JPH0276896A

JPH0276896A - ステロイド化合物およびその製造方法

Info

Publication number: JPH0276896A
Application number: JP1211208A
Authority: JP
Inventors: Joseph M Timko; ジョセフ・マイケル・ティムコ
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1981-07-24
Filing date: 1989-08-15
Publication date: 1990-03-16
Also published as: JPH0211600B2; GB8421987D0; JPH0517497A; DE3226164C2; GB2102805B; FR2530641B1; JPH0480038B2; JPH0689021B2; CH651053A5; NL8202847A; FR2530641A1; IT8248845A0; IT1157224B; GB2152058B; US4383947A; GB2102805A; DE3226164A1; JPS5824595A; GB2152058A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】６−位にα−立体配置でフッ素原子を持つステロイド類
は、６−位にフッ素原子を持たない対応するステロイド
に比べて、消炎作用の高いことが知られている。多数の
消炎剤は６α−フッ素原子を含有するものであることが
知られている。

Δ１，４　３−ケト系において、ジフルオロヅンジアセ
テートフルオコルトロン、フルオシノロンアセトニド、
フルオンノイド、バラメサゾン、フルプレドニソロンお
よびフルメサゾンは全て６α−フルオロ基を含有し、モ
してΔ４−３−ケト系において、フルランドレノリドは
６α−フッ素原子を有している。

米国特許筒４，１８８，３２２号明細書が１９８０年に
発行されるまで、それ以前の技術においては、６α−フ
ルオロ−Δ１，４　３−ケトステロイドの製造は６β−
位にフッ素原子を導入し、続いてΔ１−説水素化の前に
ステロイドのその６β−フルオロ原子をエビ化する必要
があった。例えば、米国特許筒３．９８０．７７８号、
同第３，０１４゜９３８号および同第３，１２６，３７
５号の各明細書およびＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、　８２．　４００１（１９６０）を参照されたい。

ステロイドの６−位に７ノ素原子を導入するために種々
の方法か知られている。例えば、ｒＳｔｅｒｏｉｄｓｊ
　ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ著、Ｒｅｉｎｈｏｌ
ｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　Ｎ、Ｙ、＋　１９
５９．　６８　：５ページおよび５ｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ、Ｃａｒｌ　Ｄｊｅｒａｓｉ、Ｉｏｇａ
ｎ−Ｄａｙ。

Ｉｎｃ、、Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、　ｌ　９５３
．３章、１５５ページを参照されたい。

さらに詳細には、フッ化ベルクロリルはエノールエーテ
ルおよびエノールアセテートの両方と反応してステロイ
ドの６−位にフッ素原子を導入することが公知である。

しかしながら、９α−ヒドロキシステロイドとフッ化ベ
ルクロリルとの反応は報告されていない。

ステロイドの二ノールエーテル又はエノールアセテート
の６−位にフッ素原子を導入するためにフッ化ベルクロ
リルを使用すると、混合物が得られ、６α−フルオロ異
性体および６β−フルオロ異性体の両方が製造される。

米国特許第２，９６１．４４１号および第３．１７８，
４１２号の各明細書にはフッ化ベルクロリルと多数のス
テロイド゛　　　頌との反応が開示されており、そして
６β−フルオロステロイド類の製造を言及している。米
国特許第２，９６１，４４１号明細書の実施例１では、
６β生成物の収率は７９％である。残りの２１％の大部
分は６α−フルオロ異性体である。米国特許第３，１７
８，４１２号明細書に記載の方法もまた６α異性体と６
β−異性体の混合物を製造している。例えば、６β−異
性体が主であると記載されている箇所（実施例■）およ
び６βと６αの同化合物が得られたと記載されている箇
所〈実施例Ｘ）を診照されたい。ステロイド本体が９α
−ヒドロキンステロイドである時には、生じた６−フル
オロ生成物は６α−および６β−フルオロＸ性体の混合
物ではなく、６β−フルオロステロイドのみであるとい
うことが明らかにされた。

本明細書には６β−フルオロ−９α−１＝ｌ’ロキンア
ンド口スト−４−エン−３，１７−ジオ／（、ｌＩ［）
の製造方法が記載されており、その方法は■Ｃ３−保護
３，９α−ジヒドロキンアンドロスタ−３，５−ジエン
−１７−オン（ＩＩ）とフ／化ベルクロリル（ＦＣＱＯ
３）とを接触させ、モして■所望の６β−フルオ０〜９
α−ヒドロキ／アンドウスト−４−エン３，１７−ジオ
ンを単離することからなる。

さらに、Ｃ，−９保護３，９α−ジヒドロキンアンドロ
スタ−３，５−ジエン−１７−オン（ＩＩ）、６β−フ
ルオロ−９α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３
，１７−ジオン（Ｉ［Ｉ）　、６β−フルオロアンドロ
スト−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（Ｉ
Ｖ）、６α−フルオロアンドロスト−４，９（＋　１）
−ジエン−３，１７−ジオ７（Ｖ）、１７α−エチニル
−６−フルオロロスフβ−ヒドロキフアンド口スター５
．９（１１）−ジエン−３−オン（■）および１７α−
エチニル−６α−フルオロ−１７β−ヒドロキ／アンド
ロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（■）か開
示されている。

本発明方法はＣ０−保護３，９α−ジヒドロキノアンド
ロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（ＩＩ）のＣ８−
位に、驚くべきことに予期に反してβ−立体配置のみに
フッ素原子を導入する方法である。

図式Ａは多数の新規な中間体と同様に本発明方法を開示
している。９α−ヒドロキンアンドロステンジオン（１
）出発物質は当業者に公知であるか、または公知化合物
から公知方法により容易に製造できる。例えば、米国特
許第３，０６５，１４６号、同第４，０３５，２３６号
、同第３，３９１，１６９号および同第３．７０４，２
５３号の各明細書を参照されたい。９α−ヒドロキシア
ントロススチンジオン（１）出発物質はΔ４−３−ケト
ステロイド（二が単結合）であるか、Δ１，４　３−ケ
トステロイド（＝が二重結合）であるかのいずれかであ
る。９α−ヒドロキシアンドロステンジオン（１）出発
物’ＪＥｔはΔ４−３−ケトステロイドであることが好
ましい。また、Ｃ１８−位はα−立体配置かβ−立体配
置かのどちらかでメチル基（Ｒ，、がメチル）により置
換されていてもよい。

Ｒ１６は水素原子であって、Ｃ１＠−位にメチル基のな
いものが好ましい。

９α−ヒドロキシアンドロステンジオン（＋）出発物質
は０３−位にケトンを有し、そのケトンは当業者に公知
の方法によりエンールエーテル又はエノールアンレート
として保護されるべきである。Ｃ５保護基はアシレート
であり、そしてアセテートエステルであることが好まし
い。Ｃ５二ノールアシレートヲ形成する時、９α−ヒド
ロキン基も又アンレート化されるかも知れない。もし、
この事が起こっても、なんの問題も生じず、３．９−ジ
アジレートはＣ１−保護３，９α−ジヒドロキシアンド
ロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（ＩＩ）と同じ方
法で本発明方法によりフッ素化される。Ｃ１−保護３，
９α−ジヒドロキ／アシンドロスター３．５−ジエン−
１フーオン（ＴＩ）は、ステロイドのＣ８−位にフッ素
原子を導入する技術分野での当業者によく知られた方法
により、フッ化ベルクロリル（ＦＣｆ２０３）と反応し
て対応する６β−フルオロ−９α−ヒドロキ／アンドロ
スト−４−エン−３，１７−、；オン（［）を生じる。

例えば、ｊ、八ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

８１、　５２５９　（１９５９）　　；Ｃｈｅｍ、　ａ
ｎｄ　Ｉｎｄ。

２０　；ｖ　０（１９６１）；同書、ｔ３１７（１９５
９）；および米国特許第２，９６１，４４１号と同第３
．１７８，４１２号の各明細書を参照されたい。

その反応はＣ５−保護３，９α−ジヒドロキシアンドロ
スタ−３，５−ジエン−１７オン（ＩＩ）が溶解するた
いていのどんな溶剤中でも行うことができる。極性有機
溶剤、竹に置換ホルムアミド、Ｔ　ｌ（Ｆ　、メタノー
ル、エタノールおよびこれらの混合溶媒が好ましい。Ｄ
ＭＦは望ましい１８削である。その反応は水の存在なし
に最もよく進行する。

しかしなから、有機溶剤の蒸気の爆発的なポテンシャル
を減するために水が加えられる。すなわら、反応混合物
中に水があればあるほど、爆発の機会は少なくなるが、
反応はそれだけ進行しずらくなる。０〜５０％の水が使
用可能であり、好ましくは５〜４０％であり、より好ま
しくは１０〜３０％の水が使われる。その反応は窒素雰
囲気下に一２０°〜ｔｏｏ’、好ましくは２０°〜５０
’の温度範囲で進行する。塩基性酢酸鉛のような可溶性
の鉛化合物がＣ１−保護３．９α−ジヒドロキシアンド
ロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（ＴＩ）の塩素化
を減するために加えられる。フッ化ベルクロリルは極性
有機溶剤および水中の０３−保護３，９α−ジヒドロキ
シアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（ＩＩ）
の溶液中に泡立てて加えられる。ＴＬＣで監視して反応
が完了した時（１〜５時間）、過剰の７ノ化ベルクロリ
ルを除去するために窒素を醇布し、そして６β−フルオ
ロ−９α−ヒドロキ／アンドロスト−４−ニンー３．１
７−ジオン（ＩＩＩ）を当業者に公知の方法で回収する
。

それから、６β−フルオロ−９α−ヒドロキ／アンドロ
スト−４−エン−３，１７−ジオン（ＩＩＩ）は多数の
公知方法のうちのいずれかで対応する６β−フルオロア
ンドロスト−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオ
ン（ＩＶ）に変換される。

例えば、米国特許第４，１０２，５９６号および同第４
，１２７，５９６号の各明細書を参照されたい。

本発明の場合（実施例２および６）には、９α−ヒドロ
キシ基を脱水してΔ８１１１１官能性を与えるためにタ
ロロスルホン酸が使用された。

その後、６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１）
−ジエン−３，１７−ジオン（ＩＶ）の６β−フッ素原
子を公知方法により６α−フッ素原子に異性化して、対
応する６α−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−
ジエン−３，Ｉ７−ジオン（Ｖ）を生成する。例えば、
Ｃｈｅｍ、　ａｎｄ　Ｉｎｄ。

２０５０　（１９６１）　；　Ｃｈｅｍ、　ａｎｄ　ｌ
ｎｄ、　　１３１’７（１９５９）：ＴａＬｒａｈｅｄ
ｒｏｎ３．　１４　　（１９５８）　　：および米国特
許第３，１７８，４１２号明細書を参照されたい。本発
明の場合（実施例３および７）には、異性化のために乾
燥塩化水素を使用した。

６α−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン
−３，１７−ジオン（Ｖ）は、尋の後１７−ケドステロ
イドにアセチレンを付加させて公知０）　ｌ　７α−エ
チニル−１７β−ヒドロキシ官能性を形成する技術分野
での当業者に公知の方法で、６−フルオロエチステロン
型化合物、すなわち１７α−エチニル−６−フルオロ−
１７β−ヒドロキ／アンドロスト−５，９（１１）−ジ
エン−３−オン（’ｖｌ）に変換される。例えば、５Ｌ
ｅｒｏｉｄｓ。

Ｆｉｅｓｅｒ　＆　Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　
Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｃｏ、。

Ｘｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ｌ　９５９．５５７ページおよび
米国特許第４．０４１．０５５号明細書を参照されたい
。

最後に、５，６−二重結合を異性化して所望の４．５−
二重結合にし、０６−位にフッ素原子を所望のα−立体
配置で有するものを得る。この異性化方法は公知であり
、ｐＴＳＡ又は塩酸のような酸か利用される。それ故、
１７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（”
ｌ’ｌ　）は所望の対応する１７α−エチニル−６α−
フルオロ−１７β−ヒドロキシアンドウス１−−４．９
（１１）−ジエン−３−オン（■）に変換される。

Ｆ　　　　　　　　　（ＩＩＩ） ↓ Ｆ　　　　　　　　　　ｆｆ）！さらにまた、反応式Ｂには所望の６α−フルオロアンド
ロスト−４，９（］　１）−ジエン−３，１７−ジオン
（）中間体か、９α−ヒドロキソアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン（１）のような９α−ヒドロキノ
ステロイドよりムシロアンドロスター４．　９　（１１
）−ジエン−３，１７−ジオン（〜ｌ）のようなΔ９（
１０ステロイドから出発することにより得られる、とい
うことが開示されている。もし、アンドロスタ−４、９
（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（■）から出発す
ると、非常に似通った方法が続いて行われる（図式Ｂを
参照）。すなわち、（１）ステロイドのＣ１−位を保護
し、（２）フッ化ベルクロリルで０６−位をフッ素化し
、そして（３）６β−フッ素原子を６α−立体配置に異
性化する。

その後、６α−フルオロアンドロス９−４．９（１１）
−ジエン−３，１７−ジオン（Ｖ）中間体は前に記載し
たように対応する６α−フルオロエチステロン（■）に
変換される。

６α−フルオロエチステロン（■）は薬学的に活性なフ
ルテコイド類および１７α−ヒドロキンプロゲステロン
類の合成における有用な中間体である。

以下の定義および説明は本明細書中で使用される語句の
ためのものである。

全ての温度は摂氏度である。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。

Ｔ　ＨＦはテトラヒドロフランである。

ＤＭＦはジメチルホルｌ＼アミドである。

ｐ−ＴＳＡはｐ−１−ルエンスルホン酸である。

ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルであり、化学シフトはＴ
ＭＳからの低磁場側のｐｐｍ（δ）で報告される。

溶剤が対て使用される時、その溶剤の割合は容■／容ｆ
ｆ１（Ｖ／Ｖ）である。

Ｒ３は炭素原子数１〜３個のアルキル又はＲ１’−Ｃ○
−である。

Ｒｓ’は炭素原子数１〜３個のアルキル又はフヱニルで
ある。

Ｒ１１＋は水素原子又はメチルである。

〜は結合基がα−立体配置又はβ−立体配置であり得る
ことをき味する。

＝は単結合又は二重結合である。

「炭素原子数−〜−個のアルキル」という語句が使用さ
れる時、それは異性体が存在する場合にはそれらの異性
体をも意味し含むものである。

−フッ化ベルクロリルはＦＣｆ２０．である。

アンドロステンジオンはアンドロスト−４−エン−３，
１７−ンオンである。

エチステロンは１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−４−エン−３−オンである。

塩基性酢酸鉛はＰｂ　（ＯＣＯＣＲｌ）、・２ｐｂ（○
Ｉ］）、である。

これ以上の詳細な説明がなくても、当業者は前の記述を
用いて本発明を最大限に実施することが可能であると信
する。それ故、次の好ましい具体例は単に例示するもの
であって、いかなる場合にも本発明を限定するものでは
ないと解釈されるべきである。

参考例１゜３．９α−ジヒドロキシアンドロスト−３，５−ジエン
−１７−オン３−エノールアセテート（ＩＩ）無水酢酸（３０酎）と塩化アセチル（３６１１＋＆）を
９α−ヒドロキシアンドロステンジオン（１１１０、Ｏ
ｇ）含有のＴＨＦ（６０ｉＱ）溶液に加えた。その混合
物を３．５時間５５°に加熱し、その後冷却した。ＴＨ
Ｆを減圧下に除去し、その結果生じた溶液を水の中に注
いだ。濾過により固形分を回収し、酢酸エチル（１００
ｆｆ＆）に取り上げた。その酢酸エチル混合物を水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後酢酸エチルを減圧
下に除去して固体を得た。酢酸エチル−へ牛サンで結晶
化させて表題化合物を得た。

Ｒｆ＝０．５（酢酸エチル−ヘキサン、１／ｌ）ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ２３）　０．９．１．２．２．１５．５およ
び５．７６実施例１゜６β−フルオロ−９α−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン（［）酢酸ナトリウム（７００
ｍｇ）と塩基性酢酸鉛（１，０５ｇ）含有の水（３５ｍ
＆、窒素で浄化したもの）を、あらかじめ５°に冷却し
た３、９α−ジヒドロキシアンドロスト−３，５−ノニ
ン−１７−オン−３−エノールアセテート（ＩＩ、参考
例１，７．０ｇ）含有のｏＭＦ（１０５＊＆、窒素で浄
化したもの）溶液に加えた。その混合物を４０°に暖め
て、ＦＣｆ！　Ｏ，をゆっくりその中に散布して加えた
。反応混合物がＦＣＱ　Ｏ，のタンクの中に逆流するの
を防ぐために反応容器とそのタンクとの間に大きな溜め
を配置した。３．５時間後、加熱するのをやめて、過剰
のフ、化ベルクロリルを除去するために２０分間窒素を
散布した。

その混合物を５°１こ冷却して冷水（１５０ｉｆ２）を
加えた。混合物を１０分間攪拌し、濾過して、その濾液
を水で洗った。濾過ケークは塩化メチレン（１，５ａｇ
）中にスラリー化して、硫酸ナトリウムを加え、そして
その混合物をセライトで濾過し鉛固形分を除き、溶液中
に表題化合物を得た。希釈剤を除去してて固体として標
題化合物を得た。水性の洗浄液は酢酸エチルで抽出し、
その抽出液をＤＭＦを除くために水で広範囲に洗浄した
。酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、そして減圧下に酢酸エチルを除去して固体を得た。

その固体を塩化メチレン／メタノール／酢酸エチルから
再結晶して、さらに標題化合物を得た。

Ｒｆ＝０．３（酢酸エチル−へ牛サン、１／１）ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ　３＋ＣＤ３０Ｄ＋ＤＭＳ　０−ｄ−）０．
９．　１．４．５．０および５．９δ実施例２゜６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン
−３，１７−ジオン（ＩＶ）あらかじめ−２０°に冷却した６β−フルオロ−９α−
ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
（■、実施例１．　５．２ｇ）含有の塩化メチレン（５
０ｍｇ）ｉａ液にクロロスルホン酸（２，Ｍ）を加えた
。１．２５時間後、その冷たい溶液に水（２Ｍ１２）を
ゆっくり加えて反応を抑えた。その後、有機混合物を水
および炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸すトリウムで
乾燥し、そして有機溶剤を減圧下に除去して（類題化合
物を得た。

Ｒｆ＝０．５（酢酸エチル／ヘキサン、１／ｌ）ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、）０．９，１．５，５．１゜５．６および
５．９δ ′火旌＋ａ＋　３・６α−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン
ー３，１７−ジオン＜Ｖ＞６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン
−３，１７−ジオン（ＩＶ、実施例２゜６５０ｍｇ）含
有のＤＭＦ　（ｌｏｘの溶液中に、乾燥塩化水素酸ガス
を３０秒間泡立てて加えた。

２日後、水を加えて、その酸を重炭酸ナトリウム水溶液
で中和し、そして生成物を濾過して表題化合物を得た。

Ｒｔ＝０．４５（酢酸エチル／ヘキサン。

１／ｌ）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、＋ＣＤ、０Ｄ）０．９．１．４゜５
．１．３．７および６．１６実施例４゜１７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（Ｖ
ｌ）あらかじめ〜ｌＯ°に冷却した６ａ−フルオロアンドロ
スト−４，９（１１）−ジエン−３，１７−シオ７　（
Ｖ、実施例３，３５０ｍｇ）含有のＴＨＦ（１０ｆｆｆ
２）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２０％Ｔ　ＨＦ　
７？７液として１　、６　ｍ＋？＞を加エタ。−１０’
で４０分間攪拌した後、アセチレンを２時間にわたって
ゆっくり泡立てて加えた。

それから、その溶液を２０〜２５°に暖めて、塩化アン
モニウム水溶液で反応を制止して酢酸エチルで抽出した
。その抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
剤を減圧下に除去して表題化合物を得た。

Ｒｆ＝０．６（酢酸エチル／ヘキサン、ｌ／１）Ｎ、Ｍ
Ｒ（ＣＤＣＩ、＋ＣＤ、０Ｄ）０．９，１．４゜２．６
および５．７δ 象豊倒ユ。

１７α−エチニル−６α−フルオロ−１７β−−ヒドロ
キシアンドロスト−４，９（］１）−ジエン−３−オン
（■）１７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（Ｖ
Ｉ、実施例４，２００ｍｇ）　含有のＴＨＦ　（５ｍ１
２）　！容ｉ１ｔにｐ−ＴＳＡ　（２０ｍｇ）を加えた
。２０〜２５°で１時間後、その混合物を１．５時間還
流下に加熱した。冷却後、有機希釈剤を減圧下に除去し
た。残留物を酢酸エチルに取り上げて、炭酸ナトリウム
水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして有機希
釈剤を減圧下に除去して固体を得た。ＳｉＯｚ（４ｇ）
での濾過クロマトグラフィーにより、酢酸エチルの量を
増しながろ塩化メチレンで溶離して表題化合物を得た。

Ｒｆ＝０．７（酢酸エチル／ヘキサン、１／ｌ）Ｎ〜ｉ
Ｒ（ＣＤＣＣ、＋ＣＤ、０Ｄ）０．８，１．４゜２、６
．　５．３．　５．７．および６．１δ参考例３゜３．９α−ジヒドロキシアンドロスト−３，５＝ジエン
−１７−オン３−エノールアセテート　（ＩＩ）９α−ヒドロキシアンドロステンジオン（１１５０ｇ）
含有の酢酸エチル（３００２１２）溶液に無水酢酸〈８
４Ｒのと塩化アセチル（７３ｄりを加えた。その結果生
じた懸濁液を３０’で６．２５時間攪拌し、そして水浴
中で１．２５時間冷却した。吸引濾過により最初の収護
として粉末状固体を得、それは水で十分に洗われ、減圧
下に５０’で乾燥した。母液を回転蒸発により濃縮して
酢酸エチルを除去した。残留物を激しく攪拌しながら水
（２０００ｘのの中にゆっくり注いだ。吸引濾過により
固体を得、それは減圧下に５０°で乾燥した。乾燥した
固体をそれから塩化メチレンに溶解し、回転蒸発器上で
酢酸エチルと置き換え、そして水浴中で冷却した。吸引
濾過してンアセテート不純物を相当１含有する白色固体
を得た。

実施例５゜６β−フルオロ−９α〜ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン（ＩＩＩ）２ｇの丸底３つロフ
ラスコにガス入口、ガス排出口、温度計および電磁撹拌
機を備えつける。その反応容器を窒素で満たし、そして
３，９α−ジヒドロキシアンドロスト〜３．５−ジエン
−１７−オン３−エノールアセテート（■、参考例３゜
２８ｇ）を加えてＤＭＦ　（４２０ｍＱ、あらかじめ窒
素で浄化したもの）に溶解した。そしてその混合物を５
°に冷却し、酢酸ナトリウム（２，８ｇ）と塩基性酢酸
鉛（４，２ｇ）含有の水（１４０酎、あらかじめ窒素で
浄化したもの）を２０°以下に温度を保ちながら加えた
。その結果生じた溶液を３０°に暖めて、ＦＣｌ２０．
を泡立てて加え、９０分間後加熱するのをやめて、過剰
のＦＣｌ２０゜を除くために２０分間窒素を泡立てて加
えた。その反応混合物を５°に冷却して水（６００１Ｒ
Ｑ）を加えた。１０分間攪拌後、スラリーを濾過し、濾
過ケークを水で十分に洗った。それからその濾過ケーク
を塩化メチレン（６０Ｑｚρ）に溶解し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、その後セライトで濾過した。セライトケー
クを塩化メチレンで６”ｃい落とした。塩化メチレンを
減圧下に加熱して除去し表題化合物を得た。水性の洗浄
液は酢酸エチルで２回抽出し、それは水で繰り返し洗わ
れた。硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルａ合物を減
圧下に加熱して濃縮し、いくらかの不純物を含有する表
題化合物をさらに得た。

実施例６゜６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン
−３，１７−ジオン（ＩＶ）６β−フルオロ−９α−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン（ＩＩＩ、実施例５゜２１．２
ｇ）を塩化メチレン（１０００ｘＣ）に溶解して、その
混合物を硫酸マグネシウムで１時間乾燥させた。吸引濾
過（硫酸マグネ／ラムケークは塩化メチレンで洗った）
後、１１す液を水浴上で冷却して温度を００に保ちなが
らクロロスルホン酸（８，３ｚＣ）を滴下して加えた。

クロロスルホン酸の滴下が完了して２０分後、反応混合
物に水（２Ｃ）＋Ｑ）を加えて反応を制止した。反応混
合物を分液ロートに移して相を分離させた。有機相をそ
のｐＨが５以上になるまで繰り返し水で洗った。

それから、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に
濃縮し、表題化合物を得た。

実施例７゜６α−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン
−３，１７−ジオン（Ｖ）６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン
−３，１７−ジオン（ＩＶ、実施例６゜１０．５ｇ）を
アセトン（５０ｍの中に懸濁して２０〜２５°で攪拌し
た。無水塩化水素酸を約１分間泡立てて加えた。２０〜
２５°で５．５時間攪拌した後、その混合物を水浴中で
冷却し、吸引濾過を使って、Ｉａ過した。濾過により集
められた固形分を冷アセト）でずすいで表題化合物を得
た。

実施例８゜１７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（■
）カリウムｔ−ブトキシド（５６，５ｘ＋２）含有のＴＨ
Ｆ　（３８０ｆｆＣ）溶液中にアセチレンを２０〜２５
°で５分間泡立てて加えた。アセチレンが引き続き反応
混合物中に加えられている間に、６α−フルオロアンド
ロスト−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（
Ｖ、実施例７，１１．８ｇ）を２０〜２５°で数分間に
わたって固体のまま小分けして加えた。２０分後アセチ
レンの添加をやめて、反応混合物を水浴中で冷却した。

硫酸水溶液（水２０．ｍｃと硫酸６３ｇの混合溶液５．
６ｍ１２）を１５°以下の１１！度に保ちながらゆっく
り加えた。水を添加して、ｉ’　ＨＦを減圧下に除去し
た。

吸引濾過により固体を得、それを水で十分に洗い、減圧
下に６０°で乾燥して表題化合物を得た。

参考例４゜１７α−エチニル−６α−フルオロ−１７β−ヒドロキ
シアンドロスト−４，９（１１）　−／エンー３−オン
（＼・１）１７α−エチニル−６−フルオロ−１７ノ３−ヒドロキ
シアンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（
■、実施例８）をｒｉ１１’（２００肩Ｑ）に溶解して
、その混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶
液を濾過して水浴中で冷却し、それに濃塩酸（、２０ｍ
Ｑ）をゆっくり加えた。２０〜２５°で３時間攪拌した
後、その溶液を水浴中で冷却して水（１４０ａのを加え
、続いてその溶液を中和するために水酸化ナトリウム（
５０％）を加えた。ｐＨをｐＨ計器でチエツクした。

Ｔ　ＨＦを減圧下に加熱して除去し、固体を得、それを
吸引濾過により集めた。その固体を水で洗い、減圧下に
５０°で乾燥した。その固体を酢酸エチル（３０ｒｘＱ
’）に懸濁して蒸気浴上で沸騰するまで加熱した。２０
〜２５°で３時間および水浴上で２時間攪拌した後、そ
の混合物を吸引濾過し、そして得られた固体を減圧下に
加熱して乾燥し、表題化合物を得た。

参考例５゜３−ヒドロキシアンドロスト−３，５，９（１１）−ト
リエン−１７−オン　３−エノールア　゛セテート　（
ＩＸ）一酢酸イソブロペニル（６ｍＱ＞とｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリ／ニウム（２００ａ９）を酢酸エチル（２：５
ｘ＆）中アンドロスト−４，９（１１）−ジエン−３，
１フージオン（〜’ｌ、２．８４ｇ）含有溶液に加えた
。その混合物を還流下に１０時間加熱した後冷却し、溶
剤を減圧下に除去した。残留物を温メタノール（ｌｏｆ
ｌりに取り上げ、そしてその混合物を一１０’に冷やし
て生成物を串離した。同様の方法で第二収穫物の結晶が
表題化合物から得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）０．９，１．２，２．２゜５．５
および５．７６６参考例６゜６α／６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−
ジエン−３，１７−ジオン（Ｘ）５°に冷却した３−ヒ
ドロキシアンドロスト−３，５，９（１１）−トリエン
−１７−オン　３−エノールアセテート（ＩＸ、参考例
５，６５３ｍｇ）含有のＤＭＦ（ｌＯ＋＋２、あらかじ
め窒素で浄化したもの）溶液に、酢酸ナトリウム（１０
０１１１９）と塩基性酢酸鉛（１５０＋９）含有の水（
４，ｖＲｌあらかじめ窒素で浄化したもの）を加えた。

その混合物を５０’に加熱してＦ　ＣＱ　Ｏ３をゆっく
り散布した。１．５時間後その混合物を冷却し、過剰の
ＦＣＱＯ，を除くために窒素を散布し、そして５℃に冷
却した。水（５０，ＩＣ）を加えてその混合物を濾過し
た。；慮液を塩化メチレン（３０ｇＱ）に取り上げて、
それからセライトで濾過した。有機希釈剤を減圧下に蒸
発させ、６β−フルオロ異性体と６α−フルオロ異性体
の混合物を含有する固体生成物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ：１Ｊ）０．８７，０．９，１．４゜
１．５．　５．　ｌ、　　５．４．　５．６．　５．９
および６．１実施例９゜６α−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン
ー３，１７−ジオン（Ｖ）実施例３および７に記載の一般方法に従い、そして決定
的でない部分を変化させることにより、出発物質として
６α／６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１）、
−ジエン−３，１７−ジオン（Ｘ、参考例６）を用いて
表題化合物を得た。

Claims

【特許請求の範囲】（１）次式の６−フルオロアンドロスト−４−エン−３
，１７−ジオン。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、〜は結合基がα−立体配置又はβ−立体配置に
あり得ることを意味し；■は単結合または二重結合であ
ることを意味し；Ｒ＿９は、■が二重結合である場合は
存在せず、あるいは■が単結合である場合は９α−ヒド
ロキシを意味する］（２）６β−フルオロ−９α−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンであ
る特許請求の範囲第１項に記載の６−フルオロアンドロ
スト−４−エン−３，１７−ジオン。（３）６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−
ジエン−３，１７−ジオンである特許請求の範囲第１項
に記載の６−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１
７−ジオン。（４）６α−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−
ジエン−３，１７−ジオンである特許請求の範囲第１項
に記載の６−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１
７−ジオン。（５）次式の１７α−エチニル−６α−フルオロ−１７
β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエン
−３−オン。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）［式中、Ｒ＿１＿６は水素原子であり；〜は結合基がα
−立体配置又はβ−立体配置にあり得ることを意味する
］（６）１７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒド
ロキシアンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オ
ンである、特許請求の範囲第５項に記載の１７α−エチ
ニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシアンドロスタ
−５，９（１１）−ジエン−３−オン。（７）［１］式（II）のＣ＿３−保護３，９α−ジヒド
ロキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン ▲数式、化学式、表等があります▼（II）をＦＣｌＯ＿３と接触させ、そして［２］式（III）の６β−フルオロ−９α−ヒドロキシ
アンドロスト−４−エン３，１７−ジオン▲数式、化学
式、表等があります▼（III）を単離することからなる、前記式（III）の６β−フル
オロ−９α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，
１７−ジオンの製造方法。［上記各式中、Ｒ＿３は炭素原子数１〜３個のアルキル
又はＲ＿３’−ＣＯ−（Ｒ＿３’は炭素原子数１〜３個
のアルキル又はフェニルである。）であり；Ｒ＿１＿６
は水素原子又はメチルであり；〜は結合基がα−立体配
置又はβ−立体配置にあり得ることを意味しており；そ
して■は単結合又は二重結合であることを意味する。］（８）Ｒ＿１＿６が水素原子である、特許請求の範囲第
７項に記載の方法。（９）■が単結合である、特許請求の範囲第７項に記載
の方法。（１０）Ｒ＿３がアセチルである、特許請求の範囲第７
項に記載の方法。（１１）前記式（III）の６β−フルオロ−９α−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンが６
β−フルオロ−９α−ヒドロキシアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオンである、特許請求の範囲第４項に
記載の方法。