JPS63287794A - エンド‐ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチルアデノシンの個々の異性体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジアステレオマー混合物としてのＲ６−ニンドービシク
ロ（２，２，１）へブチルアデノシンは、Ａルセプター
およびＡ２レセプターでの親和力の割合が好ましくそし
て非常に望ましい鎮痛および抗炎症性を有するものとし
て米国特許出願第７７２．９８３号明細書に開示されて
いる。

本発明によれば、Ｒ６−ニンドービシクロ〔２２１〕へ
ブチルアデノシンの１Ｒ−およヒ１ｓ−ジアステレオマ
ーの各々が特に予想外のＡ１およびＡ２レセプター結合
比を有することが見出された。

従って、本発明は式 （式中、米は不斉炭素であシ、特にエンド形態さらに詳
しくは１Ｓ−または１Ｒ−形態を示しそしてＲ’２、Ｒ
’３およびＲ１５は各々独立して水素、低級アルカノイ
ル、ベンゾイルもしくは低級アルキルでモノ誼換された
ベンゾイル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
オロメチルであるか、あるいはＲ１２とＲＩ　３が一緒
の場合にはアルキリデン好ましくはイソプロピリデンで
ある）で廣されるＲ６−ニンドービシクロ〔２゜２１〕
へブチルアデノシンまたはその医薬的に許容しうる酸付
加塩に関する。

本発明はまた、治療上Ｍ動量の前記式■の化合物を医薬
的に許容しうる担体とともに含有する医薬組成物に関す
る。最後に本発明はまた、式Ｘ （式中、ＮＨ−はエンドであり、Ｒ′２、Ｒｌ　３およ
びＲ１５は各々独立してＨ１低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであるか、あ
るいはＲ′２とＲＩ　３が一緒の場合には低級アルキリ
デンである）の化合物、その混合物もしくはその個々の
ジアステレオマーまたはその医薬的に許容しうる付加塩
を投与剤形で投与することからなる哺乳動物における高
血圧症の治療方法に関する。

すなわち、式Ｘの化合物は該化合物のＲ６−エンド型、
１Ｒ−エンドもしくは１Ｓ−エンド立体異性体のジアス
テレオマー混合物である。

式■の化合物において、「低級アルキル」の用語は１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
を意味する。例としてはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、第ニブチル、イソブチル、第三ブ
チル、アミル、イソアミル、ネオペンチル、ヘキシル等
を挙げることができる。

ハロゲンとしては特にフッ素、塩累または臭素が挙げら
れる。

低級アルコキシは「低級アルキル」に関しては前述の定
義を有する１〜６個の炭素原子を有するＯ−アルキルま
たはＳ−アルキルである。

低級アルカノイルは前述の定義を有するアルキル鎖中に
１〜６個の炭素原子を有する直鎖状〇 または分枝鎖状のＣ−アルキル基である。

式■またはＸの化合物は、遊離塩基形態と酸付加塩形態
の両方において有用である。両形態は本発明の範囲内に
ある。実際に、塩形態での使用は塩基形態を用いる場合
と同様である。本発明の範囲内にある医薬的に許容しつ
る塩として適当なものは鉱酸例えば塩酸および硫酸；並
ひに有機酸例えばエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
ｍ、ｐ　−）ルエンスルホンｓ　等カラ誘導される塩で
あシ、それぞれに塩酸塩、硫酸塩、エタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン際・塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩
等を与える。

前記塩基性化合物の酸付加塩は、適当な酪を含有する水
性もしくは水性アルコール溶液またはその他適当な溶媒
中に該遊離塩基を浴解し次いで溶液を蒸発させて塩を単
離させることによるか、または該遊離塩基および酸を有
機溶外生で反応させ、次いでこの場合には塩を直接分離
させるかまたは溶液の濃縮で得ることができることによ
るかのいずれかによって製造される。

本発明化合物は不斉炭素原子を含有するが、さらに詳し
く云えばアデノシンのＮＨ部分に隣接する炭素原子にお
いておよびビシクロヘプチル部分のＣＨ２含有含有釜末
端点での２つの炭素において不斉炭素原子を含有する。

本発明は、ＮＨ部分に隣接する炭素がエンド形態である
場合にはジアステレオマーに関する。米国特許出願第７
７２，９８３号明細書にはエンド型の混合物が開示され
ておシ、従って参考文献として本出願に組み込まれる。

しかしながら、よシ明確に云えば、式■の化合物および
そのための組成物に関する本発明は、１Ｒ−または１Ｓ
−配置を有する各個々のジアステレオマーのみに関する
。

個々のジアステレオマーは当業者に知られた方法または
本明細書中に記載の方法によって単離されまたは製造さ
れうる。

本発明の好ましい態様は、式■においてＲｌ　２、Ｒ’
３およびＲ′５が水素、アセチルまたはベンゾイルであ
るか、あるいはＲ′２とＲｌ　３とが一緒の場合にはイ
ソプロピリデンを形成する化合物からなる。

より好ましい態様は（１Ｒ−エンド）−ＮＩＳ−ビシク
ロ〔２，２，１）ヘプト−２−イルアデノシンおよび（
１ｓ−エンド）−Ｎ６−ビシクロ〔２゜２．１〕ヘプト
−２−イルアデノシンである。

最も好ましい態様は（ｉｓ−エンド）　−Ｎ６−ビシク
ロ〔２，２，１）ヘプト−２−イルアデノシンである。

一般に、式■の化合物はそれぞれ下記のスキームＡおよ
びＢに示された製法またはそこに記載の参考文献に示さ
れたのと類似の製法で、下記のようにして式■のＳ　（
−１−ノルボルニルアミンおよび式ＶＩａのＲ（＋）−
ノルボルニルアミンの各々をまず第一に製造することに
よって好都合に合成することができる。

前記スキームＡまたはスキームＢのいずれにも前述の定
義を有するＲ’２、Ｒ’３およびＲ′５についての種々
の定義は示されていないけれども、当業者ならばリボフ
ラノースのヒドロキシル基をＲＩ２、Ｒ′３およびＲ′
５の定義に従ってエステルで保護し次いでそれらを所望
によシ除去するのが好都合である場合もあることは自明
であろう。

式■の化合物は、アデノシンレセプター（以下、便宜上
、文献に見られるようにＡルセプターおよびＡ２レセゾ
ターと称する）に対して相異なる親和力を有することが
見出された。特に、各場合のレセプター結合のＡ１対Ａ
２の比は予想外である。

薬理学的評価 各々のＡルセプター親和力およびＡ２レセプター親和力
は、前述の米国特許出願第７７２，９８３号明細書に記
載のようにアデノシンレセプター結合に閃して一般に認
められた検定で測定し、次に引き続いて比を計算しそし
て上記米国特許出願明細書に開示されたエンド−ビシク
ロ［：　２．２゜１〕へブチルアデノシンのジアステレ
オマー混合物と比校する。結果は以下の表１に示される
とおりである。

表　　１ ＡＩ　　　Ａ２　　Ａ２／Ａ１ 化合物　　　ｎ　ＩＣ５ｏ±ＳＥｎ　ＩＣ５ｏ±ＳＥ　
　　比ジアステレオマー 混合物　　　２０．７３８±０．０８８３１１１０±１
４５　１５０４異性体　■’　　　２０．５６４±０．
０６１　１　２３００−　　４０７８異性体　■”　　
　１　２．６３−　　　１　１２００−　　　４５６抗
為血圧評価（ＡＪ（Ｐ３）は、米国特許第４，６２６，
５２６号明細書に記載のような一般に認められた検定に
よってエンド−ビシクロ（２，２，１）へブチルアデノ
シンのジアステレオマー混合物（混合物と称する）並び
に前述の定義を有する奴件体■１および異性体■１の各
々である式Ｘで表される代表化合物について行う。結果
は下記の表２に示すとおシである。エンド−ビシクロ（
２，２，１）へブチルアデノシンのジアステレオマー混
合％Ｉすなわち混合物は米国特許出願第７７２，９８５
号明細画に開示されている。

表　　２ ＥＤ４Ｑ半 混合物　　　　　　０．６ 笑り例１（■つ　　　０．１６ 実施例２（■”）　　　　０．７ 来血圧を４０朋下げる投与誦、ダ／Ｋｙ。

従って、本発明は医薬的に許容しうる担体とともに抗高
血圧量の式■の化合物を含有する、咄乳曳シ物とりわけ
ヒトにおける高血圧症治療用の医薬組成物である。

本発明はさらに高血圧症の哺乳動物に前記定義を有する
式Ｘの化合物を適当な剤形にして経口的または非経口的
のいずれかで投与することからなる哺乳動物とりわけヒ
トの高血圧症を治療する方法を包含する。

本発明化合物からの医薬組成物のＭ製は前記米国特許出
願第４，６２６，５２６号明細書に記載のように当業者
ならば通常の技術手法に従ってできる。

製剤の単位投与蓋における活性化合物の鼠は、その活性
成分の効力および個々の適用に従って０１■〜３００■
好ましくは０．５１１９〜５０■で変更しまたはθ４整
することができる。該組成物はまた、所望によシその他
の融和性治療剤を含有する。

前記治療用の場合、７０Ｋｇの患者に対する投４飢範囲
は１日当だシ体重Ｉ　Ｋｐについて００１〜１００〜ま
たは好ましくは０．１〜５０〜である。しかしなから、
該投与量は、懺者の要求、治療している状態の重症度お
よび用いている化合物によって変化させることができる
。個々の状態についての適正投与量の決定は、当業者な
らば６易になすことができる。一般に、治療は該化合物
の最適投与量よシ少ない用量から始める。その後、一定
の状況下での最適効果が達成されるまで少しずつ用量を
増加させる。便宜上１日当たシの全用量を所望によシそ
の日の中にいくつかの部分に分りで投与してもよい。

以下に、不発明をさらによく説明するために実施例を示
す。

製造　Ｉ （４Ｒｔ５ＥＦ）−４−メチル−５−フェニル−２−オ
キサゾリドン（Ｉ） トルエン３００ｙｄおよび１２，５％ＫＯＨ溶液４００
ｒｎｔ（０，９６モル、６当敏）中に溶解した（（１）
−（１Ｓ。

２Ｒ）−ノルエフェドリン３０．０１０．１６モル、１
当量）の溶液を水浴中で冷却した。トルエン中の２７％
ホスゲン１８Ｍ（０，５０モル、６．１当量）乞１５分
で滴加した。さらに１５分間攪拌した。

各層を分離し次いでその有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した
。濃縮して白色固形物２６．３．９を得た。

Ｈ２Ｏ３００−およびＥｔＯＨ５０ゴから再結晶させ、
白色の板状結晶を集めた。それをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解
し次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮して白色
粉末２０．１ｉ’（７２％収率）を集めた。融点１１９
−１２０°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２として）０％　　Ｎ％
　　Ｎ％ 計算値：　　　６７．７８　　６．２６　　７．９０実
測値：　　　６７．６８　　６．１２　　７．７８製造
　１Ａ （４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリドン（Ｉａ） 前記のようにして製造した。収率４５％。

融点８３−８４°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ１ＤＩ４１１Ｎ０２として）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値：　　　６７．７Ｂ　　　６．２６　　７．９０
実測値：　　　６７．５１　　　６．２６　　７．７４
参考文献：　Ｎｅｗｍａｎ　、　Ｍ、　Ｂ、氏’４４　
ｆ−Ｊ、　　Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　Ｊ　ｐ　１９５１　ｐ　　７５
ｐ　　４１９９゜製造　■ （４Ｒ，５Ｂ）−３−プロピオニル−４−メチル−５−
フェニル−２−オキサゾリドン（２）ＴＨＦ　１８０−
中に溶解した前記■の５．００．！ｌｉ’（［１，０２
８モル、１当量）およびヒドロキノン約３０〜の溶液を
窒素雰囲気下で０°Ｃに冷却した。

３．０Ｍ　　ＭｅＭｇＢｒ　９．１ｍ（０，０２７モル
、０．９７当置）　を加え、０°Ｃで１０分間攪拌した
。アクリロイルクロライド２．３ｍ（０，０２８モル、
１当Ｍ）を加え、得られた溶液を５分間攪拌させ次いで
Ｅｔ２０２００ｍ／を含有する分液漏斗中に注いだ。Ｎ
Ｈ４Ｃｌ水溶液で抽出し、有機層をＭｇ８０４で乾燥し
た。濾過し、濃縮して黄色油状物７．０３Ｆを得た。２
：１ヘキサン／エーテルを用いてシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて無色の油状物４、′５
０ＦＩＣ６６％収率）を得た。ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣＪ５Ｆ
δ）。

７．５０と重なっている７、　３５　（ｍ　）　（ｄｄ
　ｐ　Ｊ＝１７−５　ｐ　１０．５Ｈｚ　ｐ全体６Ｈ）
、　６．５０（ｄｄ＃　Ｉ　ＨｊＪ＝１７．０　＃　１
．８Ｈｚ）　＃　５．８５（ａｄ。

ＩＨ，Ｊ−１０，４ｔ１．８Ｈ７）　＃５．７０（ｄ＃
ＩＨ，Ｊ＝７．２）　、４．８０（ｄｄ（（１）Ｊ＝６
．６　ｊ　７．２Ｈｚ）　、　０．９５（ｄ　、、Ｔ＝
６．６９３Ｈ）。

製造　ＨＡ （４８）−３−プロピオニル−４−ベンジル−２−オキ
サゾリドン（ＩＩａ） ヒドロキノンを添加せずに前記Ｉａから前述のようにし
て製造した。１：１へキサン／エーテルを用いてシリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて白色固
形物２９７ｇをイｑた。融点７３°ＣＯＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ５　、δＬ７．５５（ｄ、ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１７．０，１０．５Ｈｚ）ｔ７．３０（ｍ、
ＳＨ）、６．６０（ｄａ。

ＩＨ，Ｊ＝１７．０？１．８Ｈｚ）？５．９５（ｄｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１０．５．１．８Ｈｚ）？４．７０（ｍｊＩ
Ｈ）５４．２５（ｍｊ２Ｈ）９　６．３５（ｄｄ、ＩＨ
。

Ｊ＝１３．４，３．２Ｈｚ）　ｐ２．８０（ｄａ、ＩＨ
，Ｊ＝１３．４，９．６Ｈｚ）。

参考文献：　Ｅｖａｎｓ、　Ｄ、ん、　Ｃｈａｐｍａｎ
　、に、　Ｔ、　；Ｂ１５ａｈａ。

Ｊ、ｔ　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、＋　
１９８４．Ｉ　Ｃｌ６，４２６１゜製造　■ シクロペンタジェンによる■の環状伺加（ｍ）窒素下、
ＣＨ２Ｃｌ２１５０　ｒｎＩ！中に前記ＩＩ２．１３．
９（９，２ミりモル、１当量）を含有する一溶液をドラ
イアイス／アセトン浴中において一７８℃で１５分間あ
らかじめ冷却し、次いで一９８°ＣでＮ２　（１）／Ｍ
ｅＯＨ浴中に入れた。−９８°Ｃで２０分間冷却した。

１．８Ｍ　　ＤＥＡＣ’　５．６ｍＡ（１０，１ミリモ
ル、１．１当量）を加え、次いで直ちに一７８°Ｃに前
もって冷却した過剰のシクロはンタジエン（７ｍ。

新しく分解されたもの）を加えた。−９８℃で５分間攪
拌し、次いでＩＮＨＣＪ中に注いだ。ＣＨ２（Ｊ２で２
回抽出した。有機層を合一シ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。

濾過し、濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用
いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
にかけた。白色固形物１．８６　ｇを集めた。融点８２
．５−８５°Ｃ８収率６８％。

製造　ＩＩＩＡ シクロはンタジエンによるｌＩａの環状付加（脂）前記
で詳述したようにして製造した。ヘキサン中の２０％酢
酸エチルを用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーにかけた。

次いで集めた白色固形物を１：２０酢酸エチル／ヘキサ
ンから書結晶させた。白色の針状結晶ヲ集メ、真空オー
ブン中において室温で１時間乾燥した。収率４６％。融
点１２０−１２１°Ｃ０参考文献：　Ｅｖａｎｓ、Ｄ、
Ａ、氏等著１’−Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、　Ｊ　１９８４　、１　Ｇ６　、４２６１゜製
造　■ （→−（１８，２８，４８）　　−エンド−２−カルボ
ベンジルオキシ−５−ノルボルネン（ｒｖ）ＴＨＦ　４
５　ｆｎｌ中にベンジルアルコール（１２１ミリモル、
２当量）１．５ｍを溶解し、窒禦雰囲気下において０°
Ｃに冷却した。２．（５Ｍ　　ｎ−ＢｕＬｉ３、５　ｍ
ｇ　（９，１ミリモル、１．５当箪）を加え、１５分攪
拌した。ＴＨＦ　１０　ｍｌ中に溶解した■１．８３．
！１ｌ（６，２ミリモル、１当鼠）を加え、０°Ｃで２
時間攪拌した。水中に注ぎ次いでＣＨ２（Ｊ２で２回抽
出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し次いで濃縮した。

ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィーにかけた。無色の油状物
１．１６ｇが集められた。収率８３％。〔α）Ｄ−１１
３，１°Ｃ（Ｃ。

０．１４　、　ＣＨ（Ｊ５）。

製造　ＩＶＡ （−１−１−（ＩＲ，２Ｒ，４Ｒ）　　−エンド−２−
カルボベンジルオキシ−５−ノルボルネン（ＩＶａ）前
述のようにして製造した。１０％酢酸エチル／ヘキサン
を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
にかけて無色の油状物を７９％収率で得た。〔α〕。＋
１１９．３（Ｃ’、１．３６゜ＣＨＣＡ！５）。

参考文献：　Ｅｖａｎｓ、　Ｄ、　Ａ　、氏等著「Ｊ、
　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｒ、Ｊ　１９８２，１０４，１７３７゜回転に関す
る参考文献：　Ｅｖａｎｓ、　Ｄ、　Ａ、氏等著「Ｊ、
　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ　１９８４＊
１０／ｚ４２６１゜（→異性体：〔α）、−１３３，９
°ｃ　（ｃ　ｐ　１．３７ｔ　ＣＦＩ〜３）、（（１）
異性体：〔α）　　＋１３３．９℃（Ｃ，１，３７，Ｃ
ＨＣ’７３）と報告されている。

製造　Ｖ （ハ）−（ＩＲ，２８，４８）　　−エンド−ノルボル
ナン−２−カルボン酸（至） ＴＨＦ　１００−中に溶解したＩＶｌ、１３ｇ（５０ミ
リモル）の溶液に２０％Ｐｄ／ＣＯ，２ｇを加えた。

水素５０．５　ｐｓｉおよび室温において２時間パール
シェーカー中に入れた。理論量の水素がこの時点で吸収
され、触媒を戸去した。ｐ液を溶縮して黄色油状物を得
、それをクーゲルロア蒸留（沸点７５〜８５℃／　０．
２　＋ｍＨｇ　）　ニ付Ｌ　タｏ　＊（色の油状物０．
５３　Ｆ　（７６％収率）が得られた。

〔α）　−２５，０°Ｃ（Ｃ、１，００、ＥｔＯＨ）。

製造　ＶＡ （＋１−（１Ｓ、２Ｒ２４Ｒ）−エンド−フルボルナン
−２−カルボン酸（Ｖａ） 前記Ｖの記載のようにして製造した。蒸留後、無色の油
状物が９９％収率で得られた。

製造　■ （ハ）−（ＩＲ，２８，４８）−エンド−２−アミノノ
ルボルナン−Ｈｃ／（Ｖｌ） 前記のＶ　Ｄ、　５２　、ｌｉ＋　（３，７ミリモル、
１当量）ヲＨ２Ｏ０，６ｒｎｌ中に懸濁し、アセトンを
加えて溶解させた。０°Ｃに冷却し、アセトン８ｍｌ中
に溶解したトリエチルアミン０．６　ｍ　（４，５ミリ
モル、１．２当蓋）を加えた。ア七トン２ゴ中に溶解し
た新たに蒸留したクロｐぎ酸エチル０．４６　ｍｌ（４
，８ミＩＪモル、１．３当針）を加え次いで３０分間攪
拌した。Ｈ２Ｏ１，３ｍｌ中に溶解したアジ化ナトリウ
ム０．３６　ＩＩ（５，６ミリモル、１．５当童）を加
え次いで０℃でさらに１時間撹拌した。氷水中に注ぎ、
トルエンで抽出した。有ｂｉｎをＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過した。蒸気浴上で加熱したフラスコにｐ液を滴加し
た。添加には１５分かかった。濃縮し、回収した油状物
を５Ｎ　ＨＣｌ５−中で９時間還流し次いで濃縮した。

フラスコに４０％ＮａＯＨを加え、エーテルで抽出した
。

有機層をＭｇ８０４で乾燥し、濾過した。ｐ液に飽和Ｅ
ｔＯＨ／ＨＣｌ１　　を加え次いで濾過して白色粉末を
得た。真空オーブン中において室温で１時間乾燥して１
５９．２１Ｖ　（２９％収率）を得た。

融点〉２５０℃。ＩＲ（ＫＢｒ、α−１）２９００？１
６０１゜ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６ｔδ）、８．１０（巾
広、２Ｈ）、２．４０（巾広の５＝ＩＨ）ｙ２．２０（
巾広のＳ、ＩＨ）、１．９２（ｍｔＩＨ）、１．７−１
．３（ｍ＊５Ｈ）　、０．９７（ｍｙ　ＩＨ）。

製造　ＶＩＡ （＋）−（１８ｊ２Ｒ，４Ｒ）　　−エンド−２−アミ
７ノルボルナン・Ｈ（Ｊ　（■） 前記操作のようにして３７％収率で製造した。

（ａ　）ｎ　＋４．４℃（ＣＰｌ、０２．ＥｔＯＨ）　
。Ｉ桓ＫＢｒ＄３−１）２９０Ｌ１６０３−１）２９０
Ｌ１６０１−Ｎδ）、８．１０（巾広＃２Ｈ）ｔ３．４
０（ｍｔＩＨ）？２．４０（巾広の５ｎＩＨ）、２．２
ｏ（巾広の８＃ＩＨ）＃１．９２　（ｍ　ｅ　Ｉ　Ｈ）
　ｐ　１．７−１．３　（ｍ、５Ｈ）　ｙ　Ｏ，９７（
ｍ　ｐ　Ｉ　Ｈ）。

実施例　１ （ＩＲ−エンド）−Ｎ−ビシクロ（２，２，１）ヘプト
−２−イルアデノシン（■１） 前記ＶＩ０．１１４ダ（１，０５ミリモル、１，１当社
）をエタノール１０づ中において６−クロロプリンリボ
シド０．２７．９　（０，９５ミリモル、１当蓋）およ
びトリエチルアミン０．３　ｍ　（２，３８ミリモル、
２．５当量）とともに１２時間還流し次いで濃縮した。

ＣＨ２ＣＪ２中における１０％ＭｅＯＨを用いて、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけて白色粉末２１０
ダをＣＨ２Ｃ’ノ２塩（１：１）　　として得た。融点
１３１−１３３°Ｃｏ収率４５％。

〔α）Ｄ−７７，３°Ｃ（Ｃ，０，６６、ＥｔＯＨ）。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５０４・ＣＨ２Ｃｌ２とし
て）０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値：　　　４８．４４　　５．６４　　１５．６９
実測値：　　　４８．７１　　　５．６３　　１５．７
４実施例　２ （１８−エンド）−Ｎ−ビシクロ（２，２，１〕ヘプト
−２−イルアデノシン（■ジ 前述のようにしてＣＨ２Ｃｌ２塩として７６％収率で製
造した。融点１２３−１３０°Ｃ０〔α）Ｄ−２７，６
℃（Ｃｍ　Ｏ，６４ｐ　ＥｔＯＨ）。

元素分析値（Ｃ１ｙＨ２ｓＮｓ０４・０．３５　ＣＨ２
Ｃｌ２表して）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　　５３．２Ｂ　　　６．１１　　１７．９
１実測値：　　　５３．３４　　６．１４　１７．９２
外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＊は不斉炭素からなり、その際の立体異性体形
   態は１Ｒ−エンドまたは１Ｓ−エンドであり、Ｒ＾１＿
   ２、Ｒ＾１＿３およびＲ＾１＿５は各々独立していてＨ
   、低級アルカノイル、ベンゾイルもしくは低級アルキル
   置換ベンゾイル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリ
   フルオロメチルであるか、あるいはＲ＾１＿２とＲ＾１
   ＿３とが一緒の場合には、低級アルキリデンである）で
   表される化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩
   。 ２）（１Ｒ−エンド）−Ｎ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘ
   プト−２−イルアデノシンである請求項１記載の化合物
   。 ３）前記化合物のジクロロメチレン塩である請求項２記
   載の化合物。 ４）（１Ｓ−エンド）−Ｎ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘ
   プト−２−イルアデノシンである請求項１記載の化合物
   。 ５）前記化合物のジクロロメチレン塩である請求項４記
   載の化合物。 ６）医薬的に許容しうる担体とともに請求項１記載の化
   合物の抗高血圧量を含有する、高血圧治療用の医薬組成
   物。 ７）式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中、ＮＨ−はエンドであり、Ｒ＾１＿２、Ｒ＾１＿
   ３およびＲ＾１＿５は各々独立してＨ、低数アルキル、
   低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
   あるか、またはＲ＾１＿２とＲ＾１＿３が一緒の場合に
   は低級アルキリデンである）の化合物、その混合物もし
   くはその個々のジアステレオマーまたはその医薬的に許
   容しうる付加塩を単位剤形で投与することからなるヒト
   における高血圧症の治療方法。 ８）前記化合物Ｘが、それのジアステレオマーである該
   化合物ＸのＮ＾６−エンド形態の混合物である請求項７
   記載の方法。 ９）前記化合物Ｘが、Ｎ＾６−エンド−ビシクロ〔２．
   ２．１〕ヘプチルアデノシンの立体異性体からなる混合
   物である請求項８記載の方法。 １０）前記化合物Ｘが（１Ｒ−エンド）−Ｎ−ビシクロ
   〔２．２．１〕ヘプト−２−イルアデノシンである請求
   項９記載の方法。 １１）前記化合物Ｘが（１Ｓ−エンド）−Ｎ−ビシクロ
   〔２．２．１〕ヘプト−２−イルアデノシンである請求
   項９記載の方法。 １２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＨａｌはハロゲンでありそしてＲ＾１＿２、Ｒ
   ＾１＿３およびＲ＾１＿５は前述の定義を有する）で表
   される６−ハロプリンリボシドと式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＊は（＋）−エンド−ノルボルニルアミンまた
   は（−）−エンド−ノルボルニルアミンである）の化合
   物とを不活性溶媒中において約２５℃〜１３０℃で１〜
   ４８時間反応させ次いで所望によりその得られた遊離塩
   基を知られた方法で対応する医薬的に許容しうる酸付加
   塩に変換することからなる前記請求項１記載の化合物の
   製造方法。