JPS632920A - ガス生成速度制御手段を有する投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く技術分野〉 本発明は新規かつ有用な投与用製剤に関するものである
。更に其体的には、本発明は、有用な医薬の生体内投与
のためにガスを利用するように構成した投与用製剤に関
するものであって、主たる新規な点は、投与用製剤中に
ガス生成速度制御手段を設けたことである。

〈発明の背景〉 生体内の所望適用部位に医薬を搬送放出し得る浸透圧利
用製剤の形の投与用製剤は薬学分野において公知であっ
て、米国特許第３，８４５，７７０号および第３，９１
６，８９９号明細書（発明者シーウェスおよびヒグチ）
に記載されている。これらの特許明細書に開示されてい
る投与用製剤は、医薬を含有する室（内室とも称する）
と、これを包囲する半透性壁部とからなるものである。

この投与用製剤から医薬を搬送放出させるだめの通路を
壁部に設ける。この投与用製剤は、半透性壁部を通じて
室に吸い込まれた流体の作用によって医薬を、壁部の透
過度および壁部を横切る浸透圧によって決定される放出
速度で放出する。この作用によって、可溶性医薬を含有
する溶液が生じ、これが通路を通って所定の時間にわた
って生体内に放出されるのである。

上記の米国特許明細書に記載の投与用製剤は画期的な発
明であって、薬剤学分野において独創的な技術として非
常に犬なる貢献をなすものである。

米国特許第４，０６２，２２８号明細書（発明者シーウ
ェス）には、前記の投与用製剤の改良に関する発明が開
示されており、すなわち、搬送放出し難い医薬、特に、
水性流体に不溶である医薬のだめの投与用製剤が開示さ
れている。後者の特許に係る投与用製剤は酸性成分と塩
基性成分からなる沸騰性合剤を配合したことを特徴とす
るものである。

この投与用製剤を服用すると、これは生体内の適用部位
の流体と接するが、このときにこの合剤はこの系の中に
流体を吸い込み、この合剤が湿潤し、沸騰性の溶液が生
じる。この沸騰性溶液は通路を経て投与用製剤から外部
に放出される。沸騰性合剤は、吸い込まれた流体の存在
下に速やかに反応し、医薬を直ちに投与用製剤から外部
に搬送放出する。

上記の米国特許第４，０６２，２８８号明細書に開示さ
れている投与用製剤は、搬送放出し難い医薬を放出でき
るようにしたという点で当業界の技術の進歩に大きく貢
献するものであるが、これには、長時間にわたってガス
生成速度を制御して医薬の搬送放出を長時間にわって制
御する手段は設けられていない。

上記の説明から製剤分野の当業者には明らかなように、
長時間にわたってガス生成速度を制御して医薬の搬出放
出を長時間にわたって制御する手段を有する投与用製剤
の開発が強く要望されていだのである。さらにまた、当
業者には明らかなように、このような態様で医薬の搬送
放出が可能な新規かつ有用な投与用製剤が開発されたな
らば、これは製剤技術分野に大なる貢献をなすであろう
。

〈発明の目的〉 したがって本発明の主な目的は、従来の投与用製剤の欠
点を解消した新規かつ有用な投与用製剤を提供すること
である。

本発明の別の目的は、投与用製剤中でガスを生成し、そ
れと同時にガス生成速度を制御し得る手段を有する投与
用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、水性流体中への溶解度が低
いために搬送放出が困難な医薬をガスで搬送するために
、制御された速度で医薬搬送ガスを生成し得る手段を備
えた投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、浸透圧利用製剤の形に作ら
れ、患者に所定の期間にわたって完全な治療用薬剤とし
て医薬を体内に搬送放出させるのに役立つガスを、制御
された生成速度で生成し得る手段を有し、その使用時に
は、この薬剤治療の開始期および任意的に終末期にしか
医師の介護を必要としない投与用製剤を提供することで
ある。

本発明のさらに別の目的は、塩基性化合物を包囲するｌ
￥重合体組成物あって、この重合体組成物を通じてこの
塩基性化合物が放出されて投与用製剤中の酸性化合物と
反応し、これによって該化合物が投与用製剤から所定の
期間にわたって搬送放出されるように構成した重合体組
成物を提供することである。

本発明に於ける他の種々の目的、および構成ならびに効
果は、添付図面の参照下に記載された下記の説明および
特許請求の範囲の記載から、当業者には一層明らかにな
るであろう。

〈発明の具体例の記載〉 次に、添付図面に記載の本発明の具体例について詳細に
説明する。添付図面は正確ガ縮尺のものではなく、本発
明の種々の具体例を判シ易く図示したものである。本明
細書および図面において、同一部材は同一参照番号で示
されている。さらに、本明細書および図面に記載された
用語の説明は、以下の文節の中に記載されている。なお
、上記の如く図面には本発明の若干の具体例が示されて
いるが、本発明の範囲は決してこれらの具体例のみに限
定されるものではないことが理解されるべきである。

本発明の投与用製剤の一具体例が第１図に参照番号２０
で示されている。第１図に記載の投与用製剤２０は本体
部２１および壁部２２から構成され、壁部２２の包囲に
よって室すなわち内室（第１図には記載せず）が形成さ
れる。投与用製剤２０はさらに少なくとも１つの出口構
成手段２３を有するが、これは、投与用製剤２０と外部
環境すなわち生体内の適用部位との間の連通手段である
。

第２図は、第１図に記載の本体部２１、壁部２２および
出口構成手段２３からなる投与用製剤２０の一部切開斜
視図である。第２図には、壁部２２を場所２４において
切開した状態が示されておシ、シかして壁部２２は前記
の如く室す寿わち内室２５を包囲しかつ画定する。投与
用製剤２０の壁部２２の少なくとも一部または全部は、
適用部位に存在する外液を透過し祠るが室２５に存在す
る医薬および他の成分を実質的に透過し得ない組成物か
らなる。しかして、壁部２２は不活性な重合体組成物か
ら構成され、そして投与用製剤２００作用期間中その物
理、化学的−体性を保ち得るものである。用語“その物
理、化学的−体性を保つ′は当業界で用いられている用
語であって、壁部２２が投与用製剤２０の作用期間中そ
の構造を失わずかつ変化しないことを意味する。壁部２
２構成材料の代表的な例には、当業界において“オスモ
■合体”および“リバースオスモ重合体”として知られ
ている選択半透性を有する重合体があげられる。このよ
うな重合体組成物は、セルロースエステル、セルロース
エーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロース
アシレート、セルロースジアジレート、セルローストリ
アシレート、酢酸セルロース、ジ酢酸セルロース、トリ
酢酸セルロースからなる群から選択されたものであって
よい。好ましい一具体例では、壁部２２はアセチル含１
ｔ３２％の酢酸セルロース、アセチル含ｉ　３９．８　
％のセルロースアシレート、またはアセチル含量４３．
６％のセルローストシレートヲ含有する組成物から構成
される。

内部の室２５は投与用医薬すなわち医薬組成物２６（黒
い点で示す）、およびがス生成手段２７（短い線分で示
す）を含有する。本明細書に使用された用語“医薬”は
、充分な治療効果を与えるためにこの投与用製剤から搬
送放出できる化合物、組成物またはそれらの混合物を包
含して意味する広義の用語である。−層具体的にいえば
、用語“医薬１は動物、鳥類、魚類、は虫類等に局所的
または全身的作用をあられす物質を意味する。用語“動
物”は霊長類、人類、家庭の動物、競技用動物、農場の
動物、たとえばヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ等を包
含して意味する用語である。本発明の投与用製剤によっ
て搬送放出し得る医薬は有機および無機医薬の両者を包
含する。

この投与用製剤２０によって投与するのに非常に適した
医薬は酸性の消炎剤すなわち抗炎症剤である。この消炎
剤の代表的な例として、アリールカルボン酸系医薬およ
びエノール酸系医薬があげられる。アリールカルボン酸
系医薬の具体例にはアルクロフェナック、すなわち４−
アリルオキシ−３−クロロフェニル酢酸；アスｔリン、
すなわちアセチルザリチル酸；フェノプロフェン、すな
わちｄｌ−２（３−フェノキシフェニル）ゾロピオン酸
；フルツェナミック酸、すなわち２−（３−ベンゾイル
フェニル）−ゾロ−オン酸；イブプロフェン、すなわち
α−メチル−４−（２−メチルプロぎル）ベンゼン酢酸
；メチアジニック酸、すなわち１０−メチル−２−フェ
ノチアジニル酢酸；ナプロキセン、すなわちｄ　−２（
６’−メト上キー２′−ナフチル）−メチル−２−フェ
ニル−アミノニコチン酸；トルメチン、すなわち１−メ
チル−５−ｐ−）ルイルビロールー２−酢酸：スリンダ
ック、スなわちシス−５−フルオロ−２−メチル−１−
（ｐ−（メチルスルフィニル）−ベンジリデン〕インデ
ンー３−酢酸があげられる。エノール酸系医薬の例には
アずプロパシン、すなわち６−シメチルーアミノー７−
メチルー１，２−（ｎ−プロピルマロニル）−１，１−
ジヒドロ−１，２，４−ペンゾトリアジン：フェニルプ
タゾン、すなわち６，５−ジオキソ−４−ｎ−ブチル−
１，２−ジフェニルピラゾリジン；プレナゾン、スナｆ
）チ４−７’レニルー１．２−シュフェニル−６−ピラ
ゾリジン−ドローン；ストキシカム、すなわち４−ヒド
ロキシ−２−メチル−ｎ−（２−チアゾリル）−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−６−カルポキサミドー１，２
−ジオキシド等があげられる。他の消炎剤の例にはジク
ロフェナック、すｉｂち２−　Ｃ（２，６−ジクロロフ
ェニル）−アミン〕ベンゼン酢酸；およびパーオキシカ
ム、すなわち２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミドがあげられる。

投与用製剤２０中の医薬の量は、医薬の活性や患者への
医薬の投与量等に左右されて種々変わるであろう。−般
に投与用製剤２０は０．５−１．２５０■またはそれ以
上含有し得、たとえば個々の投与用製剤２０は医薬を５
ｍｇ、２５〜．１００■、１２５■、２００１ｎ９．２
５０Ｔｎ９．５００■または其他の量含有するものであ
り得る。投与用製剤２０中の医薬は種々の形のものあシ
得、たとえば、分散物、粒状物、粉末、圧縮粉末等の形
のものであってよい。有用な医薬、その溶解度および投
与量は薬学分野で公知であって、たとえば、レミントン
編“ファーマシューチカル、サイエンシダ１１９フ５年
、マツク出版社（米国ペンシルバニア州イーストン）発
行；およびメリー、Ｇ、グリフイス編“ＵＳＡＮ、アン
ド、ザ、ＵＳＦ、ディクショナリー、オシ、ドラッグ、
ネームズス　１９８５年、ＵＳＰ　、　コンベンション
、Ｉｎｄ、　（米国メリーランド州ロックビル２０８５
２）発行、に記載されている。

内部の室２５の中のガス生成手段２７は、二酸化炭素生
成基を含む固体の塩基性化合物と、これを包囲して閉じ
込める化合物放出速度制御用壁部とからなる。ガス生成
手段の一例は第３図に示されている。すなわち、第６図
に記載の如（ａガス生成手段２７は二酸化炭素を生成し
得る化合物２９と、これを包囲する化合物放出速度制御
用壁部２８とからなる。この目的のために使用できる放
出速度制御用材料の例には、オレフィン系およびビニル
系重合体、重縮合物型の重合体、重付加物型の重合体、
有機珪素重合体等からなる群から選択されるものがあげ
られる。−層具体的にいえは、この目的のために使用で
きる重合体材料の例として、ポリ（メチルメタクリレー
ト）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチレン
）、エチレン−酢酸ぎニル共重合体、ポリ（ジメチルシ
ロキサン）、ポリ（ウレタン）、セルローシック等があ
げられる。

本発明の目的に適したガス生成性化合物２９は、無毒性
の炭酸塩および無毒性の重炭酸塩からなる群から選択さ
れたものであってよい。これらの化合物は一般の塩類と
して知られてお夛、その具体例にはアルカリ金属の炭酸
塩および重炭酸塩、ならびにアルカリ土類金属の炭酸塩
および重炭酸塩があげられる。好ましい化合物は、水溶
性であって、そして酸性の医薬と接触したときに沸騰し
、すなわちガスを発生し得る化合物である。この塩基性
化合物の個別的な例には炭酸アンモニウム、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸リチウム、
重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸アンモニウ
ム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸マグネ
シウム等があげられる。室２５中で壁部２Ｂに包囲され
て存在する塩基性化合物の量は０．５−１２５０η、好
ましくは２５−５００ｍｇである。これらの化合物およ
びその％解度は公知であって、たとえば　ｌｆ１ノ１ノ
ドブンク　オブ　ケミストリ　アンド　フィジックス−
１第４版、１９６８年、ケミカル、ラバ一社（米国オノ
・イオ州クリープランド）発行、に記載されている。

放出速度制御用壁部２８を介しての塩基性化合物２９の
放出速度は、標準的な測定方法によって測定できる。す
なわちこの透過度の測定のために、透過法、収着法等の
種々の測定技術が；１′ｕ用できる。

その−方法について説明する。１−３０ミルの厚みを有
する自該材料のフィルムをキャスチング法またはホット
プレス法によって作成する。前記化合物の飽和溶液を高
速かくはんしくかくはん速度はたとえば１５０ｒｐｍＬ
別に溶媒の浴を設けて高速かくはんし、この両方の浴を
一定の温度（通常３７°Ｃ）に保ち、これらの浴の間の
バリヤーとして前記フィルムを使用する。溶媒の浴から
定期的に試料を採取し、その中の前記化・金物の濃度を
分析によって求める。溶媒の浴の中の前記化合物２９の
濃度と、経過時間との関係を示すグラフを画く。当該材
料の透過度定数Ｐは、拡散に関するフィックの第１法則
に従って次式によって算出できる。

ｔ□−ｔ２　　　　　Ｈ ここにＱｌは、ｔ］における溶媒中の化合物２９の蓄４
＊童（ミクログラム）であり　；　Ｑ２は、ｔ２におけ
る溶媒中の化合物の蓄積量（ミクログラム）であシ；ｔ
］は第１試料（Ｑｌ）採取時までの経過時間であり；ｔ
２は第２試料（Ｑ２）採取時までの経過時間であシ；Ａ
はフィルムの面積（ｃＩｎ２）であシ：Ｃは化合物２９
の初期濃度であり；ｈはフィルムの厚み（ｃｒｎ）であ
る。グラフ上で測定値を結んで得られる線分の勾配を測
定し、既知数または測定値であるＡ、Ｃおよびｈを前記
の式に代入して計算することによって、被験化合物の透
過度定数Ｐ（ｃ′Ｉｎ２／時間）が書出でき、この値を
本発明に利用できる。

本明細書中に１９・用された用語″出口構成手段２３“
は、１１１記の室から医薬を放出させるのに適した手段
や方法を包含して意味する用語である。

この用ＫＩＩは、少なくとも１つの地路、ま１こは投与
用製剤２ｕの各面に１つづつの割合で設けられた２つの
通路を意味する。この通路またはオリフィスは、壁部２
２を介して室２５と通じている通路である。用語１通ｇ
’は開口、オリフィス、孔、孔隙、医薬を透過し得る多
孔質要素、中空繊維、毛管等を包含して意味する用語で
ある。この用語はまた、投与用製剤の使用時に適用部位
の環境内に存在する流体の中で侵食または溶出によって
壁部２２から離脱して、少なくとも１つの通路を投与用
製剤２０中に形成し得る材料をも包含して意味する用語
である。少なくとも１つの通路または多数の通路の形成
のために適箔な材料の代表的な例には、壁部中に部材と
して使用される被侵食性のポリ（グリコール酸）または
ポリ（乳酸）；ゼラチン質の繊維；除去し得る孔隙形成
材料であるポリサッカライド、塩類、酸化物の如き溶出
性物質等があげられる。壁部がらソルビトールの如き物
質をＭｄさせて１つまたは複数の通路を形成することに
よって、制御された放出用通路を作ることも可能である
。この通路は第６図に記載の如く微孔質のものであって
もよい。微孔質部材からなる微孔質通路は前もって形成
でき、あるいは投与用製剤の使用時に形成できる。この
通路の断面は任意の形であってよく、たとえば円形、楕
円形等であってよい。このような通路は米国特許第３．
９１６．８９９号、第４，０６３，０６４号および第４
．０８８，８６４号明細書に記載されている。溶出によ
って、制御された寸法の通路を作ることは米国特許第４
，２００，０９８号明細書に記載されている。

投与用製剤２０の壁部２２、およびガス生成性化合物２
９を包囲する壁部２８は、気流懸濁法によって形成でき
る。こり方法について述べると、（ａ）圧縮された医薬
すなわち圧縮錠剤の形の医薬２６および被覆された化合
物２９、または（ｂ）化合物２９を、壁部形成用組成物
を含む気流中に懸濁、転動させ、この操作を、圧縮され
た層（ａの場合）または組成物（ｂの場合）が上記の（
ａ）または（ｂ）にそれぞれ適用される迄続ける。どち
らの場合の操作においても、この気流懸濁法は壁部を形
成させるのに非常に適尚な方法である。気流ｉ濁法は、
米国特許第２，７９９，２４１号ＢＡｌｌ：；　’　Ｊ
−Ａｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５ｏｃ、　’第４８巻、第
４５１頁−第４５９頁、１９．５９年；および同誌、第
４９巻、第８２頁−ＭＢ２頁、１９６０年、に記載され
ている。たとえば、壁部形成用組成物をワルスター（登
録商標）−気流懸濁式コーター（ｃｏａｔｅｒ　）に入
れ、あるいはエアロマチック（登録面積）−気流懸濁式
コーターに入れ、壁部を形成させることができる。

他の壁部形成技術たとえばパンコーティング技術を、投
与用製剤の製造のために使用することも可能である。パ
ンコーテング技術について説明する。

回転パンに前記の室２５形成用材料等を入れて転動させ
ながら壁部形成用組成物を連続的に噴霧することによっ
てこれを被覆するのである。パンコーターは一般に比較
的厚い壁部または層を形成させるために使用できる。壁
部を被覆した投与用製剤、または壁部を被覆した化合物
を強制通風炉で５０℃において１週間乾燥し、あるいは
、温度および湿度を制御できる炉で温度５０℃、相対湿
度（Ｒ，Ｈ，）　５０％において２４時間乾燥する。こ
れらの技術によって形成された壁部の厚みは一般に２−
２０ミル、好ましくは４−１０ミルである。

壁部の形成のときに使用される溶媒の例には、壁部およ
び投与用製剤に悪影響を与えない不活性有機または無機
溶媒があげられる。この溶媒鉱アルコール、ケトン、エ
ステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハ０）ｆン化溶媒
、環式脂肪族溶媒、芳香族溶媒、複索環式族溶媒、水性
溶媒、およびその混合物等からなる群から選択されたも
のであってよい。

本発明の投与用製剤は標準的な製造技術を用いて製造で
きる。その１つの方法について述べれば、有用な医薬お
よび壁部を付けた二酸化炭素生成用化合物を混合し、プ
レス操作を行って固体成形物を作る。この成形物は、投
与用製剤の内部の区域の寸法に相幽する寸法を有するも
のである。任意的に、この医薬および壁部を付けた二酸
化炭素生成用化合物は溶媒と共に混合できる。混合は常
法に仇って実施でき、たとえばボールミル混合、力レン
ダリング、かくはん、ロール混合等が実施できる。次い
でプレス操作を行って所定の形態に成形する。室を形成
するための上記の圧縮成形物に外壁部を被覆する。壁部
形成用組成物はプレスコーテング、モールデング、Ｉ＊
霧、浸漬または気流懸濁被覆操作によって被覆できる。

気流懸濁被覆操作および気流的転勤被覆操作は、プレス
成形された組成物を懸濁、転動することからな夛、この
操作を壁部が周囲に形成されるまで続ける。

別の製造方法について説明すると、この場合には投与用
製剤を、湿式粒状化技術を用いてＭ造するのである。湿
式粒状化技術によれば、粒状化用流体として有機共溶媒
を用いて医薬を他の室形成用成分と混合する。この共溶
媒の例には、インゾロビルアルコールー二塩化メチレン
混合液（混合比８０／　２０、ｖ／’ｖ　）があげられ
る。前記の成分を４０メツシユのふるいを通し、混合器
で混合する。次いで、壁部を付けた二酸化炭素生成用成
分を添加し、混合器で連続的に混合する。混合物を強制
通風炉で４２℃において１８−２４時間乾燥する。その
次釦、乾燥混合物に滑剤を添加し、得られ７′ｃ混合物
をジャーミルに入れ、５−１５分間混合する。得られた
組成物をマネスチ（登録商標）−レーヤープレス機にお
いて２トンの最大荷重のもとてプレス操作を行って、成
形物（１ａｙｅｒ　）を得る。こりプレス成形物をキリ
アン（登録商標）−ドライコータプレス機に入れ、外壁
部を被覆する。

室形成用組成物を作るためのさらに別の製法−ついて説
明する。粉末の医薬に他の成分を流動床粒状装置すなわ
ちグラニユレータ−において混合する。粉末成分をグラ
ニユレータ−で乾式混合した後に、たとえばポリビニル
ピロリドンの水中懸濁液の如き粒状化用流体おＸび壁部
の付いたガス生成用成分を添加し、前記の粉末および成
分に粒状化用流体を噴精する。被覆された粉末および成
分をこのグラニユレータ−内で乾燥する。乾燥後に、ス
テアリン酸マグネシウムをグラニユレータ−に添加する
。倚られた粒状物に真後に既述の方法に従ってプレス操
作を行う。

〈実施例〉 これらの実施例は単に本発明の例示にすぎず、本発明の
範囲は決して実施例に記載の範囲内のみに限定されるも
ので鉱ないことが理解されるべきである。なぜならば、
薬学分野の当業者には明らかなように本発明は前記の詳
＃な説明、添付図面および特許請求の範囲の記載に基づ
いて種々多様の態様で実施できるものであるからである
。

例　　１ 有用な医薬を搬送放出し得る投与用製剤を次の方法によ
って製造した。最初に、８０−１２０メツシユの粉末の
状態のアスピリン５００ｇをエアロマチック（登録商標
）−流動床グラニユレータ−において粒状化した。粒状
化用流体は、ヒドロキシゾロビルメチルセルロース８．
９’をフルコール３５０ｄ１７Ｉ：溶解して作ったもの
であった。得られた粒状物を強制通風炉で５０℃におい
て４時間乾燥し、そして２０メツシユのふるいを通過さ
せた。

次いで、重炭酸ナトリウム粉末２１Ｓｇｅｍ動床グラニ
ユレータ−において粒状化した。粒状化用流体は実質的
に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース８ｇをアルコ
ール２００ＷＬｌに溶解してなるものであった。得られ
た粒状物を強制通風炉で５０℃において１０時間乾燥し
、そして２０メツシユのふるいを通過させた。

その次に、アスピリンの粒状物およびｘ度酸ナトリウム
の粒状物をＶ−プレンダーで１０分間混合し、次いで、
マネスチ（登録商標）−製錠用プレス機のホッパーに移
した。このプレス機に７７１０インチ卵形ダイおよびパ
ンチを取付けた。この機械を使用して成分７７０■をプ
レスして、アスＶリン５００ｒｖを含む室形成用のコア
材である圧縮成形物を得た。

次いで、塩化メチレン−メタノール溶媒系を用いて次の
材料をトノ４合し、すなわち、アセチル含量４６．５チ
の酢酸セルロース１９０ｇ；分子量６３５０のポリエチ
レングリコール１０ｇ：塩化メチレン４３７７ｍ／；お
よびメタノール９８２Ｍを混合した。得られた溶り、を
、医薬の圧縮成形物の抜機のために使用した。すなわち
、圧縮成形物をハイーコーター（登録商標）−パンに入
れ、壁部形成用組成物の被覆を施した。各投与用製剤に
４０〜の壁部が形成された。得られた活性投与用製剤を
強制並風炉で４５℃において２日間乾燥して残存溶媒を
除去し友。次いで、穿孔操作を行って寸法２５ミルの出
口すなわち通路を形成して、アスピリンがこの壁部を買
ぬく通路を通じて投与用製剤から放出され得るようにし
た。

この投与用製剤から人工胃液中へのアスピリンの放出速
度を、最初の４時間にわたって測定し、４時間後から１
４時間後までの期間は人工腸液中への放出速度を測定し
た。このアスピリンの放出速度の測定値を第４Ａ図およ
び第４Ｂ図に示す。

例　　２ 例１の場合と大体同様な操作を行って投与用製剤を製造
したが、今回は投与用製剤の２つの対向画に２つの通路
（寸法６．５ミルすなわち０．１７１りを形成させ、投
与用製剤から医薬が胃腸管に向かって２つの方向で放出
されるようにした。

例　　６ 例１の操作を同じ条件下に繰シ返し′ｆｃが、今回鉱塩
酸プソイドエフェドリン１２０■含む投与用製剤を製造
した。この投与用製剤は、鼻つまシを伴う風邪の症状の
軽減効果を１２時間以下の期間にわたってあられすもの
であった。

例　　４ インドメタシンを含む投与用製剤を次の方法によって製
造した。最初に、インドメタシン６７０ｇ１架橋された
ポリビニルピロリドン６０ｇおよびポリビニルピロリド
ン２０．Ｖをボウル（ｂｏｗｌ）ミキサーで低速で６０
分間混合した。この混合物に変性アルコール３００プを
徐々に添加し、混合を１０分間続けた。侍られた湿潤粒
状物を２０メツシユのふるいを通し、強制並風炉で５０
℃において１０時間乾燥した。

次に、重炭酸ナトリウム粉末２４０ｇを流動床グラニユ
レータ−で粒状化した。粒状化用流体は、アルコール（
エチルアルコール）２２０−おヨヒポリビニルビロリド
ン２０ｇからなるものであった。拘られた粒状物を強制
並風炉で５０℃において５時間乾燥した。

其次に、インドメタシンの粒状物と重炭酸ナトリウムの
粒状物とを混合器でステアリン酸マグネシウム２０ｇの
存在下に２０分間混合した。これによって得られた均質
な混合物を、キリアン（登録藺標）−製錠用プレス機に
移し、製錠操作を行った。この機械は、５１ｍ−ダイお
よび２０−パンチ−ステーションを備えたものであった
。このプレス製錠操作によって得られた医薬含有圧縮錠
剤の直径は５３１ｍ、重量は７５■であった。各々の圧
縮錠剤はインドメタ、シンを５０ダ含んでいた。

次いで、この室形成用圧縮錠剤をエアロマチック（登録
商標）−気流Ｎ濁コーターに移した。被覆用組成物はア
セチル含ｉ３９．８％の酢酸セルロースと、分子１３３
５０のポリエチレングリコール１０チとを、塩化メチレ
ン−メタノール共溶媒〔混合比８０：２０（重量比）〕
に浴解してなるものであった。これによって圧＆錠剤の
周囲に８■の半透性壁部が形成された。この投与用製剤
を炉で５０°Ｃにおいて４８時間乾燥して、溶媒を蒸発
させた。壁部の付いた投与用製剤の各々に、投与用製剤
の外部と内部の室との間の連通手段として、寸法０．３
６１１の通路を穿孔操作によって形成した。

この投与用製剤の医薬成分放出速度の測定結果を第５Ａ
図および第５Ｂ図に示す。最初の４時間の放出速度は人
工胃液中で測定し、真後の１０時間の放出速度は人工腸
液中で測定した。

例　　５ 例４の操作を同様な条件下に行ったが、今回の投与用製
剤中の通路は、エチレンと酢酸ビニルとンルビトールか
らなる共重合体材料の液出によって形成され、すなわち
、投与用製剤の使用時にこの溶出作用によって少なくと
も１つの通路が形成された。

例　　６ 例４の操作を繰り返したが、今回は、おう吐や目まいを
伴う乗物酔いの予防、治療薬として有用な抗ヒスタミン
剤であるジフェンヒドラミンのクロロテオフィリン塩を
、医薬成分として投与用製剤に配合した。

前記の説明から明らかのように、本発明は、実際の利用
範囲の広い医薬搬送放出用製剤として作られた新規かつ
有用な投与用製剤を自架界に提供するものである。本明
細誉には本発明の若干の具体例について詳細に記載され
ているけれども、箔業者には容易に理解され得るように
、本発明はその要旨を逸脱することなく種々の態様変化
が可能であ）、すなわち種々多様の態様で実施し得るも
のである。換言すれは本発明は、特許請求の範囲に記載
に技術的範囲内で均等な種々の実施態様を包含するもの
である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に係る有用な医薬の経口投与に適した
形状および構造を有する投与用製剤の略式斜視図である
。 第２図は、第１図記載の投与用製剤の内部構造を示した
一部切開斜視図である。 第６図は、本発明の別の具体例に従って作られた微孔質
の放出用部材を有する投与用製剤の一部切開斜視図であ
る。 第４Ａ図および第４Ｂ図は、実施例１に記載の投与用製
剤の医薬放出速度の測定結果を示すグラフである。 第５Ａ図および第５Ｂ図は、実施例４に記載の投与用製
剤の医薬放出速度の測定結果を示すグラフである。 ２０・・・投与用製剤；２１・・・本体部；２２・・・
壁部；２３・・・出口構成手段たとえば通路；２５・・
・室：２６・・・医薬：２７・・・ガス生成手段：２Ｂ
・−・放出速度ｆｆ＋ｌＪ御用壁部：２９・−・二酸化
炭素生成性化合物。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）有用な医薬を生体内の所望適用部位に搬送放出し
   得る投与用製剤において、 （ａ）壁部の少なくとも一部が、流体を透過し得るが医
   薬を実質的に透過し得ない組成物からなり、 （ｂ）前記の壁部の包囲によつて画定された室が存在し
   、 （ｃ）前記の室の中に投与量の有用な医薬が存在し、 （ｄ）前記の室の中に二酸化炭素生成手段があり、この
   手段は、薬学的に許容され得る二酸化炭素生成基含有化
   合物と、これを包囲する放出速度制御用壁部とからなり
   、 （ｅ）この投与用製剤の壁部に出口を構成する手段を有
   し、この出口構成手段を介して前記の室とこの投与用製
   剤の外部とが連通しており、これによつて、前記医薬が
   この投与用製剤から搬送放出されるように構成したこと
   を特徴とする投与用製剤。
2. （２）有用な医薬を生体内の所望適用部位に搬送放出し
   得る投与用製剤において、 （ａ）壁部の少なくとも一部が、前記の生体内の適用部
   位の環境中の流体を透過し得るが医薬を実質的に透過し
   得ない組成物からなり、 （ｂ）前記の壁部の包囲によつて形成された室が存在し
   、 （ｃ）前記の室の中に投与量の有用な酸性基含有医薬が
   存在し、 （ｄ）前記の室の中に二酸化炭素生成手段があり、この
   手段は、炭酸塩および重炭酸塩からなる群から選択され
   た薬学的に許容され得る化合物と、これを包囲する放出
   速度制御用壁部とからなり、 （ｅ）この投与用製剤の壁部に通路を有し、この通路を
   介して前記の室とこの投与用製剤の外部とが連通してお
   り、これによつて、治療に有効な量の前記医薬が所定時
   間にわたつてこの投与用製剤から搬送放出されるように
   構成したことを特徴とする投与用製剤。
3. （３）この投与用製剤が生体内の環境下にあるときに、
   溶出性化合物が流体の溶出作用によつて壁部から溶出し
   て通路が形成されるように構成したことを特徴とする特
   許請求の範囲第２項に記載の有用な医薬を所望適用部位
   に搬送放出し得る投与用製剤。
4. （４）通路が、制御された孔隙度の少なくとも１つの、
   孔隙からなるものであることを特徴とする特許請求の範
   囲第２項に記載の有用な医薬を所望適用部位に搬送放出
   し得る投与用製剤。
5. （５）通路が、制御された孔隙度の複数の微孔隙からな
   るものであることを特徴とする特許請求の範囲第２項に
   記載の有用な医薬を所望適用部位に搬送放出し得る投与
   用製剤。
6. （６）生体内の適用部位が胃腸管であり、この投与用製
   剤が経口投与によつて胃腸管に到達させるのに適したも
   のであることを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載
   の有用な医薬を所望適用部位に搬送放出し得る投与用製
   剤。
7. （７）有用な医薬を生体内の所望適用部位に搬送放出し
   得る投与用製剤において、 （ａ）内部の室を包囲して画定する壁部を有し、 （ｂ）アシルカルボン酸およびエノリツク酸系消炎剤か
   らなる群から選択された投与量の消炎剤を前記の室内に
   含有し、 （ｃ）前記の室内にガス状二酸化炭素を生成させる手段
   を有し、この手段は、重炭酸塩および重炭酸塩からなる
   群から選択された物質と、これを包囲する重合体フィル
   ムからなり、 （ｄ）前記の室とこの投与用製剤の外部との間の連通手
   段である少なくとも１つの通路を壁部に設けたことを特
   徴とする投与用製剤。