JPS63280061A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有用な薬理学上の性質を有する新規な化合物、
それらを含む製薬組成物、それらの製法及び中間体さら
に医薬品としてのそれらの用途に関する。

〔従来の技術〕

英国特許第２１００２５９Ａ号及び同第２１２５３９８
Ａ号、ヨーロッパ特許公開第１５８２６５号及び同第２
００４４４号の各明細書は５−　ＨＴｉ受容体拮抗活性
を有する化合物を記載している。

〔発明の概要〕

一群の新規なしかも構造的に異る化合物が見い出された
。これらの化合物は５−ＨＴ３受容体拮抗活性を有する
。

従って本発明は 式（１） ％式％（１） 〔式中りはＮ）ｌ又はＯであυ： Ｙは式（ａ）、　（ｂ）又は（ｃ） Ｒ。

（式中Ｒ２及びＲｔ　、Ｒｓ及びＲｓ　、Ｒｅ及びＲ，
。は独立して水素又はハロゲンから選択され：ＸはＮ又
はＣＲｓ　（式中Ｒｓは水素又はＣ３〜・アルコキシで
ある）でろシ； Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＦ、、０１〜．アルキル、Ｃ
ｔ〜・アルコギア、０１〜６アルキルチオｂｃ１〜・ア
ルキルスルホニル、Ｃ宜〜・アルキルスルフィニル％　
Ｃ１〜フ　ァフル、シアノＳ　　Ｃｔ〜６アルコ午ジカ
ルボニル％０１〜？アンルアミノ、ヒドロキシル、ニト
ロであるか又は任意に０１〜・アルキル、ｃｓ’ｗｓン
クロアルキル及びｃｓ＃ａ　シクロアルキル０１〜．ア
。

ルキシから選ばれた１又は２個の基によシＮ−置換され
ていてもよいか又はＣ４又はＣｓポリメチレンによりジ
置換されていてもよいアミノ、アミ／−ｈｋボニル又は
アミノスルホニルであるカ；任意にフェニル環において
ハロゲン％　Ｃ１〜、アルコキシ又はＣ８〜、アルキル
基の１又は２個により置換されていてもよいフェニル又
はフェニル０１〜。

アルキル基であシ： Ｒｔ　及びＲｓの一つはＣ１〜。アルキルであってそし
て他はＣ８〜・アルギルであるか又は任意に何れかのフ
ェニル環においてＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜。

アルコキシ又はハロゲンの１又は２個によ＃）置換され
ていてもよいフェニル又はフェニルＣ１〜、アルキルで
あるか：又は Ｒ１及びＲ１は一緒になってＣ１〜、ポリメチレンでお
るか又は−〇−結合が介在するＣ１〜．ポリメチレンで
あシ： Ｒｏは水素又はＣ３〜、アルコキンであシ；Ｒ１ｇｔｉ
水素、ハロゲン％ＣＦｓ％Ｃ１〜・アルキル、Ｃ１〜、
アルコキシ、Ｃ３〜。アルキルチオ、Ｃ１〜。

アルキルスルホニル、Ｃ８〜６アルキルスルフイニルＳ
　Ｃｔ〜７アンル、ジアノ。Ｃ８〜、アルコキシカルボ
ニル、ｅｔ”マアシルアミノ、ヒドロキシル、ニトロで
あるか又は任意にＣ１〜・アルキルａｃｌ〜。

フクロアルキル及び０１〜ｍンクロアルキルＣ８〜、ア
ルキルから選択きれた１又は２個の基によυＮ置換され
ていてもよく又はＣ４又はＣ，ポリメチレンによシジ置
換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル又はアミ
ノスルホニルでおるか：ハロゲン％Ｃ，〜、アルコ千ン
又はＣ３〜、アルキル基の１又は２個により何れかのフ
ェニル環において任意に置換されていてもよいフェニル
又はフェニルｃｌ−４アルキルである） の基でろシ； ２は式（ｄ）、　（ｅ）又は（ｆ） （式中ｎは２又は３であシ； ｐは１又は２であ）： ｑは１〜３であシ： ｒは１〜３であシ；そして ＲＳＳ又はＲ１４はＣ３〜、−アルキルである）の基で
ある〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

しばしばＬはＮＨである。

Ｒ１及び／又はＲ工、Ｒ１及びＲ，、Ｒ，及びＲ１０の
基は水Ｘ、弗素、塩素又は臭素を含む。好ましくはＲ１
及びＲ２、Ｒｓ及びＲ，、Ｒ，及びＲ１０はともに水素
でろる口 Ｘの好適な基はＮ又はＣＲＹ（式中Ｒｓ１は水素、メト
キシ、エト：？７％ｎ−又はイソ−プロポ中シである）
を含む。しばしばＸはＮ、ＣＭ又はＣＯＭｅである。

Ｒ６■好適な基は水素、弗素、塩素、臭素。

ＣＦ　ｓ　、メチル、エチル、メト＝？シ、エト中７、
メチルチオ、エテルチオ、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
アセチル、プロピオニル、シアノ、メトキンカルボニル
、エトキシカルボニル、アセチルアミノ、ヒドロキシル
、ニトロ：そしてアミノ。

アミノカルボニル又はアミノスルホニル（−ｆ：の任意
のものは任意に１又は２個のメチル基によシ又はシクロ
ペンチル又はシクロヘ中シル基によシ置換されていても
よい）を含むか又はＲ６はフェニル環において１又は２
個のメチル、メトキシ、臭素、塩素又は弗素基によ）任
意に置換されていてもよいフェニル又はベンジルである
。

Ｒ１及びＲ１におけるアルキル基の好適な基はメチル、
エテル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−。

イソ−２第二級−及び第三級−ブチルを含むＯＲｙ　／
　Ｒｓの基は又メチル、メト中シ、塩素、弗素又は臭素
が選ばれた１又は２個の基によシ任意に置換されていて
もよいフェニル又はベンジｋｔ含む。好ましくはＲ９及
びＲ６はともにメチル基である。

Ｒ１及びＲ１が結合するときＲ？／Ｒ，の好適な基はＣ
ｍ　、　０４　、　Ｃ１Ｃｓ及びＣ，ポリメチ佐ンであ
夛しばしばＣ６又はＣ，ポリメチレンである。

Ｒｏの好適な基は水素、メト中７、エトキシ、ｎ−又は
イソ−プロホキ７を含む。

Ｒｌｔの好適な基は水素、弗素、塩素、臭素、チルスル
フィニル、アセチル、プロピオニル、シアノ、エトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、アセチルアミノ、ヒ
ドロキシル、ニトロ：そしてアミノ、アミノカルボニル
又はアミノスルホニル（その任意のものは１又は２個の
メチル基により又はシクロペンチル又はシクロへ中シル
基によシ任意に置換されていてもよい）を含むか又はＲ
１２は１又は２個のメチル、メトキ７、臭素、塩素又は
弗素基により任意に置換されていてもよいフェニル又は
ベンジルである。

好ましくはｎは２又は３であシｐ、ｑ及びｒは１又は２
である。

Ｒｔｓ／Ｒｔ＊の例は興味のある基としてＣ６〜、アル
キル例えばメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピル
を含む。Ｒ＋　ｓ／　Ｒｔ　＊は好ましくはメチル又は
エチル最も好ましくはメチルである。

式（りの化合物の製薬上許容しうる塩は従来の酸例えば
塩酸、臭化水素酸、はう酸、りん酸、硫酸そして製薬上
許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、く
えん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタ／
スルホン酸、α−ケトゲルタール酸、α−グリセｃｌ）
ん酸及びグルコース−１−シん酸との酸付加塩を含む。

式（Ｉ）■化合物の製薬上許容しうる塩は通常酸例えば
塩酸、臭化水素酸、シん酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、
乳酸及び酢酸との酸付加塩でおる。

好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。

製薬上許容しうる塩の例は式（１）の化合物の第四級誘
導体例えば化合物Ｒａ−Ｔ（式中８１はＣ１〜。

アル中ル、フェニルＣｔ〜・アルキル又ハＣ＊　”ｑシ
クロアルキルであシ七してＴは酸のアニオンに相当する
基である）により第四級化された化合物を含む。Ｒａの
好適な例はメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピル
；そしてぺ／ジル及びフェネチルを含む。Ｔの好適な例
はハライド例えば塩化物、臭化物及び沃化物を含む。

製薬上許容しうる塩の例は又分子内塩例えばＮ−オキ７
ドを含む。

式（１）の化合物、それらの製薬上許容しうる塩（第四
級誘導体及びＮ−オキシドを含む）は又製薬上許容しう
る溶媒和物例えば水和物を形成し。

それは式（１）の化合物又はその塩が本明細曹で言及さ
れるときはいつでも含まれる。

式（１）の化合物の成るものがキラル又はプロ中うル中
心を有し七のため鏡像異性体を含む多くの立体異性体の
形で存在しうろことは、もち論理解されよう。本発明は
これらの立体異性体の形（Ｉ像異性体を含む）のそれぞ
れそしてその混合物（う＋ミ体を含む）を包含する。異
る立体異性体の形は通常の方法によシ互に分離されうる
。

式（りの化合物がＬＫ関してエンド又は工中ソ立体配置
を採シうることも理解されよう。エンド立体配置が好ま
しい。

式（１）内の化合物の一つのグループは式（１）〔式中
Ｙ１は式（ａ）（式中ＸがＮ、ＣＨ又はＣＣ０ＣＨｓ　
　である）の基又は式（１）において規定された式（ｂ
）又は（ｃ）の基である〕のものである。

可変基の例及び好ましい可変基は式（１）に関して対応
する可変基について記載された通シである。

式（１）内の化合物の他のグループは式（ＩＩ）（式中
ｑ！　は１又は２でらシそして残シの可変基は式（１）
及びω）に規定された通シである）のものでめる。

可変基の例及び好ましい可変基は式（１）における対応
す＄可変基について記載された通りである。

式（ＩＶ） （式中ｒｌは１又は２であり−ｆニジて残シの可変基は
式（り及び（ＩＩ）に規定された通りである）の式（１
）内の化合物の他のグループがある。

可変基の例及び好ましい可変基は式（１）における対応
する可変基として記載されている。

本発明は文武（Ｖ） Ｙ　Ｃ０Ｑｓ　　　　　　　　　　（Ｖ）の化合物と式
（■） Ｈ−Ｌ−Ｚ’（■） の化合物又はＬが００ときその反応性誘導体とを反応さ
せ、（式中Ｑ、は脱離基であり：Ｚｌは規定された２で
あるか又は２（式中Ｒｓ　ｍ／　Ｒ１４が水素化分解可
能な保護基によシ置換される）であり：そして残りの置
換基は前記で規定された通シである）、さらに次に任意
のＲ１及び／又はＲ１、Ｒｓ及び／又はＲ，、Ｒ，及び
／又はＲ１０基をそれぞれ他のＲｔ／Ｒｅ　、　Ｒ１／
Ｒａ　、　Ｒｅ／Ｒｔ。基に任意に転換してもよく、ｚ
ｌが２以外のときＺ’　ｔ−Ｚに転換してもよく；さら
に式（１）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を任
意に形成してもよいことからなる式（Ｉ）の化合物を製
造する方法を提供する。

求核基によジ置換されうる脱離基Ｑ１の例はハロゲン例
えば塩素及び臭素、Ｃ８〜、アルコキ７例えばＣＨ，０
及びＣｔＬＯ−、Ｐｈ０−又は活性化されたヒドロカル
ビルオキン例えばＣ６５ＣｓＯ−又はｃ２、ｃｏ−を含
む。

もし基Ｑ１がハライドならば反応は好ましくは不活性な
非ヒドロキシル性溶媒例えばベンゼン、ジクロロメタン
、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（
Ｔ）ｉＦ　）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で
極端ではない温度で行われる。

それは又好ましくは酸受容体例えば壱機塩基特に第三級
アミン例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン又はピ；リノ（その成るものは又溶媒として働く
）の存在下で行われる。別に酸受容体は無機物例えば炭
酸カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムで１）
うる。０°〜１０００Ｍに１０〜８０℃の温度が好適で
ある。

４２、４Ｑ、がＣ１〜、アルコキン、フェノキシ又は活
性化されたヒドロカルビルオ中７ならば反応は好ましく
は不活性極性溶媒例えばトルエン又はジメチルホルムア
ミド中で行われる。基Ｑ１がＣ６，ＣＯ−であシ七して
反応が還流温度でトルエン中で行われるのも又好ましい
。

Ｌが０のとき式（Ｍ）の゛化合物はその反応性誘導体（
それはしばしば塩例えばリチウム、ナトリウム又はカリ
ウム塩である）の形でありうる。

他ＯＲ２又ＦｉＲｅ、Ｒｓ又はＲａ、Ｒｅ又はＲ２Ｏ基
へ転換されうるＲ１又はＲ，、Ｒ，又はＲ１，Ｒ・又は
Ｒ１・基を含む式（１）の化合物が有用な新規中間体で
おることは明らかであろう。即ち水素置換基は従来のハ
ロゲン化剤を用いてハロゲン化によジハロゲン置換基へ
転換されうる。

ｚｌが２以外のとき２１はフェニルの場合Ｒｖ／Ｒ，に
ついて規定されたｌ又は２個の基によシ任意に置換され
ていてもよいベンジルである水素化分解可能な保護基を
有しうる。このようなベンジル基は例えばＲ１又はＲｔ
　、　Ｒｓ又はＲａ、Ｒ１又はＲ１０がハロゲンでない
とき従来の遷移金属触媒による水素化分解によシ除去さ
れて式（■）ｙ−ｃｏ−２、−ｚ”　　　　　　　（■
）〔式中２２は式（ｇ）又はΦ） （式中変数は式（１）において規定した通シである）の
ものでおる〕 の化合物を生ずる。

本発明は文武（■）の化合物をＮ−アルキル化しそして
式（１）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を任意
に形成してもよいことを含む式（１）の化合物を製造す
る他の方法を提供する。

本発明のこの他の方法において「Ｎ−アルキル化」は前
記で規定された任意の基Ｒ１ｓ／　Ｒｓａによる式（■
）に示されたＮ−原子の置換を含む。これは式（■）の
化合物と化合物Ｒ５５Ｑｓ　又はＲｌＱ。

（式中Ｒ０及びＲ１，は前記で規定された通シであシそ
してＱ、は脱離基である）との反応により達成されうる
。

Ｃ３の好適な基は求核基例えばＣ４ＢｒＩ　ｌｌ０８０
、　ＣＨ，又は０８Ｏｔ　Ｃｓ　Ｈａ　ｐＣｋｌａ　Ｋ
よジ置換された基を含む。

Ｑｓの望ましい基はＣＬ、　Ｂｒ及び工を含む。

反応は従来のアルキル化条件例えば酸受容体例えば炭酸
カリウムの存在下不活性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド中で行われうる。一般に反応は極端ではない温度例え
ば周囲温度はそれよりやや高い温度で行われる。

一方式（りの化合物における基Ｒ１８又はＲ１，が二環
中ＯＮ原子に隣接したメチレン基を含むとき。

「Ｎ−アルキル化」は従来の還元的アル中ル化条件下で
行われうる。

式（Ｖ）の化合物とのカップリング前の式（■）の化合
物におけ゛るｉ’Ｌｔａ又はＲｏ　の分子内交換は。

又可能である。このような分子内交換は上述の条件下で
都合良く行・われる。Ｒ１ｓ／　Ｒｓａの分子内交換の
前に酸分解によシ容易に除去しうる基例えばＣ７〜、ア
ルカノイル基によシ任意のアミン官能基を採掘すること
が望ましい。

式（Ｍ）の化合物におけるＲｏ又はＲ１，が二環のＮ原
子に隣接するメチレン基を含むとき、メチレン基が−Ｃ
Ｏ−によジ置換される対応する化合物又はＲ１，又はＲ
８，がメチルのときメチル基がアルコキシカルボニルに
よジ置換される対応する化合物を製造することが式（Ｍ
）のこのような化合物を製造するのにしばしば都合が良
い。このような化合物は次に強力な還元剤例えばリチウ
ムアルミニウムヒドリドを用いて還元されて式（Ｖ）の
対応する化合物を生ずる。

式（ｖ）及び（Ｍ）の化合物は周知でおるか又は周知の
化合物と同様に又は従来のようにそれから製造されうる
。

式（■）の化合物は新規であシそして本発明の態様を形
成する。

式（りの化合物において一〇〇−Ｌ−結合はそれが結合
している二環部分の環に関してエンド又はエキソ配向を
有することは理解されよう。式（１）の化合物のエンド
及びエキソ異性体の混合物は非立体特異的に合成されそ
して所望の異性体は従来の通夛それから例えばクロマト
グラフィにより分離されるか：又は別にエンド及びエキ
ソ異性体は所望ならば式（Ｍ）の化合物の対応するエン
ド又はエキソ型から合成されうる◇ 本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は従来通シに形成
されうる。

塩は例えば式（１）の塩基性化合物と製薬上許容しうる
有機又は無機の酸との反応により形成されうる。

本発明の化合物は５−ＨＴｓ受容体拮抗剤でありそれ故
それは一般に偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）１群発性頭痛
（ｅｌｕｓｔｅｒ　ｈｅａｄａｃｈｅｓ）及び三叉神経
痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ　ｎｅｕｒａｌｇｉａ）；内
臓痛の治療又は予防に用いられ：そして又抗嘔吐剤特に
癌治療にともなう嘔吐及び悪心を防ぐそれさらに乗物酔
いとして用いられうるものと信じられる。このような癌
治療の例は細胞毒剤例えばクスプラテン、ド中ソルビ７
ノ及びシクロホスファミド特にシス１ラチ／を用いるも
のさらに放射線治療を含む。５−ＨＴｍ受容体拮抗剤で
ある化合物は又ＣＮＳ障害例えば不安及び精神病；不整
脈、肥満及び胃腸障害例えば過敏性大腸症候群の治療に
用いられる可能性がある。

本発明は文武（１）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物を提供す
る。

このような組成物は混合によシ製造されそして好適には
経口又は非経口投与に適合されそしてそれ自体錠剤、カ
プセル、経口液剤、粉末、顆粒。

トローチ、再溶解可能な粉末、注射用及び潅流用溶液又
は懸濁液又は座薬の形であシうる。経口投与可能な組成
物が一般的な用途に都合が良いので好ましい。

経口投与用の錠剤及びカプセルが通常単位投与で提供さ
れそして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希釈剤、
打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤１着色料、香味料及び湿潤剤
を含む。錠剤は当業者に周知の方法に従って例えば腸溶
性コーティングによりコーティングされうる。

使用するのに適した充填剤はセルロース、マ／二トール
、ラクトース及び他の同様な剤を含む。

好適な崩壊剤はでん粉、ポリビニルポリピロリトン及び
でん粉誘導体例えばナトリウムでん粉グリコラートを含
む。好適な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネジ９ムを
含む。

好適な製薬上許容しうる湿潤剤はナトワウムラ９リルサ
ルフエートを含む。経口液剤は例えば水性又は油性の懸
濁液、溶液、エマルショ／、シロップ又はエリキシルの
形でろシうるか又は使用前水又は他の好適な媒体によシ
再浴解される乾燥生酸物として提供されうる。このよう
な液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール
、シロップ、メチルセルロース、ゼラテ／、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボ中ジメチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤
例えばレシテ／、ソルビタンモノオレート又はアラビア
・ゴム；非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモンド
油１分留ココナツツ油、油状エステル例えばグリセリン
のエステル、プロピレンクリコール又ハエチルアルコー
ル：保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロ中７ペ
ンゾエート又はソルビン酸さらにもし所望ならば従来の
香味料又は着色剤を含みうる。

経口液剤は通常水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルシ
ョン、シロップ又はエリキシルの形でめるか又は使用前
水又は他の好適な媒体によシ再溶解しうる乾燥生成物と
して提供される。このような液剤は従来の添加物例えば
懸濁剤、乳化剤、非水性の媒体（食用油を含みうる）、
保存料及び香味料又は着色剤を含みうる◎ 経口用組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法によシ
製造されうる。混合操作の繰返しは多量の充填剤を用い
てこれらの組成物全体に活性剤を分布させるのに使用さ
れうる。このような操作はもち論当業者に周知である。

非経口投与では流体単位投与の形が製造され本発明の化
合物及び滅菌媒体を含む。媒体及び濃度に依存して本化
合物は懸濁されるか又は溶解されうる。非経口浴液は通
常本化合物を媒体に溶解し滅Ｎ濾過しそして好適なバイ
アル又はアンプルに充填しそしてシールすることによシ
製造される。

有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファー
剤も又媒体に溶解される。安定性を増大するために組成
物はバイアルに充填後凍結されそして水を真９下除去す
る。

非経口懸濁液は実質的に同じやシ方で製造されるがただ
し本化合物は溶解される代シに媒体に懸濁されそして滅
菌媒体に懸濁する前にエチレンオ牟シトに曝すことによ
シ滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組成物
に含まれて本発明の化合物の均一な分布を助ける。

本発明はさらには乳動物例えばヒトの偏頭痛。

群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔吐の治療又は予防
法を提供し、それは有効量の式（１）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩の投与を含む。

前記の障害を治療するのに有効な量は１本発明の化合物
の相対的・有効性、治療される障害の性質及び程度及び
は乳動物の体重に依存する。しかし７０Ｋｇ成人に対す
る単位投与は１通常０．０５〜１０００１９例えば０．
５〜５００１１Ｐ　　の本発明の化合物を含むだろう。

単位投与物は１日１回以上例えば１日２．３又は４回さ
らに通常には１日１〜３回投与され、即ち約０．０Ｇ１
〜ｓ　Ｏｍｙ／Ｋｇ／日さらに普通には０．０００２〜
２５　ｗＩ／Ｋｆ／ａ　Ｏ範囲に６る。

有害な毒性掌上の作用は前述の投与範囲のナベてにおい
て示されない。

本発明は又活性治療物質として用いられる特に偏頭痛１
群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔吐の治療に用いら
れる式（りの化合物又はその製薬上許容しつる塩を提供
する。

〔実施例〕

下記の実施例は式（りの化合物の製造を説明し、下記の
参考例は中間体の製゛造を説明する。

参考例１ ｔ （Ｄｌ） 千シレン（２００ｄ）中のメチル２−ピリジルアセテ−
）　（６ｍｇ）％２．６−、Ａ−テジン（６ゴ）及び２
−ブロモブチルアルデヒド（５，５ｔ　）（ｐ。

デエアメＡ／　（１）ｕｈａｍａｌ）、　Ｌ、デュアメ
ル、Ｊ−Ｙ、パルノー（Ｖａｌｎｏｔ）ｒプに、７ｆ、
−？Ａ、７？。

（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、）Ｊ１９７３　
（４）、１４６５）の溶液をｌ晩ｆｆｉ［加熱し、ディ
ーン・アンド・スターク装置によシ水を除いた。反応混
合物を冷却し、希くえん酸浴液によシ洗い有機相を乾燥
（Ｎａｔｓｏ＊）　ｌ、濃縮した。残渣のカラムクロマ
トグラフィ（Ｓｔｏ、、　ＣＬＣ１＊）により表題化合
物のメチルエステルを得た。（４，６Ｆ）。ＥｔＯＨ（
１００ｍ）及びＩ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（５０ｍ）中のエステ
ル（４，６９）Ｏ浴液を３時間還流加熱した。反応混合
物を冷却しＥｔＯ）Ｉを蒸発させ水性残渣をＥ２、ｏ（
ｓｏｙ）により洗った。水性層を酸性にすると表題化合
物を得た。（３，Ｏｒ）。

参考例２ ３−メチルインドリジン−１−カルボン酸（Ｄ２ｅ （Ｄ２） 参考例１に示された方法に従って２−ブロモプロピオ／
アルデヒドを表題化合物に転換した。

ｍｐ１９３〜５℃。

参考例３ ３−プロモインドリジン−１−カルボン酸（Ｄ３）（Ｄ
３） 氷酢酸（５０ｍｊ）中のインドリジン−１−カルボン酸
〔エチルエステルから製造：　Ｄ、　Ｒ，ブラッグ（Ｂ
ｒａｇｇ）、　Ｄ、　ａ、ウイバーリイ（Ｗｉｂｂｅｒ
ｌｅｙ）１ｒＪ、ケム。ソサ、（ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、）
Ｊ１９６２，２６２７）の浴液は１０℃でＨＯＡｃ（１
０ｄ）中の１３ｒ、　〔１．６Ｆ）によシ処理した。Ｂ
ｒ！の色の放出後溶媒を除きそして残渣をＥｔｔＯ（２
０ｙ）とＩＮ　Ｎａ０Ｈ（５０＋＋＋ｊ）との間に分配
した。水性層を酸性にして表題化合物（Ｄ３）を得た。

（０，８ｔ　）ｔ　ｍｐ）２６０℃。

’ＨＮｍｒ　（ｄ・−ＤＭＳＯ）δ： １２．１０（ｂｒｓ、　１） ８．３２（ｄ、　１） ８．１１（ｄ、　１） ７．２９（ｓ、１） ７．２５（弓　１） ７．０５（２、１） 参考例４ Ｅｔ （Ｄ４） ＣＨｔ　ｅ　ｌ！　（２５ｒｄ　）中の新しく製造され
たエチルα−アミノ−α−（２−ピリジル）アセテート
（３，８Ｆ）ＣＧ、パン・ジ／ｌ／　（ｖａｎ　Ｚｙｌ
）、　Ｄ、　Ｌ。

デブリース（１）ｅｖｒｉｅｓ）、　Ｒ，Ｌデツカ−（
Ｄｅｃｋｅｒ）。

Ｅ、　Ｔ、ナイルス（Ｎｉｌｅｓ）ｒ　Ｊ、　、ｔ−ガ
、ケム（Ｏｒ　ｇ。

Ｃｈｅｍ、）Ｊ２６．３３７３（１９６１））　　及び
無水プロピオ／酸（４ｄ）の浴液を１晩室温で攪拌した
。

溶媒を除きセして残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｓｃｇ）　
　と過剰の１０％ＮａｇＣＯｓ溶液との間に分配した。

乾燥（Ｎａｔ　ＳＯ−）　した有機抽出物を濃縮しそし
て残渣をＣＩ　　ＣＨｔＣ）１．Ｃ１（１００ｙ）中の
ＰＯＣＩｇ　（１２Ｉｎｔ）によシ１８時間還流加熱し
た。過剰のＰＯＣｉ、及び溶媒を回転蒸発によシ除き残
渣をＥｔＯＡｅ（１００ｍ）と過剰の１０　Ｔｏ　Ｎ　
ｌ！Ｌｔ　ＣＯｓ　浴液との間に分配した。乾燥有機抽
出物の濃縮によシ表題化合物のエチルエステル（４，Ｏ
Ｆ）が得られ、それを溶離液としてＯＲ，ＣＩ、を用い
るＴＬＣシリカ床を通す一過によシ精製した。エステル
を２時間速流によすＥｔＯＨ（５０ｇ）中のＩＮ　Ｎａ
０）ｌ（５０ｒＲｔ）によって加水分解した。ＥｔＯ）
１を回転蒸発によシ除きそして水性残渣のｐＨを５　Ｎ
　Ｈｅ　ｌによ＃）ＰＨ４に調節した。表題化合物を集
め乾燥した。（２，５Ｆ）、参考例５ （Ｄ５） 新しく製造したエテルα−アミノ−α−（２−ピリジル
）アセテート（０，８Ｆ）及び（ｃＦｓ　ＣＯ）　ｔ　
０（５ｄ）の２合物を３日間ＣＨ＊　ＣＩｔ　（１０ｍ
）中テ攪拌した。溶媒及び過剰の無水物を回転蒸発にょ
シ除き残渣を参考例４に記載されたように加水分解して
表題化合物（０，６ｔつを得た。

参考例６ ３−アセチルインドリジン−１−カルボン＠（Ｄ６）Ｏ
ＯＨ ０ＣＨｓ （Ｄ６） Ｄｌに記載されたようにエテル３−アセチルインドリジ
ン−１−カルボキシレート（Ｒ，Ｍ、アチソン（Ａｃｈ
ｅａｏｎ）、　Ｍ、　Ｇ、バイト（Ｂ　ｉ　ｔ　ｅ　）
ｔ　Ｍ、　Ｗ。

クーパー（ｃｏｏｐｅｒ）、　ｒＪ、ケム、ンテ、パー
キン（ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ）ＩＪ、　１
９０８（１９７６）　）の塩基性加水分解を行って表題
化合物（Ｄ’；６）を得た。

実施例１ ０℃で乾燥ＤＭＦ（５ｍ）中のインドリジン−１−カル
ボン酸（０，３２Ｆ）の溶液を１時間１．１’−カルボ
ニルジイミダゾール（０，３２Ｆ）とともに攪拌した。

ＤＭＦ（５ｍ）中の（エンド）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−アミ７（０，３
２Ｆ）の溶液を加えそして反応物を１晩室温で攪拌した
。溶媒を回転蒸発によシ除きそして残渣を酢酸エチル（
１００−）と２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍ）
との間に分配した。有機層を乾燥し濃縮しそして残渣を
カラムクＯｆｆトグラフイ（ＡＡｔＯｓ　：ＣＨ＊Ｃ１
１−２％ＭｅＯＨ／’ＣＨＣｌ、）によシ精製して表題
化合物（０，２４Ｆ）を得た。

！［−ｎｍｒ（ｃＤＣＩｓ）δ ８．３１（ｄ、　ＩＨ） ７．９６（ｄ、　ＩＨ） ７．２２（ｄ、　ＩＨ） ６．９６（２、　ＩＨ） ６．８４（ｄ、　ＩＨ）。

６．６６（２、　ＩＨ） ６．２０（ｂｒｄ、　ＩＨ） ４．３２（ｑ、　ＩＨ） ３．２７（ｂｒａ、　２Ｈ） ２．４０−２．２０（ｍ、７Ｈ２，３６を含む８．３Ｈ
）２．００−１．８０（ｍ、４Ｈ） ｍ、ａ、Ｍ”２８３．１６９４：Ｃ１ｔＨ＊ｔＮｍＯと
して２８３．１６６１ 実施例２ インドリジン−１−カルボキサミド（Ｅ２）０℃ニオイ
てＣＨ＊Ｃ１ｍ（１００ｍ）　中（０３−Ｚｆルインド
リジン−１−カルボン酸〔１．ＯＦ）の溶液を塩化オ中
ザリル（０，４６ｍ）によシ処理した。

１時間攪拌後、ＣＨ＊　Ｃ５（２０＋ｄ）中の（エンド
）−８−メチル−８−アザピックロ〔３．２．１〕オク
タン−３−アミン（０，７５Ｆ）及びトリエチルアミン
〔１．ＯＦ）の溶液を加えそして全体を２時間室源で攪
拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ，溶液（２Ｘ５０
ゴ）によシ洗い乾燥（ＫｔＣＯｓ）シセして濃縮した。

残渣を酢酸エチル／ベトロールにより結晶化して表題化
合物〔１．（１）を得た。ｍｐ１８２〜３Ｃ０ ”　Ｈ−Ｎｍｒ　（ｃＤＣＩｓ　）δ ８．３３（ｄ、　ＩＨ） ７．７８（ｄ、　ＩＨ） ６．９５（ｄ、　ｄ、　ｄ、　ＩＨ） ６．７０（２、　ＩＨ） ６．６０（ム、ＩＨ） ６．１８（ｂｒｄ、　ＩＨ） ４．３２（ｑ、　ＩＨ） ３−２０　（ｂｒａ、　２Ｈ） ２．８２（ｑ、　２）（） ２．４０−２．１０（ｍ、７Ｈ，！　２．３２を含む、
ｓｓ、３Ｈ）１．９５−１．７５（ｒｎ、　４Ｈ） １．４０（２、　３Ｈ） 実施例３ Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−エチルインドリジン
−１−カルボ手すミド（Ｅ３） 実施例２に示された方法に従って３−エテルインドリジ
ン−１−カルボン［〔１．２Ｆ）を表題化合物（０，９
Ｆ）へ転換した。ｍｐ２１１〜２℃。

１）（Ｎｍｒ　（ｃＤＣＩｓ）δ： ８．３３（ｄｒａ、　１） ７−７８（ｄｍ、　１） ６．９６（ｄ、　ｄ、　ｄ、　１） ６．７３（ｓ、　１） ６．７０（ｔ　ｄ、　１） ５．９８（ｂｒ　ｄ、　１） ４−２７−４．．１５（ｍ、　１） ３−４８（ｄ、　ｄｍ　１） ３．０５＝２．７６（ｍ、　６） ２．５６（ｄｄ、　１） ２．０９（ｍ、１） １．９０−１．４０（ｍ、４） １．４１（２、３） 実施例２１Ｃ示された方法に従って３−エチルインドリ
ジン−１−カルボン酸〔１．１？　）を５α。

β−２−メチル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−５−アミン（０，９Ｆ）（米国特許第４．５３３
，４９８号明細書）の混合物と反応させて表題化合物（
Ｅ４）及び（Ｅ５）の混合物〔１．７０Ｓ　か２Ｂ　＋
　−＋’ｙ　ｔ−Ｊ　ｒｒ　−ｙ　ｋ　／ｌ−ｙマλ／
Ｑｉｎ−。

１０　Ｔｏ　Ｍｅ　ＯＨ／ＣＨＣｌ　ｇ　）による分離
によυ以下のものを得た。

ｌ）異性体（１）Ｅ４（０，０７ｒ）ｍ、ｐ、９Ｂ−１
０３℃。

ＩＨ−Ｎｍｒ　（ｃＤＣＩｓ）δ： ８．３５（ｄｍ、　１） ７．７７（ｄ、　１） ７−２０（ｂｒｓ、　２） ６．９３（ｄ、　ｄ、　ｄ、　１） ６．６７（２、　ｄ　１） ４．４５−４．３３（ｍ、　１） ３．５６（ｂｒ４１） ２．９２（ｂｒｓ、　１） ２．８１（ｑ、　２） ２−５５（ａ、　３） ２．４３（ｄ、　１） ２．１９（ｄｍ、　３） ２−１０−１−９５（ｍ、　１） １−８０−１−７０（ｍ、　２） １．６６０−１−５０（、１） １．４１（２、　３） ２）異性体（２）　Ｅ　５　（０，１４Ｆ　）’Ｈ−Ｎ
ｍｒ　　（ｃＤＣＩ、／ｄ’　ＤＭＳＯ）δ８．２１（
ｄｍ、１） ８．１１（ｄへ　１） ７−５５（ｂｒｄ、１） ７．３０（ｓ、１） ６．９６（ｄｄｄ、１） ６．７６（２、ｄ　　１） ４．１８−４．０８（ｍ、１） ２．８６−２．７６（ｑ＋ｍ、３Ｈ） ２．２９（ａ、３Ｈ） １．３５（２、３Ｈ） 実施例６ 実施例２に示された方法に従って３−メチルインドリジ
ン−１−カルボン散（０，８？）を表題化合物（Ｅ６）
（０，８３Ｆ）に転換した。ｍｐ１６２〜５℃。

”Ｈ−Ｎｍｒ　（ｃＤＣＩ、）　Ｊ ８　、３３　（ｄｍ、　１　） ７．７４（屯１） ６．９６（ｄ２、　１） ６．７１（ｄ２、　１） ６．６１（ｓ、　１） ６　、１９　（ｂｒｄ、　１　） ４．３１（ｑ、　１） ３．２０（ｂｒｓ、　２） ２．５．７〔１．３） ２．３１（ｓ、ａ） ２．３８−２．１５（ｍ、４） ２．００−１．７２（ｍ、４） 実施例７ ｒ 実施例２に示された方法に従って３−プロモインドリジ
ン−１−カルボン酸（０，４Ｆ）を表題化合物（Ｅ７）
（０，２Ｆ）に転換した。ｍｐ１８６〜８　℃。

”Ｈ−Ｎｍｒ　（ｃＤＣ１ｍ）δ ８．３３（ｄへ１） ８．０４（ａ、　１） ７．０５（ｄ、ｄ、ｍ　　１） ６．９０（ａ、１） ６．８２（ｔｍ、１） ６−２０（ｂｒｄ、１） ４．３０（ｑ、１） ３．２３（ｂｒａ、２） ２．３４（ｓ、３） ２．３８−２．１０（ｍ、４） １．９５−１．７０（弓４） 実施例８ ５ＯＣＩｔ（ａｙ）中の３−エチルイミダゾ〔１．５−
ａ〕ピリジン−１−カルボン酸（０４）（０，２２Ｐ）
の懸濁液を３時間室温で攪拌した。過剰の５ｏｃｌｔを
回転蒸発により除き残渣をＣＨｔ　ＣＩｔ　（１０ｍｊ
）　Ｋ懸濁しＣＨ，Ｃ１，（１０ｄ）中の（エンド）−
９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕オクタン
−３−アミン（０，２Ｆ）及びＥ２、Ｎ（０，４ｍ）の
溶液により処理した。反応混合物を１晩攪拌し次に飽和
ＮａＨＣＯｓ　　Ｉ’ｌ液によシ洗い有機層を分離し乾
燥し濃縮した。ＣＨＣＩｍによりｇ離するアルミナのカ
ラムクロマトグラフィによシ残渣を精製して表題化合物
（０，２Ｆ）を得た。ｍｐ　１５５〜７Ｃ。

ＩＨ−Ｎｍｒ　（ｃＤＣＩｇ　）δ： ８．２８（ｄ、　ＩＨ） ７．７７（ｄ、　ＩＨ） ６−９６−６．８５（ｍ、　２Ｈ） ６．６８（２、　ＩＨ） ４．６６０−４−４７（、ＩＨ） ３．０８（ｍ、　２Ｈ） ２．９８（ｑ、　２Ｈ） ２．４２（ｓ、　３Ｉ（） ２．５７−２．４５（ｍ、２Ｈ） ２．０５−１．９０（ｍ、３Ｈ） １．４４（２、３Ｈ） １．５５−１．３０（ｍ、３）（） １．１０−１．００（ｍ、２Ｈ） 実施例９ ミ　　ト°　（Ｅ　９　） 実施例８に示された方法に従い３−エチルイミダゾ〔１
．５−ａ）ピリジン−１−カルボン酸（Ｄ４）（０，７
０ｒ）を表題化合物（０，９Ｆ）に転換した。

ｍ−ｐ、１０７−８℃ヂ ’）（−Ｎｍｒ　　（ｃＤＣＩ、）　　δ：８８−２５
（ｄ、ＩＨ） ７．７７（ｄｍ、１Ｈ） ７．７１（ｂｒｄ、ＩＨ） ６．９４（ｄｄ、ｉＨ） ６−６９（ｔｍ、ＩＨ） ４．１１（ｑ、ＩＨ） ３．２０（ｂｒａ、２Ｈ） ２．９６（Ｑ、　２Ｉ（） ２．３２（ｓ、３Ｈ） ２．３５−２．１０（ｍ、３Ｈ） ２．０５−１．９５（ｍ、３Ｈ） １．８２（ｂｒｄ、２Ｈ） １．４６（２、３Ｈ） 実施例１０ 塩（ＥＩＯ） 実施例８に示された方法に従って３−エチルイミダゾ〔
１．５−ａ）ビリジ／−１−カルボン酸（０，７Ｐ）を
表題化合物（ＥＩＯ）（ｏ、ｓｒ）　　に転換し塩酸塩
として単離した。ｍｐ１８６〜９℃。

ＩＨ−Ｎｍｒ　（ｄ’−ＤＭＳＯ）δ：１１．８０（ｂ
ｒｓ、　ＩＨ） ８．８０（ｂｒｓ、　ＩＨ） ８．３０（ｄ、　ＩＨ） ８．１２（屯ＩＨ） ７．２０（２、　ＩＨ） ６．９９（２、　ＩＨ） ４、６０−４．５０（ｍ、　ＩＨ） ３．８０−３．１０（ｍ、　８Ｈ） ２．５０−２．４０（ｍ、　２Ｈ） ２．１５−１．８０（ｍ、　３Ｈ） １．５２（２、３）（） 実施例１１ 一カルボキサミド塩酸塩（Ｅｌ　１　）実施例８に示さ
れた方法に従い３−トリフルオロメチルイミダゾ〔１．
５−ａ）ピリジン−１−カルボン酸（Ｄｓ）（ｏ、ｓｒ
）を表題化合物（０，７５Ｆ）に転換しその塩酸塩とし
て単離した。ｍｐ２６０〜１℃。

ＩＨ−Ｎｍｒ　（ｃＤＣＩｓ　）δ： １２−４５（ｂｒｓ、　１） ８．４２（ｄ、　１） ８．２０（ｄ、１） ７．４１（ｄ、１） ？−３０−７−２０（ｍ、１） ７．００（２、１） ４．４１（ｑ、１） ３．８４（ｂｒｓ、２） ３．２６−３．１５（ｍ、２） ２．８０（屯　３） ２．５０−２．１０（ｒｎ、４） １．９３（ｂｒａ、　２） 実施例１２ 実施例２に示された方法に従って３−アセチルインドリ
ジン−１−カルボン［（Ｄ６）（０，４Ｆ）を表題化合
物（Ｅｌ２）（０，２５Ｐ）に転換した。

ｎ１ｐ２１１℃。

’Ｈ−Ｎｍｒ　（ｃＤＣＩｓ）δ； ９．９９（ｄ、　１） ８−４７（ｄｍ、　１） ７．５５（ａ、　１） ７．３６（ｄｄｍ、　１） ７．０１（Ｌ、　１） ６．２７（ｂｒｄ、　１） ４．３２（ｑ、　１） ３．２２（ｂｒｓ、　２） ２．６０（ａ、　３） ２．３２（ａ、　３） ２−４０−２−２０（ｍ、　３） １．９９５−１−７５（、５Ｈ） 実施例１３ （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクタン−３−イル）−ａ、ａ−Ｚメチルイ
ンデン−１−カルボ中すミドー塩酸塩（Ｅｌ３） ０℃において乾燥ＣＨＩＣＩ！　（５０ｍ）中の３，３
−ジメチルインデン−１−カルボニルクロリド（Ｔ、ク
リハラ（Ｋｕｒｌａｒａ）ら、「ヘテロシクルズ（Ｈａ
ｔ＠ｒｏｃｙｅｌｅａ）Ｊ　１９８５．２３．　（３）
５５７）〔１．１Ｆ）の攪拌溶液を乾燥ＣＨ，ＣＩ、　
（５０ｍ）中の（二ン１’）−８−メチル−８−７ザビ
シクロ〔３゜２．１〕オクタン−３−アミン（ｏ、５ｔ
）ｏ＠液によ多処理した。２時間後、反応混合物をエー
テル（３００ｍ）によシ希釈しそして表題化合物を集め
乾燥した。（２、ｓｒ）ｍｐ＞ａｏｏ℃。

ＩＨＮＭＲ（δ、　ｄ’−ＤＭＳＯ） １１．９０−１０．３０（ｂｒ　ｍ、ＬＨ）８．２０（
ｍ、ＩＨ） ７−８０−７−７０（ｍ、ＩＨ） ７．５０−７．４５（ｍ、ＩＨ） ７．３３０−４−２０（，２Ｈ） ７．０４（ｓ、ＩＨ） ４．００−３．’６０（ｍ、２Ｈ） ２．６９（ｓ、３Ｈ） ２．７０−２．１０（ｍ、８Ｈ） １．３１（！Ｉ、６Ｈ） 実施例１４ ４”　　　　　　　　　（Ｅ１４） 表題化合物を実施例１３に記載されたのと同様なやυ方
で製造した。ｍｐ１９４〜５℃。

実施例１５ 表題化合物を実施例１３に記載されたのと同様な方法で
製造した。ｍｐ２６７〜２７２℃。

実施例１６ （Ｅ１６） ０℃において乾燥ＴＨＦ（１０ｄ）中のトロピン（０，
４０３Ｆ）の攪拌溶液をｎ−３ｕＬｉ〔１．１当ｆ％１
．８３８ｄ、ヘキサン中１．５５Ｍ）によシ処理した。

３０分後、ＴＨＦ（１０ｙ）中の３．３−ジメテルイ／
デン−１−カルボニルクロリド（０，５３５Ｆ）の溶液
を加え反応物を放置して室温としそして１晩攪拌した。

反応物を飽和ＮａＨＣＯ，水溶液によシ洗いそして水性
層をＥ　２、Ｑにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎ　ａ
　ｗ　８０ｓ　）　Ｌ　濾過し蒸発乾固した。

残渣をＥｔＯＨ（１０ｍ）Ｋ移しそしてエタノール性Ｉ
Ｃｌ　〔１．７９１Ｒ２、　１．３１Ｍ溶液を加えた。

湛液を冷却しそして表題化合物を集め乾燥した。（０，
６３８ｆ）ｃ１ｍｐ２２７〜２３５　Ｃ。

”Ｈ−Ｎｍｒ　　（ｄ”　　ＤＭＳＯ）δ：１０．８９
（ｂｒａ、ＩＨ） ７．８７（ｍ、ＩＨ） ７．５０（ｍ、　１ｌｔ（） ７．３８（ｓ、ＩＨ） ７．３０〔１．ＩＨ） ５．１５（ｍ、ＩＨ） ３．８７（ｂｒｓｓ、２Ｈ） ２．８０−２．５５（ｍ、５Ｈ） ２．３２−１．９０（ｍ、６Ｈ） １．３５（ｓ、６）Ｉ） 実施例１７ ０℃においてＣＨ２Ｃｌｘ　（１００ｍ）　　中のアズ
レン−１−カルボニルクロリド〔Ｗ、トライブス（Ｔｒ
ｅｉｂｓ）ら「ケム、べり、　　（ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ
、　）Ｊ９２．１２１６（１９５９））（０，５６Ｆ）
の溶液をＣＨ＊Ｃ１ｔ　（１０ｓｄ）中の（エンド）−
８−メチル−８−アザビアクロ〔３．２．１〕オクタン
−３−アミン（０，４２Ｆ）　　及びトリエチルアミン
（０，３Ｆ）の溶液により処理しヤして反応混合物を２
時間室温で攪拌した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯｍ　　
溶液によシ洗い乾燥（Ｋ＊ＣＯｓ　）　Ｌそして減圧下
蒸発乾固した。ＥｔｏＡｃ／ベトロールによる再結晶に
よつ、て表題化合物（０，４！Ｍ）を得た。ｍｐ１０７
〜８℃。

ＩＨｎｍｒ　（ｃＤＣ１ｍ）δ： ９．７０（ｄ、　１）ｉ） ８．４３（ｄ、　ＩＨ） ７．９４（ｄ、　ＩＨ） ７．７７（２、　１１（） ７．４９（２、　ＩＨ） ７．３７（２、　ＩＨ） ７．２９（ｄ、　ＩＨ） ６−５７（ｂｒｄ、ＩＨ） ４．３８（ｑ、ＩＨ） ３．２６（ｂｒｓ、２Ｈ） ２−４２−２−１５（ｍ、７Ｈ２，３５を含む％　’ｓ
　３Ｈ）２．００−１．８０（ｍ、４Ｈ） ｍ、ａ、Ｍ”　２９４．１７４５；ＣＨＨ□Ｎ＊０とし
て２９４．１７５８実施例１８ 表題化合物（ｍｐ１６５〜１７０Ｃ）Ｆｉ、実施例１７
において記載され九〇と似た方法によりアズレン−１−
カルボニルクロリドの代シに３−メチルアズレン−１−
カルボニルクロリドを用いて製造された。

３−メチルアズレン−１−カルボニルクロリドは、ジク
ロロメタン中の酸の溶液に塩化オΦザリル（１当量）を
加えることによシ３−メチルアズレンー１−カルボン酸
（Ｒ，Ｎ、マクドナルド（ＭｅＤｏｎａｌｄ）らｒＪ、
オーガ、ケム、　Ｊ　４１，１８２２（１９７６））か
らその場で製造された０薬理学 フォノ・ペゾルドーヤーリツシュ（マｏｎ　Ｂ＠ｚｏｌ
ｄ−Ｊａｒｉａｃｈ）　　反射の拮抗作用 化合物を下記の方法に従って麻酔をかけ九ラットにおい
て５−ＨＴによシ生じた７オン・ペゾルドーヤーリツン
ユ反射の拮抗作用について評価したＯ オスのラット（２５０〜３５０？）　をウレタン〔１．
２５ｆ／Ｋｌ　腹腔内）Ｋよシ麻酔にかけ、血圧及び心
拍数をフオザー／ｌ／　（Ｆｏｚａｒｄ）　Ｊ、　Ｒ，
らｒＪ。

カルデイオバスク、ファーマコロ、（（ａｒｄｔｏｖｕ
ｃ。

ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）４　２．　２２９〜２４５　（
１９８０）によシ記載されたように記録した。最大下投
与量（通常６ｐ輪）の５−ＨＴを静脈内経路によシ繰返
し与えそして心拍数の変化を足置した。化合物を静脈内
に与えそして５−ＨＴ発生しスポ／スをコントロールｅ
レスポンスの５０４に低下させるのに必要な濃度（ＢＤ
ｓ。）を求めた。

結果を第１表に示す。

２　　　　　　　　０．２４ ８　　　　　　　０．５ ９　　　　　　　１．０ １３　　　　　　　　１．１ 代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） Ｙ−Ｃ＿Ｏ−Ｌ−Ｚ（ I ） 〔式中ＬはＮＨ又はＯであり； Ｙは式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ｛式中Ｒ＿１及びＲ＿２、Ｒ＿５及びＲ＿６、Ｒ＿９及
   びＲ＿１＿０は独立して水素又はハロゲンから選択され
   ；ＸはＮ又はＣＲ＿３（式中Ｒ＿３は水素又はＣ＿１＿
   〜＿６アルコキシである）であり； Ｒ＿４は水素、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿８アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルスルフイニル、Ｃ＿１＿〜＿７アシ
   ル、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿８アルコキシカルボニル、Ｃ
   ＿１＿〜＿７アシルアミノ、ヒドロキシル、ニトロであ
   るか、又は任意にＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜
   ＿５シクロアルキル及びＣ＿３＿〜＿８シクロアルキル
   、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルから選ばれる１又は２個の基
   によりＮ−置換されていてもよいか又はＣ＿４又はＣ＿
   ５ポリメチレンによりジ置換されていてもよいアミノ、
   アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか；任意
   にフエニル環においてハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルコ
   キシ又はＣ＿１＿〜＿６アルキル基の１又は２個により
   置換されていてもよいフエニル又はフエニルＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル基であり； Ｒ＿７及びＲ＿８の一つはＣ＿１＿〜＿６アルキルであ
   つてそして他はＣ＿１＿〜＿６アルキルであるか又は任
   意に何れかのフエニル環においてＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又はハロゲンの１又は２
   個により置換されていてもよいフエニル又はフエニルＣ
   ＿１＿〜＿４アルキルであるか；又は Ｒ＿７及びＲ＿８は一緒になつてＣ＿２＿〜＿６ポリメ
   チレンであるか又は−Ｏ−結合が介在するＣ＿２＿〜＿
   ５ポリメチレンであり； Ｒ＿１＿１は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルコキシであり
   ；Ｒ＿１＿２は水素、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿〜
   ＿８アルキル、Ｃ＿１＿〜＿８アルコキシ、Ｃ＿１＿〜
   ＿８アルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿８アルキルスルホニル
   、Ｃ＿１＿〜＿８アルキルスルフイニル、Ｃ＿１＿〜＿
   ７アシル、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿８アルコキシカルボニ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿７アシルアミノ、ヒドロキシル、ニト
   ロであるか、又は任意にＣ＿１＿〜＿８アルキル、Ｃ＿
   ３＿〜＿８シクロアルキル及びＣ＿３＿〜＿８シクロア
   ルキルＣ＿１＿〜＿４アルキルから選択される１又は２
   個の基によりＮ−置換されていてもよいか又はＣ＿４又
   はＣ＿５ポリメチレンによりジ置換されていてもよいア
   ミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか
   ；ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又はＣ＿１＿〜
   ＿６アルキル基の１又は２個により何れかのフエニル環
   において任意に置換されていてもよいフエニル又はフエ
   ニルＣ＿１＿〜＿４アルキルである｝の基であり； Ｚは式（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） （式中ｎは２又は３であり； ｐは１又は２であり； ｑは１＿〜＿３であり； ｒは１＿〜＿３であり；そして Ｒ＿１＿３又はＲ＿１＿４はＣ＿１＿〜＿４アルキルで
   ある）の基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
2. （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｙ＾１は式（ａ）（式中ＸはＮ、ＣＨ又はＣ−Ｃ
   ＯＣＨ＿３である）の基又は請求項１で規定された式（
   ｂ）又は（ｃ）の基である〕 の請求項１記載の化合物。
3. （３）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中ｑ＾１は１又は２でありそして残りの可変基は請
   求項１及び２において規定された通りである）の請求項
   １記載の化合物。
4. （４）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中ｒ＾１は１又は２でありそして残りの可変基は請
   求項１及び２において規定された通りである）の請求項
   １記載の化合物。
5. （５）Ｙが請求項１において規定された式（ａ）（式中
   Ｒ＿４はエテル基である）のものである請求項１〜４の
   何れか一つの項記載の化合物。
6. （６）Ｙが請求項１において規定された式（ｂ）（式中
   Ｒ＿７及びＲ＿８は両者ともにメチル基である）のもの
   である請求項１〜４の何れか一つの項記載の化合物。
7. （７）Ｙが請求項１において規定された式（ｃ）（式中
   Ｒ＿１＿１は水素でありそしてＲ＿１＿２は水素又はメ
   チルである）のものである請求項１〜４の何れか一つの
   項記載の化合物。
8. （８）Ｒ＿１及びＲ＿２、又はＲ＿５及びＲ＿６、又は
   Ｒ＿９及びＲ＿１＿０が両者ともに水素である請求項１
   〜７の何れか一つの項記載の化合物。
9. （９）化合物が （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクト−３−イル）インドリジン−１−カル
   ボキサミド、 （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクト−３−イル）−３−エチルインドリジ
   ン−１−カルボキサミド、 Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−エチルインドリジン
   −１−カルボキサミド、 Ｎ−（２−メチル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
   クト−５−イル）−３−エチルインドリジン−１−カル
   ボキサミド、 （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクト−３−イル）−３−メチルインドリジ
   ン−１−カルボキサミド、 （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクト−３−イル）−３−プロモインドリジ
   ン−１−カルボキサミド、 （エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３
   ．３．１〕ノン−３−イル）−３−エチルイミダゾ〔１
   ．５−ａ〕ピリジン−１−カルボキサミド、（エンド）
   −Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
   オクト−３−イル）−３−エチルイミダゾ〔１．５−ａ
   〕ピリジン−１−カルボキサミド、 Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−エチルイミダゾ〔１
   ．５−ａ〕ピリジン−１−カルボキサミド、（エンド）
   −Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
   オクト−３−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ
   〔１．５−ａ〕ピリジン−１−カルボキサミド、 （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクト−３−イル）−３−アセチルインドリ
   ジン−１−カルボキサミド、 （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクタン−３−イル）−３，３−ジメチルイ
   ンデン−１−カルボキサミド、 （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．３．１〕ノン−３−イル）−３，３−ジメチルインデ
   ン−１−カルボキサミド、 （エンド）−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
   クト−３−イル）−３，３−ジメチルインデン−１−カ
   ルボキサミド、 〔（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２
   ．１〕オクト−３−イル〕−３，３−ジメチルインデン
   −１−カルボキシレートエステル、（エンド）−Ｎ−（
   ８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
   −３−イル）アズレン−１−カルボキサミド、 （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ．２．１〕オクタン−３−イル）３−メチルアズレン−
   １−カルボキサミド 又はこれらの塩酸塩である請求項１記載の化合物。
10. （１０）式（Ｖ） Ｙ−ＣＯＱ＿１（Ｖ） の化合物と式（VI） Ｈ−Ｌ−Ｚ＾１（VI） の化合物又はＬが０のときその反応性誘導体とを反応さ
    せ、｛式中Ｑ＿１は脱離基であり；Ｚ＾１は請求項１で
    規定されたＺであるか又はＺ（式中Ｒ＿１＿３／Ｒ＿１
    ＿４が水素化分解可能な保護基により置換される）であ
    り；そして残りの可変基は請求項１で規定された通りで
    ある｝、そしてその後に任意のＲ＿１及び／又はＲ＿２
    、Ｒ＿５及び／又はＲ＿８、Ｒ＿９及び／又はＲ＿１＿
    ０基をそれぞれ他のＲ＿１／Ｒ＿２、Ｒ＿５／Ｒ＿８、
    Ｒ＿９／Ｒ＿１＿０基に任意に転換してもよく、Ｚ＾１
    がＺ以外のときＺ＾１をＺに転換してもよく；さらに式
    （ I ）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を任意
    に形成してもよいことからなる請求項１記載の化合物を
    製造する方法。
11. （１１）請求項１記載の化合物及び製薬上許容しうる担
    体を含む製薬組成物。
12. （１２）活性治療物質として用いられる請求項１〜９の
    何れか一つの項記載の化合物。
13. （１３）偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔
    吐の治療に用いられる請求項１〜９の何れか一つの項記
    載の化合物。
14. （１４）偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔
    吐の治療用の薬剤の製造における請求項１〜９の何れか
    一つの項記載の化合物の用途。