CH638975A5 - Composition medicamenteuse pour le traitement des ulceres gastro-duodenaux. - Google Patents

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Description

La présente invention se rapporte à une composition médicamenteuse pour le traitement par cicatrisation des ulcères gastriques et des ulcères duodénaux.
On connaît actuellement plusieurs types de composés antiulcéreux qui présentent des modes d'action assez différents, par exemple les agents antiacides qui sont destinés à neutraliser l'acide chlorhy-drique en excès et diminuer ainsi l'hyperchlorhydrie gastrique, les protecteurs de la muqueuse gastrique exerçant un effet pansement et ou d'absorption des ions H+, ainsi que les spasmolytiques présentant surtout des propriétés anticholinergiques, notamment pour diminuer le tonus et la motilité des muscles lisses, pour réduire la sécrétion gastrique, etc. Il existe bien entendu également de nombreuses compositions contenant une combinaison des différents types d'antiulcéreux. En outre, on a déjà utilisé des agents cicatrisants dans de telles compositions, mais les résultats obtenus se sont révélés jusqu'à présent peu satisfaisants.
C'est pourquoi le but de cette invention consiste à fournir une nouvelle composition médicamenteuse pour le traitement des ulcères gastro-duodénaux qui agisse essentiellement par cicatrisation des muqueuses.
L'objet de cette invention, visant à atteindre le but ci-dessus, consiste en une composition qui se caractérise par le fait qu'elle comporte, en plus de composés antiacides et inhibiteurs de la sécrétion, gastrique, ainsi que d'excipients ou de supports acceptables du point de vue pharmaceutique, au moins un agent cicatrisant de la muqueuse gastro-duodénale et un inhibiteur d'anhydrase carbonique.
Comme agents antiacides et inhibiteurs de la sécrétion gastrique, on utilisera de préférence, dans la composition selon l'invention, de l'hydrogénocarbonate de sodium (alcalinisant), de l'hydroxyde d'aluminium colloïdal qui a un pouvoir élevé de fixation de l'acide chlorhydrique, de l'hydrogénocarbonate de potassium utile également pour son action sur l'équilibre hydro-électrolytique, ainsi que du carbonate basique de bismuth et du carbonate basique de magnésium.
L'agent cicatrisant préféré utilisable dans cette composition est l'allantoïne ou uréido-5-hydantoïne, à laquelle on peut ajouter par exemple du pantothênate de calcium. Il convient de relever que, si l'action cicatrisante par exemple de l'allantoïne est connue en elle-même, notamment dans le cas de compositions cosmétiques applicables par voie topique, il n'a jusqu'ici pas été proposé de l'utiliser pour agir au niveau des muqueuses gastrique et duodênale dans des compositions médicamenteuses à ingérer.
Mais ce que l'invention apporte de plus et qui n'était pas à la portée de l'homme du métier, c'est la constatation que cette action cicatrisante de l'allantoïne par exemple est favorisée, augmentée, de façon tout à fait inattendue par la présence d'un composé inhibiteur d'anhydrase carbonique, qui exerce sur l'agent cicatrisant un effet de synergie très important dans le cadre de son action sur la muqueuse gastrique ou duodênale.
Les composés inhibiteurs d'andydrase carbonique sont d'habitude utilisés essentiellement pour le traitement de glaucomes grâce à leur activité diurétique. Parmi ces composés, celui qui est utilisé de préférence dans la composition selon l'invention est l'acétazolamide ou 5-acêtamido-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide.
La composition selon l'invention est présentée de préférence sous forme de poudre. Les excipients utilisables sont en général constitués par de la gélatine, qui agit également pour favoriser la cicatrisation, et du talc.
En ce qui concerne les proportions préférées des différents constituants de la composition, les teneurs respectives en % poids par rapport au poids total de la composition sont les suivantes:
Acétazolamide 5-15%
Allantoïne env. 2%
Pantothênate de Ca env. 4%
NaHC03 8-15%
Al(OH)3 12-20%
KHC03 5-12%
Carbonate basique de Bi env. 20%
Carbonate basique de Mg env. 15%
L'exemple qui suit et qui est destiné à illustrer la présente invention concerne respectivement une formulation particulière et préférée de la composition, les résultats de tests de toxicité et d'efficacité antiulcère, ainsi qu'un mode d'administration thérapeutique de la composition.
Exemple
La formulation suivante constitue un exemple préféré de la composition selon l'invention:
Acétazolamide
0,200-0,400 g
Allantoïne
0,050 g
Pantothênate de Ca
0,100 g
Carbonate basique de Bi
0,450 g
Carbonate basique de Mg
0,350 g
Bicarbonate de Na
0,100 g
Bicarbonate de K
0,250 g
Hydroxyde d'Al colloïdal
0,450 g
Excipients (gélatine, talc, etc.) q.s. ad
2,5 g
La toxicité aiguë de la composition indiquée à l'exemple a été
étudiée sur des rats Wistar WU âgés d'environ 6 semaines et pesant entre 140 et 160 g.
La composition, mélangée à du Tween 80 à 1 % dans l'eau distillée, a été administrée per os (sonde gastrique), à 10 mâles et 10 femelles pour des doses de 2, 4 et 8 g/kg (volume de 20 ml/kg), et à 20 mâles et 20 femelles pour une dose de 16 g/kg (administrée en 2 fois 8 g/20 ml/kg à 1 h d'intervalle). Au moment de l'administration du produit, les animaux étaient à jeun depuis 17 h.
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Après ce traitement, et pendant 7 d, aucun des animaux n'est décédé, ce qui indique que la composition selon l'invention et non toxique jusqu'à 16 g/kg par voie orale, dose qui est très élevée puisqu'elle correspond à 120 g pour un homme, alors que la dose thérapeutique prévue est de l'ordre de 5 à 10 g seulement.
L'effet antiulcéreux de la composition mentionnée à l'exemple a été étudié vis-à-vis d'ulcères expérimentaux aigus provoqués par la réserpine (5 mg/10 ml/kg, par voie intrapéritonéale) (Serpasil de Ciba AG) chez des rats Wistar WU âgés d'environ 7 semaines et pesant entre 160 et 180 g.
Des doses de 2, 4 et 6 g/kg de la composition à tester ont été administrées aux rats à jeun depuis 48 h, eau ad libitum, simultanément à l'agent ulcérogène mais per os (sonde gastrique) dans un volume de 30 ml/kg d'une solution aqueuse de Tween 80 à 1 %.
Environ 18 h après l'administration de l'agent ulcérogène et de la composition de traitement, il a été procédé à un examen macroscopique des estomacs ouverts le long de la grande courbure et étalés.
Les ulcères produits expérimentalement par cette méthode apparaissent généralement dans la partie glandulaire de l'estomac. Puis une cotation est attribuée selon les observations réalisées et sur la base de l'échelle suivante:
0 = aucune lésion
1 = plage hémorragique
2 = 1 à 5 petits ulcères (inf. à 3 mm)
3 = plus de 5 petits ulcères ou 1 grand ulcère
4 = plusieurs ulcères importants
5 = ulcère perforé
Ensuite, l'indice d'ulcération (IU) est calculé sur la base de l'équation suivante:
, _ somme des cotations x % de la fréquence nombre d'animaux
Il est résulté des tests effectués que les trois doses administrées sont efficaces et permettent d'enrayer de façon très significative les lésions produites par la réserpine.
En effet, à la dose de 6 g/kg, l'indice d'ulcération est de 10 avec 20% d'animaux présentant des ulcères. A la dose de 4 g/kg, l'indice est de 18 avec 30% d'animaux ulcérés et, à 2 g/kg, l'indice est de 36 avec 40% d'animaux ulcérés. L'effet antiulcéreux est donc très puissant puisque, en attribuant la valeur 100 aux lésions créées chez les témoins, on obtient, aux trois doses de 6,4 et de 2 g/kg, respectivement 96, 93 et 86% de protection.
L'effet antiulcéreux de la composition mentionnée à l'exemple a également été étudié vis-à-vis d'ulcères expérimentaux aigus provoqués par la Phenylbutazone chez des rats Wistar WU âgés d'environ 10 semaines et pesant entre 200 et 220 g (10 rats par groupe de traitement).
La phénylbutazone a été administrée quotidiennement pendant 4 d per os (sonde gastrique) à la dose de 100 mg/kg (en solution aqueuse de Tween 80 à 1%; volume administré = 10 ml/kg) aux rats mis à la diète hydrique environ 18 h avant la première administration. Comme prévu, la phénylbutazone s'est révélée très ulcéri-gène, puisque 100% ont présenté des ulcères graves (indice d'ulcération en moyenne de 290 sur un maximum de 300).
Parallèlement, la composition à tester a été administrée à des rats à une dose de 6 g/kg (en solution aqueuse de Tween 80 à 1 % ;
volume administré = 20 ml/kg) per os (sonde gastrique), environ 1 h avant la phénylbutazone. De même, un produit de référence, la Cimetidine, a été administré à des rats dans les mêmes conditions que la composition à tester (sauf que le volume administré était de 10 ml/kg).
D'une façon générale, il convient de relever que les doses respectives administrées ont été ajustées chaque jour à cause de la perte de poids des rats due au jeûne prolongé.
Ensuite, le quatrième jour, 6 h après la dernière administration, il a été procédé à un examen microscopique des estomacs ouverts le long de la grande courbure et étalés, et une cotation a été attribuée selon les observations réalisées et sur la base de l'échelle suivante:
0 = pas d'ulcère
1 = 1-2 ulcères
2 = 3-4 ulcères
3 = > 4 ulcères
Enfin, l'indice d'ulcération (IU) a été calculé sur la base de l'équation mentionnée plus haut, et les résultats obtenus sont mentionnés ci-dessous :
% de
Indice
rats ulcérés d'ulcération
Rats traités uniquement par
la phénylbutazone
100
290
Rats traités par la cimétidine
100
230
Rats traités par la composition
selon l'invention
0
0
Il ressort de ces résultats que la composition selon l'invention présente chez le rat une efficacité antiulcère de 100% à la dose de 6 g/kg, dose prévue en thérapeutique humaine, alors que la cimèti-dine, administrée à 50 mg/kg, ne conduit qu'à diminuer d'environ 20% la gravité des ulcères provoqués par l'administration de la phénylbutazone.
Pour le traitement d'ulcères gastriques ou duodénaux, il convient d'administrer au patient, en fonction de l'importance de l'acidité gastrique et du poids de ce patient, de 2 à 4 doses/d, chaque dose contenant 2,5 g de la composition en poudre décrite à l'exemple. Chaque dose de 2,5 g, contenue par exemple sous forme de poudre dans un sachet, doit être délayée dans un verre d'eau (30 ml) pour former une suspension laiteuse à ingérer environ 30 min à 2 h après le repas.
Après environ 3 à 5 d, l'effet inhibiteur apparaît au niveau de la muqueuse gastrique et les douleurs disparaissent. Après 5 à 10 d de traitement continu, la sécrétion d'acide gastrique est nettement diminuée, une action hypo- ou anachlorhydrique posthistaminique ou in-sulinique se maintenant pendant toute la durée du traitement. Cela conduit à des conditions optimales pour la cicatrisation des niches ulcéreuses. De plus, les sels de Na et de K maintiennent dans les limites normales la diurèse, le pH sanguin et l'équilibre hydro-électrolytique. Enfin, après 10 à 12 d pour un ulcère gastrique et 21 à 25 d pour un ulcère duodénal, la cicatrisation est effective. Dans certains cas, un traitement à dose réduite (2,5 g/d) pendant 1-2 semaines peut être poursuivi.
Les seules contre-indications connues à ce jour pour la composition selon l'invention sont les insuffisances hépatiques ou rénales graves, ainsi que l'intolérance aux sulfamidés.
Ainsi, la composition selon l'invention présente l'avantage, par rapport aux médicaments connus, de créer simultanément les conditions optimales pour la cicatrisation des ulcères gastriques et duodénaux, à savoir notamment:
— diminution de la sécrétion d'acide chlorhydrique des cellules pariétales par blocage du mécanisme intime biochimique intracellulaire;
— neutralisatin dans la cavité gastrique de l'acide chlorhydrique résiduel, et
— stimulation de la cicatrisation des muqueuses par la présence, en plus d'agents de cicatrisation, d'un inhibiteur d'anhydrase carbonique.
L'anhydrase carbonique est un enzyme présent dans la muqueuse gastrique qui constitue un facteur important de la production d'acide chlorhydrique. Un traitement par voie orale par exemple au moyen d'acétazolamide diminue donc dans une large mesure l'activité d'anhydrase carbonique, inhibe ainsi la production d'ions H+, et augmente simultanément la sécrétion de la muqueuse gastrique, ce qui tend à favoriser la cicatrisation, sous l'effet d'agents cicatrisants, de la muqueuse ulcérée.
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1. Composition médicamenteuse pour le traitement par cicatrisation des ulcères gastro-duodénaux, caractérisée par le fait qu'elle comporte, en plus de composés antiacides et inhibiteurs de la sécrétion gastrique, ainsi que d'excipients ou de supports acceptables du point de vue pharmaceutique, au moins un agent cicatrisant de la muqueuse gastro-duodénale et un inhibiteur d'anhydrase carbonique.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'agent cicatrisant est la 5-uréidohydantoïne ou allantoïne.
2
REVENDICATIONS
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient, comme second agent cicatrisant, du pantothênate de Ca.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que l'inhibiteur d'anhydrase carbonique est l'acétazola-mide ou 5-acétamido-l,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide.
5. Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient environ 2% en poids d'allantoïne.
6. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle contient de 5 à 15% en poids d'acétazolamide.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, carctérisée par le fait qu'elle comporte de l'hydroxyde d'Al colloïdal, de l'hy-drogénocarbonate de Bi, de l'hydrogénocarbonate de Mg, du bicarbonate de Na et du bicarbonate de K.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une poudre ingérable.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient, comme excipients, de la gélatine et du talc.
10. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait que la poudre est emballée dans des sachets contenant chacun 2,5 g de la composition.
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