝酸すトリウ
ムのごときアルカリ金属亜硝酸塩でニトロンｆヒする。

インシアネートはまな、例えばイソシアン酸メチル、イ
ソシアン酸２−クロロエチル又はシクロへキシノーイソ
シアネートのごときイソシアン酸■・を２−、４−、５
−１−リクロロフェノール、ペンタクロロフェノール又
はペンタフルオロフェノールのごとき活性（ヒフエノー
ルと反応させて尿素を形成し、次いてこの尿素を塩化二
ｌ・ロシルで二Ｉ・ロソウレアに変換することからなる
反応図式に従って二ｌ・ロソウレアを製造する方法にも
使用されている（仏画特許第８０　１６４５３号、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　ｖｏｌ　２５，　ｎｏ．２。

１９８２、１７８−１８２参照）。

しかるに、インシアネ−１・は比較的毒性のある物質で
あるため、規則によってはその場で製造し且つその場で
使用しなければならない。

ニトロソウレア誘導体の製造におけるイソシアネートの
使用を回避すべく、バラニトロフェニルクロロホルミエ
ートを２−クロロエチルアミン＋４（と反応させてＮ−
（２−クロロエチル）−パラニトロ７エ二ルＩ４Ｃカル
バメートを形成し、次いで標識の１４いた生成物を製造
すべく塩化ニトロシルでニトロソ化を行う方法も提案さ
れた（Ｍａｄｅ１ｍｏｎｔ池。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌａｂｅｌｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ　ａｎｄ　ｒａｄｉｏ−ｐｈａｒｍａｃｅｕＬ
ｉｃａｌｓ−ｖｏｌ．ＸＸＩｌ　ｎｏ．８，ｐ．８５１
−８６２参照）。

しかしながら、Ｎ−（２−クロロエチル）−バラニトロ
フェニル力ルバメーＩ・の使用には、反応生成物の分離
にとって有利とは言えない反応条件で特定のニトロソウ
レアしか製造できないという同居が伴う（仏画特許第２
４８７３４３号参照）。

その他、ハロゲノポルミニ−１・を第１アミンと反応さ
せてＮ−アルキルカルバメートを製造する方法も提案さ
れた。例えば、仏画特許第２０８９４３３号には、フル
オロメチル基を有するハロゲノポルミニ−１・を式ＩＩ
　Ｎ　ＲＲ’のアミンと反応させる方法が開示されてい
る。また、ｌｅ　ｒｅｓｕｍｅ　ｄｅｓ　Ｃｈｅｍ。

＾ｂｓｔｒａｃｔ　６８　ｎｏ、２３．１９６８年６月
３日、　ｐ、１００９９に記載の方法では、クロロカル
ボン酸の２．４．６−　トリクロロフェニルエステルを
、アルキルアミン又はシクロアルキルアミン 特許第１０２０９７１号に記載の方法では、ハロゲノポ
ルミニ−１・を第１アミンＲＮＨ２［式中、Ｒはフェニ
ル核又は置換フェニル核そある］で処理する。

しかしながら、これらの先行技術文書のいずれにも、得
られたカルバメートを後で二ｌ・ロソ化すること、又は
得られたカルバメートをニトロソウレアの製造に使用す
ることについての記載又は示唆は全くない。

その他、Ｎ−アルキル力ルバメ−１・を種々のニトロソ
化剤、特にＮ２０，、Ｎ２０３、ＮＯＩ！ｒ，　ＮＯＣ
Ｉ、亜硝酸アルキル、又は酸く塩酸もしくは硫酸）及び
亜硝酸ナトリウムでニトロソ化することも開示された。

この場合には平行反応が生じ得、必ずしも十分な収率が
得られるとは限らず、しかも精製の難しい生成物が形成
される（仏画特許第７３６２５号及び米国特許第３３４
５２５６号）。これらの文書には、ニトロシル硫酸によ
るカルバメートの直接的ニトロソ化は全く開示されてい
ない。

本発明の目的の１つは、イソシアネ−１・を使用する必
要のない新規の二ｌ・ロソカルバメート製造方法を提供
することにある。

本発明の別の目的は、イソシアネートを必要とせず且つ
好ましい条件でニトロソ化を生起させることのできる新
規のニトロソウレア製造方法を提供することにある。

本発明の種々の目的は、下記の２つのステップの組合わ
せからなる方法を用いることによって達成される。

−　第１ステツプニ一般に使用されているイソシアネ−
１・の代わりに、第１アミンをハロゲノポルミエート、
特にクロロホルミエ−１・と反応させて活性化カルバメ
ートを形成する。

−　第２ステップ−ニトロシル硫酸を第１ステツプで得
られた活性化力ルバメ−１・と直接反応させて該活性化
カルバメートをニトロソ化し、ニトロソ力ルバメ−１・
を得る。

式Ｉ （Ｒ）ｎ ［式中、ｎは２〜５の値であり、ＲはＣ１、Ｂｒ又はＦ
を表ずコ で示される化合物を製造するための本発明の方法は、第
１ステツプで、式ＩＩ （Ｒ）ｎ ［式中、Ｒ及びｎは前述の意味を表し、Ｙはハロゲン特
に塩素を表す］ で示されるハロゲノポルミニ−１・をアミンＮ　ＩＩ　
２　Ｃ　１１　２　Ｃ　１１　２　Ｃ　Ｉと反応させて
、式１ｂｉｓ（Ｒ）ｎ ［式中、Ｒは前述の意味を表すコ で示される化合物を形成し、 第２ステツプで、前記１ヒ合物１ｂｉｓを二ｌ・ロシル
硫酸で直接処理することを特徴とする特 本発明の方法の別の好ましい実施態様では、使用するハ
ロゲノポルミニ−１・が式１１ｂｉｓ（Ｒ）ｎ ［式中、Ｒ及び１１は前述の意味を表すコで示されるク
ロロポルミエートである。

本発明の方法の有利な実施態様では、クロロホルミエ−
１・とじてペンタフ１コロフエニルクロロボルミエート
又はペンタフルオロフェニルクロロボルミエートを使用
する。

本発明の更に別の実施Ｂ様では、使用するハロゲノポル
ミニ−１・が次式 で示され、そのため第１ステツプでこのハロゲノポルミ
ニ−１・をＮ　Ｈ２Ｃ１１２Ｃ１１２ＣＩと縮合反応さ
せると式ＩＶ Ｉ Ｉ で示される化合物が得られ、この化合物を第２スデツプ
で二ｌ・ロシル硫酸により直接処理すると弐Ｉ ｌ の化合物が形成される。

ハロゲノポルミエート、特に本発明の方法で使用するク
ロロホルミエ−■・のうち２，４．５−　）リクロロフ
ェニルホルミエートは市販のものを入手するか、又はＢ
ｒｏａｄｂｅｎｔ　ＬＪ、　Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃ，１
９６７、ｔ、２４゜ｐｐ、２６３２−２８３６に記載の
方法で製造し得る。

クロロホルミエ−１・は適切な置換基を有するフェノー
ルをホスゲンと反応させることによって得られる。

本発明の方法は、製造したいニトロソウレアの源となる
糖のアミン基にニトロソカルバメートを直接縮合させる
という手法をとるニトロソウレア製造方法で使用するの
に適した二ｌ・ロソカルバメ−１・を製造せしめる。

以下、非限定的実施例を挙げて本発明の方法をより詳細
に説明する。

この製造方法は下記の２つのステップからなる。

１　）　２，４．５−１〜リクロ口フェニル／／Ｎ−（
２−クロロエチル）−力ルバメートの製造 これは下記の反応式に従う： ： ２．４．５−）リクロロフェニルクロロホルミエ−１・
１０．４ｇ ２−クロロエチルアミンクロロハイドレート４．６５ｇ 再蒸留トリエチルアミン　　　　　　　　　１０ｍ！無
水塩化メチレン　　　　　　　　　　　２００ｍ　ｌ無
水塩化メチレン（１００＋ａｌ）中２．４．５−１−リ
クロロハフェニルクロロホルミエー）　（１０，４ｇ、
０．０４モル）溶液に、無水塩化メチレン１００ｍ１中
２−クロロエチルアミンクロロハイトレー１〜（４，６
５ｇ、　０．０４モル）及びトリエチルアミン（ＬＯｍ
ｌ）溶１夜を撹拌下０°Ｃで滴下する。

室温で１８時間撹拌した後、前記反応媒質を塩化物イオ
ンが無くなるまで最少限の水で繰り返し洗浄し、その結
果得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで
真空下で蒸発乾固させる。

２．４．５−トリクロロフェニル／１Ｎ−（２−クロロ
エチル）−カルバメート（１１，１ｇ、９１％）が灰白
色の結晶形態で分離される。

融点：１０６℃〜１０７℃ ＣＣＭ　：石油エーテル（４０〜６５℃）−エチルエー
テル（２：１．ｖ／ｖ）；ヨウ素発色 Ｒ，ｆ、二〇、４ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３５Ｇｃｍ−’　（ＮＨ）、１
７２０ｃｍ−’　（カルボニル） ＮＭＲスペクトル（クロロホルム−ｄ）　：　３．５４
〜３．７３（ＩＩ、　Ｃ１１２Ｃ■２Ｃ１）、５．６８
（ｓ、　ＮＨ）、７．３６及び７．５３（芳香族Ｈ）。

２．４．５−１−リクロロフェニルクロロホルミエート
の純度は使用前に調節する必要がある（融点〉６０℃、
Ｌｉｔｔ、Ｆ、：６５℃、ＣＣＭニヘキサンーエチルエ
ーテル（２：１．ｖ／ｖ）、単色Ｕｖ発色、Ｒｆ＝０．
５）。

前述の基準を得るためには、市販の製品をヘキサン中で
再晶出にかけなければならない場合もある。

２．４．５−　）リクロロフェニルＩト（２−クロロエ
チル）−カルバメートのＮＭＲスペクトル（１００ＭＩ
Ｉｚ）を第１図に示す。

２　）　２，４．５−１−リクロロフェニル１−（２−
クロロエチル）−Ｎ−二ｌ・ロソカルバメートの製造反
応図式は下記の通りである： 試薬： ２．４．５−　トリクロロフェニルｒＮ−（２−クロロ
エチル）−カルバメート１２ｇ ニトロシル硫酸　　　　　　　　　　　　１２．５ｇ無
水酢酸　　　　　　　　　　　　　　　１００１無水酢
酸中の２．４．５−トリクロロフェニル５Ｎ−（２−ク
ロロエチル）−力ルバメート（１２ｇ、０゜０４モル）
溶液に、ニトロシル硫酸（１２，５ｇ、０．１モル）を
低温で少量ずつ添加する。

２５℃で４時間撹拌した後、前記反応媒質を水中（１，
６００ｍ１）に導入し、次いでエチルエーテルで抽出処
理する。得られた有機相を水で洗浄して中和し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させた後濾過する。蒸発によって得られ
た残留物を石油エーテル（４０℃）中にとる。０℃で１
８時間放置した後、形成された結晶を脱水すると表記化
合物１１が得られる（１０．５ｇ、８０％）。

融点二６２℃ ＣＣＭ　：石油エーテル（４０〜６５℃）：・エチルエ
ーテル（２：ｌ、Ｖ／Ｖ）　：発色ニゲリース試薬Ｒ，
ｆ、　：　０．８ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７７０ｃ＋ａ−’（カルボニル
）、１５００及び１４８０ａｍ−’にトロン） ＮＭＲスペクトル（クロロホルム−ｄ）　：　３．５８
（Ｌ、ＣＨ２−Ｎ。

Ｊ：Ｊ’＝６１ｈ）、４．１９（ｔ、Ｃｌｌ２−Ｃ１，
Ｊ：Ｊ’＝６１１ｚ）、７．５４及び７．６４（ｓ、芳
香族Ｈ）。

２．４．５−トリクロロフェニルケト（２−クロロエチ
ル）−力ルバメートのＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ
）を第２図に示す。

゛ビーノシドＩＣ１６１５のＩＵ Ｎ０ ａ）メチル１３−アジド−２，３，６−ドリデオキシー
β−Ｌ−アラビノ−へキンピラノシドの製造 ３ｇ（０，０１６モル）のメチルノ３−アジド−２，３
，６−）リデゾキシーβ−Ｌ−アラビノ〜へキンピラノ
シドと１ｇのトシル酸とを５０＋ａｌの無水メタノール
中に導入し、室温で４８時間撹拌する。

前記反応媒質を真空下で蒸発乾固させる。残留物を塩化
メチレン中にとる。水で２回洗浄した後、硫酸すトリウ
ムで乾燥させ次いで真空下で蒸発乾固させた有機相をシ
リカカラムでクロマトグラフィーにかける（溶離剤はヘ
キサン−酢酸エチル５：１）。

分析：　Ｃ２１ｌ＋３ＮＪｓ４８７．２０融点ニア２℃
〜７３℃（ヘキサン） ［α／］ｏ；＋６３．５°Ｃ（ｃ　Ｏ，８ＣＩＩＣｌｌ
Ｃｌ５）ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３７０’（アジド）ｂ）
メチルＩ３−アミノ−２，３，６−１−リゾオキシ−β
−Ｌ−アラビノ−へキンピラノシドの製造 この化合物は、メタノール１０ｍ１中メチル１３−アジ
ド−２，３，６−１−リゾオキシ−β−Ｌ−アラビノ−
へキンピラノシド５ｇの）容２夜を、トリエチルアミン
（１＋ｎｌ）及びパラジウム１０％担持木炭（１ｇ）の
存在下、水素雰囲気で１２時間撹拌することによって製
造する。

触媒は濾過によって除去する。

分析：　Ｃ７１１＋５ＮＯｆ１８１．２０　Ｒｄｔ・８
５％融点＝１３６℃ ［αコｏ：＋７５．８°Ｃ（ｃ　　Ｏ，５ＣｌＩＣ１３
）Ｃ）メチル／３−［３−（２−クロロエチル）−３−
二１〜口ソウレイドト２，３．６−）リゾオキシ−β−
Ｌ−アラビノ−へキンピラノシドの製造 メチル〃３−アミノー２，３．６−ドリデオキシーβ−
Ｌ〜アラビノ−ヘキソピラノシドをＤＭＦ中に溶解し、
次いで本発明の方法に従い２，４．５−　）リクロロフ
ェニル＃Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−二トロソカル
バメートを加える。

０℃で４時間撹拌した後、前記反応媒質を蒸発させる。

得られる化合物＜ＩＣ１６１５）は新規の生成物であり
、下記の特性を有する。

分析：Ｃ１゜Ｈｌ　１１ＣＩ８３０Ｓ・２９５．７融点
；１０９℃〜１１０℃ ［α］。・＋２２．８℃（ｃ　Ｏ，５％　ＣＨＣｌａ）
゛ピ１ノシドｔｃ、　１６２５の　゛ に の化合物は、化合物ＩＣ１６１５の製造で説明したよう
に、本発明の方法に従い２，４．５−　）リクロロフェ
ニル＃Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−二トロソカルバ
メートを用いてメチルＩ３−アミノー２，３．６−ドリ
デオキシーβ−Ｄ−アラビノ−へキンピラノシドから製
造する。

得られる化合物ＩＣ１６２５は新規の化合物である。

この化合物は下記の特性を有する。

分析二〇、。ＩＩＩ　ＩＣｌＮ３０．＝２９５．７融点
；１０３℃〜１０５°Ｃ ［α］ｏ＝２５．０℃（ｃ　Ｏ，３％ＣｌｌＣｌ、）−
ノシ゛　［Ｃ，１６７３の−Ｕ告 Ｎｕ”ＮＨＣ−Ｎ−ＣＨｚＣｌｌｚＣ１ａ）メチル〃３
−アジドー２．３−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘ
キソピラノシドの製造 欧州特許出願明細書筒８４４０１７４３号に記載の方法
で製造したメチルＩ３−アジド−２，３−ジデオキシー
α−０−ヘキソピラノシド１９．２ｇ（０，０９５モル
）とトシル酸１ｇとを２０Ｏｎ＋　１のメタノール中に
導入し、室温で４８時間撹拌する。真空蒸発乾固後に得
られた残留物を（３０ｍ　ｌの無水ピリジン中にとる。

次いで、温度を１５℃に維持しながら、３０ｇの無。

氷酢酸を滴下する。１６時間撹拌した後、前記反応媒質
を蒸発乾固させる。残留物を塩化メチレン中にとる。該
有機相をＨＣｌ　２Ｎ溶液、水及び重炭酸ナトリウムで
順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を真
空蒸発処理し、シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ヘ
キサン４、アセトン１）にかけると、ジアセテート形態
の化合物３が１９．５ｇ、ジアセテート形態のメチル〃
３−アジドー２．３−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノ−
へキンピラノシｉが２．５ｇ得られる。

後者の化合物を無水メタノール４５ｍ１中にとり、次い
で５ｍｌのメタノール酸ナトリウムを加える。４時間撹
拌した後、アンバーライト樹脂ＩＲＣ５０を加えて前記
溶液を中和する。Ｐ液を蒸発させると、結晶状のメチル
／１３−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビ
ノーヘキソビラノシドが得られる。

分析：　Ｃ？ＩＩＩ　３Ｎｚｏ＜　：　２０３．２ｂ）
メチルノコ−アミノ−２，３−ジデオキシ−β’−Ｄ−
アラビノ−へキンピラノシドの製造 この化合物は、メタノール１０１中に５ｇのメチル１３
−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノ−へ
キンピラノシドを溶解した溶液をトリエチルアミン（１
ｍｌ）及びパラジウム１０％担持木炭（１ｇ）の存在下
、水素雰囲気で１２時間撹拌することによって製造する
。触媒は濾過によって除去する。

分析：　Ｃ，ｌｌｌ５ＮＯ，：　１７７融点：　１４０
＠〜１４２゜ ［（Ｚ　ｌｏ　：　　６１．８°（ｃ　Ｏ，５５％Ｈｅ
０Ｈ）Ｃ）メチル＃３−［３−（２−クロロエチル）−
３−ニトロソウレイド］−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ
−アラビノ−ヘキソピラノシドの製造 メチル〃３−アミノー２．３−ジデオキシ−β−Ｄ−ア
ラビノ−へキンピラノシドをＤＭＦ（ジメチルホルムア
ミド）中に溶解し、次いで本発明の方法に従い２，４，
５川・リクロロフェニル／／Ｎ−（２−クロロエチル）
−ト二ｌ・ロソカルバメ−１・を加える。

０℃で４時間撹拌した後、前記反応媒質を蒸発処理する
。得られる化合物（ＩＣ８５−１６７３）は新規の生成
物であり、下記の特性を有する。

分析：Ｃ２゜Ｈ，、ＣｌＮ３０ａ　：　３１１．７２　
　収率エフ０％融点：　６８”〜フ０゜ ［α］。、−３７，９°（ｃ　Ｏ，３６％ＭｅＯＨ）ピ
ラノシドＩＣ１６２６の　゛ｎ 諭０ この化合物は、）１．Ｂａｅｒ、　Ｃａｎａｄ、Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、、ｖｏｌ、５２゜１９７４、ｐ、１２２−１２
４に記載の方法で製造したメチル７３−アミノ−３，４
，６−）リゾオキシ−α−Ｌ−キシロ−ヘキソピラノシ
ドを用いて製造する。前記化合物はＤＭＦ中に溶解し、
次いで本発明の方法に従い２，４．５−トリクロロフェ
ニル／ＩＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−二トロソ力ル
バメ−１・を加える。

０℃で４時間撹拌した後、前記反応媒質を蒸発処理する
。得られる化合物（ＩＣ１６２６）は新規の生成物であ
り、下記の特性を有する。

分析：Ｃ１゜１ｌｌｌｃＩＮ３０ｓ　：　２９５．７　
　収率：６５％融点＝１０３°〜１０５゜ ［α］。・−１４１，５（ｃ　Ｏ’、７１　ＣＩＩＣＩ
３）叉ｊ自」ｌじ ピーノシドＩＣ１６２７の刺゛ｔ ｂｉ。

ａ）メチル１３−二１・ロー３．４．６−１−リゾオキ
シ−β−Ｌ−キシロ−へキンピラノシドの製造 前述のαアノマー１．８ｇに４０ｍ　ｌのＮ塩化水素メ
タノールを加える。２時間還流にかけた後、前記反応媒
質を蒸発乾固させ次いでシリカカラムで精製する（溶離
剤：　ＣＨ２Ｃ１ＣＨ２Ｃ１ｚ−９８：２）。

純粋βアノマーが５００ｍｇ得られる。

ｂ）メチル−３−アミノ−３，４，６−ドリデオキシー
β−Ｌ−キシローヘキンピラノシドの製造 前記化合物をエタノール中酸化プラチナの存在下大気圧
で水素化処理する。

分析：　Ｃ，Ｉｌ、５ＮＯ３二１６１　　　　収率：８
ｏ％融点：１４６°〜１４８６ ［α　コｏ□＋３６．０（ｃ　　Ｏ，９［３ＣｌＩＣｌ
５）Ｃ）メチル／３−［３−（２−クロロエチル）−３
−ニトロソウレイド］−３，４，６−１−リゾオキシ−
β−Ｌ−キシロ−ヘキソピラノシドの製造 メチル１３−アミノ−３，４，Ｇ−）リゾオキシ−β−
Ｌ−キシロ−ヘキソピラノシドをＤＭＦ中に溶解し、次
いで２．４．５−１−リクロロフェニルｒＮ−（２−ク
ロロエチル）−Ｎ−二トロンカルバメートを加える。

０℃で４時間撹拌した後、前記反応媒質を蒸発処理する
。得られる化合物（ＩＣ１６２７）は新規の生成物であ
り、下記の特性を有する。

分析：　ｌｌ＋ｏＨｓｃｌＮＪｓ　：　２９５．７融点
：９０″′〜９２’（イソプロピレン酸エーテル） ［ａ　］Ｄ：　　　９．０’　　（ｃ　Ｏ，６’　ＣＨ
Ｃｌ３）ビーノシドＩＣ１５９０の−１ ＣＮＣＩＩ□Ｃ１，ＣＩ 諭Ｏ ａ）メチル４０−２−アセチル−３−アジド−４−６−
ジクロロ−３，４，６−）リゾオキシ−α−Ｄ−ガラク
ト−ヘキソピラノシドの製造 無水ピリジン１６０ｍ　ｌ及び−７８℃に冷却したクロ
ロホルム２００１中の３−アジド−３−デオキシ−Ｄ−
グルコビラノース４４ｇ（０，２１モル）に、５２ｍ１
の塩化スルフリル５２＋　ｌを滴下する。−７８°Ｃで
２時間放置した後、前記混合物を室温で５時間撹拌する
。

前記反応媒質を４００ｍ１のクロロボルムで希釈し、次
いで２Ｎ塩酸、水、重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄し
、更に再度水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ且
つ真空下で蒸発乾固させた後、残留物を２００＋ａ　Ｉ
のメタノール中にとり、次いで水−メタノール混合物（
１：１）中１０％ヨウ化カリウム溶液を加える。

重炭酸カリウムで中和した前記溶液を濾過にかけ、蒸発
処理した後残留物をクロロポルム中にとる。この有機相
を千オ硫酸ナトリウム及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後蒸発処理する。

残留物を０℃に冷却したピリジン１００＋ｌ中にとる。

２０ｍ　ｌの無水酢酸を０℃で滴下し、１日撹拌し、次
いで該反応混合物を真空蒸発にかけ、水相を塩化メチレ
ン２００ｍ１で２〜３回抽出処理する６次いで有機相を
水で洗浄し、真空下で蒸発乾固させると前記２つのアノ
マーα及びβに対応する混合物が３（３ｇ得られる。

°シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン
−アセトン１０：１）によって前記２つの純粋アノマー
を分離する。

アンマーα　１４．５ｇ、融点＝７４°〜７６＠（ヘキ
サン−酢酸エチル） ［α］Ｄ−モ１７１”（ｃ　　１．１）　ＣｌＩＣ１ｚ
）アノマーβ　１６．ｏｇ、　ＦＡＩ点：１０８°〜１
１０°（ヘキサン−酢酸エチル） ［α］。・−（３，５’（ｃ　１．５８　ＣｌＩＣｌ５
）ｂ）メチルｊ３−アジドー４．６−ジクロロ−３，４
，６−）リゾオキシ−α−Ｄ−ガラクト−ヘキソピラノ
シドの製造 前記アンマーα５ｇ（０，０１７モル）をトシル酸１ｇ
の存在下で５０−１の無水メタノール中に溶解する。こ
の反応混合物を１８時間室温で放置し、次いで真空上蒸
発乾固させる。残留物を塩化メチレン中にとり、該有機
相を水で２回洗浄し、乾燥させ、Ｆ偽にかけた後蒸発処
理する。

得られた結晶（４，２ｇ）をヘキサン−酢酸エチル混合
物中で再晶出させる。

分析：　Ｃａ１１．　、ＣｈＮ３０３　：　２５６融点
＝１３９″〜１４１＠ ［ａ　］ｏ；＋　１８８°（ｃ　１．０３５　ＣＩ、Ｏ
ｌｌ＞Ｃ）メチル１３−アミノ−３，４，６−）リゾオ
キシ−ａ　−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの製造 無水トルエン５０−１の前記化合物２ｇ（０，００７５
モル）に窒素雰囲気下で０．５ｇの２−２°−アゾビス
イソブチロニトリルを加え、次いで８１のトリブチルス
ズ水素化物を滴下する。この反応混合物を１０時間還流
下におく、冷却し且つ沈澱物を脱水処理した後、にかけ
るとアミノ化糖が白色結晶形態で得られる。

分析：　Ｃｙｌｌ＋５Ｎ（ｈ　：　１６１融点：１３６
°〜１３９°（エーテル−メタノール）［ａ　］ｏ＝＋
　１７２’（ｃ　　１％ＣｌＴｅ１３）ｄ）メチル／ｆ
３−［３−（２−クロロエチル）−３−二トロソウレイ
ド］−３，４，０−）リゾオキシ−α−Ｄ−キシロヘキ
ソピラノシド（ＩＣ，１５９１）の製造メチル−３−ア
ミノ−３，４，６−）リゾオキシ−α−０−キシロヘキ
ソピラノシドをＤＮＦ中に導入し、次いで本発明の方法
に従い２，４．５−）ジクロロフェニルｐＨ−（２−ク
ロロエチル）−Ｎ−ニトロンカルバメートを加える。

０℃で４時間撹拌した後、前記反応混合物を蒸発処理す
る。得られる化合物（ＩＣ１５９０）は新規の生成物で
あり、下記の特性を有する。

分析：Ｃ１゜ｌＩ＋ａｃｌＮ＊ｏｓ　：　２９５．７、
収率：６５％融点＝１０３°〜１０５゜ ［ｃｚ　］ｏ　：　＋１３８°（ｃ　１．４１　ＣＩＩ
ＣＩ−）ピーノシ〈ＩＣ１１５９１の　ｌ ＣＮＣＨ２ＣＨ２Ｃ１ ６Ｍ。

ａ）メチルｊＯ−２−アセチルー３−アジド−４，６−
ジクロロ−３，４，６−）リゾオキシ−β−Ｄ−ガラク
ト−ヘキソピラノシドの製造 無水ピリジン１６０＋ａｌ及び−７８°に冷却したクロ
ロホルム２００１中の３−アジド−３−デオキシ−Ｄ−
グルコビラノース４４ｇ（０，２１モル）に５２＋ｎ　
ｌの塩化スルフリルを滴下する。−７８°で２時間放置
した後、前記混合物を室温で５時間撹拌する。

前記反応混合物を４００ｍ１で希釈し、２Ｎ塩酸、水、
重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、更に水で再度洗浄
する。硫酸すトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固に
かけた後、残留物を２００ｍ１のメタノール中にとり、
次いで水−メタノール混合物（１：１）中１０％ヨウ化
カリウム溶液を加える。

重炭酸カリウムで中和した前記溶液を沢過にか（ｊ、蒸
発処理した後、残留物をクロロホルム中にとる。この有
機相を千オ硫酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発処理する。

残留物をＯｏに冷却したピリジン１００ｉｌ中にとる。

無水酢酸２０ｍ　ｌをＯｏで滴下し、１日撹拌した後、
前記反応媒質を真空蒸発にかけ、水相を塩化メチレン２
００ｍ　ｌで２〜３回抽出処理する。この有機相を水で
洗浄し、真空下で蒸発乾固させると、２つのアノマーα
及びβに対応する混合物が３６８得られる。

シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン：
アセトン１０：１）によって前記２つの純粋アノマーを
分離する。

アンマーα　１４．５ｇ 融点ニア４°〜７６°（ヘキサン−酢酸エチル）［α］
。：＋１７１°（ｃ　１．１７ＣＩＩＣＩ３）アノマー
β　１６．Ｏｇ 融点：１０８°〜１１０責ヘキサン−酢酸エチル）［α
　コ。：　　　　６．５’（ｃ　　１．５８　　ＣｌＣ
ｌ５）ｂ）メチルｊ３−アジドー４，６−ジクロロ−３
，４，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−ガラクト−ヘキソピ
ラノシドの製造 ＩＣ１５９０のステップｂ）と同様に操作する。

分析：Ｃ，＋１．、Ｃ１□Ｎ、Ｏ，：　２５６、収率：
８５％融点＝１３５゜ ［α　コＤ：＋１０．０°（ｃ：　　０．９７％ＣＩｔ
　３０１１　）Ｃ）メチル〃３−アミノ−３，４，６−
）リゾオキシ−β−Ｄ−キシローヘキソビラ゛ノシドの
製造 ＩＣ１５９０のステップＣ）と同様に操作する。

分析：　Ｃ７＋１．Ｓ′Ｎ０ｆｆ　：　１６１融点：１
４８″′〜１４９” ［αコ、ニー５２°（ｃ　　１％ＣｌＩＣｌ５）ｄ）メ
チル７３−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソ
ウレイド］−３，４，６−ドリデオキシーβ−Ｄ−キシ
ロ−ヘキソピラノシドの製造 メチルｆ３−アミノ−３，４，６−）リゾオキシ−β−
Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドをＤＭＦ中に溶解し、次
いで本発明の方法に従い２，４．５−トリクロロフェニ
ル／Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−二トロソカルバメ
−１・を加える。

０℃で４時間撹拌した後、前記反応媒質を蒸発処理する
。得られる化合物（ＩＣ１５９１）は新規の生成物であ
り、下記の特性を有する。

分析：　Ｃ，，１１，、ＣｌＮ３０Ｓ　：　２９５．７
　　　収率：９０％融点：８４°〜９０’ ［α］。：＋１１５°（ｃ　１．２５　ＣＩＩＣＬ）２
〜８のノ　　　　　　パの　　査 ■−材」１１しび」枦Δ辷 Ａ）使用するネズミ腫瘍 ｉｎ　ｖｉｖｏ検査のために２種類のネズミ腫瘍、即ち
白血病Ｌ１２１０及び黒色１１８１６を使用した。

１）白血病Ｌ１２１０ 一動物 実験はいずれも、「特定病原体に感染していない（１，
Ｏ，ｒ’、Ｓ、）」雌マウス即ち−ＤＢ＾／２ＪＩｃｏ
系、又は −Ｂ６　Ｄ２　Ｆｌ／Ｊｌｃｏ（Ｃ５７ＢＬ／６系及び
ＤＢ＾／２系との間の第１世代ハイブリッド〉 を用いて行う。

一腫瘍移植 移植当日（便宜上、０日日とする）、各マウスに１ｘｌ
Ｏ５個の腫瘍細胞を０．２瞳１の量で腹腔内（１，Ｐ、
）接種する。

前記接”種物は、ドナーマウスの腹膜で採取した腹水を
媒質ＮＣＴＣ１０９（フランス、パリ、Ｅｕｒｏｂｉｏ
ラボラトリ−）で希釈し、ＨΔＬＡＳＳＥＺセルで顕微
鏡により細胞数を測定し、且つ前記媒質を用いて５ｘｌ
Ｏ’！胞／ＩＩ＋ｌの濃度に調整することにより調製す
る。

腫瘍株はアメリカ菌株のＬ１２１０株である。

−実験グループの分類 腫瘍移植後、マウスを無差別に５匹ずつのグループに別
ｉする。

次いで、各グループの５匹のマウスを抽選で更に対照グ
ループと、本発明の方法に従い前記化合物ＩＣ１６２５
又はＩＣ１６７３で処理するグループとに分ける。

２）黒色腫８１６ 一動物 実験はいずれも、雌ｔ、ｏ、ｐ、ｓ、マウスＢ６０２　
Ｆｌ／Ｊｌｃｏ（Ｃ５７［ＩＬ／６系及びＤＯ＾／２系
間の第１世代）〉イブリッド）を用いて行う。

一腫瘍移植 移植当日（０日目）に、各マ°ウスに２ｘｌＯ’個の腫
瘍細胞を０．５ｏ＋ｌの星で腹腔内に接種する。この接
種物は、ドナーマウスから採取した皮下腫瘍から調製す
る。採取した腫瘍は媒質ＮＣＴＣ１０９中でハサミを用
いて寸断する。滅菌ガーゼでの濾過により十分細かく寸
断されなかった断片を除去し、得られた均質細胞懸濁液
の細胞数をＭＡＬＡＳＳＥＺセルで測定し、媒質ＮＣＴ
Ｃ１０９での希釈によって所望の濃度（４ｘ１０６個の
腫瘍細胞／ａ＋Ｉ）に調整する。

−実験グループの分類 白血病Ｌ１２１０の場合と同様に分類する。

Ｂ）処理手順 種々の実験で使用する生成物１ｃ１６２５又はＩＣ１６
７３の用型は体重１に、当たりのｍｇ数で表す。

前記生成物は塩化ナトリウム等張注射剤中に溶解する。

これら種々の実験は下記の２つの処理手順のいずれかに
従って行ったニ ー　１日目に腹腔内（１，Ｐ、）又は静脈内（１，Ｖ、
）注射を１回、又は −１日目、５日目及び９日目に１回ずつ、計３回の１．
Ｐ、注射。

いずれの実験でも対照グループの動物には、有効成分を
含まないベヒクル（塩化ナトリウム等張注射剤）を実験
手順に従って同一投与経路（１，Ｐ、又ハ１．Ｖ、）テ
同量（０，２ａ＋１／２０ｇ＞だけ１回以上注射する。

ＩＩ−績１１ｂ！鉦方− 各実験毎に表で、 −６００日目生存しているマウスの数を対応パーセンテ
ージと共に示し、 一処理グループのマウスのＴ／Ｃを示す。

Ｔは処理マウスの生存時間の中央値を表し、Ｃは対照マ
ウスの生存時間の中央値を表す。

１１１−　ｆＬＬ 使用するマウス系統、実験手順及び結果の表し方は、”
Ｎ、Ｃ，１，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ　
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”（１９８３年１１月）のインスト
ラクション２７１Ｆに従うものである。

ＩＶ−−−１１〔［ ＩＣ，１６２５ ＬＬＺＩＯｔｌｓＡ　−１）ＢＡＲ−ＩＥＩ目、５Ｂｆ
ｆｉ、９ＥＩｆｆｉ＆：１、Ｐ、処理：　３ｘｌＯｍｇ
／ｋｇ Ｔ／Ｃ６００日目生存していた数 ＩＣ，１６７３ Ｌ１２１０　ｔｌｓＡ−Ｂ、Ｄ、Ｆ、　　−１日目、５
日１．９日［：ｌ：１、Ｉ’、処理：　３ｘ１．２５ｍ
ｇ／ｋｇＴ／Ｃ生存数 １５Ｂ　　　　　　　（０／１０） Ｌ１２１０　ＵＳＡ　−Ｂ、Ｄ、Ｆ、−１日目、５日目
、９日目に１、Ｐ、処理：３ｘ５ｍｇ／ｋｇ Ｔ／Ｃ生存数 黒色１１１Ｂ１６−　ＢｉＤｚＦ＋　−１日目、５日目
、９日目に１、Ｐ、処１’Ｊ　：３ｘｌＯｍｇ／ｋｇＴ
／Ｃ生存数 ＴＣ，１６２６ Ｌ１２１０　ＵＳΔ−ＤＢ＾２−１日目に１．Ｐ、処理
１ｘ２０ｍｇ／ｋｇ ６００日目生存数：　３／１０ ３ｘ２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｘｌＯｍｇ／ｋｇＴ／Ｃ６０
０日目生存数 ３ｘ２．５１５０　　　　　　０／１０３ｘｌＯ２７５
３／１０ ＩＣ，１６２７ Ｌ１２１０　ｔｌｓ八−ＤＢ八へ−１日目に１．Ｐ、処
理二１ｘ２０ｍｇ／ｋｇ ６００日目生存数：　３／１０ Ｌ１２１０　ＵＳ八−〇Ｂ＾２−　　１日目、５日目、
９日目に１、Ｐ、処理； ３ｘ２．５ｍｇ／ｋｇ、　　３ｘｌＯｍｇ／ｋｇＴ／Ｃ
生存数 ３ｘ２．５１４１　　　　　　０／１０３ｘｌＯ＞ａｏ
ｏ　　　　　　ａ／ｌ。

ＩＣ，１５９１ Ｌ１２１０　ＵＳ＾株−ＤＢＡ２−１日目に１．Ｐ、処
理：１ｘＺＯｍｇ／ｋｇ Ｔ／Ｃ６００日目生存数 ＞６００　　　　　７７１０ Ｌ１２１０　ＵＳ八へ−〇Ｂ＾２−１日目、５日日日９
日目に１、Ｐ、処理；　３ｘ５ｍｇ／ｋｇ ３ｘ５Ｂ／ｋｇ、３ｘｌＯｍｇ／ｋｇ Ｔ／Ｃ６００日目生存数 ３ｘ１．２５１１６　　　　　０／１０３ｘ５　　２１
７　　　　　２／１０ ３ｘｌＯ＞ｅｏｏ　　　　　　８／１０黒色腫Ｄｉｅ　
−Ｂ、０２Ｆ＋　−１日目、５日目、９日目に１、Ｐ、
処理：３ｘｂ Ｔ／Ｃ８００日目生存数 ■−１芸」ヱＬＬＬ 前記系統のネズミに関するＤＬＯ１ＤＬ５０．１．Ｐ、
単一投与。

化合物ＩＣ１６２５の場合、ＤＬＯは４０ｍｇ／ｋｇ以
上である。

化合物ＩＣ１６７３の場合、ＤＬＯは約２０ｍｇ／ｋｇ
である。

化合物ＩＣ１５９０の場き、ＤＬＯは２５ｍｇ／ｋｇ以
上である。

化合物ＩＣ１５９１の場合、ＤＬＯは２０ｍｇ／ｋｇ以
上である。

【図面の簡単な説明】

第１図は２，４．５−トリクロロフェニル〃卜（２−ク
ロロエチル）−力ルバメートのＮＨＲスペクトル（ＩＧ
ＯＭＨｚ’。 を示す説明図、第２図はＺ、４．５−）リクロロフェニ
ル５Ｌ（２−クロロエチル）−力ルバメートのＨｔｌＲ
スペクトル（ＩＱＯＮｆｌｚ）を示す図である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ［式中、ｎは２〜５の値であり、ＲはＣｌ、Ｂｒ又はＦ
   を表す］ で示される化合物を製造するための方法であって、第１
   ステップで、式II ▲数式、化学式、表等があります▼　II ［式中、Ｒ及びｎは前述の意味を表し、Ｙはハロゲン特
   にＣｌを表す］ で示されるハロゲノホルミエートをＮＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２Ｃｌと反応させて、式 I ｂｉｓ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｂｉｓ ［式中、Ｒ及びｎは前述の意味を表す］ で示される化合物を形成し、 第２ステップで、前記化合物 I ｂｉｓをニトロシル硫
   酸により直接処理することを特徴とする方法。
2. （２）ハロゲノホルミエートが２，４，５−トリクロロ
   −フェニルクロロホルミエート、ペンタクロロフェニル
   クロロホルミエート及びペンタフルオロフェニルクロロ
   ホルミエートの中から選択したクロロホルミエートであ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法
   。
3. （３）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ で示される化合物を製造すべく、第１ステップで２，４
   ，５−トリクロロフェニルクロロホルミエートをＣｌＣ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２と反応させて、式IV▲数式、化
   学式、表等があります▼　IV で示される化合物を形成し、第２ステップでこの化合物
   をニトロシル硫酸により直接処理することを特徴とする
   特許請求の範囲第１項に記載の方法。
4. （４）特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項
   に記載の方法を用いて式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ［式中、Ｒ及びｎは特許請求の範囲第１項から第３項に
   記載の意味を表す］ で示されるニトロソカルバメートを形成し、次いで製造
   すべき対応ニトロソウレアの源となる糖のアミンに前記
   ニトロソカルバメートを縮合させることを特徴とするニ
   トロソウレアの製造方法。