JPS62116580A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有する置換ベンズアミド及び
ベンゾエート、その製法及び医薬品としり てゝ壬の用途に関する。

〔従来の技術〕

ヨークツバ特許公開矛９９７８Ｑ号明細書は３キヌクリ
ジニル側鎖を有しそして胃の運動性を増大させる活性を
有する一群のベンズアミドを開示している。

英国特許才２１２５３９８号明細書はキヌクリジニル側
鎖を有しそしてセロトニンＭ拮抗活性を有する一群のベ
ンズアミド及びベンゾエートを開示している。

〔発明の概要〕

構造的に異る群の化合物が見い出されその化合物は胃の
運動性の増大及び／又は抗嘔吐活性及び／又は５−ＨＴ
　　Ｍ−受容体拮抗活性を有する。

従って本発明は式（Ｉｌ 〔式中ＸはＮＨである力弓又はＡｒが式（ａｌであって
鳥が水素のとき又はＡｒが式（ｂｌの基σ）ときＯであ
り：＆は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル又【まフェ
ニル−〇　アルキルであってそのフェニル部分ハＣ１，
６アルキル、Ｃ□〜６アルコキシ又はノ・ロゲンにより
置換されていてもよく； （式中Ｒ２は０１〜．アルコキシでありしかもＲ３，Ｒ
４及び丸の一つが水素であって他の二つは水素、）・ロ
ゲン、ＣＦい　Ｃ１〜６アルコキシ、０１〜．アルキル
、０１〜６アルキルチオ、０１〜７カルボキシリツクア
シルアミノ、Ｃ１〜６アルキル５（０）。〔式中ｎは０
．１又は２である〕、ニトロであるか又はアミン、アミ
ノカルボニル又はアミンスルホニルであって任意に０１
．６アルキル、Ｃ１１，シクロアルキル、Ｃ３，８シク
ロアルキル０１〜４アルキル又はフェニルＣＸ−４アル
キル〔任意のフェニル部分は−・σゲン、ＣＦ、、Ｃ，
〜６アルキル又は０１〜６アルコキシから選ばれる１個
又は２個の基により置換されていてもよい〕から選ばれ
る１個又は２個の基により置換されていてもよいか；又
はＲ１は水素でありしかもＲｓ−Ｒ４及びＲ６は独立し
て水素、Ｃ１〜。アルキル、ヒドロキシ、Ｃアルコキシ
、００〜６アルキルチオ又はハロゲンｌ〜６ から選ばれるか：又は隣接した炭素原子上の任意の２個
は一緒になってＣ１〜２アルキレンジオキシであってオ
ニ番目のものは水素、０１〜．アルキル、０１〜．アル
コキシ又はハロゲンである）の基であるか；又は （式中ＺはＣｕｔ　、　ｏ　、　Ｓ又はＮＲ，［式中Ｒ
６は水素、Ｃアルキル、Ｃ１Ｓ７アルケニル−メチル、
フエニ１〜６ ル又ハフェニルＣ０〜４アル→−ル（ソのフェニル部分
の何れかは１個又は２個のハロゲン、ＯＦ、、Ｃ１〜６
アルコキシ又は０１〜６アルキルにより置換されていて
もよい）である〕であってＹはＣＨ又はＮであるか；又
はＺはＣＨ又はＮであってＹはＮＲａ又はＣＨＲａ　Ｃ
式中Ｒａは前記のＲ７と同様である〕であり；ＲｂはＣ
ＯＸ結合がフェニル環に結合しているとぎ存在して水素
、ノ・ロゲン、ＣＦ、、ヒドロキシ、Ｃアルコキシ又は
０１〜６アルキルから選ばれ；１〜６ ＆は水素、ハロゲン、ＣＦ、、０１〜６アルキル、Ｃ１
〜。

アルコキシ、Ｃ１，６アルキルチオ、Ｃ，２，アシル、
０１〜７アシルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルア
ミノ、Ｎ−（Ｃ，〜６アルキルスルホニル）−Ｎ　−Ｃ
，〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル
、ヒドロキシ、ニトロであるか又はアミノ、アミノカル
ボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ又
はＮ−（アミノスルホニル）−Ｃ，〜４アルキルアミノ
であって任意に０１〜６アルキル、Ｃ１〜８シクロアル
キル、Ｃ，２，シクロアルキルＣ１，４アルキル、フェ
ニル又ハフェニルＣ１〜４アルキル基から選ばｈ１コ１
　個又は２個の基によりＮ−置換されていてもよく又は
任意に０４〜．ポリメチレンによりＮ−ジ置換されてい
てもよい） の基であり、 セしてＸはしばしばＮＨである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

Ｒ，の適当な例は水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ
−プロピル、ｎ−、二級−及び三級−ブチル；フェニル
、フェニルメチル及ヒフェニルエチル（そのフェニル部
分は１個又は２個のメチル、エチル、ｎ−及びイソ−プ
ロピル、ｎ−１二級−及び三級−ブチルにより置換され
ていてもよい）：メトキシ、エトキシ及びｎ−及びイソ
−プロポキシ：ＣＦｓ、弗素、塩素又は臭素を含む。

好ましくはＲ，は水素である。

Ａｒカ式（ａ）ノ基のときＲ２がＣ１〜６アルコキシの
ときの例はメトキシ、エトキシ及びｎ−及びイソ−プロ
ポキシを含む。好ましくはＲ７はメトキシ基である。

Ｒ８，Ｒ４及びＲ３の適当な例は下記の原子及び基を含
む。水素；塩素、臭素、ＣＦ、、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−及びイソ−プロピルチオ；ホルミル、アセチル
、プロピオニル、ｎ−及びイソ−ブチリル；ホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−及び
イソ−ブチリルアミノ：メチル、エチル及びｎ−及びイ
ソ−プロピルスルホン、−スルフィニル、−チア：ニト
ロ；メトキシ、エトキシ及びｎ−及びイソ−プロポキシ
；ヒトａキシ；アミノ、アミンスルホニルであって１個
又は２個のメチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル基
により又はＣ，、Ｃ，又はＣ，シクロアルキルにより又
は任意に前述の如く置換されていてもよいベンジルによ
り置換されているもの。峙て適当なル及びＲ３基は水素
、・・ロゲン及びアミノを含みそし、て「中間基」とし
てアシルアミノ及ヒニトロであってそれらは好都合知は
対応するアミン基へ転換されうる。

特に好ましいＲ４基は４−アミン及び４−アシルアミノ
を含む。最も好ましくは瓜は４−アミンである。特て好
ましい山基は５−ハロゲン例えば５−クロａを含む。

他の群の１ヒ合物において山は水素４−ハロゲン（例え
ばクロロ）又はアミンでありそしてＲ３は５−Ｃ１〜６
アルキル５（０）ｎ（例えば５−メチルスルホニル、−
スルフィニル又は−チア）又ハｓ　−任意にアルキル化
されてもよいアミノスルホニルである。

襲が水素のとぎ山の例は・・ロゲン例えば塩素、Ｃ３〜
６アルコキシ例えばメトキシ及び０１〜６アルキル例え
ばメチルを含む。好ましくは丸は塩素又はメチルである
。

瓜の例は水素、・・ロゲン例えば塩素、ヒドロキシ及び
０１〜６アルコキシ例えばメトキシを含む。好ましくは
亀は水素又は塩素である。

Ｒ３の例は水素、−・ロゲン例えば塩素及びＣ１〜６ア
ルコキシ例えばメトキシモしてＣ１〜６アルキル例えば
メチルを含む。好ましくは山は水素、塩素又はメチルで
ある。

ＺはしばしばＮ　ＲｙでありＹはＣＨ又はＮであるか；
又は２はＮでありＲａはＲ７について規定した通りであ
る。

Ｒ７又はＲａの適当な基は水素、メチル、エチル、ｎ−
及びイソ−プロピル；プロボー２−エニル、ブドー２−
エニル、ブドー３−エニル、ｉ−メチレンプロビル及び
１−メチルプロボー２−イルを含み立体異性が存在する
どきＥ及び２の形であり：さらに１個又は２個の塩素、
臭素、ＣＦ、、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソープ
ロボキシ、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピルに
より任意に置換されていてもよいフェニル及びベンジル
を含む。

しばしばＲ？／Ｒａは水素、メチル又はエチルである。

Ｒｂが存在するとき適当な基は水素、塩素、臭素、ＣＦ
、、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソープロボキシ、
メチル、エチル、ｎ−及びインプロビルを含む。

しばしば−Ｃ０Ｘ−結合は式（ｂｌに示されている以下
余白 よ５に３位又は６位に結合している。

Ｒ６の基は水素、弗素、塩素、臭素、ＣＦ、、メチル、
エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ
、アセチル、プロピオニル、アセチルアミノ、メチルス
ルホニルアミノ、メチルスルフィニル、ヒドロキシ、ニ
トロ：そしてアミノ、アミノカルボニル、アミンスルホ
ニル、アミノスルホニ゛ルアミノ又はＮ−（アミンスル
ホニル）−メチルアミノ（任意のそれは任意に１個又は
２個のメチル基により又はシクロペンチル又はシクロヘ
キシル基により置換されていてもよく又はＣ４又はＣ，
ポリメチレンによりジ置換されていてもよい）を含み；
馬はしばしば水素又は５−フルオロである。

式（［１の化合物の製薬上許容しうる塩は従来の酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、はう酸、りん酸、硫酸セして製薬
上許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、
くえん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタ
ンスルホン酸、α−ケトゲルタール酸、α−グリセロリ
ン醗、グルコース−１−りん酸との酸付加塩を含む。

式（ｒ）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常、酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸、くえん酸、酒石酸
、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。

好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。

製薬上許容しうる塩の例は式（Ｉ）の化合物の四級化誘
導体例えば化合物Ｒ，−Ｔ（式中Ｒ，はＣ１〜、アルキ
ル、フェニル−０１％ｇアルセル又は０５〜７シクロア
ルキルでありモしてＴは酸の陰イオンに相当する基であ
る）により四級化された化合物を含む。Ｒ８の適当な例
はメチル、エチル及びｎ−及びインプロピル：そしてベ
ンジル及びフェネチルを含む。

Ｔの適当な例はハロゲン化物例えば塩化物、臭化物及び
沃化物を含む。

式（Ｉ）の化合物は又分子内塩例えば製薬上許容しうる
Ｎ−オキシドを形成しよう。

式（工１の化合物、その製薬上許容しうる塩（四級化誘
導体及びＮ−オキシドを含む）は又製薬上許容しうる溶
媒和物例えば水和物を結成しそしてこれらは式（ｘｉの
化合物及びその塩が本明細書に述べられるときに含まれ
る。

式（Ｉｌの化合物のあるものは謳うル又はプロキラル中
心を有し従って多数の立体異性体の形（鏡像異性体を含
む）で存在しうろことは勿論理解されよう。

本発明はこれら立体異性体の形（鏡像異性体を含む）の
それぞれそしてその混合体（ラセミ体を含む）を包含す
る。異った立体異性体の形は通常の方法により互に分離
されうろ。

又Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物は２種の互変異性
体の形（即ちＲ２が水素であってＹがＣＮ又Ｎでありモ
して−が水素であってＺはＮである）として存在しへる
ことも理解されよ５゜本発明はこれらの形のそれぞれそ
してその混合物を包含する。

主な互変異性体の形は通常Ｒ７が水素であるものである
。

（式中Ｒ番はＣ１〜６アルコキシであり：川はアミノ又
はＣ１〜７アルカノイルアミノであり：Ｒムはノ・ロゲ
ン又はＣ１〜６アルキルチオであり；そして残りの置換
基は式（ｔｌにおいて規定した通りである）のものであ
る。置換基について適当な例及び好ましい基は式（１）
の下の対応する置換基について記載された通りである。

式（２） （式中用はハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ又は０１〜６
アルキリであり；田は水素又はＣ１〜６アルコキシであ
り；田はハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ又は０１〜．ア
ルキルであり；そして残りの置換基は式（１１で規定し
た通りである、） の式（１）内の他の群の化合物がある。

置換基についての適当な例及び好ましい基は式（Ｉ）の
下の対応する置換基について記載された通りである。

式　　＜ｙ＞ （式中置換基は式（Ｉ）で規定した通りである）の式（
Ｉ）内の他の群の化合物がある。

置換基に関する適当な例及び好ましい基は式（Ｉ）の下
の対応する置換基について記載された通りである。

本発明は文武　（支） ＡｒＧ　　　　　　（Ｖｌ の化合物と式　（Ｖｌ） の化合物とを反応させ〔式中ＧはＣ０Ｑ（式中Ｑは脱離
基である）でありＬはＮＨ，又はＯＨ又はその反応性誘
導基であり残りの置換基は前記同様である〕：次に任意
に任意のＲ２，烏、　Ｒ４，Ｒ６，Ｒ６・Ｒａ及びＲｂ
基をそれぞれ他のＦＬｔ　、Ｒｓ　−Ｒ４−Ｒｉ　−Ｒ
ｅＲａ及びＲｂ基を転換してもよくそして任意に式（１
１の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を形成しても
よいことよりなる式（ｒ）の化合物を展進する方法を提
供する。

求核基により置換されうる脱離基Ｑの例はハロゲン例え
ば塩素及び臭素、ヒドロキシ、カルボキシリックアシル
オキシ例えば０１〜４アルカノイルオキシ又はＣ１〜４
アルコキシカルボニルオキシ及び活性化ヒドロカルビル
オキシ例えばペンタクロロフェノキシを含む。

文武（■においてＧがＣＯＱでありＡｒが式（ｂｌのも
のでありモしてＺがＮＨであるとき窒素へテロシクルは
脱離基（即ちＧ′ｂ″−ＣＯ，Ｈである式（■の化合物
と塩化チオニルとの反応により得られるもの）として働
きジインダシＤ　（２，３−ａ　、　２’、　３’−ｄ
〕噌７，１４−ジオンを得る。

もし基Ｑが・・ロゲン化物のとき反応は好ましくは不活
性の非ヒドロキシリック性溶媒例えばベンゼン、ジクロ
ロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン（Ｔ）ｉＦ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
　）中で極端ではない温度で行われる。それは又好まし
くは酸受容体例えば有機塩基特に三級アミン例えばトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン又はピコリ
ン（その成るものは又溶媒として働く）の存在下で行わ
れる。又酸受容体は無機物例えば炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウム又は炭酸カリウムである。Ｏ°〜１００℃特
に１０〜８０℃の温度が適当である。

もし基Ｑがヒドロキシのとき反応は一般に不活性非ヒド
ロキシル性溶媒例えばジクロロメタン、ＴＨＦ又はＤＭ
Ｆ中で任意に脱水剤例えばカルボジイミド例えばジシク
ロへキシルカルボジイミドの存在下で行われる。反応は
任意の極端ではない温度例えば−１０〜１００℃例えば
０〜８０℃で行われよう。一般に反志温度が高いと活性
化合物は少（なり一方温度が低いと活性化合物は多くな
る。

基Ｑがカルボキシリックアシルオキシならば反応は好ま
しくはＱがノ・ロゲン化物のときの反応と実質的に同一
のやり方で行われる。アシルオキシ脱離基の適当な例は
Ｃ１〜４アルカノイルオキシ及びＣアルコキシカルボニ
ルオキシを含み、その場１〜４ 合反応は好ましくは酸受容体例えばトリエチルアミンの
存在下極端ではない温度例えば常温で不活性溶媒例えば
ジクロロメタン中で行われる。０１〜４アルコキシカル
ボニルオキシ脱離基はＱがヒドロキシである対応する化
合物を０１〜４アルキルクロロホルメートにより処理す
ることによりその場で発生しよう。

もし基Ｑが活性化ヒドロカルビルオキシならば反応は好
ましくは不活性極性溶媒例えばジメチルホルムアミド中
で行われる。又活性化ヒドロカルビルオキシ基はペンタ
クロロフェニルエステルでありそして反応は常温で行わ
れるのが好ましい。

脱離基Ｑが前述の如き窒素へテロシクルのとき反応はＱ
が−・ロゲン化物のときと同様なやり方で行われる。

ＬがＯＲ又はその反応性誘導基であるとき反応性誘導基
はしばしば塩例えばリチウム塩である。

本発明の化合物の製薬上許容しつる塩は従来の如く形成
されよう。

塩は例えば式（■）の塩基性化合物と製薬上許容し５る
有機又は無機酸との反応により形成されよう。

他のＲｔ、Ｒ３−Ｒ４，Ｒ４，Ｒ４，Ｒａ又はｂ基へ転
換させうるＲ４　＋　Ｒｓ　＃　Ｒ４ｐ　ＦＬ４ｅ　Ｒ
ｅ　ｅ　Ｒａ又はＲｂ基を含む式（りの化合物が有用な
新規な中間体であることは明らかであろう、多数のこの
ような転換は式（Ｉｌの目的化合物ばかりでなく、下記
の如くその中間体について可能である。

（１）水素置換基はニトロ化によりニトロ置換基へ転換
し５る： （１）二）口置換基は還元によりアミノ置換基へ転換し
５る； Ｇ１１）　Ｃ工〜、アシルアミノ置換基は脱アシル化に
よりアミン置換基へ転換しうる； θＶ）アミノ置換基はカルボン酸誘導体とのアシル化に
よりＣ１〜４アシルアミノ置換基へ転換し５る；（■）
水素置換基は−・ロゲン化により−・ロゲン置換基へ転
換しうる； ｆｖＤ　Ｃ，〜６アルキルチオ又はＣエル６アルキルス
ルフイニル置換基は酸化によりそれぞれ０１〜６アルキ
ルスルフイニル又はＣ１５，アルキルスルホニル置換基
へ転換しうる； （ｖｉｉ）アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニ
ル、アミノスルホニルアミノ又はＮ−（アミノスルホニ
ル）　−Ｎ　−Ｃ１〜４アルキルアミノ置換基はＮ−ア
ルキル化により０１〜６アルキル、Ｃ１〜８シクロアル
キル、０１〜４アルキル又はフェニルＣ１〜４アルキル
基（任意のそのフェニル基は）・ロゲン、トリフルオロ
メチル、０１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びニ
トロから選ばれる１個以上の基により置換されるか、又
はＣ４〜、ポリメチレンによりジ置換されていてもよい
）から選ばれる１個又は２個の基により置換された対応
する置換基へ転換しうる：０！ｎ）アミノ置換基はＣ１
〜６アルキルスルホニルクロリド又はジ置換アミノスル
ホニルクロリドとのアシル化により前記の如く任意にＮ
−置換されてい−（モヨいＣ８〜、アルキルスルホニル
アミノ基又はアミノスルホニルアミノ基へ転換しうる：
Ｑｘ）０１〜４アルキルアミノ置換基はＣ１〜６アルキ
ルスルホニルクロリド又はジ置換アミノスルホニルクロ
リドとのアシル化により前記の如く任意にＮ−置換され
ていてもよいＮ−（Ｃ，〜６アルキルスルホニル）　Ｎ
　−Ｃ１〜４アルキルアミノ基又はへ−（アミンスルホ
ニル）Ｎ　−Ｃ１〜４アルキルアミノ基罠転換てをつく
していない。

（１）に関してニトロ化は周知のやり方により行われる
。

（ＩＩ）Ｋ関して還元はニトロアニソールをアミノアニ
ソールへ還元するのに適した試薬により行われる。

ＣＩｌ＋）に関して脱アシル化は塩基例えばアルカリ金
属水酸化物による処理により行われる。

（ｌｖ）　＋　（ｖｌｉ＋）及び（ＩＸ）に関しアシル
化はアシル化剤例えば対応する酸又は酸塩化物により行
われる。

ホルミル化は遊離の酸により行われる。

（■）に関し・・ロゲン化は従来の・・ロゲン化剤によ
香酸の存在下非水性溶媒例えば塩素化炭化水素中又は可
溶性強無機酸化物例えばアルカリ金属過マンガン酸化物
の存在下水中で又は水性過酸化水素中で常温より低い温
度で行われる。

この方法は又側鎖のＮ一部分をＮ−酸化しそして適当な
注意が当業者により日常的にとられうることは理解され
よ５゜ （ｖｉＤに関しアルキル化は従来の条件下で対応するア
ルキル化剤例えば塩化物又は臭化物により行われる。

任意のこれらの転換を行５前に他の置換基への作用はも
しあれば考慮しなげればならずそして適切な試薬が必要
な予防策の採用とともに選択されねばならない。例えば
１個以上の窒素原子が予め保護されないならばＯ−アル
キル化及び０−アシル化は又それぞれＮ−アルキル化及
びＮ−アシル化生成物を生成しよう。これはプロトン化
する強酸例えばトリフルオロ酢酸中でアルキル化又はア
シル化の反応を行いそれにより１個以上の窒素原子を保
護することにより都合良く行われよう。

ＬがＯＨである式（ｖ）及び（９）の化合物は周知であ
るか又は周知の化合物から又はそれに類似の方法罠より
製造されつる。

ＬがＮＨ２である式■の化合物は本発明の一つの面を形
成する。

ＬがＮＨ，である式（至）の化合物は水素化物還元剤例
えばＬ　ｓ　Ａ　ｌ　ｂによる還元により対応するシア
ン化合物から；又は活性型例えばメシレート又はクロロ
誘導体への転換次にアンモニアによる求核置換により対
応するＬがＯＨである化合物から製造されよう。

本発明の化合物は胃の運動性増大及び／又は抗嘔吐活性
及び／又は５−ＨＴ拮抗活性を有する。

冑の運動性増大活性を有する化合物は障害例えば遅延性
胃内容排出、消化不良、鼓張、食道逆流及び消化性潰瘍
の治療に有用である。５−ＨＴ拮抗活性を有する化合物
は偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は細胞毒剤
又は放射線により誘導された悪心及び嘔吐の治療に有用
である。細胞毒剤の例はシスプラチン、ドキソルビシン
及びシフる可能性を有しよう。

その５−）ｉＴ拮抗活性のために興味のある式（１１の
化合物はＡｒが式（ａｔのものであって山が水素である
か又はＡｒが式（ｂ）のものである式（ｒ）の化合物で
ある。その冑の運動性の増大活性及び抗嘔吐活性のため
に興味のある式（Ｉ）の化合物はＡｒが式（ａｌのもの
であってＲ７がＣ１〜６アルコキシである式（Ｉ）の化
合物である。

本発明は文武（Ｚｌの化合物又はその製薬上許容し５る
塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を提供
する。

これらの組成物は混合九より製造されそして経口又は非
経口投与に適当に適合されそしてそれ自体で錠剤、カプ
セル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再溶解しうる
粉末、注射用又は泥流用溶液又は懸濁液又は廃剤の形で
あろう。それらが一般的な用途に一層好都合であるので
経口で投与し５る組成物が好ましい。

経口投与用の錠剤及びカプセルは一般に単位投与の形で
提供されそして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希
釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料及び湿潤
剤を含む。錠剤は周知の方法で例えば腸溶性コーティン
グによりコーティングされよう。

使用に適した充填剤はセルロース、マンニトール、ラク
トース及び他の同様な剤を含む。適当な崩壊剤はでん粉
、ポリビニルポリピロリドン及びでん粉酵導体例えばす
）　＋７ウムでん粉グソコラートを含む。適当な滑沢剤
は例えばステアリン酸マグネシウムを含む。

適当な製薬上許容しうる湿潤剤はす）　ＩＪウムラウリ
ルサルフエートを含む。経口液剤は例えば水性又は油性
の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロツブ又はエリキシ
ルの形であるか又は使用前に水添加物例えば懸濁剤例え
ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ススアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食
用脂肪、乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエ
ート又はアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含む）例
えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油性エステル例
えばグリセリンのエステル、プロピレングリコール又は
エチルアルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所
望ならば従来の香料又は着色剤を含むだろう。

経口液剤は通常水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジ
ョン、シロップ又はエリキシルの形カ又は使用前に水又
は他の適当な媒体により再溶解し５る乾燥生成物として
提供される。このような液剤は従来の添加物例えば懸濁
剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含む）、保存剤及び
香料又は着色剤を含むだろう。

経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法により製
造されよう。混合操作の繰返しは多量の充填剤を用いる
これらの組成物全体に活性剤を分布させるの洗用いられ
よう。このような操作は勿論周知である。

非経口投与のために本発明の化合物及び滅菌媒体を含む
液状単位投与の形が製造される。媒体及び濃度に応じて
化合物は懸濁又は溶解されうる。

非経口溶液は通常化合物を媒体に溶解し滅菌ｐ過しそし
て適当なバイアル又はアンプルに充填しそしてシールす
ることにより製造される。

有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバッファー
剤は又媒体に溶解される。安定剤を増大するために組成
物はバイアルに充填された後に凍結されそして水を真空
下除去する。

非経口懸濁液は実質的に同じ方法で製造されるがただし
化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌媒
体に懸濁される前に酸化エチレン洗曝すこと釦より滅菌
される。有利には界面活性剤又は湿潤剤は組成物に含ま
れて本発明の化合物の均一な分布を助ける。

本発明はさらに有効量の式（ＩＩの化合物又はその製薬
上許容しうる塩を投与することよりなるは乳動物例えば
ヒトの欠陥のある胃腸の運動性及び／又は嘔吐及び／又
は偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は放射線又
は細胞毒剤により誘発された悪心及び嘔吐に関する障害
を治療又は予防する方法を提供する。

前述された障害を治療するのに有効な量は本発明の化合
物の相対的な有効性、治療される障害の性質及び程度及
びは乳動物の体重に依存する。

しかし７ＱＩＫｇの成人用の単位投与は通常本発明の化
合物を０．５−１０００Ｉｎ９例えば１〜５００ｒｎ９
含むだろう。単位投与は１日１回以上例えば１日２゜３
又は４回一層普通には１日１〜３回投与されて約０．０
０１〜５０９／ゆ／日一層普通には０．００２〜２５〜
／に９７日の範囲内である。

有害な毒性掌上の作用は任意の前述の投与量範囲で示さ
れない。

本発明は又活性のある治療物質として用いられる特に欠
陥のある胃腸の運動性及び／又は嘔吐及び／又は偏頭痛
、群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は放射線又は細胞毒
剤により誘発された悪心及び嘔吐に関する障害の治療に
用いられる式（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容しつる
塩を提供する。

〔実施例〕

下記の実施例は式（Ｉｌの化合物の製造を説明し、下記
の参考例は中間体の製造を説明する。

参考例１ 匡）３−アミノメチル　キヌクリジン（Ｄｌ）３−シア
ノキヌクリジン（３，０，９）の溶液を乾燥ＴＨＦ　（
２５０ゴ）中のＬｉＡｌ＆　（Ｌ　”　！りの撹拌した
懸濁液に加えそして反応物を３時間還流加熱した。反応
物を冷却して水（Ｉ　ｍＡ’　）、２．５ＮＮａＯＨ溶
液（１，５ｍ）そして水（２，５ｔｎ！　）を注意深く
加えそして固体を戸去した。ろ液を蒸発すると油として
表題化合物Ｄ　１（３，１ｆｉ　）を得た。

実施例１ （＊）４〜アセトアミ′ドー５−クロＩ：ｌ−２−メト
キシ−Ｎ−（３〜キヌクリジニルメチル）ベンズアミ　
　ド　（Ｅ　　１　　） ０℃のトルエン（２００＋１１４）中の４−７セトアミ
ドー５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリド（５
，３，９）の撹拌した溶液をトルエン（５０ν）中のＤ
Ｉ（２，８！Ｉ）及びトリエチルアミン（３ｄ）の溶液
により処理した。反応混合物を３時間室温で撹拌し２．
５Ｎ　　ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ　）罠より洗いそして
水性層をＥｔＯＡｃ（１ｏ　ｏ　ＭＪ）罠より再抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥（＆ＣＯ，）　Ｌ、蒸発
乾固して油として表題化合物（Ｅｌ）を得た。

ｎ、ｍ、ｒ、（δ、　ＣＤＣＩ、　、　６０ＭＦｉｚ　
）８．２９（Ｓ、ＩＨ） ８．１８（Ｓ、ＩＨ） ８．１０−７．５０（ｍ、２Ｈ） ３．９８（Ｓ、３Ｈ） ３．７０−３．２５（ｍ、　２Ｈ） ３．２０−１．２０（ｍ、１５Ｈ，２，２６，Ｓ、３Ｈ
を含む）実施例２ （：１ｊ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３−キヌクリジニルメチル）ベンズアミドエタノール
（２３ｍｊ）及び水（５ｍｌ）中のＥｌ（３ｇ）及び水
散化ナトリウム（０，６ｇ）の溶液を３時間還流加熱し
た。溶媒を蒸発させそして残渣を酢酸エチルに抽出した
。有機抽出物を濃縮しモしてカラムクロマトグラフィ〔
アルミナ、ブロックマン（Ｂｒｏｃｋｍａｎ　）、グレ
ード■、Ｃ）ｉｃｌ、）Ｉｃより精製して表題化合物Ｅ
　２　（１，２，９）を得た。融点１７１〜３℃（Ｅｔ
ＯＡｃ／ベトロール）。

ｎ、ｍ、ｒ、（δ＃　（１’ｌ）Ｃ’　１３　ｓ　７９
−５ＭＨｚ　）８．１０（Ｓ、１）１） ７．８０−７．５０（ｍ、　１）１） ６．３０（Ｓ、ＩＨ） ３．８８（Ｓ、３Ｈ） ｓ、４４（ｄｄ、ｚＨ） ３．２５−２．２５（ｍ、６Ｈ） ２．１０−１．２０（ｍ、６Ｈ） 実施例３ Ｎ−（３−キヌクリジニルメチル）−１−メチル−イン
ダゾール−３−カルボキサミド表題化合物を適当な酸塩
化物と参考例１の化合物と反応させることにより実施例
１に記載されたのと同様な方法で製造した。（融点１３
５〜６℃）。

薬理学上のデータ １、　ラットにおける胃内圧力 胃内の圧力の変化は恒久的な冑のフイスチューラを経て
胃のルーメンにそう人された生理食塩水を満したカテー
テルを用いて絶食した意識のある抑制されたラットから
記録された。カテーテルを生理学的圧カドランスデュー
サーに接続しそして圧力の変化を通電ワイヤーペンレコ
ーダーに記録した。活性の指標は１０分の期間中圧力の
波の平均の高さを測定することＫより得られた。４回の
これらの期間の値は投与前及び化合物又は媒体による投
与後４０分の期間について自然発生的な活性の評価中に
得られた。

スチューデントのｒｔＪテストを処置前後の活性につい
て得られた平均値に適用した。１０頭の動物の群をそれ
ぞれの処置に用いた。

実施例２の化合物は０．２５■／に９ｓ、ｃ、の投与Ｂ
ｅｚｏ　１ｄ−Ｙａｒ　ｉ　ｓｃｈ　）反射の拮抗作用
化合物を下記の方法により麻酔したラットにおける５−
ＨＴにより生ずる７オン一ベゾルドーヤーリツシユ反射
の拮抗作用について評価した。

オスのラット（２５０−３５０ｇ）をフレタン（１，２
５ｇ／に腹腔内）Ｋより麻酔させそして血圧及び心拍数
をフオザール（Ｆｏｚａｒｄ）　Ｊ、Ｒ１ら「ジエー・
カルデイオバスク・ファーマコル（Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖ
ａｓｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏ１月１２２９〜２４５（１９
８０）により記載されたように記録した。５−ＨＴの最
大下投与量（通常６μｓ／ユ）を静脈内経路により繰返
し与えそして心拍数の変化を定量した。化合物を静脈内
に投与しモして５−ＨＴにより生じたレスポンスをコン
トロール・レスポンスの５０％に低下させるのに必要な
濃度（Ｅ　Ｄｓ。）を次忙求めた。

実施例２の化合物は５６２±２．３μＩ／に９のＥＤ関
値を有した。

自発手続補正書 昭和６１年１１月１４日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中ＸはＮＨであるか；又はＡｒが式（ａ）であつて
   Ｒ＿２が水素のとき又はＡｒが式（ｂ）の基のときＯで
   あり； Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、フェニル又は
   フェニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであつてそのフェニ
   ル部分はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   コキシ又はハロゲンにより置換されていてもよく； Ａｒは式（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中Ｒ＿２はＣ＿１＿〜＿６アルコキシでありしかも
   Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５の一つが水素であつて他の二
   つは水素、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿〜＿６アルコ
   キシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６、アル
   キルチオ、Ｃ＿１＿〜＿７アシル、Ｃ＿１＿〜＿７カル
   ボキシリックアシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルＳ
   （Ｏ）＿ｎ〔式中ｎは０、１又は２である〕、ニトロで
   あるか又はアミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホ
   ニル（これらの基は任意にＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ
   ＿３＿〜＿８シクロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロア
   ルキルＣ＿１＿〜＿４アルキル又はフェニルＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル〔任意のフェニル部分はハロゲン、ＣＦ＿
   ３、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル又はＣ＿１＿〜＿６アルコ
   キシから選ばれる１個又は２個の基により置換されてい
   てもよい〕から選ばれる１個又は２個の基により置換さ
   れていてもよい）であり；又はＲ＿２は水素でありしか
   もＲ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は独立して水素、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
   シ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ又はハロゲンから選ば
   れるか；又は隣接した炭素原子上の任意の２個は一緒に
   なつてＣ＿１＿〜＿２アルキレンジオキシであつて第三
   番目のものは水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルコキシ又はハロゲンである） の基であるか；又は Ａｒは式（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中ＺはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ＿７〔式中Ｒ＿７
   は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿７アル
   ケニル−メチル、フェニル又はフェニルＣ＿１＿〜＿４
   アルキル（そのフェニル部分の何れかは１個又は２個の
   ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又はＣ
   ＿１＿〜＿６アルキルにより置換されていてもよい）で
   ある〕であつてＹはＣＨ又はＮであるか；又はＺはＣＨ
   又はＮであつてＹはＮＲａ又はＣＨＲａ〔式中Ｒａは前
   記のＲ＿７と同様である〕であり； ＲｂはＣＯＸ結合がフェニル環に結合しているとき存在
   して水素、ハロゲン、ＣＦ＿３、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルコキシ又はＣ＿１＿〜＿６アルキルから選ば
   れ； Ｒ＿６は水素、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿７アシル、Ｃ＿１＿〜＿７ア
   シルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニルアミノ
   、Ｎ−（Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ
   ＿１＿〜＿４アルキルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   スルフィニル、ヒドロキシ、ニトロであるか又はアミノ
   、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホ
   ニルアミノ又はＮ−（アミノスルホニル）−Ｃ＿１＿〜
   ＿４アルキルアミノ〔これらの基は任意にＣ＿１＿〜＿
   ６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿８シクロアルキル、Ｃ＿３＿
   〜＿８シクロアルキルＣ＿１＿〜＿４アルキル、フェニ
   ル又はフェニルＣ＿１＿〜＿４アルキル基から選ばれた
   １個又は２個の基によりＮ−置換されていてもよく又は
   任意にＣ＿４＿〜＿５ポリメチレンによりＮ−ジ置換さ
   れていてもよい〕である） の基であり、 そしてＸはしばしばＮＨである｝ の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
2. （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿２＾１はＣ＿１＿〜＿６アルコキシであり、
   Ｒ＿４＾１はアミノ又はＣ＿１＿〜＿６アルカノイルア
   ミノであり、Ｒ＿５＾１はハロゲン又はＣ＿１＿〜＿６
   アルキルチオでありそしてＲ＿１は特許請求の範囲第（
   １）項で規定した通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿２＾１がメトキシでありＲ＿４＾１がアミノ
   でありそしてＲ＿５＾１が塩素又は臭素である特許請求
   の範囲第（２）項記載の化合物。
4. （４）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿６、Ｘ、Ｙ及びＺは特許請求の範囲
   第（１）項で規定した通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿６が水素又は５−フルオロでありＹがＣＨ又
   はＮでありそしてＺがＮＲ＿７（式中Ｒ＿７は特許請求
   の範囲第（１）項に規定した通りである）である特許請
   求の範囲第（４）項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿１が水素である特許請求の範囲第（１）〜（
   ５）項の何れか一つの項記載の化合物。
7. （７）化合物が４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
   −Ｎ−（３−キヌクリジニルメチル）ベンズアミド又は
   その製薬上許容しうる塩である特許請求の範囲第（１）
   項記載の化合物。
8. （８）式（Ｖ） ＡｒＧ（Ｖ） の化合物と式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物とを反応させ〔式中−ＧはＣＯＱ（式中Ｑは脱
   離基である）でありそしてＬはＮＨ＿２又はＯＨ又はそ
   の反応性誘導基でありそして残りの置換基は特許請求の
   範囲第（１）項で規定した通りである〕； そして次に任意に任意のＲ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿
   ５、Ｒ＿６、Ｒａ及びＲｂ基をそれぞれ他のＲ＿２、Ｒ
   ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿４、Ｒａ及びＲｂ基へ転換
   してもよくそして任意に式（ I ）の得られた化合物の
   製薬上許容しうる塩を形成してもよいことよりなる特許
   請求の範囲第（１）項に規定した式（ I ）の化合物又
   はその製薬上許容しうる塩を製造する方法。
9. （９）ＬがＮＨ＿２である特許請求の範囲第（８）項記
   載の式（VI）の化合物。
10. （１０）特許請求の範囲第（１）項記載の式（ I ）の
    化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しう
    る担体よりなる製薬組成物。
11. （１１）任意の実施例に関して実質的に記載された特許
    請求の範囲第（１）項記載の化合物。