JPS6023120B2 - アデノシン−３′，５′−環状リン酸アルキルトリエステルの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアデノシン−３′・５一環状リン酸アルキルト
リェステル及びその塩の新規な製造法に関する。

次式 で表わされるアデノシン−３・５一環状リン酸（以下Ｃ
ＡＭＰと称する）は、ほとんどすべての種類の。

竜乳動物の組織に存在し、細胞内で合成され、それぞれ
の組織の有する独特な生理作用及び代謝作用の一部をコ
ントロールする特異的節化合物である。それ故代謝及び
内分泌異常によろいくつかの疾患が細胞内ＣＡＭＰ濃度
の欠乏によるものであることも次第に明らかにされてき
ている。このためこの種の疾患の合理的治療法は、その
原因となっている特異細胞におけるＣＡＭＰ濃度を上昇
させることであり、ＣＡＭＰの直接投与によって達成す
ることができる。しかしこの場合には、ＣＡＭＰの細胞
膜透過性が劣ること、分解酵素により分解を受けやすい
こと、またその作用に組織選択性がないことなどの欠点
がある。このためＣＡＭＰの譲導体の合成及びその生理
作用について種々検討されている。

例えばＣＡＭＰのメチル、エチル、プロピル等のアルキ
ルトリェステルは、スルホニルクロラィドで活性化した
のちアルコ−ルと反応させることにより合成され（例え
ばニュークレイック・アンズ・リザーチ、第１巻１２号
１６９１〜１７００頁１９７４手参照）、ＣＡＭＰのペ
ンジルトリェステルは、ジアゾ誘導体との反応により得
られることも知られている（ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリィ、第２０巻７号９０７〜９１０頁
１９７７年参照）。しかしこれらの方法は反応条件が複
雑で高価な原料を使用する必要があり、しかも収率が低
いという欠点がある。本発明者らは上記の欠点を除くた
め鋭意研究した結果、アデノシン−３・５一環状リン酸
（ＣＡＭＰ）を有機塩基の存在下にハロゲン化アルキル
と反応させ、所望により生成物を酸付加塩に導くことに
より、一般式（式中Ｒは直鎖状又は分枝状のアルキル基
を意味する）で表わされるアデノシン−３・５一環状リ
ン酸ァルキルトリェステル又はその酸付加塩を簡単かつ
安価に高収率で製造しうろことを見出した。

本発明方法によって得られる式１の化合物は、細胞膜透
過性が優れ高い生理活性を有し、その活性は種々の標的
組織に対し選択性を示し、かつ分解酵素である環状ホス
ホジェステラーゼに対して安定であり、例えば気管支端
息、難活性うっ血性心麻庫、真性糖尿病、偽上及皮４・
体機能低下症、肥満症、一部の新形成発症、バンプレシ
ン抵抗性尿崩症及びその他の下垂体機能低下に起因する
異常の処置に有用である。

更に式１の化合物は強心作用、利尿作用、制短作用をも
有し、ＲがＣ５〜Ｃ．５−アルキル基である新規化合物
は特に優れた制髭作用を有する。出発物質としてのＣＡ
ＭＰは遊離型又は塩型のいずれでも本反応に供しうるが
、溶媒への溶解性等の点から、環状リン酸部におけるト
リエチルアンモニウム塩、トリブチルアンモニウム塩、
４ーモルホリノーＮ・Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボキ
シアミジンの塩等の有機アンモニウム塩の形で用いるこ
とが特に好ましい。

ハロゲン化ァルキルとしては、一般式 Ｒ−Ｘ （式中Ｒは前記の意味を有し、Ｘはハロゲン原子を意味
する）で表わされるものが用いられる。

アルキル基Ｒは直鎖状でも分枝状でもよく、Ｃ，〜Ｃ２
０ーアルキル基、特にＣ５〜Ｃ，５ーアルキル基が好ま
しい。ハロゲン原子Ｘとしては、例えば塩素原子、臭素
原子、沃素原子等があげられる。例えば下記のハロゲン
化アルキルが用いられる。沃化メチル、沃化エチル、臭
化プロピル、沃化ィソプロピル、臭化ィソプロピル、沃
化ブチル、臭化ブチル、塩化ブチル、沃化ィソブチル、
臭化ペンチル、臭化ィソベンチル、臭化へキシル、臭化
へプチル、臭化オクチル、臭化／ニル、臭化デシル、塩
化デルタ、臭化ウンデシル、臭化ドデシル、臭化トリデ
シル、臭化テトラデシル、臭化ペンタデシル、臭化へキ
サデシル、臭化へプタデシル、臭化オクタデシル、臭化
ノニルデシル、臭化ェィコシルなど。ハロゲン化アルキ
ルの添加量はＣＡＭＰ又はその塩１モルに対し等モルな
いし約１０モル、好ましくは３モル以上である。有機塩
基としては、好ましくは三級アミン、例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン等が用いられる。２種以上の有機塩基を併用するこ
ともできる。

また過剰の有機塩基を反応溶媒として用いてもよい。塩
基の添加量は、反応が終了するまで液性を中性ないしア
ルカリ性に保持するに充分な量が好ましい。本反応は通
常は溶媒の存在下に行うことが好ましい。

溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限
定されないが、ＣＡＭＰ又はその塩の溶解度が大きく、
かつハロゲン化アルキルの反応性を高めるような溶媒が
好ましい。例えば下記の溶媒が用いられる。アミド例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等、ニ
トリル例えばアセトニトリル、ベンゾニトリル等、ジメ
チルスルホキシド、アルコ−ル例えばメタノール、エタ
ノール等、有機塩基例えばトリアルキルアミン、ピリジ
ン、ルチジン等、芳香族炭化水素例えばベンゼン、トル
ェン等、ならびにこれらの２種以上の混合溶媒。溶媒は
無水もしくは実質的に無水の状態で使用することが好ま
しい。

本反応は一般に２５〜１８０℃で進行するが、温度を調
整することにより反応速度を調整することができる。

通常は７０〜１２００○の反応温度が好ましい。反応時
間は、主としてハロゲン化アルキル及び溶媒の種類なら
びに反応温度によって異なるが、通常は数分ないし数時
間で終了する。反応終了後、目的化合物は常法により単
離精製できる。

例えば活性炭、イオン交換樹脂、アルミナ、シリカゲル
等を用いるカラムクロマトグラフィ、クロロホルム、酢
酸エチルェステル等を用いる有機溶媒抽出法、有機溶媒
沈殿法、液性調整による結晶化法などを適宜組合わせて
用いることができる。目的化合物は精製操作の条件によ
り、遊離塩基の形（式１）又は次式（式中Ｒは前記の意
味を有し、Ｚｅはアニオンを意味する）で表わされる酸
付加塩の形で得られる。

また式１の化合物を常法により式ｌａの塩に導くことが
できる。鯵付加塩を形成するための酸としては、生理的
に容認しうる普通の無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭
酸、硫酸、硝酸、燐酸等が用いられる。例えば式１の遊
離塩基に酸の水溶液又はアルコール溶液を加え、ｐＨ３
以下に調整することにより式ｌａの酸付加塩を生成する
ことができる。

生成した式ｌａの化合物は常法により、例えば反応液を
蒸発乾固するか、あるいは反応液にアルコール、アセト
ン、ジオキサン、エーテル、ヘキサン等の有機溶媒を添
加することにより、沈殿又は結晶として単離することが
できる。式ｌａの酸付加塩のうち、ＲがＣ，４以下の場
合には特に溶解性が増大するので、用途の点から特に好
ましい。実施例 １ＣＡＭＰＩ夕を水５の【、エタノー
ル５Ｍ及びトリ−ｎープチルアミン１．５Ｍの混合物に
加えて溶解し、３０〜４ぴ○で減圧濃縮して乾固させ、
これを五酸化燐を用いて減圧下に乾燥すると、ＣＡＭＰ
のトリーｎ−ブチルアンモニウム塩が得られる。

このＣＡＭＰ塩を脱水したジメチルホルムアミド５０の
‘に溶解し、トリーｎ−ブチルアミン５泌及び沃化エチ
ル２泌を加え、８０℃で３時間反応させる。反応混合物
を減圧下で約７叫に濃縮し、これを少量の水に溶解し、
が一日ＣＩでＰＨ２に調整たのち、活性炭を充填したカ
ラ．ム（１．４０×２０肌）に吸着させ、水２００の【
で洗浄し、次いでエタノール一水−２８％アンモニア水
（容量比１０：１０：１）で溶出する。溶出液を濃縮し
てエタノール及びアンモニアを除去し、が一日ＣＩでＰ
Ｈ２となしたのち、ダゥェックス１（酢酸型）のカラム
（１．４ぐ×２０肌）に吸着させ、水で溶出する。目的
物質を含む溶出区分（２６仇肌に紫外線吸収を示す）を
集めて濃縮すると、ＣＡＭＰエチルトリェステルの結晶
１６４爪９が得られる。融点：１９５〜１９７００ 炉紙クロマトグラフィのＲｆ値：０．６６（展開溶媒：
０．９Ｍ−酢酸アンモニウムーェタノール＝２：５）紫
外線吸収スペクトル： 入＊袋‐ＨＣ１２５７．仇肌 入＊袋ｘ−ＮａＯＨ２６０．仇仇 実施例 ２ 実施例１と同様に操作し、ただし沃化エチル２の上の代
わりに沃化−ｎ−プチル３Ｍを用いて反応させる。

以下実施例１と同様に仕上げ処理し、目的物質を含む溶
出区分を０．５Ｍに濃縮し、エタノール３の上及びエー
テル５０Ｍを順次加えると、ＣＡＭＰ−ｎーブチルトリ
ヱステルが沈殿する。収量１１８の９融点：１１７〜１
１９０○ 炉紙クロマトグラフィのＲｆ値：０．６７（展開溶媒は
実施例１と同じ）紫外線吸収スペクトル： 入渋蔓‐ＨＣ１２５７．触れ 入線受−Ｎａ。

日２６０‐仇の実施例 ３ 実施例１と同様に操作し、ただし沃化エチル２Ｍの代わ
りに沃化−ｎーベンチル３Ｍを用いて反応させる。

以下実施例２と同様に仕上げ処理すると、ＣＡＭＰ−ｎ
−ベンチルトリェステル９７の９が得られる。融点：１
０９〜１１１℃ 炉紙クロマトグラフィのＲｆ値：０．７２（展開溶媒は
実施例１と同じ）紫外線吸収スペクトル： ぷ談‐ＨＣ１２５７．仇肌 入＆き蔓−Ｎａ。

日２６〇‐山川実施例 ４ ＣＡＭＰのトリーｎーブチルアンモニウム塩１夕をジメ
チルホルムアミド１０物‘に熔解し、これにトリーｎ−
ブチルアミン５泌及び臭化−ｎーデシル４の‘を加え、
１００００で１時間反応させる。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液にクロロ
ホルム１００の‘を加え、これをアルミナ６０夕のカラ
ム（２．２０×２１伽）に吸着させ、クロロホルム１５
０の上で洗浄したのち、メタノールークロロホルム（容
量比１：９９）８００の上で溶出する。溶出液を濃縮し
たのちｎーヘキサンを加えると、ＣＡＭＰ−ｎ−デシル
トリェステルが沈殿する。収量５０５の００融点：７０
〜７を○ 炉紙クロマトグラフィのＲｆ値：０．８１（展開溶媒は
実施例１と同じ）紫外線吸収スペクトル： 入幹袋ｘ‐ＨＣ１２５７．仇の 入金銀−ＮａＯＨ２６０．仇肌 実施例 ５ 実施例４と同様に操作し、ただし臭化−ｎーブシル４の
上の代わりに臭化−ｎーテトラデシル５叫を用いて反応
させる。

以下実施例４と同様に仕上げ処理すると、ＣＡＭＰ−ｎ
−テトラデシルトリェステル２０３雌が得られる。融点
：７４〜７げＯ 炉紙クロマトグラフィのＲｆ値：０．８２（展開溶媒は
実施例１と同じ）紫外線吸収スペクトル： 舵奴‐ＨＣ１２５７．ｍの ＾巻袋−ＮａＯＨ２６０．仇肌 実施例 ６ ＣＡＭＰのトリーｎ−ブチルアンモニウム塩１夕をジメ
チルホルムアミド１００泌に溶解し、トリ−ｎーブチル
アミン５地及び臭化−ｎ−へキサデシル６泌を加え、１
２０００で３０分間反応させる。

以下実施例４と同様に仕上げ処理すると、ＣＡＭＰ−ｎ
ーヘキサデシルトリヱステル２絡め９が得られる。融点
：７６〜７８℃炉紙クロマトグラフィのＲｆ値：０．８
３（展開溶媒は実施例１と同じ）紫外線吸収スペクトル
： 入弦袋‐Ｈｏ１２５７‐瓜凧 入乾き桜−ＮａＯＨ２６０．仇ｍ 実施例 ７ 実施例４と同様に操作し、ただし臭化−ｎ−７シル４の
‘の代わりに臭化ステアリル７のとを用い１２０００で
１時間反応させると、ＣＡＭＰステアリルトリェステル
２２＆のミ得られる。

融点：７８〜８０午○ 炉紙クロマトグラフィのＲｆ値：０．８４（展開溶媒は
実施例１と同じ）紫外線吸収スペクトル： ＾先議ｘ‐ＨＣ１２５７．仇肌 ＾＊袋−ＮａＯＨ２６０．加川 実施例 ８ ＣＡＭＰのトリーｎ−ブチルアンモニウム塩１夕をジメ
チルホルムアミド５０の【に溶解し、これにトリーｎー
ブチルアミン５の【及び臭化ィソプチル３の上を加え、
１２０ｑｏで３時間反応させる。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液にクロロ
ホルムｌｏｏ似を加え、これをアルミナ４０夕のカラム
（２．２０×１４仇）に吸着させる。クロロホルム１５
０の【及びメタ／ールークロロホルム（容量比２：９８
）１５０の‘で順次洗浄したのち、メタノールークロロ
ホルムの５：９５及び１０：９０の容量比の混合溶媒各
２００の‘で順次港出する。溶出液を濃縮したのちｎー
ヘキサンを加えると、ＣＡＭＰインブチルトリェステル
が沈殿する。収量１３０のｐ。炉紙クロマトグラフィの
Ｒｆ値：０．６７（展開溶媒は実施例１と同じ）紫外線
吸収スペクトル： 入珠袋‐ＨＣ１２５７．仇の 入金扱−ＮａＯＨ２６０．仇の 赤外線吸収スペクトル： し ２９５０、１６４５１６０い１２８０１００仇沫‐
１実施例 ９ＣＡＭＰエチルトリエステル１００の９を
水２の‘に懸濁させ、ＩＮ−ＨＣＩＯ．６の‘を加えて
溶解し、減圧下に濃縮乾固したのち乾燥すると、融点１
５７〜１６０ｑ０（分解）のＣＡＭＰエチルトリェステ
ル塩酸塩１１５の夕が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アデノシン−３′・５′−環状リン酸を有機塩基の
   存在下にハロゲン化アルキルと反応させ、所望により生
   成物を酸付加塩に導くことを特徴とする、一般式▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは直鎖状又は分枝状アルキル基を意味する）で
   表わされるアデノシン−３′・５′−環状リン酸アルキ
   ルトリエステル又はその酸付加塩の製造法。