JPS63284130A - アンギオテンシン変換酵素抑制剤を含む知覚機能喪失抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアンギオテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥと略
す）抑制剤を用いる知覚機能喪失抑制剤ならび蚤こその
抑制方法、更に詳しくは、ホスホネート置換アミノ酸も
しくはイミノ酸またはそれらの塩（たとえばＳＱ２９８
５２）を補乳動物蚤こ長期にわたって投与することによ
り、哺乳動物の各種タイプの痴呆が伴う知覚機能（記憶
力を含む）の喪失を抑制するための薬剤および方法に関
する。

本発明は上述の抑制方法に用いる薬剤を提供するもので
あり、該薬剤はホスホネート置換アミノ酸もしくはイミ
ノ酸またはそれらの塩であるＡＣＥ抑制剤で構成され、
その治療上有効量を哺乳動物に対し長期間にわたり全身
投与、たとえば経口または非経口投与して、該投与期間
中の知覚機能の喪失を抑制することにより、哺乳動物の
長期にわたる知覚機能（たとえば記憶力、注意力、集中
力および知識力〕の喪失を抑制したり、あるいはアルツ
ハイマー病または他の痴呆病を治療もしくはその進行を
遅延させることができる。

本発明の薬剤は、老人期や初老期に起る初期変性痴呆（
たとえばアルツハイマー病、ピック病およびピンスワン
ゴー病）の治療もしくは進行遅延、および動脈硬化性痴
呆などの血管性痴呆（多発ＷＭ痴呆やビンスワンゴー病
を含む）の治療もしくは進行遅延に有用である。

本発明で用いるＡＣＥ抑制剤としては、たとえばＵ．Ｓ
．特許第４４５２７９０号に記載のホスホネート置換ア
ミノ酸もしくはイミノ酸またはそれらの塩が挙げられ、
その中で下記式の（Ｓ）　−　１　−〔６−アミノ−２
−〔〔ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル〕オキシ〕−１−オキンヘキシル）−Ｌ−プロリン（
ＳＱ２９８５２）が好ましい。

またカラニュスキーらのＵ、Ｓ、特許第４４５２７９０
号に、下記式のホスホネート置換アミノ酸もしくはイミ
ノ酸およびそれらの塩であるＡＣＥ抑制剤に関する発明
が記載されている。

Ｒ，−Ｐ−０−ＣＨ−Ｃ−Ｘ Ｒ３ 〔式中、Ｘが式： または　−Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＲ６ Ｉ ２１Ｒ２２ のイミノ酸またはアミノ酸残基； Ｒ４は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒドロキ
シ、−ＮＨ−Ｃ−低級アルキル、アジド、アで示される
置換１−もしくは２−ナフチル、１−もしくは２−ナフ
チルオキシ、−８−低級置換１−もしくは２−ナフチル
チオ； １−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級ア（Ｒ１
１）ｐ Ｒ８はそれぞれ同一もしくは異なってハロゲンまたはＹ
−Ｒ１４； Ｒ９，Ｒ９′、ＲｌｏおよびＲ１ｏ′　　はそれぞれ個
別に力Ｒ１１は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アル
キルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、フェニル、フェノ午シ、フェニルチ
オまたはフェニルメチル；Ｒ１２は水素、炭素数１〜４
の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素
数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍは０．１．２または３； ｐは１．２または３（但しＲ□１またはＲ１２が水素、
メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである場合、
ｐは１より大）； Ｒ１３は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙは
酸素または硫黄； （Ｒ１１）ｐ 合して構成される非置換５〜６員環式基、あるいは１個
ないしそれ以上の環形成炭素原子が低級アルキル（炭素
数１〜４）置換基またはジ低級アルキル（炭素数１〜４
）置換基を有する置換５〜６員環式基； Ｒ２１ハ水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニ
ルまたは−（ＣＨ２）℃　　・ 、−（ＣＨ２）ｒべ）ＯｏＨ。

−（ＣＨ２）ｒ−３Ｈ、−（ＣＨ２）、−３−１氏級ア
ル午ル、−（ＣＨ２）、−Ｃ−ＮＨ２ｉ ｒは１〜４の整数 Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル、アミノアルで、ｑは
０または１〜７の整数、Ｒ１□およびｐは前記と同意義
； Ｒ１９およびＲ２Ｏはそれぞれ個別に水素、低級アルキ
ル、ハロ置換低級アルキル、 （Ｒ１１）ｐ で、ｍ　、　Ｒ１□およびｐは前記と同意義層Ｒ２は水
素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキＯＨ＋ −（ＣＨ２）、−５ｆ（、−（ＣＨ２）、−５−低級７
　／ｌ／　−１−／Ｌ／、で、ｒは前記と同意義； Ｒ３およびＲ６はそれぞれ個別に水素、低級アルキル、
ベンジル、ベンズヒドリル、アルカｌ全１ｍイオン（た
とえばＬｉ、ＮａまたはＫ）または−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ
１６”Ｃ’、Ｒ１５ハ水素、低Ｒ７ル＋　／ｌ／、シク
ロアルキルまたはフェニル、Ｒ１６は水素、（１１ｆ級
アルキル、低級アルコキシまたはフェニル、またはＲ１
５とＲ１６は合して−（ＣＨ２）２−１−（ＣＨ２）３
−、−ＣＨ＝ＣＨ−１またはＲ１７は低級アルキル、ベ
ンジルまたはフェネチル；および Ｒ１８は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ルである〕 本発明を実施する場合、上記ＡＣＥ抑制剤を咽乳動物（
たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）に投与さ
れてよ（、またそれ自体を錠剤、カプセル剤、エリキシ
ル剤または注射液剤などの通常の全身性剤形で配合する
ことができる。また、かかる剤形に、必要な担体物質、
賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマ
ンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸ナトリウム）等を配合してもよい。

経口剤形が好ましいが、非経口剤形も十分満足できるも
のである。

かかる全身投与製剤において、１日１回乃至４回当り約
０．１〜５００ｑ、好ましくは約１〜１００■の単一ま
たは分割用量を、上記の全身性剤形で、長期間、すなわ
ち、知覚機能喪失の抑制を持続させる間にわたって投与
することができる。かかる持効性放出形態の剤形は、上
記用量で２週毎、毎週、毎月の割合で付与してもよく、
また他の投与間隔も採用しつる。最小限の薬効を得るに
は、少なくとも１週間の投与期間が必要である。

なお、添付図面は、雄ラットにおいてＩ　Ｑ　／　ｋｑ
、１０１ｓｌ／ｋＱまたは３０ｍｇ／ｋＱノＳＱ２９８
５２および食塩水を腹腔内に注射投与した後１時間（こ
応答するシャツトル（５ｈｕｔｔｌｅ　）回避の平均割
合（％）と治療日数の関係を表わすグラフである。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 経口投与に適した知覚機能喪失抑制用５Ｑ２９８５２製
剤を以下に示す。

それぞれ１００ｍｇの（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−
（［ヒドロキシ〔４−フェニルブチル〕ホスフィニル］
オキシ−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリンを含有す
る１０００個の錠剤を、下記成分から製造する。

（Ｓ）　−１−（６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシー１−オキソ
ヘキシル）−Ｌ−プロリン（ＳＱ２９８５２）　　　　
　　　　　　　　・・・・・・・・・１００ｇコーンス
ターチ　　　　　　　　・・・・・・・・・　５０ｇゼ
ラチン　　　　　　　　　　・・・・・・・・・　７．
５ｇアビセル（微結晶セルロース）・・・・・・・・・
　２５ｇステアリン酸マグネシウム　　　・・・・・・
・・・　２．５ｇ上記５Ｑ２９８５２およびコーンスタ
ーチをゼラチン水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉
砕して微粉末とする。アビセル、次いでステアリン酸マ
グネシウムを加えて、混合し顆粒化する。これをタブレ
ット成形機で打錠して、それぞれ１００ｑの活性成分を
含有する知覚機能喪失抑制用の錠剤１０００個を得る。

実施例２ 実施例１において、ＡＣＥ抑制剤の５Ｑ２９８５２の代
わりに（±）−１−［２−〔（ヒドロキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキンプ口ピ
ル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩を用いる以外は同様
にして、それぞれ１００ｑの活性成分を含有する知覚機
能喪失抑制用の錠剤１０００個を製造する。

実施例３ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｙｌ−（（
Ｓ）−２−Ｃ（（（±）−１−ベンゾイルアミノ）−３
−フェニルプロピル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オ
キソプロピル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩（ＡＣ−
Ｂ抑制剤・）・・・・・・・・・２００ラクトース　　
　　　　　　　　　　・・・・・・・・・１００アビセ
ル　　　　　　　　　　　・・・・・・・・・１５０コ
ーンスターチ　　　　　　　　　・・・・・・・・・　
５０ステアリン酸マグネシウム　　　　・・・・・・・
・・　　５上記酸分から、それぞれ２００■のＡＣＥ抑
制剤を含有する１０００個の錠剤を製造する。すなわち
、ＡＣ’ｌＥ抑制剤、ラクトースおよびアビセルを混合
し、これにコーンスターチをブレンドする。ステアリー
ン酸マグネシウムを加える。乾燥混合物をタブレット成
形機で打錠して、それぞれ２００１ｆｔｇの活性成分を
含有するｔｏｏｏ個の錠剤（５０５１ｍｇ）を得る。か
かる錠剤に、着色剤としてイエロー１！６含有レーキを
含むメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ　１５　
）溶液をコーティングする。得られる錠剤は、知覚機能
喪失の抑制に有用である。

実施例４ それぞれ２５ＯＮ４のＡＣＥ抑制剤を含有するツーピー
ス＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分混合物を充填す
る。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　　里（±）−１
−（２−［［［（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ］メトキシ）（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕オキシ〕−１−オキップ口ピル〕−Ｌ−プロリン　　
　　　・・・・・・・・・２５０ステアリン酸マグネシ
ウム　　　・・・・・・・・・　　７ＵＳＰラクトース
　　　　　　　　°°−゛−°１９３得られるカプセル
剤は、知覚機能喪失の抑制に有用である。

実施例５ 知覚機能喪失の抑制６ご用いる注射液を、以下の手順で
製造する。

５Ｑ２９８５２　　　　　　　　　・・・・・・・・・
５００■メチルパラベン　　　　　　　・・・・・・・
・・　　５１１Ｉｇプロピルパラベン　　　　　　・・
−・・・・・・　　１１１ｇ塩化ナトリウム　　　　　
　　　・・・・・・・・・　２５Ｉ注射用水（ｑｓ、）
　　　　　　　　・・・・・・・・・　　５１上記５Ｑ
２９８５２、保存剤お・よび塩化す）　ＩＪウムを３１
の注射用水に溶解し、次いで注射用水で容量を５１とす
る。溶液を殺菌フィルターで濾過し、これを殺菌バイア
ルに無菌充填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは
、１００＃の活性成分／　ｍｌ濃度の注射液５−を含有
する。

実施例６ 実施例１において、５Ｑ２９８５２の代わりに（±）−
１−（２−（（ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロ
リン・ジナトリウム塩を用いる以外は同様にして、知覚
機能喪失抑制用錠剤を製造する。

実施例７ 知覚力および知覚障害を改善する５Ｑ２９８５２（ＡＣ
Ｅ抑制剤）の薬効を実証するため、下記実験を行った。

［／１Ｊマウス習性テストにおける基礎動作の改善能力
およびスフポラミン障害の拮抗能力に関する実験 方法 以下に記載の黒：白テストボックスを用いる操作に従っ
て実験を行った。雄のアルピノ（ＢＫＷ）マウス（初期
体重２５〜３０．ｐ）を使用した。

収容カゴには、１０匹単位の群でマウスを収容し、食物
と水については自由に与えた。マウスを各１２時間の明
暗サイクル下に保持し、午前８時に明りを消し、午後８
時に明りをつけた。

テストボックスは頂部を開放したボックス（４５Ｘ　２
７　Ｘ　２７　ｃａ）であって、面積の４０％を黒（塗
り、かつ暗赤色光で照明し、他の領域を白（塗り、かつ
ボックスの上１７ａＩＩの位置から白色光（６０ＷＸ１
）で明るく照明することから成る。

この２つの領域間の出入は、間仕切（これはテストボッ
クスの２つの区画室間の光の拡散を防止するのにも役立
つ）の中心の床レベルの位置に設けた開口（７，５Ｘ　
７．５　ａｍ　）によって可能である。床領域に９α平
方のラインを引く。

マウスをテストボックスの白色区分の中心に置くことに
より、習性テストを毎日行った（マウスは薄暗い容器内
の暗い収容環境から、弱い赤色光で照明維持した実験室
に移したもので、通常は、明るい白色条件に嫌悪する）
。テストは午後８時３０分から１２時３０分の間に行っ
た。テスト時間は１日５分間とした。遠隔ビデオで記録
してマウスの行動を判定し、かつ下記の測定を行った。

１、白色部から黒色部へ移動する潜伏時間（秒）２、テ
スト５分間の白色および黒色部におけるあとずさり探索
の回数 ３、テスト５分間の白色および黒色部におけるラインを
横切る（探索歩行運動）回数 ４、テスト５分間のボックスの黒色部にいる時間５、テ
スト５分間のテストボックスの黒色および白色部間の移
転回数（このパラメーターは本実験のいずれの事態にも
変化しないので、移転に関するデータの表示およびそれ
以上のコメントを省略する〕 一般に、動物はテストシステムに慣れるにつれて、ボッ
クスの黒色部の中へ移動し、行動探索はあとずさり探索
およびラインの横切りで示される。習性パターンを混乱
させるため、スコポラミンを０．２５■／ｋＱ・ｉ、ｐ
、の用量で使用した。スコポラミンのテスト１時間前１
回投与による攻撃で、治療日の学習パターンが混乱され
、その後回復する。テスト１時間前に毎日継続してスコ
ポラミンで処置することにより該混乱が達成される。ス
コポラミンの用量は、自律神経障害を起させない範囲で
注意深（準定した（　０．２５１８９／ｋＱ−ｉ、９．
のメチルスコポラミンでは、行動への影響はない）。

０．２５■／　ｋＱ−ｉ、ｐ、のスコポラミンの作用下
で、マウスは間仕切のドアーに進み、開き口を探究し、
頭または身体を通り抜けるが、これは薄暗い環境との関
連がなく、明かるい嫌悪環境から逃げる。

結果 習性テストのマウスの正常な学習曲線は、白色区画室に
おけるあとずさり回数およびラインの横切り回数の減少
、黒色部での増大、黒色部への移動潜伏時間の減少、お
よび黒色部にいる時間の増加率（％）によって証明され
るように、５〜６日であった。スコポラミンの急性投与
により、対照マウスの障害が起った。あとずさりに対す
る実例データにおいて、マウスは白色の嫌悪環境を回避
することを覚えており、６日目まではその行動のほとん
どを黒色部で行っていたが、これはスコポラミンによる
障害で妨げられ、白色部での活動が増加し、黒色部での
活動が減少した。このスコポラミンによって起る障害は
、アレコリンによって防ぐことができた。アレコリンの
用量および経路の選定は、望ましくない自律神経障害を
回避するのに重要である。アレコリンは、５０Ｗｉｇ／
ｋＱ／日の用量で、アルゼット（Ａｌｚｅｔ）の浸透圧
式ミニポンプからの腹腔内注射により連続して与えた。

興味のある点は、この用量のアレコリンで連続処置する
と、習性のスコポラミン障害は抑制されるが、基礎学習
または習性の時間経過はアレコリンの投与によって影響
されないことである。これは、５Ｑ２９５８２のＡＣＥ
抑制剤の場合の知見と対照をなす。

上記と同様な操作を用い、対照マウスおよび５Ｑ２９８
５２で処置したマウスを、習性操作に付し、６日および
１００日目スコポラミンで攻撃した。第４に、ＳＱ２９
８５２をｏ、ｏｏｏｓダ／ｋＱ・ｂ、ｄ、の如く低い用
量で処置すると、基礎学習操作が促進されることがわか
った。第２に、５Ｑ２９８５２による処置は、スコポラ
ミンによって起る障害を完全に拮抗した。５Ｑ２９８５
２の用量は７〜１０日目に日月００００５１１Ｉｇ／ｋ
Ｑ−ｉ、ｐ、ｂ、ｄ。

まで下げた。それは、毎日２回の連続治療の生活規制を
行うと、潜在性の精神的不安が現われるようになるから
である。

ハイデルギン（ｈｙｄｅｒｇｉｎｅ　）のマウス習性テ
ストにおける知覚機能を改善する潜在能力を評価するた
め、アレコリンおよびＡＣＥ抑制剤の場合に記載の同じ
テスト記録を用いた。ハイデルギンは非売品として入手
し、毎日１回テストロ０分前にマウスにヒト用量を経口
投与した。／’％イデルギンによる処置は明らかに、マ
ウス習性テストにおいて学習力を高めることが認められ
た。白色部のあとずさり回数は急速に減少したが、これ
に応じて黒色部のあとずさり回数は増大した。また白色
部の横切り回数はテストの２日目で対照値以下に下がり
、これに対して黒色部では増大し、かつ黒色部にいる時
間の増加率（％）は２日目が顕著で、テストの２．３お
よび４日目に白色部から黒色部への移動の潜伏時間が減
少した。

ハイデルギンによる処置には、潜在性の精神的不安は伴
なわず、その用量規制を毎日０．１Ｍ９７ｋＱ・ｐ、ｏ
、の一定量に維持した。４日後少数のマウスに若干の運
動障害および鎮静が発現し、これは特に白色環境からの
移動潜伏時間に影響を及ぼすので、かかる少数のマウス
のデータは分析実験から除外しなければならない。

非常に重要な点は、ハイデルギン（ＡＣＥ抑制剤に類似
するがアレコリンとは対照的）は基礎学習を高めつるが
、動作に害のあるスコポラミンの影響を拮抗することが
できないことであるが、いずれにしても、そのあとずさ
り回数の変化、ラインの横切り回数の変化または黒色部
にいる時間の変化率（％）、および白色の嫌悪環境から
離れる潜伏時間を測定した。かかるスコポラミンによっ
て起る障害に対する拮抗性（何らかの影響性）の欠如は
、アレコリンおよび５Ｑ２９８５２（ＡＣＥ抑制剤）の
顕著な拮抗効果と対照をなす。

他の一連の実験において、マウスを１０日間習性下にお
き、毎日０．２５Ｈ９７ｋＱのスコポラミンで攻撃した
。習性はスコポラミンの攻撃中障害を受けた。スコポラ
ミンによる障害が認められてから、マウスにスコポラミ
ンの処置と共に毎日、アレコリン（５０Ｍ４７ｋＱ１日
、アルゼットの浸透圧式ミニポンプより腹腔内注射）、
または５Ｑ２９８５２（０，５μｇ／に９・ｉ、ｐ、　
ｂ、ｄ、　）を与えると、スコポラミン障害は完全に防
止された。

（Ｂ）高く持ち上げたＴ迷路を用いる、ラットの食物強
化交替作業における基礎動作の改善能力およびスコポラ
ミン障害の拮抗能力に関する実験方法 本実験で雄のフードで目隠したりスター（Ｌｉｓｔｅｒ
）ラット（初期体重３００〜３５０ｇ）を使用する。ラ
ットは通常、５匹単位の群で一室に収容され、該室は２
２±１℃、各１２時間の明暗サイクル下に維持されてお
り、午前８時に明りをつけ、午後８時に明りを消した。

テスト室は同一条件下で保持し、防音化されている。

使用する装置および方法は本質的には、サラモンら著ｒ
　Ｂｅｈａｖ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　Ｊ　　（１３
，６３〜７０頁、１９８４年）に記載のものであり、木
で組立て、地面から３０１に持ち上げたＴ迷路を使用し
、これには６０α×１０１の測定サイドアームと８０１
×１０画の測定スタートアームが設けられている。各サ
イドアームの端側に小さな金属コツプを置き、これに適
当な報酬ペレット剤を入れる。各サイドアームのスター
トから２０ＣＩＩＩにラインを引く。

ラットには、テスト後の１時間、テスト前の２日問およ
び９日のテスト期間中を除いては、食物を与えなかった
が、水は任意に与えた。ラットの体重は、テスト中正常
な体重の８５％に維持する０バナナ風味の数個の報酬ペ
レット剤を食物と混和し、ラットをペレット剤の味に慣
らせる。これらのラットは、日常の研究所の食物と比べ
て、バナナ風味のペレット剤の場合に明確な好みを示し
た。

テストの１日日にラットをＴ迷路に習性せしめ（両アー
ムにバナナ風味の報酬ペレット剤をつけ、各コツプに４
５■のペレット剤４個を入れる。

）、２〜５日目に食物強化代替物の予備トレーニングに
付し、６〜９日目にトレーニングさせた。

トレーニングの全てはペアーで試験しく各ペアーで１試
験とする）、一方は強制的に行うもので、アームの１つ
を木製バリヤーでブロックし、他のアームにはエサをつ
ける（強制試験での陽性応答では、ラット力１食物をと
る）。第２は選択試験であって、第１の試験における食
物強化物を入れたアームと反対側のアームに報酬ペレッ
ト剤を置く。選択試験では、ラットが、サイドアームの
スタートから２０Ｃ１１Ｋに印したポイントを横切って
食物含有アームに入ると正しい選択とする。

さらに、正確／不正確の選択に関し、強制および選択試
験の両方の報酬に対する潜伏時間を記録する。予備トレ
ーニングの日には１日４回行ない（ペア試験相互の間隔
９秒、各実験相互の間隔３０秒）、トレーニング中は１
日６回行なった（ペア試験相互の間隔３０秒、各実験相
互の間隔６０秒）。

６群のラット（１群につき７匹、ｎ＝７９の処方は以下
の通りである。

１、対照群：食塩水１　ｍＱ／　ｋＱ−ｉ、ｐ、　ｂ、
ｄ。

２、スコポラミン群：スコポラミン０．２５Ｍｇ／＆ｑ
・ｉ、ｐ、ｂ、ｄ。

３、アレコリン群：アレコリン３０１１／ｋｑ／日を、
アルゼットの浸透圧式ミニポンプから腹腔内注射（最大
許容量を注意深く選定） ４．５Ｑ２９８５２群：５Ｑ２９８５２　１．０ｍｇ／
ｋＱ　°ｉ、ｐ、ｂ、ｄ・ ５、（スコポラミン士アレコリン〕群 ６、（スコポラミン＋５Ｑ２９８５２）群結果 スコポラミンは、高く持ち上げたＴ迷路を用いる、食物
強化交替作業において動作を障害することが認められる
。この障害は、強制潜伏時間の遅いこと、選択潜伏時間
の遅いこと、および正確応答の減少率（％）から判明す
る。またこの障害は予備トレーニング日（２〜５）およ
びトレーニング日（６〜９）の両方において明白である
。アレコリンまたは５Ｑ２９８５２処置は、Ｔ迷路作業
において基礎動作を高めることは一度もなかった。しか
しながら、アレコリンおよびＳＱ２９８５２は、２〜５
日目のスコポラミンの作用を拮抗することが認められる
。５Ｑ２９８５２による拮抗作用は６〜９日目に目立た
なくなり、またアレコリンの拮抗作用は終始一貫した。

同種のラットおよび同用量の５Ｑ２９８５２（１，０■
／ｋｑ−１，ｐ、）を用いて、不安作用の評価を行うが
、この場合ラットテストに好適なスケールアップした黒
−白テストボックスを用いる。両化合物ともに不安側貌
を示し、この活性は重大にもＴ迷路の応答を妨害しつる
と考えられる。このように、ラットはトレーニングの最
初の２・３日は目新しい作業で忌避されるが、この珍し
さは学習が進むにつれて現われてこず、ラットはテスト
境遇に対して無関心であることに気付く。しかしながら
、５Ｑ２９８５２の場合に得られるデータによれば、高
（持ち上げたＴ迷路を用いるラットの食物強化交替作業
でのスコポラミン障害は５Ｑ２９８５２によって拮抗さ
れうろことがわかるつ（Ｃｌｌライスコンシンゼネラル
・テスト（Ｗ　ｉ　５ｃｏｎｓ　１ｎＧｅｎｅｒａｌ　
Ｔｅ５ｔ　）装置を用いる、マー七セット（キヌザル）
の識別学習２よび逆転学習の改善能力に関する実験 本実験では生後１５〜１８ケ月の雄および雌のマー七セ
ット（３００〜３４０ｇ）を用い、これらはイングラン
ドのユニバーシティ・オブ・ブラッドホードで生産また
は離乳時に購入したもので、かつ規則正しく扱ったもの
である。全ての実験は一人の実験者が行った。何故なら
、２人の実験者がいっしょにラットの二重盲検性投与を
行うことは可能であるが、該実験とマー上セット間の関
係では、マー七セットを二重盲検法の実験に企画するこ
とができないためである。本実験で用いたマー七セット
に、０８１、Ｊ５９および０２５のコード番号を付す。

形態感覚（ｓｈａｐｉｎｇ　）　、識別学習およびトレ
ーニング 形態感覚および逆転トレーニングを追求する操作は標準
であって、いずれのマー七セットにも適用しつるもので
あり、このときＷＧＴＡを用いる（１）形態感覚＄よび
識別学習 め マー七セットには最初、開放した食物溜を提示△ してからかうと、食物溜めに対して刺激が徐々に起り、
これは°連続試行において食物溜めが完全に這われるま
で続く。マー七セットは２つの刺激共にこの段階で報酬
に対しおよび２つの食物溜めで応答すると、形態感覚は
完全で、また識別学習（この場合、報酬は常に１つの同
−刺激下に付される）が開始しうる。刺激のために、実
験者は最大寸法的５ｃｍの小さなおもちやまたは廃品物
（たとえばベンキャップ、ビンの蓋等）を使用すること
ができる。マー七セット０８１、Ｊ５９および０２５は
一般に、提示した小さなおもちや（たとえば農場動物、
カウボーイおよびインディアン）に神経質であるため、
識別学習にはゴム栓（陽性）および注射器針午ヤツブ（
陰性）を使用する。マー七セットはその実験の最中に、
いろいろな物体に出会うかもしれない。しかしながら、
本発明者らの限られた経験内では（また他のべ一カー・
アンド・リドレイのより広い経験での）マーモセツトは
、最初の形態感覚および識別学習の試行を忘れることは
なく、最初の使用物体、すなわち、本実験でマーモセッ
トのために用いたゴム栓や針キャップの使用は、後に非
常に複雑な作業が与えられ、唯信を失うマーモセットに
とって助けとなる。

報酬がたとえば左側で常に続いているためよりはむしろ
、刺激連想に基づきマーモセットが識別を学習するのを
確実にするため、”偽−無作為”スケジュールに従って
、刺激の左右の位置を変化させる。ゲラ−マン（ｇｅｌ
ｌｅｒｍａｎ）著［Ｊ、Ｇｅｎｅｔ。

Ｐｓｙｃｈｏｌ、Ｊ　（４２，２０６〜２０８頁、１９
３３手）に記載の上記スケジュールにおいて、報酬は左
側または右側で予言なく現われるが、１０回試行の各ブ
ロックではそれぞれの側で５回現われる。

このスケジュールを本実験で採用する。マーモセットは
視覚および聴覚の妨ぎによって、容易に動揺する。従っ
て、テスト用のカゴは全周面に不透明な壁と、シャッタ
ーに面するパースペックス（Ｐｅｒｓｐｅｘ　）のすす
パネルを有する。カゴのフロアにはおが屑を使用すべき
でない。さもなければ、マーモセットはその間を通り抜
けてかなり時間を費やすからである。

これらのトレーニング期間中、摂食妨ｇを維持する必要
はない。その日のトレーニング期間後に、日常食を与え
ればよい。すなわち、トレーニングＭ間を一般に、午前
８時３０分〜１１時３０分および午前１２時〜午後３時
に制限し、午後４時に食物を与える。

ｒ＋＋＋　ケラ−マン・スケジュールのトレーニングマ
ーモセットは通常、４または５日の継続した日にテスト
を行い、９０／１００の正確な選択を得る。次に、テス
トを１週間中断した後に１８／２０および９／１０の判
定基準を確認する。償要な点は、実験者が動物を知って
いて、決して、退屈したりまたは集中力をなくすまで働
かさないことである。マーモセット０８１、Ｊ５９およ
びＯ２５の場合、臨界的攻撃の試行は、全日数で４０回
または１回１５分のいずれかである。退屈させないため
には、週末に中断することが極めてｔＳで、このため一
般に、最大５日にわたって実験を行う。しかしながら、
５Ｑ２９８５２　　の作用の開始が遅れることがあるの
で、テスト時間を８日に延長する。

５Ｑ２９８５２は通常の食塩水中で調製し、１日２回に
分けて与える（午前１２時〜午後３時にテストした動物
では午前７時と午後７時項、また午前８時３０分〜１１
時３０にテストした動物では午前８時と午後８時頃、但
し、常にテストの６０分前）。

（ｉｎ）逆転トレーニング 逆転トレーニングのために用いる物体は変えずに、赤色
のフラスコキャップ／赤色のベンキャップとする。６回
の正確な継続試行を記録し、これら６回の試行前の試み
た数をメモするまで、上記物体を提示する。陽性物体を
報酬食物と交換する。１８目の赤色のベンキャップが最
初の陽性物体であると、このベンキャップの６回の継続
選択後に、黄１色のフラスコキャップが陽性物体となり
、６回の継続試みでこれを選ぶまで提示する。各日の最
後の陽性物体（この場合、赤色のフラスコキャップ）が
、次の日の最初の陽性物体である。

各テスト日に、マーモセットを識別作業の直後に逆転学
習に付す。たとえば、使用する物体は黄色のフラスコキ
ャップ／赤色のベンキャップである。黄色のフラスコキ
ャップが前日の最後の陽性物体であれば、これはテスト
日の最初の陽性物体であって、マーモセットは６回の継
続試みで羨色のフラスコキャップを選ぶことにより、こ
れを赤色のベンキャップから識別することが予想される
。この判定基準が到達する前の試みた数を各日に測定し
、１〜４日目（ビヒクル）、５〜８日目（ビヒクルまた
は５Ｑ２９８５２）および９〜１２日目（日日クルまた
は５Ｑ２９８５２）の平均数を示す（最初の識別作業を
Ｄと称す）。次にマーモセットを逆転学習作業に付し、
すなわち、黄色フラスコキャップの６回の正しい選択の
終ｒ時に、マーモセットは６回の１続機会で逆転して赤
色のベンキャップを選定するよう要求される（この場合
、ベンキャップが陽性の食物報酬物体である）。

この逆転境遇で試みた平均数を、上述の１〜４日目、５
〜８日目および９〜１２日目に日日て測定し、これらを
Ｒで示す。

結果 試行テストの最初の４日間は、３匹のマーモセットにお
いて、初期識別学習よりも逆転トレーニングが困難であ
ることがわかった（識別学習ＤＯ）セ」定基準まで約９
回の試行、逆転学習Ｒの判定基準まで約１２回の試行）
。マーモセット０８１をビヒクルに対して維持せしめ、
識別学習の応答を維持せしめたところ、依然として逆転
学習が困難であることがわかった（９〜１２日目の日日
学習の１！Ｉｌ定峨準まで１０回の試行であるのに対し
、逆転学習で１８回であった）。

マーモセットＪ５９の動作は、０．１η／ム會・Ｓ。

ｃ、ｂ、ｄ、の５Ｑ２９８５２による８日間の処置によ
って徐々に改善され（識別学習の場合１１〉９〉７、逆
転学習の場合１３＞９＞７）、一方、マーモセット０２
５では最初の４日間の処置には改善されないが、後の４
日間で改善が見られた（識別学習の場合８〉５、逆転学
習の場合１２）９）。

これらの実験は、二重盲検法で行った。しかしながら、
実験者はテスト中のこれら３匹のマーモセットの行動の
特性について十分に批評しているが、これらの全てはラ
イスコンシン・テストにおける日常の行動レパートリ−
の観点からよく知られている。５Ｑ２９８５２の処置中
、終始−貧しり批評は、マーモセットは心配なく仕事が
でキルようになることである。使用用量の５Ｑ２９８５
２はマーモセットにおいて明らかに不安を起させ、本発
明者らの経験では、十分な晴神的不安を受けると動物は
十分な仕事をしなくなる。それにもかかわらず、マーモ
セットＪ５９および０２５に見られる改善の実情、すな
わち、これらのマーモセットが何ケ月にもわたって一定
の応答を示すことは骸要である。また明らかな点は、マ
ーモセ・ソトの識別学習および逆転学習の作業において
、５Ｑ２９８５２がその動作の改善をなしうることであ
る。

結論 知覚力および知覚障害の改善能力に関しニー（Ａ）　　
マウス習性テストを用いた。ここで、白：黒テストボッ
クスの白色区画室にマウスを何回も繰返し入れる。マウ
スをこのテスト境遇にさらすのを繰返すと、マウスは明
かるく照明した環境の嫌悪白色部を避け、黒色部へ急い
で移動し、そこでより長い時間をすごし、かつ最も多い
探索あとずざりおよびラインの横切りを示すことを覚え
る。

習性（学習）時間は５〜６日である。この基礎学習時間
はアレコリン（５０η／に９７日、連続した腹腔内注射
で投与、用量および経路は望ましくない自律神経作用を
回避するよう選定）によって、影響を受けない。しかし
ながら、この用量のアレコリンによれば、スコポラミン
（０，２５■／Ｑ・ｉ、ｐ、）　　による急性攻撃によ
って起る習性障害をうまく拮抗することができる。スコ
ポラミンの用量も過度の末梢自律神経障害を回避するた
め、持にテストの動作を影響しうる視覚への影響、すな
わち視覚観察や瞳孔機能の測定によって確認される視覚
作用の欠乏を回避するため、注意して選定される。用量
０．２５η／Ｋｇ・ｉ、ｐ、のメチルスコポラミンでは
、マウス習性を影響することはない。スコポラミンの作
用は明白である。すなわち、白色環境の回°避を覚えた
マウスは、入口を容易に見つけたとしても黒色部に入ろ
うとせず（但し、短い時間は除く）、このように黒色部
への急退去および白色環境の回避がスコポラミン処置に
よって妨害される。

アレコリンと異なり、低用量のＳＱ２９８５２（０，０
００５η／ゆ・ｉ、ｐ、ｂ、ｄ、）の処置によって、習
性速度が高まる。潜在的精神不安はテスト操作に影響を
及ぼすが、これは一般に、上記用量のＡＣＥ抑制剤によ
る治療をより長い期間にわたって引伸ばし、この結果、
習性テストでの用量が低下される。５Ｑ２９８５２では
、スコポラミンによる急性攻撃によって起る習性動作の
障ざを拮抗しうろことがわかった。５Ｑ２９８５２のス
コポラミンに対して十分な有効用喰は、ｏ、ｏｏｏｓη
／々・ｉ、ｐ、ｂ、ｄ、である。

ハイデルギン（０，１η／に９・ｐ、ｏ、、１日１回）
は、ＳＱ２９８５２のＡＣＥ抑制剤と同様習性過程の速
度を高める（この点、アレコリンでは高められない）が
、ハイデルギン処置はスコポラミンによる急性攻撃によ
って起る習性障害に影響を及ぼさない（これは５Ｑ２９
８５２のＡＣＥ抑制剤とコリン作用剤の両方の作用と対
照をなす）。

他の実験で、習性テストを１０日間行った後、１４日以
内の間毎日スフポラミンを投与して継続障害に付した。

スコポラミンによって起るこの持続性障害は、アレコリ
ン（５０■／〜／日、腹腔内注射）および５Ｑ２９８５
２（０，５μｙ／に９゜ｉ、ｐ、ｂ、ｄ、）によって拮
抗することができる。

（Ｂ）　　高く持ち上げたＴ迷路を用いる、ラットの食
物強化交替作業において、アレコリン（３０ｍＶ／に９
／日、腹腔内注射）および５Ｑ２９８５２（１，０■／
Ｋｇ・ｉ、ｐ、ｂ、ｄ、）は、スコポラミンによって起
る障害を拮抗しうることがわかった。この拮抗作用は特
に２〜５日目の予備トレーニングで明らかであるが、６
〜９日目のトレーニングでは目立たなくなる。この事実
から、該テストはトレーニングの進行に伴ってラットに
対する忌避が少なくなり、また５Ｑ２９８５２は使用用
量で精神不安を起すことが反映される。従って、ラット
はテスト事例の作業に関して次第に無関心となることが
観察される。しかし、いずれにせよ、アレコリンおよび
５Ｑ２９８５２の場合に得られるデータから、ラットテ
ストの学習のスコポラミン障ざは、コリン作用剤および
５Ｑ２９８５２の両方によって改善されうることが明確
に示される。

（Ｃ）　　マー七セットはライスコンシン・ゼネラル・
テスト装置でトレーニングに付され、報酬食物と非報酬
物体を識別する。判定基準９０／１００．１８／２０お
よび９／１０の正しい応答に形態感覚を持たせた後（９
／１０が数日日に繰返す）、物体を交換すると、マー七
セットは６回の継続機会で新しい陽性物体を選定（識別
学習）し、次いで６回の継続機会で第２の物体（食物報
酬に関して陽性）を選定するようになる（逆転学習）こ
とが予想される。使用したマー七セットは何ケ月にもわ
たって一定の応答を示し、知識学習または逆転学習のい
ずれにおいても改善は見られなかった。しかしながら、
０．１■／　Ｋｇ・ｓ、ｃ、ｂ、ｄ、の５Ｑ２９８５２
による処置の８日後に、マー七セットの識別学習および
逆転学習の両方における改善が明らかであった。作用の
開始は４日程度遅れるものと思われる。また５Ｑ２９８
５２の精神不安作用は、テストを妨害し、マー七セット
を作業に向けさせなくすることが考えられる。しかしな
がら、５Ｑ２９８５２は普通のマー七セットの確立学習
作業における動作を改善しうろことが明らかである。

実施例８ ＡＣＥ抑制剤であるＳＱ２９８５２の知覚機能喪失を抑
制する有効性を実証するため、以下に示す実験を行う。

雄のスプラウジーダウレイ（Ｓｐ　ｒａｕｇｅ　−Ｄａ
ｗｌ　ｅｙ）成ラット（チャールス・リバー、ウイルミ
ングトン、ＭＡ　）　（生後２５週間、体重３５０〜４
０１’　）ヲ、ステンレススチールカゴに隔離シて収容
し、食物と水への接近を絶えず可能ならしめ、また各１
２時間の明暗サイクルで、２２〜２４℃の一定室温に維
持した。テストの全ては明暗サイクルの暗コンポーネン
トの中で約６時間行い、かつ標準シャツトルボックス装
置（Ｌｅｈｉｇｈ　ＶａｌｌｅｙＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃ
ｓφ１４６−０４）、高さ７ｃＩｎの中心バリヤーで分
別したプレキシグラス室（５０Ｘ２０Ｘ２０ｃｍ）を用
いるうす暗い防音室で行った。条件付きの刺激は、実験
室の天井の中間点に設けたソンラート（５ｏｎｌｅｒｔ
　）から発する１０秒ａ色から成る。一定電流のショッ
カーースクランブラー（Ｌｅｈｉｇｈ　Ｖａｌｌｅｙ　
Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓφ１３３−３３）から０．８ｍ
Ａのフロア電流を付与する。

各ラットのトレーニング開始の前日は、いずれの音やシ
ョックも出さずに、実験室を１０分間調査する。実験室
の、藺査の日の後に、トレーニングを１５日間行う。各
ラットは、３０秒間隔の＝ｒ変スケジュールで１日当り
２０回の試行を受ける。

トレーニング期間中は、医薬治療は全く行わない。１０
秒の音色期間中、中心バリヤーの片面から他面への往復
運動によって、ショックを消すことができる。この＋９
１間中、ラットが中心バリヤーを横切らなければ、酢色
をそのままにして、ラットが実験室の池の手分へ逃げる
まで、フロアショックを付与する。終始−にして中心バ
リヤーに残っているラットは、本実験から除外する。自
動カウンターで、回避応答、逃亡および試行間の横切り
の回数を記録し、かつ運転タイムメーターで各ラットの
全ショック時間を記録する。

トレーニングの最後の５日の内４日間の試行の少なくと
も８５％が、正しい回避応答の許容判定基準に適合しな
いラットは、本実験から除外する。トータル３６匹のラ
ットが許容判定基準に合格し、これらについて、１４日
間の条件付き回避応答（ＣＡＥ）の消失をテストする。

これらのラットをランダムに、５Ｑ２９８５２（１η／
Ｋｇ、１０ｍ９／に９および３０η／に９）および食塩
水対照に割当て、それぞれ投与対象のテスト群を９匹と
すストの２日前と１時間前にｉ、ｐ、投与（Ｊｉ１１η
／　ｍｅ　）する。テストは前記と同じ１日当り２０回
の試行から成り、但し、ラットが１０秒行色期間中に往
復運動（シャツトル作用）しなくなれば、ショックをや
める。音色を完全に止めて、テストを進行する。

ＣＡＥデータの変動の二元分析により、処置群において
シャツトル消失の副台にＩｆｉな総括差異が生じる。

なお、添付図面から明らかなように、ＡＣＥ抑制剤の５
Ｑ２９８５２は以前に学んだ作業の記憶に対して防護作
用を有するが、ＡＣＥ抑制活性を有しない食塩水の対照
では、以前に学んだ作業の記憶喪失に対する防護作用を
有しない。

また上述した化合物および配合物の全てが、アルツハイ
マー病の治療または進行遅延に使用しつることが理解さ
れよう。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明薬剤をラットに投与した場合のシャツ
トル回避の平均割合と治療日数の関係を示すグラフであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ホスホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸または
   それらの塩からなるアンギオテンシン変換酵素抑制剤を
   有効成分として含有することを特徴とする哺乳動物の知
   覚機能喪失抑制剤。 ２、経口または非経口投与用の請求項第１項記載の薬剤
   。 ３、アンギオテンシン変換酵素抑制剤とその医薬的に許
   容しうる担体を混合して成る請求項第１項記載の薬剤。 ４、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、式：▲数式、
   化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿４は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒドロ
   キシ、▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル
   、アジド、アミノ、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換１−もしくは２−ナフチル、−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、−Ｏ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等
   があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される置換１−
   もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、▲
   数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼で示される置換１−
   もしくは２−ナフチルチオ； Ｒ＿５はケト、ハロゲン、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｏ−低級アルキ
   ル、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される置換１−
   もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、▲
   数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼で示される置換１−
   もしくは２−ナフチルチオ； Ｒ＿７はケト、または▲数式、化学式、表等があります
   ▼； Ｒ＿８はそれぞれ同一もしくは異なってハロゲンまたは
   Ｙ−Ｒ＿１＿４； Ｒ＿９、Ｒ＿９′、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿０′はそ
   れぞれ個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ＿９
   ′、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿０′が水素でＲ＿９が▲
   数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿１＿１は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素
   数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキ
   ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
   またはフェニルメチル；Ｒ＿１＿２は水素、炭素数１〜
   ４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭
   素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フル
   オロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍは０、１、２または３； ｐは１、２または３（但しＲ＿１＿１またはＲ＿１＿２
   が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであ
   る場合、ｐは１より大）； Ｒ＿１＿３は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；
   Ｙは酸素または硫黄； Ｒ＿１＿４は炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、化
   学式、表等があります▼、もしくは２個のＲ＿１＿４が
   合して構成される非置換５〜６員環式基、あるいは１個
   ないしそれ以上の環形成炭素原子が低級アルキル（炭素
   数１〜４）置換基またはジ低級アルキル（炭素数１〜４
   ）置換基を有する置換５〜６員環式基； Ｒ＿２＿１は水素、低級アルキル、シクロアルキル、フ
   ェニルまたは▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿２は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
   等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−
   低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼また
   は ▲数式、化学式、表等があります▼； ｒは１〜４の整数 Ｒ＿１は炭素数１〜１０のアルキル、アミノアルキル、
   ハロアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｑ−シクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼ で、ｑは０または１〜７の整数、Ｒ＿１＿１およびｐは
   前記と同意義； Ｒ＿１＿９およびＲ＿２＿０はそれぞれ個別に水素、低
   級アルキル、ハロ置換低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
   ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼ で、ｍ、Ｒ＿１＿１およびｐは前記と同意義； Ｒ＿２は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
   ｒ−ＮＨ＿２、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−
   低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼ で、ｒは前記と同意義； Ｒ＿３およびＲ＿６はそれぞれ個別に水素、低級アルキ
   ル、ベンジル、ベンズヒドリル、アルカリ金属塩イオン
   、または▲数式、化学式、表等があります▼で、Ｒ＿１
   ＿５は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
   ニル、Ｒ＿１＿６は水素、低級アルキル、低級アルコキ
   シまたはフェニル、またはＲ＿１＿５とＲ＿１＿６は合
   して−（ＣＨ＿２）＿２−、−（ＣＨ＿２）＿３−、−
   ＣＨ＝ＣＨ−、または▲数式、化学式、表等があります
   ▼； Ｒ＿１＿７は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル
   ；および Ｒ＿１＿８は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェ
   ネチルである〕 で示されるホスホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸
   またはそれらの医薬的に許容しうる塩である請求項第１
   項記載の薬剤。 ５、Ｒ＿４が水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭
   素数１〜４の低級アルキル、シクロヘキシル、アミノ、
   −Ｏ−低級アルキル（炭素数１〜４）、▲数式、化学式
   、表等があります▼、１−もしくは２−ナフチルオキシ
   、−Ｓ−低級アルキル（炭素数１〜４）、▲数式、化学
   式、表等があります▼、または１−もしくは２−ナフチ
   ルチオ； Ｒ＿５が−Ｏ−低級アルキル（炭素数１〜４）、−Ｓ−
   低級アルキル（炭素数１〜４）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿７がフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−
   ヒドロキシフェニル、Ｒ＿８がそれぞれフルオロ、クロ
   ロまたは−Ｙ−Ｒ＿１＿４； Ｙが酸素または硫黄； Ｒ＿１＿４が炭素数１〜４の低級アルキル、もしくは２
   個のＲ＿１＿４が合して構成される非置換５〜６員環式
   基、あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素原子がメ
   チルまたはジメチル置換基を有する置換５〜６員環式基
   ； ｍが０、１または２； Ｒ＿１＿１が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ク
   ロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒ＿２が水
   素、炭素数１〜４の低級アルキル、ＣＦ＿３、またはア
   ミノ置換低級アルキル（炭素数１〜４）； Ｒ＿１が炭素数１〜１０のアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
   ｑ−シクロアルキル（シクロアルキルの炭素数５または
   ６）、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼ で、ｑが０または１〜４の整数、Ｒ＿１＿１が前記と同
   意義； Ｒ＿１＿９およびＲ＿２＿０がそれぞれ個別に炭素数１
   〜４の低級アルキル、または ▲数式、化学式、表等があります▼で、ｑおよびＲ＿１
   ＿１が前記と同意義； Ｒ＿３およびＲ＿６がそれぞれ個別に水素、アルカリ金
   属塩イオン、炭素数１〜４の低級アルキル、または▲数
   式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿１＿５が水素、メチルまたはイソプロピル；および Ｒ＿１＿６が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニ
   ルである請求項第４項記載の薬剤。 ６、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿７が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低級ア
   ルコキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼； ｍが０、１または２； Ｒ＿１＿１が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ブ
   ロモ、フルオロまたはヒドロキシ、 Ｙが酸素または硫黄； ｔが２または３； Ｒ＿６が水素、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ またはアルカリ金属塩イオン； Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２が水素または低級アルキル；および Ｒ＿３が水素、アルカリ金属またはフェニルアルキルで
   ある請求項第５項記載の薬剤。 ７、Ｒ＿１がフェニルアルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼で、Ｒ＿１＿９がフ
   ェニルアルキル 、Ｒ＿２＿０がフェニル； Ｒ＿２が水素、メチル、または−（ＣＨ＿２）＿４−Ｎ
   Ｈ＿２；および Ｒ＿３が水素、フェニルメチル、▲数式、化学式、表等
   があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼ 、またはアルカリ金属塩イオンである請求項第６項記載
   の薬剤。 ８、Ｒ＿１が炭素数１〜１０のアルキルである請求項第
   ７項記載の薬剤。 ９、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿４が水素であ
   る 請求項第８項記載の薬剤。 １０、Ｒ＿１がフェニルブチル、Ｒ＿２がメチル、Ｒ＿
   ３およびＲ＿６がアルカリ金属塩イオンである請求項第
   ６項記載の薬剤。 １１、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿２がメチル、
   Ｒ＿３およびＲ＿６がアルカリ金属塩イオンである請求
   項第６項記載の薬剤。 １２、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ
   ＿２がメチル、 Ｒ＿３がエチル、およびＲ＿６がアルカリ金属塩イオン
   である請求項第９項記載の薬剤。 １３、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、（Ｓ）−１
   −〔６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブ
   チル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕
   −Ｌ−プロリン（ＳＱ２９８５２）である請求項第１項
   記載の薬剤。 １４、錠剤、カプセル剤または注射剤の形態である請求
   項第１項記載の薬剤。 １５、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、（Ｓ）−１
   −〔６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブ
   チル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル−
   Ｌ−プロリンであり、約０．１〜５００ｍｇの単位用量
   で含有される請求項第１項記載の薬剤。 １６、ホスホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸また
   はそれらの塩からなるアンギオテンシン変換酵素抑制剤
   を有効成分とすることを特徴とする哺乳動物のアルツハ
   イマー病の処置または進行遅延用薬剤。 １７、該薬剤が長期間にわたって投与され、その期間中
   知覚機能の喪失抑制効果を示す請求項第１６項記載の薬
   剤。 １８、アンギオテンシン変換酵素が、（Ｓ）−１−〔６
   −アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）
   ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル−Ｌ−プ
   ロリンである請求項第１７項記載の薬剤。