JPS63290831A - 胃腸疾患を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、胃腸疾患を治療又は予防するために白゛用な
医薬組成物に関する。これらの組成物はカンピロバクタ
−阻害性抗菌剤及びヒスタミン−レセプター遮断性抗分
泌剤を自白°している。本発明は更に、カンピロバクタ
−阻害性抗菌剤及びヒスタミン−レセプター遮断性抗分
泌剤を投与することによるヒト又はより下等の動物にお
ける胃腸疾患の治療又は予防方法に関する。これらの方
法は、カンピロバクタ−阻害性抗菌剤及びヒスタミン−
レセプター遮断性抗分泌剤の同時又は非同時投与をいず
れも含む。

ヒトにおいて胃腸系の機能に悪影響をりえる要因はその
種類において非常に多様である。このような疾患は上部
もしくは下部の胃腸管又は双方において生じる。遺伝的
、生理学的、環境的及び心円的要因をはじめとして、胃
腸疾患の原因は非常に多様である。したがって、これら
疾患の診断及び管理は非常に困難である。胃腸管の機能
、疾患、原因及び治療に関する詳細な説明は、スピロ、
クリニカル・ガストロエンテロロジー、第３版、１９８
３年（Ｓｐｉｒｏ、ＣＩｊｎｉｃａｌ　ｃａｓｔｒｏｃ
ｎｔｃｒｏ＋ｏｇｙ。

３ｄ、ｃｄｌｔｉｏｎ　１９８３）にみられる。

上部胃腸管の慢性疾患の中には、胃炎及び消化性潰瘍疾
患の一般的カテゴリーに含まれるものがある。胃炎は、
定義によれば、胃粘膜の炎症によって類型化されている
。しかしながら実際には、その疾患は、はとんど定義さ
れずかつ今まで不適当に処置されている不消化、“胸や
け”、消化不良及び過度暖気のような様々な症状によっ
て明らかにされる。胃炎の一般的説明は、ビー・ジエイ
−７−シャル（［３，Ｊ、Ｍａｒｓｈａｌ　Ｉ）及びジ
エイ・アール・ワレン（Ｊ、Ｒ，Ｗａｒｒｅｎ）、“胃
炎及び消化性潰瘍の患者の胃における未確認湾曲細菌″
、ザ・ランセット（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ）　、１９８
４年、第１３１１−１３１５頁、並びにアール・グリー
ンｏ　−（Ｒ，Ｇｒｅｅｎｌａｖ）ら、“胃十二指腸炎
、消化性潰瘍疾患の更に広い概念“、ダイジエスティブ
拳ディジーセス・アンドウサイエンセス（Ｄｉｇｅｓ−
Ｌｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ）　、第２５巻、１９８０年、第６６０−６７２頁に
みられる。

消化性潰瘍は、胃腸管内壁の病変であって、消化酸及び
ペプシンの作用による組織の欠損によって特徴付けられ
る。通常、消化性潰瘍は胃液の過剰分泌、又は（更に多
くは）消化酸及びペプシンに対する胃内壁耐性の低下の
いずれかによって生せしめられるものと、一般に考えら
れてきた。医学文献は、食りｔ変更、病変部の外科的切
除及び薬剤の使用をはじめとする潰瘍治療方法で満ちて
いる。このような薬剤としては、過剰胃液分泌を阻止す
るように作用する制酸剤：酸分泌量を減少させる抗コリ
ン作用剤；胃酸の放出をも阻１にするＨつ拮抗剤；消化
液に対する胃内壁耐性を高めかつ酸分泌をも阻害するで
あろうプロスタグランジン類；胃腸管の運動性を高める
運動促進剤（ｐｒｏ−ｋｉｎｅｔｌｅ　ａｇｅｎｔ）　
；及び胃病皮部に保護バリヤを形成する組成物がある。

処方及び非処方薬療法は、ガーネット、“制酸剤製品”
、非処方薬ハンドブック、第７版；１９ｇ２年、第３章
［Ｇａｒｎｃｔ　。

”ＡｎＬａｃｉｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ’　、　Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ　ｏｒＮｏｎ−ｐｒｅｓｃ−ｒｉｐｔｉｏｎ　
　Ｄｒｕｇｓ、７Ｌｈ　　ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８２）
、ＣｈａｐＬｅｒ８１　　で一般的に記載されている。

胃炎又は消化性潰瘍疾患のような胃腸疾患を治療するた
めに特定の薬剤組成物が用いられるにもかかわらず、治
療はしばしば不明確かつ不完全である。現実的“冶飾”
、即ち疾患の全体的緩解に至る治療的成功は非常に一般
的に得られるというわけではない。ニー争ジエイ・マク
リーン（Ａ、Ｊ。

ＭｅＬｃａｎ）ら、“細胞保護剤及び潰瘍再発”、第１
４２巻、ザ・メディカル会ジャーナルφオブ・オースト
ラリア（Ｔｈｅ　Ｍｃｄｌｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｒＡｕ−ｓｔｒａｌｌａ）、特別増刊号５２５−Ｓ２８
．１９８５年参照。しかも、従来の多くの治療法は、胃
腸感染、口臭及び胃癌のような他の疾患の原因となりつ
る低塩酸症（即ち、胃内塩酸の低レベル）に患者をして
しまうおそれがある。

ヒスタミン−２（以下、Ｈ２”）レセプター遮断性抗分
泌剤による胃腸疾患の治療は当業界で周知である。例え
ば、シメチジン〔商標名タガメット（ＴａｇａｍｅｔＲ
）として市販；スミス・クライン・アンド・フレンチ・
ラボラトリーズ（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　＆　Ｆｒｅｎ
ｃｈ　Ｉ、ａｂｏｒａｔｏｒｌｅｓ）、フィラデルフィ
ア、ペンシルバニア州〕は胃潰瘍の治療に広く用いられ
ているＨ２レセプター遮遮断性分泌剤である。この化合
物及びこのタイプの他のものは（標識されたＨ２レセプ
ターを通常アレルギー反応に関与、するヒスタミンレセ
プターから区別するために）胃粘膜内のヒスタミンレセ
プターを遮断することによって作用し、その結果ヒスタ
ミン分子が胃細胞に酸分泌シグナルを出すことを防いで
いると考えらてれいる。シメチジンよりも有効及び／又
は長時間作用性であるＨ２レセプター遮断剤（例えば、
ラニチジン）も周知である〔ケミカル・エンジニアリン
グ・ニューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｌ−ｎｃｅｒ
ｉｎｇ　Ｎｅｗｓ）　、１９８２年４月１２日、第２４
−２６バ参照〕。しかしながら、Ｈ２レセプター遮遮断
性分泌剤は胃腸疾患を治療する上で有効性を証明してお
り、それゆえこの目的のために広く処方されているもの
の、それらの有用性にはそれらの使用に関して短時間の
効果しかない点で疑問がある（例えば、胃潰瘍のシメチ
ジン治療の場合おける高い再発率；ザ・ランセット、１
９８４年９月１日、第５２５−５２６頁参照）。

カンピロバクタ−・ピロリジス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃ
Ｌ−ｏｒ　ｐｙｌｏｒｉｄｌｓ）に対する抗菌活性のよ
うな抗菌特性を白゛する薬剤による胃腸疾患の治療も当
業界で公知である。例えば、フラジリドンは潰瘍の治療
に用いられ（ザ・ランセット、１９８５年５月４１１、
第１０４８−１０４９頁）；次クエン酸ビスマス〔デノ
ール（ＤｅＮｏｌ）　；ギストープロケーデス（Ｇｉｓ
ｔ−Ｂｒｏｃａｄｅｓ）市販、ネバダ州〕はカンピロバ
クタ−・ピロリジス感染症の患者において胃炎及び／又
は十二指腸潰瘍を治療するために用いられ〔ガストロエ
ンテロロジー、第８８巻、第５号、第２部、第１４６２
頁、１９８５年（ｃａｓｔｒｏｃｎｔ−ｅｒｏｌｏｇｙ
、８ｇ（５Ｐａｒｔ２）、ｐａｇｅ１４Ｂ２ｃｔ９８５
））　；オーストラリア・アンド中ニューシーラント・
ジャーナル・オブ・メディシン、第１４巻、第９０７頁
、１９８４年（Ａｕｓｔｒａｌｉａ　ａｎｄ　Ｎｃｖ　
Ｚｅａｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎ−ａｌ　ｏｆ’　Ｍｃｄｉ
ｃｉｎｅ、Ｉ４．ｐ、９０７（１９８４）））　　；及
び次サリチル酸ビスマス〔ペプトービスモール（ｐｃｐ
ＬＯ−Ｔ３ｉｓｍｏｌ）　　；ブロクター・アンド・ギ
ャンブノ目１（ＰｒｏｃＬｅｒ　＆　Ｇａｍｂｌｅ　Ｃ
ｏ１１ｐａｎｙ）市販〕はカンピロバクタ−・ピロリジ
ス感染症の患者において胃炎を治療するために用いられ
る（ガストロエンテロロジー、第９０巻、第１５４７頁
、１９８６年）。

最近の研究は、胃炎、消化性潰瘍、並びにカンピロバク
タ−争ピロリジス及びカンピロバクタ一様生物の存在の
間の関係について注口している（ザ・ランセット、１９
８４年６月１６日、第１３１１−１３１５頁）。その結
果として、シメチジンで潰瘍を治療した場合に観察され
る高い再発率は、治癒させるものの、病原体の潰瘍誘発
活性に抵抗しうる胃腸管の能力に悪影響を与えてしまう
というシメチジンの結末に至った（ザ・ランセット、１
９８４年９月１日、第５２５−５２６頁）。しかしなが
ら、その後の研究では、シメチジンが低濃度でカンピロ
バクタ−・ピロリジスの増殖を阻害することを示してい
る〔ツアイツシュリフトーフユール、アンチミクロブ・
アンチネオブラスト・セモセラ、第４巻、Ｉ４２号、第
４５．４９頁、１９８６年（Ｚｃｉｔｓｃｈｒｌｆ’ｔ
　　ｆ’ｉｉｒＡｎｔｉｍｉｋｒｏｂ、　Ａｎｔｌｎｅ
ｏｐｌａｓｔ、Ｃｈｃｍｏｔｈｃｒ、、４（２）。

ｐａｇｅｓ　４５−４９（１９８０））　；ジャーナル
・オブ・アンチミクロブ・ケモセラ、第１７巻、第３号
、第３０９−３１４頁、１９８６年（Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆＡｎｔｉＩＩＩｉｃｒｏｂ、Ｃｈｃｍｏｔｈｃｒ、
、Ｌ７（３）、ｐａｇｃｓ　３０９−３１４（１９８Ｂ
））　）。しかも、初期の発見は、カンピロバクタ一様
生物が十二指腸潰瘍の病因に関して重要ではないという
概念を支持している（ガストロエンテロロジー、第８８
巻、第５号、第２部、第１４６２頁、１９８５年）。し
たがって、シメチジン治療による高い再発率は実際に病
原体に抵抗する胃腸管の能力に対する悪影響に基因して
いるのか否かについて、現在明らかではない。

明らかに、胃腸疾患を治療及び予防する上で有効な新規
組成物を確認していく必要性はなおも続いているのであ
る。本発明は、胃腸疾患を治療及び予防するために有用
なカンピロバクタ−阻害性抗菌剤及びＨ２レセプター遮
遮断性分泌剤を含有した新規医薬組成物を提供する。前
記のように、Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤及びカンピ
ロバクタ−・ピロリジスに対する活性を有する抗菌剤は
それぞれ胃腸疾患を治療及び／又は予防することか知ら
れているが、本発明の組成物及び方法はこれら２種の薬
剤を組成物及び方法において組合せたものであって、胃
腸疾患を治療及びｒ防する上で驚くべきほど白゛効であ
る。

このように、カンピロバクタ−阻害性抗菌剤及びＨつレ
セプター遮断性抗分泌剤を含Ｈする新規医薬組成物を提
供することが、本発明の目的である。ヒト又はより下等
の動物において胃腸疾患を治療又は予防するために改善
された方法を提供することが、もう１つの目的である。

他の目的は、胃炎及び胃腸潰瘍を治療及び予防するため
に改善された効力を有する組成物及び方法を提供し、か
つ潰瘍治療の長期的成績を改善することである。

最後に、本発明の目的は、Ｈ２レセプター遮遮断性分泌
剤での潰瘍治療により胃炎発生率を低下させ及び／又は
Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤での潰瘍治療により観察
される潰瘍再発率を低下させることである。

これらの及び他の目的は、下記の具体的な説明から容易
に明らかとなるであろう。

発明の要旨 本発明は、胃腸疾患を治療又はｐ防するために有用な医
薬組成物に関する。これらの組成物はカンピロバクタ−
阻害性抗菌剤（例えば、ニトロフラントイン、次サリチ
ル酸ビスマス）及びＨ２レセプター遮遮断性分泌剤（例
えば、シメチジン、ラニチジン）を含有している。

本発明は更に、ヒト又はより下等の動物において胃腸疾
患を治療又は予防するための方法に関する。これらの方
法は、かかる治療又は予防の要するヒト又はより下等の
動物に、安全有効量のカンピロバクタ−阻害性抗菌剤及
び安全有効量のＨ２レセプター遮遮断性分泌剤を投与す
ることを特徴とする。

本発明の医薬組成物はカンピロバクタ−阻害性抗菌剤を
必ず含有している。本明細書で用いられる“カンピロバ
クタ−阻害性抗菌剤”という語は、本発明の組成物及び
方法において用いられた場合にヒトに対して安全であっ
て、しかも本発明の組成物及び方法において用いられた
場合にカンピロバクタ−・ピロリジスのようなカンピロ
バクタ一様生物を殺すか又はその増殖を実質上阻害する
上て白゛効である、あらゆる天然合成もしくは半合成の
化合物又はそれらの組成物もしくは混合物を意味する。

このようなカンピロバクタ一様生物としては、ジェイψ
アール争ワレン及びビー争ジエイ・マーシャル、“活性
な慢性胃炎の胃上皮における未確認湾曲細菌”、ザーラ
ンセット、第１２７３−１２７５頁、１９８３年、並び
にジー・カスパー（Ｇ、Ｋａｓｐｅｒ）及びエヌψディ
ックギサー（Ｎ、Ｄｉｃｋｇｉｓｓｅｒ）、“カンピロ
バクタ−・ピロリジス以外のカンピロバクタ一様細菌の
胃上皮からの単離”、ザ・ランセット、第１１１−１１
２頁、１９８５年に記載されているものがあるが、これ
ら双方の文献の開示はその全部が参考のため本明細書に
組込まれる。カンピロバクタ一様生物を殺すか又はその
増殖を実質上阻害するために本発明で用いられる抗菌剤
の有効性は、以後で更に十分に記載されているような当
業者に公知の様々なインビトロ又はインビボアッセイを
用いて証明される。

本発明で有用なカンピロバクタ−阻害性抗菌剤としては
、ペニシリンＧ１ゲンタマイシン、エリスロマイシン及
びテトラサイクリン等の抗生物質；スルホンアミド類；
ニトロフラン類 ントイン及びフラジリドン等のニトロフラン類；並びに
メトロニダゾール、チニダゾール及びニモラゾールがあ
る。カンピロバクタ−阻害性抗菌剤はド記文献に記載さ
れており、それらはそのすべてが参考のため本明細書に
組込まれる：ガストロエンテロロジー、第８８巻、第５
号、第２部、第１４６２頁、１９８５年；オーストラリ
ア・アンド・ニューシーラント・ジャーナル・オブ・メ
ディシン、第１５巻、第１号、第１増刊号、第１５３頁
、１９８５年；ツァイッシュリフト争フユール拳アンチ
ミクロブ・アンチネオブラスト・ケモセラ、第４巻、第
２号、第４５−４９頁、１９８６年；ジャーナルΦオブ
ψアンチミクロブ・ケモセラ、第１７巻、第３号、第３
０９−３１４頁、１９８６年；オーストラリア・アンド
・二二一ジランド・ジャーナルφオブ争メディシン、第
１４巻、第９０７頁、１９８４年；ガストロエンテロロ
ジー、第９０巻、第１５４７頁、１９８６年；ザ・ラン
セット、１９８４年９月１１１、第５２５−５２６頁；
レミントンの薬科学（Ｉ？ｃｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　５ＣＩＱｎＣＱＳ）、第１
５版、１９７５年；エフ・エッチ・マイヤーズら、レビ
ュー−オブ・メディカル・ファーマコロジー、第７版、
１９８０年ＣＰ、１１．Ｍｃｙｃｒｓ、ａｔａｌ、、Ｒ
ｅｖｉｅｕ、ｏｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ（７ｔｈ　Ｅｄｉｔ−１ｏｎ；１９８０）　
）　　；ガラダムの薬理学（ＧａｄｄｕｌＷ’ｓ　Ｐｈ
−ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　　（第８版、１９７８年）
；及びニー・グツドマンら、治療学の薬理的基礎、第６
版、１９８．０年１”Ａ、Ｇｏｏｄｍａｎ、ａｔ　ａｌ
、、　　“Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃ−ｏｌｏｇｉｃａｌ
　Ｂａ５ｉｓ　ｏｒＴｈｃｒａｐｃｕｔｌｃｓ（６ｔｈ
、Ｅｄｉｔｉｏｎ：１９８０）　）。

本発明で用いられる好ましいカンピロバクタ−阻害性抗
閑剤は、下記化学構造を有するニトロフラン類： （上記式中、Ｒは水素又は９機基である）又はその塩類
もしくは水和物である。抗菌性ニトロフランは下記米国
特許明細書中に開示されており、それらのすべてはその
まま参考のため本明細書に組込まれる：１９４３１９４
３年５月１８日付マン（Ｓｔｌｌｌａ＋ａｎ）　、スコ
ツト（Ｓｃｏｔｔ）及びクランビット（Ｃｌａｍｐｉｔ
）に発行された第２，３１９，４８１号；１９４７年２
月１８日付でスチルマン及びスコツトに発行された第２
，４１６，２３３号；１９４７年２　Ｊｌ　１　ｓ　［
］付でスチルマン及びスコツトに発行された第２，４１
６，２３４号；１９４７年２月１８日付でスチルマン及
びスコツトに発行された第２，４１６．２３５号、１９
４７年２Ｊｉ１８日付でスチルマン及びスコツトに発行
された第２．４１６，２３６号、１９４７年２月１８日
でスチルマン及びスコツトに発行された第２，４１６，
２３７号；１９４７年２月１８０でスチルマン及びスコ
ツトに発行された第２，４１６，２３８号、１９４７年
２月１８日付でスチルマン及びスコツトに発行された第
２，４１６，２３９号、１９５２年６月３１１付でオー
スチン（Ａｕｓｔｉｎ）及びハスティー　（Ｉｌａｓｔ
ｆｃ）に発行された第２．５９９，５０９号；１９５２
年９Ｊ１９日付でヘイズ（１ｌａｙｃｓ）に発行された
第２，６１０．１８１号：１９５３年１月２０日付でウ
ォード（Ｗａｒｄ）に発行された第２，６２６，２５８
号、１９５３年１０月２０［１付でウオード及びゲバー
（Ｇｃｖｅｒ）に発行された第２．６５６，３５０号、
１９５３年１２月２２１」付でヘイズに発行された第２
，６６３，７１０号；１９５５年１月１５日でヘイズに
発行された第２，７０２，２９２号；１９５５年１２月
６日付でゲバー及びウォードに発行された 第２．７２６，２４１号、１９５６年４月１７日付でゲ
バーに発行された第２，７４２，４６２号；１９５６年
５月２２日付でゲバー及びマイケルズ（Ｍｉｃｈｅｌｓ
）に発行された第２，７４６．　９６０号；１９５６年
８月２１日付でエベチノ（ＥｂｅＬＩｎｏ）、ゲバー及
びヘイズに発行された 第２，７５９，９３２号、１９５７年１月８日付でマイ
ケルズに発行された第２，７７６．９７９号；１９５７
年６月２１１付でゲバーに発行された第２．７９８，０
６８号、１９５７年８月６１１付でゲバーに発行された
第２．８０２，００２号；１９５７年ｌθ月１１１付で
ウオードに発行された第２．８０８，４１４号、１９５
８年３月２５日付でゲバーに発行された第２，８２８，
３０９号；１９５８年４月８日付でヘイズに発行された
第２．８３０，０４６号、１９５８年４月８日付でヘイ
ズに発行された第２，８３０，０４７号；１９５８年８
月１２日付でゲバーに発行された第２，８４７，４１６
号、１９５８年８月１２日付でウォードに発行された第
２，８４７，４２４号、１９５Ｑ年６月１６０付でナツ
ト（Ｎａｉｌ）に発行された第２，８９０，９８２号；
１９５９年９月２９［１付でハワード（ｌｌｏｗａｒｄ
）に発行された第２．９０６，７５２号、１９５９年１
０月１３１１付でゲバーに発行された第２，９０８，６
８９号、１９６０年１月５１１付でマイケルズに発行さ
れた第２，９２０，０７４号；１９６０年６月２８１１
付でナツトに発行された 第２，９４３，０１９号；１９６１年４　Ｊｌ　１８日
付でゲバーに発行された第２，９８０，７０４号；１９
６１年９月２６日付でベラミー（Ｂｃｌｌａｍｙ）、ヘ
イズ及びマイケルズに発行された 第゛う、００１，９９２号；１９６１年１１月７日付で
ゲバー及びビンセンｈ　（Ｖｉｎｃｃｎｔ）に発行され
た第３．００７，８４６号；　１９６２年６　Ｊ］２６
１」付でクライン（Ｋｌｅｉｎ）に発行された第３．０
４１，３３４号；１９６２年６月１０日（＝１でエベチ
ノに発行された第３．０４３，８５３号、１’）６３年
１月２９日付でジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）に発行さ
れた第３，０７５，８７７号；１９６３年１月２９日付
でマイケルズに発行された第３，０７５，９７２号、１
９６３年１月２９日付でマイケルズに発行された 第３．（’）７５，９７３号、１９６３年１月２９日付
でマイケルズに発行された 第３，０７５，９７４号、１９６３年２月５日付でマイ
ケルズに発行されたｉ３，０７６．８０５号、１９６３
年５月２８１１付でハワードに発行された第３，０９１
，６１１号、１９６３年７月２１１付でライト（Ｗｒｉ
ｇｈｔ）に発行された第３，０９６，３４７号；１９６
３年７Ｊ１９日付でマイケルズに発行された第３，０９
７，２０２号、１９６３年１０月１日付でウェイ（Ｗｃ
ｆ）に発行された第３，１０５，８３４号；１９６３年
１０７１２２日付でエベチノに発行された第３，１０８
，１２２号；１９６３年１１月１２日付でジョンソンに
発行された 第３，１１０，６４９号；１９６３年１１月１２日付で
スペンサー（Ｓｐｅｎｃｅｒ）に発行された第３，１１
０，７１３号、１９６３年１１Ｊ］１２日付でライトに
発行された第３，１１０．７１４号、１９６４年２月１
１日付でハワードに発行された第３．１２１，０８３号
；１９６４年３月３１０付でエベチノに発行された 第３．１’２７，４２０号、１９６４年６月２３［］付
でバーチ（Ｂｕｒｅｈ）に発行された第３，１３８，５
９３号；１９６４年６月３０［１付でヘイズに発行され
た第３，１３９，４３１号；１９６４年７月２１日付で
ヘリンガイザ−（Ｉｌｃｌ　ｌｉｎｇｈｕｉｚｃｒ）に
発行された第３，１４１，８７８号、１９６４年７月２
１日付でエベチノに発行された第３，１４１．８８９号
；１９６４年９月１５日付でエベチノに発行された第３
，１４９，１１９号；１９６４年１１月１７日付でスペ
ンサーに発行された 第３，１５７，６４５号、１９６４年１２月１日付でウ
ォードに発行された第３，１５９，６５４号、１９６５
年１月５日付でバーチ及びベンジャミン（Ｂｅｎｊａａ
＋ｉｎ）に発行された第３，１６４，５９５号；　１９
６５年２月１６日付でシュナイダ−（Ｓｎｙｄｅｒ）に
発行された第３，１６９，９７０号、１９６５年４月１
３日付でシュナイダーに発行された 第３，１７８，４５３号；１９６５年７月２０日付でバ
ーチに発行された第３．１９６，１６５号；１９６５年
９月１４［Ｉ付でエベチノ及びゲバーに発行された第３
．２０６，４６１号；１９６６年２月１１１付でベンジ
ャミンに発行された第３，２３２，９５６号；１９６６
年５月３１日付でエベチノに発行された第３，２５４．
０７５号；１９６６年７月１２日付でシュナイダーに発
行された第３，２６０，７３２号；１９６６年９月１３
日付でベンジャミンに発行された第′づ、２７２．８４
０号；１９６６年１０月４日付でベンジャミンに発行さ
れた 第３，２７７．０８２号、１９６６年１０月４日付でバ
ーチに発行された第３，２７７．１１０号；１９６７年
４月１８日付でベンジャミンに発行された第３．３１４
，９４７号、１９６７年６月６０付でバーチに発行され
た第３．　３２４，１２２号、１９６７年８月８日付で
バーチに発行された第３，３３５，１４０号、１９６７
年８月８日付でバーチに発行された第３，３３５，１４
１号；１９６７年１０月３１０付でバーチに発行された
第３，３５０，３９７号、１９６８年２月６　Ｌｌ付で
シュナイダーに発行された 第３，３６７．９３１号、１９６８年２月６日付でシュ
ナイダーに発行された 第３，３６７．９３２号、１９６８年３月１９日付でバ
ーチに発行された第３．３７４，２３９号；１９６８年
６月４日付でエベチノに発行された第３，３８６，９９
５号、１９６８年７月２日付でベンジャミンに発行され
た 第３，３９１．１５５号、１９６８年１０月２２１１付
でシュナイダーに発行された 第３．４０７，１９５号；１９６９年２月１１日付でバ
ーチに発行された第３．４２７．３２９号；１９６９年
５月２７日付でマイケルズに発行された第３，４４６，
８０２号、１９６９年６月１７日付でバーチに発行され
た第３．４５０，７０８号、１９６９年１０年子０月で
ベンジャミンに発行された第３，４７１，５１０号；１
９６９年１２月２３日付でシコナイダーに発行された第
３，４８５，８３０号、１９７０年１１月２４日付でバ
ーチに発行されたｉ３．’）４２，７８４号；１９７２
年５月２日付でジツンソンに興行された第３，６６０，
３８４号、１９７３年３月２７［１付でベロシ（Ｐｅｌ
ｏｓｌ）に発行された第３，７２３．４７７号、１９７
３年７月２４０付でシュワン（Ｓｃｈｖａｎ）及びホワ
イト（ｗｈｆｔｅ）に発行された第３．７４８．３２６
号、１９７３年１１月６１］付でバーチに発行された 第３，７７０，７４０号、１９７４年４月３０日９付で
シュナイダーに発行された 第３，８０８．２０３号、１９７４年４月３０日付でン
ユナイダーに発行された 第３，８０８，２０４号；１９７４年４月３０日付でベ
ンジャミンに発行された 第３，８０８，２１１号；１９７４年７月２日付でシュ
ナイダーに発行された 第３，８２２，２５５号、１９７’５年９月１６０付で
シュワンに発行された第３，９０５，９７５号；１９７
５年１０月２１日付でシュナイダーに発行された第３．
９１４．２２０号；１９７６年９月１４１１付でアライ
モ（＾１ａｌｓｏ）に発行された第３，９８０，６６４
号；及び１９７７年３月１５１１付でアライモに発行さ
れな 第４．０１２，４０９号。

抗菌性ニトロフラン類も下記文献中に記載されているが
、これらのすべてはそのまま参考のため本明細書中に組
込まれる：ミウラ・チー（Ｍｉｕｒａ。

に、）及びエッチ・チー・レケンドルフ（Ｈｌに、Ｒｃ
ｃ−ｋｃｎｄｏｒｆ）、“ニトロフラン類゛、プログレ
ス・インやメディシナルーケミストリー（Ｐｒｏｇｒｃ
ｓｓ　ＩｎＭｃｄｌｃｌｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、ジー・ビーーエリス（Ｇ、Ｐ、ＲＩ　Ｉ　Ｉｓ）及び
ジー・ビー・ウェストＣＧ、ＢＪｃｓｔ）（編集）、ブ
レナム−プレス（Ｐｌｅｎｕｓ　Ｐｒｅｓｓ）、ニュー
ヨーク、ニューヨーク州、１９６７年、第５巻、第３２
０−３８１頁：グランバーブ番イー（Ｃｒｕｎｂｅｒｇ
、Ｅ、）及びイー・エッチ・チツツワース（ｒ：、、Ｉ
ｌ、ＴＩｔｓｖｏｒｔｈ）、“ヘテａｉｄ化合物の化学
療法性：五員環の単環式化合物”、アニュアル・レビュ
ー・オブ伊ミクロバイオロジー（＾ｎｎｕａｌ　Ｒｅｖ
ｌ−ｅｖ　ｏｒ　Ｍｌｃｒｏｂｌｏｌｏｇｙ）　、エム
・ピー・スター（Ｍ。

Ｐ、５ｔａｒｒ）、ジエイ・エル・イングラハム（Ｊ、
Ｌ。

ｌｎｇｒａｈａｌ）及びニス・ラッフェル（Ｓ、Ｒａｆ
Ｔｃｌ）（編集）、アニュアル・レビューズ社（＾ｎｎ
ｕａｌ　ｌ？ｃｖｆ−ｃｗｓ　Ｉｎｃ、）　、　ハロア
ルド、カリフォルニア州、１９７３年、第２７＠、第３
１７−３４６頁：“ニトロフラン類：化学、代謝、突然
変異誘発性及び発癌性°、カルジノゲネシス（Ｃａｒｅ
ｌｎｏｇｃｎｅ−８ＩＳ）、第４８．ジー・チー・ブラ
イアン（に、Ｔ。

Ｂｒｖａｎ＞　（編集）、レーブン・プレス（Ｒｅｖｅ
ｎ　Ｐｒｅ−ｓｓ）、ニューヨーク、ニューヨーク州、
１９７８年；　“抗菌剤、ニトロフラン類“、カーク−
オスマー：化学技術辞典（Ｋｌｒｋ−Ｏｔｈｍｃｒ：Ｅ
ｎｃｙｃｌｏｐｃｄｌａｏｒ　Ｃｈｃ＊Ｉｃａｌ　Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ）　、ジョン−ウィリー・アンド・サ
ンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｍｌ！ａｙ　＆５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、
）、第３版、第２巻、第７９０−７９４Ｉ″［；及びマ
ツカラ・デー・アール（ＭｃＣａｌ　Ｉａ、Ｄ、Ｒ，）
、゛ニトロフラン類”、抗菌剤の作用メカニズム（Ｍｅ
ｃｈａｎｉ８１　ｏｒ＾ｃＬｌｏｎ　ｏｒ　ＡｎＬｌ！
＋ａｃＬｅｒｌａｌ＾ｇｅｎｕｓ）　、エフφイー・バ
ーン（Ｆ、ｒＸ、ＩＩａｈｎ）　　（編集）、スブリン
ガー−７エアラーク（Ｓｐｒｌｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ
）、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９７９年、第１
７６−２１３頁。

本発明の成分として好ましい抗菌性ニトロフラン類とし
ては、Ｒが 又は ■ −Ｃ−Ｎ−Ｒ６ （上記式中、Ｒ、Ｒ及びＲ５がＨ叉は低級アルキルであ
る；Ｒ６は有機基である） である化合物又はその塩もしくは水和物がある。

史に好ましくは、Ｒ６が （上記式中、Ｒ及びＲ８は有機基であるが、又は結合せ
しめられて有機環構造を形成している）である前記化学
構造をもつ抗菌性ニトロフラン類又はその塩もしくは水
和物である。

史に一層好ましくは、Ｒ７が Ｃ−Ｒ９ 〔上記式中、Ｒ９はＨ１低級アルキル、アミン、アミノ
（低級）アルキル、アミド、ヒドロキシ又は低級アルコ
キシである；かっ前記式中Ｒ８はＨ１低級アルキル、低
級アルキルアルコール又は低級アルキルアミンである；
あるいは前記式中Ｒ９及びＲ８は、Ｒ６が下記化学構造
を６する五員環：〔上記式中、Ｒ１０はＨ１低級アルキ
ル、−ＣＨ２Ｎ　（Ｈ又は低級アルキル）２又は（Ｒ１
１はＨ１低級アルキル又は低級アルキルアルコールであ
る） であるように結合せしめられている〕 である前記化学構造をもつ抗菌性ニトロフラン類、又は
その塩もしくは水和物である。

本発明の成分として最も好ましい抗菌性ニトロフラン類
としては、下記化学構造をもつニトロフラントイン： 又はその薬学上許容される塩もしくは水和物；下記化学
構造をもつニトロフラゾン： 又はその薬学上許容される塩もしくは水和物；及び下記
化学構造をもつフラジリドン； 又はその薬学上許容される塩もしくは水和物がある。

特に好ましくは、周知の抗菌性化合物であってかつ抗菌
性医薬組成物中の活性成分として広く用いられてきたニ
トロフラントインである。例えば、ミンザー・ニス（Ｍ
ｉｎｔｚｅｒ、Ｓ、）　、イー・アール・カジソン（Ｅ
、Ｒ，Ｋａｄｉｓｏ口）、ダブルφエッチーシュラニス
（Ｗ、Ｈ，５ｌｔｌａｅｓ）及びオー・フェルセンフェ
ルト（０，Ｆｅ１ｓｅｎｌ’ｅｌｄ）、“新規抗菌性ニ
トロフランによる尿路感染症の治療”、アンチバイオテ
ィクス・アンド・ケモセラビ−（Ａｎｔｉｂｌｏｔｉｃ
ｓ　＆Ｃｈｃｔｓｏｔｈｃｒａｐｙ）　、第３巻、第２
号、１９５３年２月、第１５１−１５７頁；リチャーズ
・ダブル・ニー（Ｒｌｃｈａｒｄｓ、Ｗ、＾、）、イー
・リス（Ｅ、Ｒ１５ｓ）、イー−エッチ・カス（Ｅ、Ｉ
ｌ、Ｋａｓｓ）及びエム・フィンランド（Ｍ、ＦＩｎｌ
ａｎｄ）、“ニトロフラントインー尿路感染症の臨床的
及び実験室的研究”、アーチブスーオブψインターナル
ｅメディシン（Ａｒｃｈｌ−ｖｅｓ　ｏ［’　Ｉｎｔｅ
ｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　、第９６巻、１９５５
年、第４３７−４５０頁；ニーディ・ダブル・ダブル（
Ｅｕｄｙ、ＷＪ、）、“尿路感染症におけるインビトロ
感受性試験と治療応答性との参目関関係”、ウロロジー
（Ｕｒｏｌｏｇｙ）、第２巻、第５号。

１９７３年１１月、第５１９−５８７亘；ブツシュ・ア
イ・エム（Ｂｕｓｈ、１．Ｍ、）、ダブル・アイ・メズ
ガー（Ｗ、１．Ｍｏｔｚｇｃｒ）、アイ・ガロフスキー
（１゜Ｇａｒｌｏｖｓｋｙ）、アール・ビー・ブツシュ
（Ｒ，Ｂ、Ｂｕｓｈ）アール拳ジエイ・アブリン（Ｒ，
Ｊ、Ａｂｌ　Ｉｎ）及びエヌ・サドウヒ（Ｎ、Ｓａｄｏ
ｕｇｈｌ）、“尿路感染−抗菌剤感受性パターン°、ウ
ロロジー、第３巻、第６号、１９７４年６月、第６’９
７−７００頁；ディツキ−・エル（Ｄｉｃｋｅｙ、Ｌ、
）、“尿路感染源からの細菌に対するニトロフラントイ
ン及び５８Ｉの抗生物質のインビトロ有効性の比較”、
アメリカン・ジャーナル・オブ・メディカル・テクノロ
ジー（Ａｍｅ−ｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｍ
ｅｄｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１９６１年９
月−１０月、第２７３−２７９頁；カルマリ・エム・ニ
ー（Ｋａｒａ＋ａｌｌ、Ｍ、Ａ、）　、ニス・デグラン
ジス（Ｓ、ＤｃＧｒａｎｄｌｓ）及びピー・シー書フレ
ミング（Ｐ、Ｃ，Ｆｌｃｍｌｎｇ）、“カナダ単離物の
耐性パターンに特に関するカンピロバクタ−・ジェジュ
ニ（Ｃａａ＋ｐｙｌｏｂａｃｔｃｒ　ｊｃｊｕｎｌ）の
抗菌剤感受性“、アンチミクロピアル・エージエン゛ソ
・アンドΦケモセラピー（Ａｎｔｉ＋ｍ１ｃｒｏｂｉａ
ｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｃｍｏｔ−ｈｃｒａｐ
ｙ）　、第１９巻、第４号、１９８１年、第５９３−５
９７頁参照。

抗生物質も本発明で有用な好ましいカンピロバクタ−阻
害性抗菌剤の中に含まれる。かかる抗生物質は通常化学
構造によって下記の主なグループに分類される：ゲンタ
マイシン、ネオマイシン、カナマイシン及びストレプト
マイシンのようなアミノグリコシド類；エリスロマイシ
ン、クリンダマイシン及びリフアンピンのようなマクロ
ライド類；ペニシリンＧ１ペニシリンＶ１アンピシリン
及びアモキシシリンのようなペニシリン類；バシトラシ
ン及びポリミキシンのようなポリペプチド類、テトラサ
イクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイ
クリン及びドキシサイクリンのようなテトラサイクリン
類；セファレキシン及びセファロチンのようなセファロ
スポリン類；並びに、このような種々雑多な抗生物質及
びクロラムフェニコール及びクリンダマイシン。これら
の抗生物質は通常４つの作用、即ち細胞壁合成の阻害、
細胞壁透過性の変化、タンパク質合成の阻害又は核酸合
成の阻害のうちの１つに関して機能する。

（２考のためその全部が本明細書に組込まれる。

米国特許出願節０２３，５９７号のジー・プレース（Ｇ
、ＰＩａｃｅ）の同時出願同時係属中の特許出願明細６
中に開示されているような）カンピロバクタ−阻害性と
るマス含有剤も、本発明で用いられる好ましいカンピロ
バクタ−阻害性抗菌剤である。

庁ましいカンピロバクタ−阻害性ビスマス含有剤は次ク
エン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマスである。

本発明で有用な具体的カンピロバクタ−阻害性抗菌剤は
、ペニシリンＧ１メズロシリン、アンピシリン、セファ
ロチン、セフオキシチン、セファレキシン、イミペネム
、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シ
プロフロキサシン、テトラサイクリン類、メトロニダゾ
ール、アモキシシリン、セファロスポリン類、ニトロフ
ラントイン、ニトロフラゾン、フラジリドン、次サリチ
ル酸ビスマス及び次クエン酸ビスマスである。本発明で
用いられる最も好ましいカンピロバクタ−阻害性抗菌剤
はニトロフラントインである。

本発明の医薬組成物は、典型的には、約０．１〜約９９
．８重量％、好ましくは約０．１〜約７５重量％、最も
好ましくは約１〜約５０重二％のカンピロバクタ−阻害
性抗菌剤を含有している。

前記ビスマス含有剤以外に、本発明の医薬組成物はＨ２
レセプター遮遮断性分泌剤も含有している。本発明にお
いて有用なＨ２レセプター遮遮断性分泌剤としては、シ
メチジン、ラニチジン、ブリマミド、メチアミド、チオ
チジン、オキシメチシン及び下記式の化合物がある： 上記構造は当業界で周知である（ケミカル・エンジニア
リング・ニューズ、１９８２年４月１２日、第２４−２
６頁参照；参考のため特にそのすべてが本明細書に組込
まれる）。上記Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤の混合物
も使用可能である。

これら化合物の中で最も好ましいものはシメチジン、ラ
ニチジン及びそれらの混合物であって、シメチジンが特
に好ましい。

前記Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤の製法及び用法は当
業界で周知である。例えば、シメチジンの製法及び用法
は、１９７６年４月１３日付で発行されたデュラント（
Ｄｕｒａｎｔ）らの米国特許第３．９５０，３３３号明
細書；ブリンブルコーベら、ジャーナル・オブ・インタ
ーナショナル−メディカル・リサーチ、第３巻、第８６
頁、１９７５年（ＢｒｌＩＩｌｂｌｃｃｏｍｂｃ、ｃｔ
　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ　　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、３．
８８（１９７５）　　）　　　；プリンブルコーべら、
ブリティッシュｅジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ’　Ｐｈａｒｍ
ａｅｏｌｏｇｙ）、第５３巻、第４３５頁、１９７５年
；及びブログデンら、ドラッグス、第１５巻、第９３−
１３１頁、１９７８年（Ｉｌｒｏｇｄ−ｃｎ　ａｔ　ａ
ｌ、、Ｄｒｕｇｓ、１５．９３９３−１３１（１９７）
に記載されているが、これら特許及び論文の開示はその
すべ′てが参考のため本明細書に組込まれる。同様に、
例えば、ラニチジンの製法及び用法は、１９７８年１２
月５日付で発行されたプライス（Ｐｒｉｃｅ）らの米国
特許第４，１２８，６５８号明細書；ブラッドショー（
Ｂｒａｄｓｈａｗ）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー、第６６巻、第４６４頁、１９
７９年；ダリーら、ガツト、第２１巻、第４０８頁、１
９８０年［Ｄａｌｙ、ｅｔ　ａｌ、。

ＧｕＬ、２１，４０８（１９８０））　　；バースタッ
ドら、スカンシナビアン拳ジャーナルｅガストロエンテ
ロロジー、第１５巻、第６３７頁、１９８０年［Ｂｅｒ
ｓ　Ｌａｄ　、ｅｔａｌ、、５ｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
ｏｇｙ。

１５．６３７（１９８９））　　；及びウォルト（Ｗａ
ｌｔ）ら、ガツト、第２２巻、第４９頁、１９８１年に
記載されているが、これら特許及び文献の開示はそのす
べてが参考のため本明細書に組込まれる。

本発明の医薬組成物は、典型的には、約０．１〜約９９
．８重量％、好ましくは約０．１〜約７５重量％、最も
好ましくは約１〜約５０重量％のＨ２レセプター遮遮断
性分泌剤を含有している。

薬学上許容される担体 前記のようなカンピロバクタ−阻害性抗菌剤及びＨ２レ
セプター遮遮断性分泌剤以外にも、本発明の医薬組成物
は薬学上許容される担体を必ず含有している。本明細書
で用いられる“薬学上許容される担体”という語は、ヒ
ト又はより下等の動物への投与用に適している１種以上
の和合性固体もしくは液体フィラー希釈剤又はカプセル
充填物質を意味する。ここで用いられている“和合性”
という語は、医薬組成物の各成分が通常の使用状況下で
医薬組成物の薬学的効力を実質上低下させる相互作用を
生じないでカンピロバクタ−阻害性抗菌剤及びＨ２レセ
プター遮遮断性分泌剤と、更には互いにも混合させるこ
とができることを意味する。薬学上許容される担体は勿
論、治療されるヒト又はより下等の動物への投与用とし
て適切であるように十分に高純度でかつ十分に低毒性で
なければならない。

様々な薬学上許容される担体が、用いられる具体的投与
形に応じて含有せしめられる。錠剤、カプセル、顆粒及
びバルク粉末のような固体形を含めた様々な経口投与形
が利用可能である。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希
釈剤、崩壊剤、希色剤、呑味剤、易流動止剤及び溶解剤
を加えて、圧縮、湿製錠剤化、腸溶被覆、糖衣化、フィ
ルム被覆又は多重圧縮することができる。液体経口投与
形としては、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、
希釈剤、ｌ゛味剤溶解剤、青色剤及び６味剤を告白゛し
た水性溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再調製
される溶液及び／又は懸濁液、及び発泡性顆粒から再調
製される発泡製剤がある。

薬学上許容される担体として機能しうる物質のいくつか
の例としては、ラクトース、グルコース及びスクロース
のような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのよ
うなデンプン類；セルロース及びカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース
のようなその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラ
チン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウ
ム：硫酸カルシウム；ピーナツ浦、綿実油、ゴマ油、オ
リーブ油、コーン油及びカカオ脂のような植物油；プロ
ピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニ
トール及びポリエチレングリコールのようなポリオール
類；寒天；アルギン酸；無パイロジエン水；等張塩水；
リン酸緩衝液；及び医薬処方に用いられる他の無毒性和
合性物質がある。湿潤剤及びラウリル硫酸ナトリウム等
の滑沢剤、並びに青色剤、香味剤、賦形剤、錠剤形成剤
、安定剤、酸化防止剤及び保存剤も存在可能である。他
の和合性医薬添加剤及び活性剤（例えば、Ｎ５ＡＩ剤；
鎮痛剤；筋肉弛緩剤）も、本発明の組成物中に用いられ
る薬学上許容される担体中に二角”させておくことがで
きる。

本発明の経口投与形を処方するために使用可能な薬学上
許容される担体の具体例は、５考のためそのすべてが本
明細書に組込まれる、１９７５年９月２１−１付発行の
ロバート（Ｒｏｂｅｒｔ）の米国特許第３，９０３，２
９７号明細書に記載されている。

本発明で有用な投与形を製造するための技術及び組成は
ド記文献中に記載されており、これらすべては参考のた
めそのまま本明細書に組込まれる＝７モダンーフアーマ
キユーテイカルズ、第９及び１０章（バンカー及びロー
デス、編集、１９７９年）　　［７Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｃｕｔｉｃａｌｓ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ　９ａ
ｎｄ　１０（Ｂａｎｋｅｒ　ａｎｄ　ＲｈｏｄｅｓＪ：
ｄ、、１９７９））　　；リーバ−マンら、医薬投与形
二錠剤、１９８１年（１，ｉ　ｅ−ｂｅｒｗａｎ、ｅＬ
　　ａｌ、、ＰｈａｒｌａｅｅｕＬｉｅａｌ　　Ｄｏｓ
ａｇｅ　　ｒ’ｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）
　）　　；及びアンセル、医薬投与形入門、第２版、１
９７６年［Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｌｏ
　ｐＨａｒｌａｅｅＵｔｌｅａｌ　　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆ
ｏｒｍｓ（２ｎｄ　　Ｅｄｉｔｉｏｎ。

１９７Ｂ）　）。

本発明のカンピロバクタ−阻害性抗菌剤及びＨ２レセプ
ター遮遮断性分泌剤の混合物と一緒に用いられる薬学上
許容される担体の選択は、基本的に組成物が投与される
方法によって決定される。

本発明の組成物の好ましい投与経路は経口である。

したがって、好ましい単位用量形は錠剤、カプセル等で
あって、本発明の安全有効量のカンピロバクタ−阻害性
抗菌剤及びＨ２レセプター遮遮断性分泌剤の混合物を含
有している。経口投与用単位用量形の製造に適した薬学
上許容される担体は、当業界において周知である。それ
らの選択は、本発明の目的にとって重要ではない味、コ
スト、貯蔵安定性のような二次的要因にかかっており、
当業者であれば難なく行なうことができる。

本発明のカンピロバクタ−阻害性抗菌剤及びＨ２レセプ
ター遮遮断性分泌剤の混合物と一緒に用いられる薬学上
許容される担体は、投与量の関係から実用的サイズとす
るために十分な濃度で用いられる。薬学上許容される担
体は、全体で、本発明の医薬組成物中、約０．１〜約９
９゜８重量９６、好ましくは約２５〜約９９．８ｆｆｌ
ｆｉｔ％、最も好ましくは約５０〜約９９重量％を占め
る。

胃腸疾患の治療又は予防方法 本発明のもう一面は、胃腸疾患を治療又は予防するため
の方法である。かかる方法は、このような治療又は予防
の必要なヒト又はより下等の動物に、安全有効量のカン
ピロバクタ−阻害性抗菌剤及び安全有効量のＨ２レセプ
ター遮遮断性分泌剤を投すすることを特徴とする。

本明細書で用いられる“投与する“という語は、ＩＥ常
な医学的実務において、胃腸疾患の治療上有効であるよ
うな方法で治療すべき患者にカンピロバクタ−阻害性抗
菌剤及びＨ２レセプター遮遮断性分泌剤を与えるあらゆ
る方法に関する。好ましくは、これら薬剤の双方が経口
投与される。

本明細書で用いられる“胃腸疾患”という語は、ヒト又
はより下等の動物の上部胃腸管におけるあらゆる疾患又
は他の障害を包含している。ここで用いられている“上
部胃腸管”という語は、食道、胃、十二指腸及び空腸を
含むものと定義される。

このような胃腸疾患としては、例えば、胃粘膜における
潰瘍の存在によっては特徴付けられない疾患（“非潰瘍
性胃腸疾患”）、即ち慢性もしくは萎縮性胃炎、非潰瘍
性消化不良、食道逆流症、及び胃運動障害等；並びに“
消化性潰瘍疾患”、即ち胃、−二指腸及び１腸潰瘍があ
る。胃腸疾患とは特に、Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤
単独で慣用的に治療される上部胃腸管疾患に関する。

本明細書で用いられる“安全有効量”という語は、本発
明の組成物及び方法に従い互いに組合せて使用された場
合に、正常的医学判断の範囲内において、治療すべき症
状を有意に改善しつるほどの高い量であるものの深刻な
副作用を回避しうるほどの低い瓜である（妥当な効果／
危険比の）カンピロバクタ−阻害性抗菌剤又はＨ２レセ
プター遮遮断性分泌剤を意味する。本発明の薬剤の安全
白゛効瓜は、治療すべき具体的症状、治療される患石の
年令及び身体条件、症状の程度、治療期間、併用療法の
種類、具体的使用薬剤、使用される具体的な薬学上許容
される担体、並びに担当医の知識及び熟練度の範囲内に
属する同様の要因に応じて変動する。

本発明の方法では、典型的には、抗菌剤約１〜約１０．
　０００ｍｇ／　ＥＪの量でカンピロバクタ−阻害性抗
菌剤を投与することを要する。抗菌剤の特に好ましい口
は、使用される具体的抗菌剤及びその薬理性による。し
かしながら、一般的に、テトラサイクリン類は好ましく
は約１００〜約２０００　ｍｇ１日のレベルで投与され
る。マクロライド類（例えば、エリスロマイシン）は好
ましくは約１０００〜約４０００ａ＋ｇ／日のレベルで
投与される。ペニシリン類は好ましくは約５００〜約３
０００ＩＩ１ｇＺ口のレベルで投与される。アミノグリ
コシド類（例えば、ネオマイシン）は好ましくは約１０
０〜約８０００１１＋ｇ／口のレベルで投与される。好
ましくは、メトロニダゾールは約５００〜Ｗｙ２０００
ｍｇ／　ＩＩのレベルで投与される。ニトロフラン類（
例えば、ニトロフラントイン）は好ましくは約１〜約８
００　ｍｇ／　ＩＪのレベルで投与される。更に詳しく
は、ニトロフラントインの好ましい一日量は約１〜約６
００　＋＋ｇ／　８、更に好ましくは約１０〜約４００
ｍｇ／口、最も好ましくは約２０〜約２００　ｔａｇ／
　Ｌｌである。

本発明の方法では、典型的には、約ｌｌｌ１ｇ〜約１０
ｇ／日の量でＨ２レセプター遮遮断性分泌剤を投与する
ことを要する。好ましくは約５０〜約５０００１１１ｇ
、史に好ましくは約１００〜約１５００ｍｇ、最も好ま
しくは約４００〜約１２００ｍｇのシメチジンが一日量
たりで投与される。

本発明の方法では、カンピロバクタ−阻害性抗菌剤及び
Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤を同時又は非同時のいず
れかで投与する。本明細書で用いられる“同時”という
語は、２杜の薬剤が互いに２４時間以内に、好ましくは
互いに約１２時間以内に、更に好ましくは互いに約１時
間以内に、最も好ましくは互いに約５分間以内に投与さ
れることを意味するが、本発明の組成物を投与すること
による薬剤の同時投与も包含している。本明細書で用い
られる“非同時１という語は、２種の薬剤が２４時間以
上も離れて投与されることを意味する。

薬剤が同時投与される本発明の方法は、薬剤の一部又は
全部の投与が同時に行なわれるのであれば、いかなる投
与方式であってもよい。例えば、薬剤の同時投与方法と
しては下記のものがある＝１、本発明の医薬組成物の１
４日間投与；２、カンピロバクタ−阻害性抗菌剤が朝に
投与され、かっＨ２レセプター遮遮断性分泌剤が夜に投
与される（約１時間以内ｃ の投与方式； ３、カンピロバクタ−阻害性抗菌剤及びＨ２レセプター
遮遮断性分泌剤の実質的同時（即ち、互いに約５分間以
内）２８０間投与、しかる後カンピロバクタ−阻害性抗
菌剤単独による７０間治療； ４、カンピロバクタ−阻害性抗菌剤単独の３１１間投与
、しかる後カンピロバクタ−阻害性抗菌剤及びＨ２レセ
プター遮遮断性分泌剤の実質的同時（即ち、互いに約５
分間以内）２１日間投与。

薬剤が非同時投与される本発明の方法は、いずれの薬剤
投与も同時に行なわれないのであれば、いかなる投与方
式であってもよい。例えば、薬剤の非同時投与方法とし
ては下記のものがある：１、Ｈ２レセプター遮遮断性分
泌剤で開始しかつカンピロバクタ−阻害性抗菌剤で終了
する、カンピロバクタ−阻害性抗菌剤及びＨ２レセプタ
ー遮遮断性分泌剤の２８日間−日交代投与；２、Ｈ２レ
セプター遮遮断性分泌剤の１４日間投与、しかる後カン
ピロバクタ−阻害性抗菌剤の１４日間投与； ゛３．カンピロバクター阻害性抗菌剤の７日間投与、し
かる後Ｈ２レセプター遮遮断性分泌剤の１４日間投与。

本発明の方法において、薬剤の同時又は非同時いずれか
の投与中の薬剤投与期間は、治療すべき具体的胃腸疾患
に応じて変動するが、典型的には約１〜約６０ロ間の範
囲である。しかしながら、一般に非潰瘍性胃腸疾患の治
療方法における治療期間は、薬剤を約３〜約２１１−１
間投与することからなる。消化性潰瘍疾患の治療方法に
おける治療期間は、薬剤を約１４〜約５６１１間投与す
ることからなる。本出願の組成物が投与される場合にも
、同様の期間が治療すべき胃腸疾患に応じて適用される
。

ド記例は、本発明の範囲内に属する好ましい態様につい
て更に記載かつ説明している。例は説明１１的のみで示
されているのであって、本発明を制限するものと解釈す
べきではないが、その理由としてその多くのバリエーシ
ョンがその精神及び範囲から逸脱せずに可能だからであ
る。

例　　１ 錠剤形の医薬組成物 錠剤は、混合及び直接圧縮のような常法により、下記の
ように処方して製造される： 成　　分　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤錠剤ニ
トロンラントイン　　　　　　　　５０シ　　メ　　チ
　　ジ　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
０微結晶セルロース　　　　　　　　１００グリコール
酸ナトリウムデンプン　　　　３０ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　３錠剤が１個ずつ１４０間にわ
たり１０４回経口授与された場合、上記組成物は胃炎患
者の症状を有意に改善する。有意の長時間持続効果も胃
潰瘍患者に対する本組成物の２８（」間の連日投与（１
［」４個の錠剤）によって得られる。同様の結果は、シ
メチジンをラニチジンに代えたこと以外上記と同様に処
方された錠剤においても得られる。

例２ カプセル形の医薬組成物 カプセルは、常法により下記のように処方して製造され
る： 成　　分　　　　　ｆｆ１ｇ／カプセルニトロフラント
イン　　　　５０ シ　　メ　　チ　　ジ　　ン　　　　　　３００ラ　り
　ト　−　ス　カプセル８二に足りるまで上記カプセル
が１個ずつ２１０間にわたり１０４回経口授与された場
合、胃潰瘍患者の症状を実質上軽減することができる。

同様の結果は、シメチジンをラニチジンに代えたこと以
外上記と同様に処方されたカプセルにおいて得られる。

例３ 同時投与方法 胃炎患者を、朝におけるニトロフラントイン２００ｎＨ
の経口投与及び就寝前の夜間におけるシメチジン４００
＋ａｇ（例えば、２個のタガメット錠剤；スミスφクラ
イン・アンド・フレンチφラボラトリーズ販売）の軽口
投与からなる２８０間投５方式に従い治療する。この方
式は治療すべき患者の症状を有意に改善する。同様の結
果は、シメチジンがラニチジンで代用される場合にも得
られる。

胃炎患者において同様に有効な治療は、ニトロフラント
イン及びシメチジン（タガメット使用）を用いる下記投
与方式によって行なわれる８２種の薬剤の互いに約５分
間以内における２１日間にわたる毎日の経口投与；２種
の薬剤の互いに約５分間以内における２１日間にわたる
毎日の経口投与、しかる後二トロフラントイン弔独によ
る７日間の治療；及び、ニトロフラントインによる７目
間の治療、しかる後２種の薬剤の互いに約５分間以内に
おける２１日間にわたる毎日の経口投与。

例４ 非同時投与方法 胃炎患者をニトロフラントイン１００＋ｎｇ及びシメチ
ジン４００ｍｇ（例えば、２個のタガメット錠剤；スミ
ス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ販売
）の−ロ交代経ロ投与からなる２９１１間の投与方式に
従い治療するが、但しこの治療方式では１１１目にニト
ロフラントインの投与で始まり、かつ同様にニトロフラ
ントイン投与である２９日目まで毎日薬剤を交代させる
。この方式は治療すべき患者の症状を有意に改善する。

胃炎患者において同様に有効な治療は、ニトロフラント
イン及びシメチジンを用いる下記投与方式によって行な
われるニジメチシンの１４日間にわたる毎日の経口投与
、しかる後二トロフラントインの１４日間にわたる毎日
の経口投与；ニトロフラントインの７日間にわたる毎日
の経口投与、しかる後シメチジンの１４日間にわたる毎
日の経口投与；及び、ニトロフラントインの７日間にわ
たる毎［１の経口投与、しかる後シメチジンの１４け間
にわたる毎日の経口投与、しかる後二トロフラントイン
の７日間にわたる毎１゛１の経口投与。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手続ン市正書（方式） ％式％ ２、発明の名称 胃腸疾患を治療するための組成物及び方法３、補正をす
る者 事件との関係　　特許出願人 ザ、ブロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー ４、代　理　人　（郵便番号１００） ６４２８　　　弁理士　　　佐　　藤　　−雄１．゛パ
。

５、補正命令の１１付 昭和６３年５月１１日 （発送１］　昭和６３年５月３１日） ６、捕＋ｌＥの対象 願書の特許出願人の欄、委任状、明細書。

７、補圧の内容 （］）　　別紙の通り。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、胃腸疾患を治療又は予防するために有用な医薬組成
   物であって、 （ａ）カンピロバクター阻害性抗菌剤； （ｂ）Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤；及び（ｃ）薬
   学上許容される担体； を含むことを特徴とする組成物。 ２、カンピロバクター阻害性抗菌剤が抗菌性ニトロフラ
   ン類及び抗生物質からなる群より選択される、請求項１
   に記載の胃腸疾患を治療又は予防するために有用な医薬
   組成物。 ３、カンピロバクター阻害性抗菌剤がニトロフラントイ
   ンである、請求項１又は２に記載の胃腸疾患を治療又は
   予防するために有用な医薬組成物。 ４、Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジン、ラ
   ニチジン及びそれらの混合物からなる群より選択される
   、請求項１〜３のいずれか一項に記載の胃腸疾患を治療
   又は予防するために有用な医薬組成物。 ５、Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジンであ
   る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の胃腸疾患を治
   療又は予防するために有用な医薬組成物。 ６、ヒト又はより下等の動物における胃腸疾患の治療又
   は予防のための薬剤の製造用としてのカンピロバクター
   阻害性抗菌剤の用法であって、上記治療又は予防が、上
   記ヒト又はより下等の動物に１ｍｇ〜１０ｇ／日の量で
   カンピロバクター阻害性抗菌剤を投与し、かつ上記ヒト
   又はより下等の動物に安全有効量のＨ＿２レセプター遮
   断性抗分泌剤を投与することを特徴とする用法。 ７、治療又は予防がカンピロバクター阻害性抗菌剤及び
   Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤の同時投与を特徴とす
   る、請求項６に記載のカンピロバクター阻害性抗菌剤の
   用法。 ８、治療又は予防がカンピロバクター阻害性抗菌剤及び
   Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤の非同時投与を特徴と
   する、請求項６に記載のカンピロバクター阻害性抗菌剤
   の用法。 ９、カンピロバクター阻害性抗菌剤が抗菌性ニトロフラ
   ン類及び抗生物質からなる群より選択され、更にＨ＿２
   レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジン、ラニチジン及
   びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項６
   〜８のいずれか一項に記載のカンピロバクター阻害性抗
   菌剤の用法。 １０、カンピロバクター阻害性抗菌剤がニトロフラント
   インである、請求項６〜９のいずれか一項に記載のカン
   ピロバクター阻害性抗菌剤の用法。 １１、胃腸疾患が非潰瘍性胃腸疾患である、請求項６〜
   １０のいずれか一項に記載のカンピロバクター阻害性抗
   菌剤の用法。 １２、胃腸疾患が消化性潰瘍疾患である、請求項６〜１
   ０のいずれか一項に記載のカンピロバクター阻害性抗菌
   剤の用法。 １３、ヒト又はより下等の動物における胃腸疾患の治療
   又は予防のための薬剤の製造用としてのＨ＿２レセプタ
   ー遮断性抗分泌剤の用法であって、上記治療又は予防が
   、上記ヒト又はより下等の動物に１ｍｇ〜１０ｇ／日の
   量でＨ＿２レセプター遮断性抗分泌剤を投与し、かつ上
   記ヒト又はより下等の動物に安全有効量のカンピロバク
   ター阻害性抗菌剤を投与することを特徴とする用法。 １４、治療又は予防がカンピロバクター阻害剤及びＨ＿
   ２レセプター遮断性抗分泌剤の同時投与を特徴とする、
   請求項１３に記載のＨ＿２レセプター遮断性抗分泌剤の
   用法。 １５、治療又は予防がカンピロバクター阻害剤及びＨ＿
   ２レセプター遮断性抗分泌剤の非同時投与を特徴とする
   、請求項１３に記載のＨ＿２レセプター遮断性抗分泌剤
   の用法。 １６、カンピロバクター阻害性抗菌剤が抗菌性ニトロフ
   ラン類及び抗生物質からなる群より選択され、更にＨ＿
   ２レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジン、ラニチジン
   及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項
   １３〜１５のいずれか一項に記載のＨ＿２レセプター遮
   断性抗分泌剤の用法。 １７、カンピロバクター阻害性抗菌剤がニトロフラント
   インである、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の
   Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤の用法。 １８、Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジンで
   ある、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載のＨ＿２
   レセプター遮断性抗分泌剤の用法。 １９、Ｈ＿２レセプター遮断性抗分泌剤がラニチジンで
   ある、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載のＨ＿２
   レセプター遮断性抗分泌剤の用法。 ２０、胃腸疾患が非潰瘍性胃腸疾患である、請求項１３
   〜１９のいずれか一項に記載のＨ＿２レセプター遮断性
   抗分泌剤の用法。 ２１、胃腸疾患が消化性潰瘍疾患である、請求項１３〜
   １９のいずれか一項に記載のＨ＿２レセプター遮断性抗
   分泌剤の用法。