JPS63287796A - １−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの製造方法およびこのための中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオン（メタンドロデン〕の新規製造方法お
よびこの方法のための新規中間体に関する。メタンドロ
デン（Ｍｓｔａｎｄｒｏｄｅｎ　）はエストロゲン生合
成の舶害剤である（西ドイツ国Ｖ、訂出願公開第６６２
２　２８５号明細畳）。

〔従来の技術〕

従来、１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−５
，１７−ジオンは、１７β−ヒドロキシ−１−メチル−
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの酸化によシ
（西ドイツ国特許出願公開第３３　２２　２８５号明細
書）、または１−メチル−５α−アンドロスト−１−工
ン−３，１７−ジオンの微生物学的脱水累（西ドイツ国
特許出願公開第３５　１２　３２８号明細書）により製
造された。この双方の化合物の製造は、数工程の合成を
経てかつわずかな収率で生じるにすぎない。

なお光分に解決されていない課題は、１α−メチル基と
Δ４−二重結合との存在でステロイドのΔｌ−二重結合
の導入である。

１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン１．１７−
ジオン−基は、従来は、相応する１７β−ヒドロキシ−
１，４−ジエン−３−オンから次の合成順序： ａ）メチルアニオンの銅触媒作用有機金属的ミヒアエル
付加（西ドイツ国特許出願公告第２０　４６　６４０号
明ａ誉）、 ｂ）Δ番−二重結合の水素による相応する５α−Ｈ化合
物への変換、 リ　２，４−ジブロムステロイドへの二兵索化、ｄ）二
個の臭化水素の除去および ｅ）１７−アルコールの酸化による１７−ケトンへの変
換 を経て製造されている（西ドイツ国％許出願公開第３３
　５８　２１２号および同３５５９２４４号明細書）。

この合成方法の場合に、すでに存在するΔへｍ：ｌ結合
を水素化しく保護基作用）、次いで引き続きΔｌ−二重
結合と一緒に再び導入する。

この従来技術の範囲内では、１α−メチル−４−アンド
ロステン−３，１７−ジオンから１−メチル−アンド四
スター１，４１エン−６゜１７−ジオン基にするために
好適な方法は公知ではないので、この繁雑な方法を用い
ねはならない。

更に、前記の合成順序によるこの合成は、２個の臭化水
素除去工程での精製の問題にエリ困難がある。使用２．
４−ジブロム−１７β−ヒドロキシ−１α−メチル−５
α−Ｈ−アントロスタン−６−オンは、故応条件丁で反
応して、１７β−ヒドロキシ−１−メチル−アンドロス
タ−１，４−ジエン−６−オンのｔ丘かになお、僅かな
収率で、不所望の１７β−ヒドロキシ−１α−メチルア
ンドロスタ−４，６−ジエン−６−オンになる［　ｙ、
Ａｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、第６８巻、１７１２）ｊ（１
９４６年）、および○ｏｘ１．ａｚｅｃｈ。

Ｏｈｅｍ、００ｍｍ、　ｍ　２６　倦、１８５２Ｗ（１
９６１年）〕。この不ｒＪｆ望の副生成物は類似特性に
基づき分離困難である（クロマトグラフィー）。

〔発明を連取するだめの手段〕

ところで、１−メチル−アンドロスタ−１゜４−ジエン
−３，１７−ジオンを、短い合成力法で、費用のかかる
クロマトグラフィーの精製方法なしに、かつ高い縮収率
で襄造することができることが判明した′。アントロス
タン−１゜４−ジエン−３，１７−ジオン？ｌ：３−エ
ノールオキシ−１α−メチル−アンドロスタ−２，４（
υ 一ジエンー１７−オンへ変えるための臭素化および脱臭
化水素のために、２個の臭化水素除去の工程で、同時に
、前記の和製の問題を除く簡単な方法が開発された。

この新規合成のための出発物質は、簡単に入手できるア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３゜１７−ジオンである
（　、Ｔ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、８ｏｃ、第７９巻、５９２
０′＠（１９５７年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ第４巻
、２０１頁（１９５８年）］。

したがって本発明は一般式■： 〔式中Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基ま
たは基中１０個までの炭素原子を有するアシル−または
トリアルキルシリル基を表わす）の３−エノールエステ
ルマタは６−エノールエーテル全１元索状臭素または凸
性臭素がアミド性窒素に結合して存在する臭素化反応試
薬と反応させて、式■： 〔式中臭素はα位置にもβ位置にも存在しうる］の２−
ブロムステロイドにし、式■の化合物をアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の酸化物または炭酸塩の存在で脱
臭化水素することによって一般式Ｉ： の化合物に変えることを特徴とする、式Ｉの１−メチル
−アンドロスタ−１，４−ジエン−６゜１７−ジオンの
製造方法に関する。

本発明はさらに、アンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオンとメチルアニオンとをミヒアエル伺加によ
シ及応させ、引き続きエノレートを捕捉することによる
、本方法の中間体として生じる、一般式■： 〔式中Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基ま
たは基中に１０個までの炭素原子を有するアシル−また
はトリアルキルシリル基ヲ表わす〕の化合物に関する。

一般弐…の基Ｒ１としては、１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基または基中に１０個までの炭素原子を有す
るアシル−またはトリアルキルシリル基が使用される。

特にアセチル基またはトリメチルシリル基が好適である
。

一般式Ｉの化合物の製造は、アンドロストー１．４−ジ
エン−３，１７−ジオンから中間体として生じるエノー
ルをエノール誘導体として捕捉するミヒアエル付加によ
るメチルアニオンとの反応によって行なわｎる。

ミヒアエル付〃口（１，４−付加）に必蛍なメチル１ニ
オンは、選択的に、クリ二ヤール試薬から、鋼−（１）
塩、たとえばヨウ化銅−（りまたは兵化銅（１）の存在
で、または有機銅リチウム化合物、たとえば銅ジメチル
リチクムから形成される。

前記のエノールの捕捉は、オルト酢酸トリメチルエステ
ル、トリエチルエステル、トリプロピルエステルまたは
２．２−ジメトキシプロパン、１〜１０個の炭素原子を
有する有機カルボン酸の酸無水物または酸塩化物、トリ
メチルシリルクロリド、トリベンジルシリルクロリド、
ジメチル−１−ブチルシリルクロリド會用いて、不活性
俗剤、たとえばジクロルメタン、四塩化炭素、ジメチル
スルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で行なう。

ジクロルエタン中でヨウ化銅（１）およびメチルリチウ
ムからその場で製造される銅ジメチルリチウムは、１，
４−付加によってステロイドと反応する。生成されるエ
ノレートは、有利に無水酢酸會用いてエノールアセテー
トとして捕捉さハコ６−アセトキシ−１α−メチル−ア
ンドロスタ−２，４−ジエン−１７−オンカ結晶物質と
して得られる。

この誘導体は記載の反応工ａｔ−経てのみ製造できる。

エノールエーテルおよびエノールアシレートを得るため
の通常の製造方法［、ｒ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、８ｏｃ。

第８２巻、５４８８頁、（１９６０年）］のもとての相
応する３−ケトーΔ４−誘導体の反応でハ、所望の２．
４−ジエン−６−オールではなく、Δ３・５−ジェノ−
ルー誘導体が生じる　〔Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、第２６巻、９７６頁（１９６１年）
〕。

ステロイドの２位へ臭素原子全導入することは、一般式
型の化合物全元素状臭素または活性臭素がアミド性窒素
に結合して存在する臭素化反応試薬と反応させて１式の
化合物に変換することによシ達成される。臭素化反応試
薬としてたとえばＮ−ブロムスクシンイミドまたは１゜
６−ジプロムー５．５−ジメチルヒダントインが好適で
ある。

水性ジオキサン中の１、３−ジブロム−５゜５−ジメチ
ル−ヒダントイン上用いる臭素化によって、６−アセト
キシ−１α−メチル−アンドロスタ−２，４−ジエン−
１７−オンから、わずかに２α−ブロム−１α−メチル
−４−アンドロステン−３，１７−ジオンで汚染されて
いる２β−ブロム−１α−メチルー４−アンドロステン
−３，１７−ジオンが得られる。

しかし、この臭素化のためには、他の極性の中性溶剤、
たとえばテトラヒドロフラン、アセトンおよびジクロル
メタン、または水も好適である。２種または数種の成分
からなる溶剤混合物、たとえばジオキサン／水（１：１
）混合物；ジオキサン／アセトン／ジクロルメタン（６
：１　：２）混合物；およびテトラヒドロフラン／ジオ
キサン／水（１０：５：１）混合物の使用も好適である
。

一般式■の化合物にするための臭化水素脱離は、臭素化
合物からジメチルホルムアミド中のアルカリ金属または
アルカリ土類金属の酸化物または炭酸塩を用いて処理す
ることに１９行なわれる。特に酸化マグネシウムとの反
応は良好に進行する。臭素化合物の添加は、有オＵに予
熱された反応混合物中へ約１１０℃の及応混［’（ｌ−
下回らない程度に行う。しかし１１０℃より高い温度か
らジメチルホルムアミドの沸騰温度までで作業すること
ができる。反応混合物中には所望の１−メチル−アンド
ロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンのほかには
、僅かに約５％の１α−メチルアンドロスタ−４，６−
ジニンー６．１７−ジオンが見出される。

脱臭化水素のための溶剤としては、ジメチルホルムアミ
ド以外にジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジ
ノンおよびジメチルスルホキシド単独、相互の混合物ま
たは水との混合物が好適である。

７番・６−ステロイドの形成の訪因となる４−もしくは
６−位への２−臭素置換基の公知の移動傾向の理由で、
最適の分解条件の維持に留蒼しなければならない［：　
Ｏｏｌ’１．０ｚｅａｈ、Ｏｂｅｍ、Ｏｏｍｍ。

第２６％、１８５２頁（１９６１年）〕。

〔実施例〕

例１ ６−アセトキシ−１α−メチル−アンドロスタ−２，４
−ジエン−１７−オン ジクロルエタン５〇−中のヨウ化Ｍ　−（１）１５．３
８．９の懸濁液を一３０℃に冷却し、この温度でメチル
リチウム溶液１００ｄを添加し、１時間後攪拌する。こ
れに、ジクロルエタン６ＯＷＬｌ中のアンドロスタ−１
，４−ジエン−６゜１７−ジエン［ｙ、Ａｍ、ｏｈｅｍ
、ａｏｃ、　７９巻、３９２０頁、１９５７年；　Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４巻、２０１頁、１９５８年］　
１２．８　ｇの溶液を、温度が一１０’０　’ｆｃ土回
わらない工うに摘加する。添加を行なった後に０℃で２
時間後攪拌する。この黄褐色の溶液へジクロルエタン２
２−中の無水酢酸８、３２　、！ｉ’の溶液全添加し、
室温で１時間後攪拌する。引続き水Ｂ５ｒｄ中の塩化ア
ンモニウム８．３１の路液を滴加する。有機相を分離し
、水相を塩化メチレンで抽出し、集めた有機相を水で洗
浄する。硫際ナトリウム上で乾燥させた後に、真空中で
ＩＭＬ、得られた相生酸物をへキサン／アセトンから再
結晶させる。融点１０４〜１０７°Ｇの６−アセトキシ
−１α−メチル−アンドロスタ−２，４−ジエン−１７
−オン８．７ｇが得られる。

例２ ２β−ブロム−１α−メチル−４−アンドロステン−３
，１７−ジオンおよび２α−ブロム−１α−メチル−４
−アンドロステン−６゜１７−ジエン ジオキサン５０−および水１００ｄ中の６−アセトキシ
−１α−メチル−アンドロスタ−２゜４−ジエン−１７
−オンｓ、ｉｓｇの懸濁液に、水冷下に１，６−ジプロ
ムー５．５−ジメチルヒダントイン２．２９　ｋ少量宛
添加し、塑渦で１時間後攪拌する。引続き食塩で飽和さ
れた水１ノ中で沈殿させ、亜硫酸ナトリウム２．７ｇを
添加し、６０分間後攪拌する。生じた残分を濾別し、水
で塩素不含になるまで洗浄し、乾燥させる。２β−ブロ
ム−１α−メチル−４−アンドロステン−３，１７−ジ
オンおよび２α−ブロム−１α−メチル−４−アンドロ
ステン−６゜１７−ジエンの混合物５、３５　、＠が得
られる。

例３ １−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−ジエン ジメチルホルムアζド３０ｔｄ中の酸化マグネシウム１
ｇの、１１５℃に前加熱された懸濁液へ、２β−ゾロム
ーと２α−ブロム−１α−メチルーアンドロスト−４−
エンとからなる混合物５ｇｔ一温度が１１０℃よシ下へ
低下しないように装入する。引就きこの温度でなお２時
間後攪拌し、氷水３００ゴで沈殿させ、諸過し、乾燥さ
せる。引き続き得られｆｃ３−８５ｇの相生酸物を酢酸
エステル／ヘキサンから再結晶させる。

１ｕＡ１６５〜１６７℃の１−メチルアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−シオン２．７５９が得られる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン
   −３，１７−ジオンの製造方法において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
   または基中１０個までの炭素原子を有するアシル−また
   はトリアルキルシリル基を表わす〕の３−エノールエス
   テルまたは３−エノールエーテルを元素状臭素または活
   性臭素がアミド性窒素に結合して存在する臭素化反応試
   薬と反応させ、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中臭素はα位置でもβ位置にあつてもよい〕のブロ
   ムステロイドにし、一般式IIIの化合物をアルカリ金属
   −またはアルカリ土類金属−酸化物またはこれらの炭酸
   塩の存在で脱臭化水素することによつて、一般式 I の
   化合物へ変えることを特徴とする１−メチル−アンドロ
   スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの製造方法。 ２、臭素化のための溶剤として極性の中性溶剤または水
   を使用する、請求項１記載の方法。 ３、溶剤として、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
   セトンまたはジクロルメタンまたはこれらの浴剤からの
   混合物を使用する、請求項２記載の方法。 ４、脱ヒドロ臭素のための浴剤としてジメチルホルムア
   ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジオ
   ン、ジメチルスルホキシドまたは水またはこれらの溶剤
   からの混合物を使用する請求項１記載の方法。 ５、３−アセトキシ−１α−メチル−アンドロスタ−２
   ，４−ジエン−１７−オン ６、２α−ブロム−１α−メチル−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン ７、２β−ブロム−１α−メチル−４−アンドロステン
   −３，１７−ジオン ８、アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
   とメチルアニオンとのミヒヤエル添加による反応及び引
   続くエノレートの捕捉により中間体として得られる、一
   般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
   又は基中に１０個までの炭素原子を有するアシル−又は
   トリアルキルシリル基を表わす〕の化合物。