JPS63297319A - 固体の性質を有する移動可能マトリツクスを含有する投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、新規かつ有用な、いわゆるディスペンサー型
の投与用製剤に関するものである。本発明は特に、有用
な薬剤を含有し、固体性質を有する移動可能マトリック
スからなる内室と、その少なくとも一部を包囲する半透
性壁部とから構成された投与用製剤に関する。この内室
はまた、前記−の移動可能マ）　ＩＪソックス放出を促
進するための膨張性押し出し部材をも有する。好ましい
具体例では、この製剤は、内室の断面寸法と実質的に等
しい開口寸法を有する口部を備え、しかして該口部は、
医薬を含有する移動可能マトリックスを動物の体内の医
薬適用部位に送給するための送給口である。

発明の背景 有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得る棟々の
投与用製剤が既に当業界において公知である。たとえば
、米国特許第５，９９５，６３２号明細書（ナカノ、ヒ
グチおよびフッサイン）に或種の製剤が開示されている
。この米国特許明細書に記載の製剤は、溶解した組成物
を押し出す作用を有する飽和硫酸マグネシウム溶液を含
有するものである。溶解した組成物は製剤中の通路を経
て製剤からしぼシ出される。米国特許第４，２５１，５
０６号明細書（レイピー）には、反すう動物に治療薬を
投与するための、放出制御型の組成物を含む製剤が開示
されている。この米国特許明細書には、製剤から組成物
を押し出すためのばねが詳細に記載されている。しかし
ながら、ばねを駆動力として使用した場合には製剤の用
途が狭く限定される。

なぜならば、ばねの駆動力は、ばねの作用点からの距離
が大きくなるにつれて一層小さくなるからである。この
製剤では、時間が経過するにつれてばねの長さがのびて
力が弱くなシ、薬剤送給量が減少する。送給、放出速度
は組成物の性状に左右され、また、体内の環境中の流体
の界面との相互作用にも左右される。この界面が存在す
る場合には、外部の機械的作用によって医薬放出が制御
され、すなわち、製剤自体によらずに体内環境によって
医薬放出が制御されるのである。

米国特許第４，３２７，７２５号明細書（：Ｆ−チーズ
およびセユーウエス）には、通路を通じての水門Ｉｌａ
書（エツケンホフ）には、製剤からの親油性流体の押し
出しを促進する水中膨潤性組成物を含有する製剤が開示
されている。米国特許第４．６１２，００８号明細書（
ウオング、パークレイ、データーズおよびセーウエス）
には、オスモ活性（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉ
ｖｅ　）を有する水溶液からなる医薬組成物を製剤から
放出することを促進する膨張性重合体を含有する製剤が
開示されている。別の製剤が、米国特許第４，５９５，
５８３号明細書（エツケホフ、コーチーズおよびランド
ラウ）に開示されている。この米国特許に係る製剤は、
該製剤からオリアイスを通じて感熱性組成物を放出する
ときに、この放出を、水によシ活性化する膨張性オスモ
重合体によって促進させるように構成したものである。

前記の種々の公知製剤はそれぞれ当業界の技術の進歩に
貢献し、すなわち、種々の有用な薬剤を体内の適用部位
に送給、放出させるための製剤として有用なものである
。

有用な薬剤を体内の適用部位に送給、放出させるための
新規かつ有用な送給手段を有する投与用製剤が製造でき
ることが、今回本発明者によって初めて見出された。す
なわち、実質的に固体組成物の形にされた有用な生体作
用性薬剤を、動力学的に制御された速度（この速度は、
製剤からの動力学的放出速度に実質的に等しい）で放出
し得る手段を有する製剤が製造できることが今や発見さ
れた。この製剤の使用によって、有用な薬剤の体内送給
、放出に関して前もって選択された最適プログラムに従
って、有用な薬剤を長時間にわたって、制御された或一
定の速度で体内の適用部位すなわちレセプターに供給、
放出することができるのである。

発明の目的 したがって本発明の主な目的は、所定の時間にわたって
製剤から有用な薬剤を、製剤によって制御される放出速
度と実質的に等しい速度で、制御条件下に放出し得る新
規な手段を提供することである。

本発明の別の目的は、有用な薬剤が製剤から体内の適用
部位の流体含有環境中に放出されたときに、この環境中
で制御された速度で侵食され得る固体の状態で、有用な
薬剤を体内に送給、放出し得る投与用製剤を提供するこ
とである。

本発明のさらに別の目的は、製剤から所定の速度で移動
して体内の適用部位の流体含有環境中に、制御された速
度で拡散し得るような固体状態の担体の中に有用な薬剤
を入れ、この形で有用な薬剤を体内に送給、放出し得る
ように構成された投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、担体が製剤から一定の速度
で移動、放出されたときに担体中の有用な薬剤が体内の
適用部位の流体含有環境中に担体から溶出するように、
実質的に固体であって治療上許容され得る担体を含有す
る投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、担体中の有用な薬剤が所定
の時間にわたってオスモ型破裂（ｂｕｒｓｔｉｎｇ　）
によって担体から体内の適用部位の流体含有環境中に送
給、放出されるように、有用な薬剤を含有する担体を備
え、この担体が固体および半固体の担体からなる群から
選択されたものであるという条件をみたす投与用製剤を
提供することである。

本発明のさらに別の目的は、被侵食性の固体または半固
体の担体中に可溶性または不溶性の医薬を含有し、担体
の侵食によって医薬が担体から放出されるように構成さ
れた投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、多量の医薬を製剤自体の中
に含有し、この医薬を体内の適用部位の流体含有環境中
に放出する操作を自己駆動力によって自動的に開始する
機構を全部備えた投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、容易かつ経済的に製造でき
、所定の時間にわたって制御された速度で温血動物の体
内に有用な医薬を送給、放出し得る投与用製剤を提供す
ることである。

本発明のさらに別の目的は、容易かつ安価に製造できる
カプセル内充填剤の形の製剤であって、これによって人
および飼育動物の治療用の製剤の有用性をさらに増大さ
せるという所望条件をみたす投与用製剤を提供すること
である。

本発明のさらに別の目的は、担体を含有する内室を有し
、この内室は、該内室の軸に対して対称的な無中断性の
連続的な線形本体部を有し、との担体が所定の時間にわ
たって無中断状態で連続的に所定の速度で内室から移動
、放出されるように構成された投与用製剤を提供するこ
とである。

本発明のさらに別の目的は、内室を包囲する壁部を有し
、壁部の中に口部があシ、該口部は内室の断面積に実質
的に等しい断面積の開口を有し、内室は連続的な本体部
を有し、この本体部は、有用な薬剤を体内の適用部位の
環境中に前期の口部を通じて送給、放出する操作を促進
するものであり、これによって、不溶性医薬を含有して
なる固体組成物の９２チまでを担体から体内の適用部位
の環境中に送給、放出し得るように構成された投与用製
剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、連続性の本体部を含むカプ
セルからなる内室を有し、本体部は内室の全長にわたっ
てのびておシ、ただし本体部は膨張性駆動部材にはのび
ておらず、この駆動部位材は内室からの本体部の放出を
促進する部材であり、半透性壁部が前記のカプセルを包
囲し、そして、製剤からの本体部の放出のための開口を
有し、この開口の寸法は内室の断面寸法と実質的に同じ
である投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、半透性壁部が内室の少なく
とも−Ｓを包囲し、内室は移動可能担体を含み、この担
体は、内室中の駆動部材および任意的な高密度部材（ａ
ｅｎｓｉｆｉｅｒ　）の部分を除いて内室の大部分を当
初に占有してお９、駆動部材は物理、化学的複合作用に
よって、壁部内の開口を経由する体内の適用部位の環境
中への前記の移動可能担体の送給、放出を促進するもの
であシ、この作用によって有用な薬剤を体内に送給する
ように構成された投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、所定の時間にわたラムを実
行でき、投薬の当初だけしか看護者の指示が必要でない
投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、医薬を担持した担体を有し
、との担体は、製剤中に存在するときにはその物理、化
学的一体性を保っておシ、製剤から体内の適用部位の環
境中に移動するときにその物理的および／または化学的
一体性が変化する投与用製剤として作られた医薬投与系
を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、薬用担体に含まれた有用な
医薬を胃腸管に送給し得る医薬送給系であって、この担
体は、送給系の中ではその構造を保っているが胃腸管に
送給、放出されたときにその構造を変えて、胃腸管にお
いてとの担体が医薬を放出するように構成された医薬送
給系を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、薬学的に無害であって投与
可能な担体を含み、との担体は、医薬送給系から放出さ
れた後には哺乳動物の組織を実質的に刺激せずかつ体内
の蛋白質含有組織に作用しないものであるという特徴を
有する医薬送給系を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、内部カプセルを含む送給系
であって、このカプセルの中に、不溶性ま九は可溶性医
薬を含有する薬学的に許容され得る１種以上の親水性ま
たは疎水性担体が存在し、との送給系の作動中には担体
は、実質的にそのままの形で実質的に無変化状態で送給
系から押し出され、送給系から体内に適用部位の環境中
に移動したときくその物理的形態を変えるように構成さ
れた送給系を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、反すう動物への投薬用の医
薬送給系であって、内室中に不融性かつ非水性の熱可塑
性組成物、空間占有部材および高密度部材を含有し、前
記の組成物は可溶性または不溶性の有用な薬剤を含有し
、この有用な薬剤は、前記の熱可塑性組成物が投与用製
剤から排出された後に該熱可塑性組成物によって体内の
適用部位に送給、放出されるように構成された医薬送給
系を提供することである。

本発明のさらに別の目的、ならびに本発明の構成および
効果は、特許請求の範囲の記載、および添付図面との関
連下に記載された下記の詳細な説明から、調剤分野の当
業者には一層明らかになるであろう。

添付図面に記載の投与用製剤の詳細な記述添付図面は正
確な縮尺の図面ではなく、本発明の投与用製剤の種々の
具体例を判シ易く示した略図である。

添付図面および以下の記載において、同一部材は同一参
照番号で示した。本明細書中で使用された用語の詳細な
説明は、以下の文節中に記載した。

添付図面には、本発明に係る新規かつ有用な薬剤投与用
製剤の具体例が記載されているが、本発明の範囲は決し
てこれらの具体例のみに限定されるものではないことが
理解されるべきである。第１図は本発明の投与用製剤の
１例を示した図面であって、製剤は参照番号１０で示さ
れている。第１図に記載の投与用製剤１０の本体部１１
は、内室（第１図には示されていない）を包囲してこれ
を画定する。本体部１１は壁部１２から構成さへ壁部１
２は広い開口１３を包囲しかつ画定する。

開口１３は、製剤１０の内容物を体内の適用部位の環境
中に送給、放出するための口部である。

第２図は、投与用製剤１０の内部構造を示す断面図であ
る。第２図において、投与用製剤１０は本体部１１、壁
部１２および口部１３を有する。

壁部１２は内室１４を包囲する。好ましい具体例では、
壁部１２の全部または少なくとも一部は半透性壁部形成
組成物からなり、この半透性組成物は、外部の流体を透
過するが、製剤１０中に含まれる有用な薬剤や他の成分
を実質的に透過しない１半透性のものである。別の具体
例によれば、壁部１２の一部は半透性組成物で構成され
、壁部１２の別の一部は別種の組成物で構成され得る。

壁部１２は無毒性であシ、製剤１０の作動期間中はその
物理、化学的一体性を保っておシ、すなわち壁部１２は
侵食されないものである。

壁部１２は内室１４ｔ−包囲してこれを画定する。

内室１４は担体１５を含有し、担体中に有用な薬剤（黒
い点１６で示す）が存在する。内室１４中にはまた、担
体１５に接して層状の駆動手段１７が存在する。担体１
５および駆動手段１７の両者は、内室１４の内側の形態
に対応する形態を有する。本発明の目的のために口部の
一部として使用される通路１３は、製剤１０の外側と内
室１４との間の連通路を構成する。通路１３すなわち壁
部１２の広い口部１３の断面寸法は、内室１４の内側断
面寸法と実質的に同じ寸法である。別の具体例（図示せ
ず）によれば、内室１４からの担体１５の移動、放出の
制御を行いやすくするために、壁部１２を開口１３の位
置で内側に少し曲げることができる。

第６図は、製剤１０を投与して体内の適用部位の環境中
の流体（生体内の流体）中で作動するときの状態を示し
た図面である。第３図において、製剤１０は本体部１１
、壁部１２、口部１３、内室１４、薬学的に許容され得
る担体１５、担体中に存在する有用な薬剤１６、および
空間占有部材１７を含有する。薬学的に許容され得る担
体１５は、内室１４中でその一体性を保つ。

すなわち担体１５は製剤１０の使用温度において溶解、
熔融せず、内室１４中で侵食されず、すなわち担体１５
は、それが内室１４中に存在する間は崩壊せず、溶解せ
ず、分解せず、かつ加水分解もしない。空間占有部材１
７は内室１４中で働き、すなわち壁部１２を通じて水性
流体を吸収および／または摂取し取シ込み（ｉｍｂｉｂ
ｅ　）、これによって空間占有部材１７は膨張し、内室
１４中の他の空間を連続的に段々大きく占有するように
なる。空間占有部材１７の空間占有作用の結果として担
体１５に圧力がかかり、この圧力によって担体１５は口
部１３から押し出される。これによって担体１５は、担
体−外部環境間の界面１８を経て体内の適用部位の環境
中に入る。

第４図は、有用な薬剤１６を、界面１８を経て体内の適
用部位の環境中に放出するときの担体１５の状態を示す
図面である。担体１５は、体内の適用部位の環境中で水
性流体（生体内の水性流体）の存在下に有用な薬剤１６
を、侵食、浴出、オスモ型破裂または拡散作用によって
、制御された速度で放出する。担体１５は体内の環境中
に入ったときに該環境中で生物学的作用によって侵食さ
れ、または崩壊し、または溶解し、または加水分解し、
これによって担体１５は連続的に新たな異面を露呈し、
有用な薬剤１６を該環境中に放出する。製剤１０は、内
室１４中の有用な薬剤１６を放出する担体１５および空
間占有部材１７との協動作用によって、所定の時間にわ
って制御された速度で有用な薬剤を送給、放出する。

第５図は、高密度部材１９すなわち密度増大用部材を内
室１４中に含有する投与用製剤１０を示す図面である。

高密度部材は、長時間にわたって製剤１０を反すう動物
の前胃の中に保つために重要な製剤中の成分である。第
５図において、内室１４の中の薬用担体１５は空間占有
部材１７と累層状態で接しておシ、空間占有部材１７は
高密度部材１９と接している。

第６図は、本発明の別の具体例に係る製剤１０を示す図
面である。第６図には、製剤１０の断面が記載されてお
り、内室１４中に、薬学的に許容され得る担体１５がデ
ンス部材１９と接して存在する。この高密度部材１９は
空間占有部材１７と接して存在する。この具体例では、
空間占有部材１７は口部１３から遠く離れた位置に存在
する。

製剤１０中に高密度部材１９が存在するので、この製剤
１０は反すう動物の前胃への投与のために適している。

前胃停留型製剤１０は、反すう動物に有用な薬剤１６を
投与するために、種々の寸法および形に作ることができ
る。好ましい形の例としては、円筒形のような長形、す
なわち、広い口部を有するカプセル形があげられる。た
とえば、羊に投与される製剤１０は長形であって、直径
は約０．５−１インチ（１−３−２，５ｃｍ）、長さは
約０．５−４インチ（１，３−１０ｃＩＩＬ）であシ得
る。牛に投与される製剤１０の寸法は、たとえば直径が
約０．５−１．５インチ（１，３−３−８ｃｒ！Ｌ）、
長さが約１−６インチ（２，５−１５ｃ！ＩＬ）である
。

第７図は、別の具体例に係る製剤１０の断面図である。

第７図の製剤１０では、壁部１２が広口の内側カプセル
２０を包囲する。好ましい具体例では、製剤１０は、解
放された口Ｓを有する内側カプセル２０を含有し、カプ
セル２０は内室１４を包囲する。内室１４中には、有用
な薬剤１６を含む非感熱性担体１５が存在する。内室１
４はさらに空間占有部材１７を有し、部材１７は累層状
態で担体１５の接触面と接する。内室１４中の担体１５
および空間占有部材１７の両者は、内室１４の内側の形
に対応する形を有する。

第８図は、本発明の別の具体例に係る投与用製剤１０の
断面図である。第８図の製剤１０では、外壁部１２が内
壁部２０包囲する。この例では、外壁部１２および内壁
部２０が一緒になって内室１４を画定する。内室１４中
に、有用な薬剤１６を分散状態または溶解状態で含む薬
用担体１５および高密度部材１９および空間占有部材１
７が存在し、高密度部材１９は担体１５と接し、そして
空間占有部材１７は高密度部材と接する。この例では、
空間占有部材１７は担体１５から遠く離れた位置に存在
する。内室１４中の担体１５、高密度部材１９および空
間占有部材１７はすべて、内室１４の内側にの形に対応
する形を有する。

第９図は、本発明のさらに別の具体例に従って作られた
投与用製剤１０の断面図である。第９図の製剤１０では
、空間占有部材１７が薬用担体１５と接し、高密度部材
１９は薬用担体１５から離れた位置にある。好ましい具
体例では、内室１４中の空間全部を空間占有部材１７が
占有できるので、担体１５と空間占有部材１７とによっ
て画定される界面は、不混和性境界面として該部材１１
によって保たれる。

第１０図は、本発明によって提供される２層うミネート
の断面図である。このラミネートは、第６図記載の投与
用製剤１０の内部配置態様に対応するものである。第１
０図の２つの層は、有用な薬剤１６を含有する被侵食性
の重合体層１５と、それに累層状態で接する層１９とか
らなる。層１９は、体内の適用部位の流体含有環境中で
製剤１０を保持する手段を構成するものである。

第１１図は、有用な薬剤１６を含有する被侵食性層１５
と、製剤の内室１４中の空間占有部材を構成する層１７
とが相互に接して存在するラミネートの断面図である。

第１２図に記載のラミネートの断面図に記載の有用な薬
剤を含有する被侵食性の層１５は、製剤１０の内室１４
中の空間占有部材を構成する層１Ｔと接する。

第１図−第９図には、本発明に従って製造できる種々の
投与用製剤の具体例が記載されているが、本発明は決し
てこれらのみに限定されるものでないことが理解される
べきである。なぜならば、この投与用製剤は、種々の動
物の体内の適用部位の流体含有環境中への投与に適する
ように、形態、寸法および組成を広い範囲内で種々多様
に変えることができるからである。この製剤の用途は、
植え込み剤（移植剤）、入ニゲランド（人工腺）、子宮
挿入剤、ちつ剤、直腸−こう門挿入剤等としての用途も
包含する。この製剤１ｏは獣医診療所、農場、動物園、
実験室、飼育場、病院、産院、および他の利用分野にお
いて使用できる。

発明の詳細な記述 本発明に係る投与用製剤１０は内室１４を有し、内室１
４中に担体１５、有用な薬剤１６、空間占有部材１７お
よび任意的に高密度部材１９が相互協動関係を保って存
在する。製剤１０は壁部１２を有するが、この壁部は、
製剤１０中に配置され得る前記の担体、有用な薬剤、空
間占有部材、高密度部材、および他の成分（たとえけオ
スモ剤、ガス発生用の合剤）に悪影響を与えない組成物
から作成される。壁部１２の少なくとも一部は、水や生
体内流体のごとき外部流体を透過し得るが、有用な薬剤
、オスモ剤、オスモ重合体等を実質的に透過しない材料
からなる。壁部は、動物（すなわち宿主）−ＩＰ製剤構
成成分に悪影響を与えない材料からなり、そして壁部構
成材料である選択的半透性材料は、耐食性を有し、ｋ悴
（年齢のものである。全部形成材料である選択的半透性
材料の代表的す例にはセルロースエステル、セルロース
エーテルおよびセルロースエステル−エステルがあけら
れる。これらのセルロース１合体の置換［ＣＤ５）（ア
ンヒドログルコースユニット基準）ａＯ！、？大きく、
３以下である。用語１置換度”は、セルロース重合体を
構成するアンヒドログルコースユニットに本来存在しそ
して置換基で置換されたヒドロキシル基の平均個数を意
味する用語である。

代表的な組成物は、セルロースアシレート、セルロース
ジアジレート、セルローストリアシレート、セルロース
アセテート、セルロースジアセテート、セルローストリ
アセテート、モノ−、シーおよびトリセルロースアルカ
ニレート、モノ−、ジーおよびトリセルロースア四イレ
ートおよびその類似物からなる群から選択された物質を
含有するものである。この１合体の具体例にはＤＳが１
以下、アセチル含１ｔ２１％以下のセルロースアセテー
ト；アセチルを量３２−３９．８％のセルロースアセテ
ー）；ＤＳ＝１−２、アセチル含、ｔ２１−３５係のセ
ルロースアセテ−）；ＤＳ＝２−３、アセチル含ｔ　３
５−４４．８％のセルロースアセテートがあげられる。

セルロース１合体の具体例には、ＤＳ＝１．８、プロピ
ル合波３９．２−４５％、ヒドロキシル含量２．８−５
．４　％のセルロースゾロビオネート；Ｄｓ＝１．８、
アセチル含量１３−１５％、ブチリル含量３４−３９％
のセルロースアセテートブチレート；アセチル含ｆｆ１
２−２９％、ブチリル含［１７−５３％、ヒドロキシル
含量０．５−４．７％のセルロースアセテートブチレー
ト；Ｄ　Ｓ　＝　２．９−３％のセルローストリアシレ
ート（りとえばセルローストリバレレート、セルロース
トリラウレート、セルローストリパルミテート、セルロ
ーストリサクシネート、セルローストリオクタノエート
）； Ｄ　Ｓ　＝　２．２−２．６のセルロースジアジレート
（たトエハセルロースジサクシネート、セルロースジパ
ルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロース
ジペンタノエート、セルロースのコニステルたとえばセ
ルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート
プロピオネート）等があげられる。

１合体の別の例には、徳々のエーテル化匿を有しエトキ
シ含量が４０−５５％である種々のエチルセルロース、
アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セル
ロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセ
テートメチルカルバメート、セルロースアセテートジメ
チルアミノアセテート；半透性ポリアミド：半透性ポリ
ウレタン：半透性スルホネート化ポリスチレン；米国特
許第３，１７３，８７６号、第３．２７６．５８６号、
第３，５４１，００５号、第３．５４１，００６号およ
び第３，５４６，１４２号明細書等に記載のポリアニオ
ンおよびポリカチオンの共沈によって生成された半透性
の架橋された選択性１合体；米国特許第３．１３３．１
３２号明細書（レープおよびソクリラジャン）に記載の
半透性１合体；軽く架橋された半透性ポリスチレン誘導
体；半透性の架橋ポリ（ナトリクムスチレンスルホネー
ト〕；半透性の架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチルア
ンモニクムクロライド）があげられる。ここに半透性重
合体は、半透性壁部を横切る静水圧または授透圧または
引き込み圧の圧力差１気圧当たシの流体透過度が２．５
　Ｘ　１０−”ないし２．５　Ｘ　１０’−’　（（：
ＩＩＬ２〕ｈｒ。

ａｉｍ　）である重合体を意味する。この種の重合体は
当業界で公知であって、米国特許第３，８４５，７７０
号、第３，９１６．８９９号および第４，１６０，０２
０号明細書、ならびにスコツ）、’　Ｊ、　Ｒ，および
ロフ、Ｗ、Ｊ、ｇ　″′ハンドブック、オブ、コモン、
ボリマーズ″（米国オハイオ州クリーブランドのシー、
アール１　シー出版社１９７１年発行〕に記載されてい
る。

本発明によれば、投与用製剤１０の内壁部２０はカプセ
ル部材の形に形成できることが今や発見された。このカ
プセル部材は一般にチューブ状に成型され、一端の口部
を有し、そこから離れた他の一端は半球形またはドーム
形に封止される。このカプセル部材は、壁部２０を有す
る中空体であって、壁部２０は内室１４を包囲してこれ
を画定する。内室１４は開口１３を有し、この開口を通
じてカプセルの外部と連通し、また、この開口はカプセ
ル充填のために使用できる。

本発明の一具体例では、カプセルは次の方法によって作
成できる。カプセル壁部形成材料の浴液を含むバッチの
中にステンレス鋼製マンドレルのごとき適当なマンドレ
ルを浸漬して、マンドレル上に該材料の溶液を被覆する
。ついでマンドレルを除去し、冷却し、空気流の中で乾
燥する。生じたカプセルをマンドレルから取去シ、適当
な長でに切シ、内室を有するカプセルに仕上げる。カプ
セル形成材料は市場で入手できる材料であって、その例
にはゼラチンがあげられる。ゼラチンには種々の種類が
あって、たとえば、粘度１５−３０ミリボイズ、ブルー
ム値（すなわちブルーム強度：単位は、＠）１５０以下
のゼラチン：ブルーム値１６０−２５０のゼラチン；ゼ
ラチン、グリセリン水および二酸化チタンからなる組成
物；ゼラチン、エリスロシン、酸化鉄および二酸化チタ
ンからなる組成物；ゼラチン、グリセリン、ソルビトー
ル、カリクムソルベートおよび二酸化チタンからなる組
成物；ゼラチン、アカシア（アラビアゴム）、グリセリ
ンおよび水からなる組成物；水分を透過できるカプセル
に成製できる水浴性１合体等が使用できる。

壁部２０は流量制御剤を含有し得る。流量制御剤は、壁
部１２の流体透過性すなわち流量の制御のために添加さ
れる化合物または組成物である。

流量制御剤は流量増加剤または流量減少剤であシ得る。

流量の増加または減少のために、流量制御剤はあらかじ
め選定できる。水のごとき流体の透過性を大きく増加さ
せる制御剤は実質的に親水性のものであり、一方、水の
ごとき流体の透過性を大きく低下させる制御剤は実質的
に疎水性のものである。壁部へのこの制御剤の添加蓋は
一般に約０．０１−２０ＪｋＪ１％またはそれ以上であ
る。流量増加用の流量制御剤すなわち流量増加剤の例に
は、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリ
アルキレンジオール、アルキレングリコ−／Ｌ１０ポリ
エステル等があげられる。流量増加剤の具体例にはポリ
エチレングリコール−３００，４００，６００，１５０
０，４０００，６０００等；低分子量グリコールたとえ
はポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール
およびポリアミレンゲリコール；ポリアルキレンジオー
ルたとえはポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（
１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジ
オール）等；脂肪族ジオールたとえば１，３−ブチレン
グリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１．
４−へキサメチレンクリコール等；アルキレントリオー
ルたとえはグリセリン、１゜２．３−ブタントリオール
、１．２．４−ヘキサントリオール、１．３．６−ヘキ
サンドリオール等；エステルたとえはエチレングリコー
ルジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、
ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールア
セテートエステル等があげられる。流量減少剤の例には
、アルキル基またはアルコキシ基で、またはアルキル基
およびアルコキシ基の両者で置換されたフタレート、た
とえばジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレー
ト、シメテルフタレー）　オｘ　ヒｌジ（２−エチル−
ヘキシル）フタレート；アリールフタレートたとえばト
リフェニルフタレート、ブチルベンジルフタレート；年
齢性塩類たとえば硫酸カルシウム、硫酸バリウム、りん
酸カルシクム等；不鋳性酸化物たとえば酸化チタン：粉
末、粒状物等の形の重合体たとえばポリスチレン、ポリ
メチルメタクリレート、ポリカーボネート、ポリスルホ
ン；エステル、たとえば長鎖アルキル基を有するクエン
酸エステル；不活性かつ実質的に水不透過性の充填剤；
セルロース系の壁部形成材料と、混和し得る樹脂等があ
げられる。

壁部１２にたわみ性および伸長性を与え、かつもろさを
減少させ、そして引裂強度を増大させるために使用され
る別の壁部形成材料の例には、ジベンジルフタレート、
ジエチルフタレート、ブチルヘキシルフタレート、炭素
原子６−１１６の直鎖を有するフタレート、ジイソノニ
ル７タレート、ジイソデシルフタレート等の７タレート
系可塑剤があげられる。別の可塑剤の例には、トリアセ
チン、ジオクチルアゼレート、エポキシド化タレート、
トリインオクチルトリメリテート、トリイソノニルトリ
メリテート、サクロースアセテートイソブチレート、エ
ポキシド化大豆油等の非フタレート系可塑剤があげられ
る。壁部への可塑剤の添加量は約０．０１−２０重量％
またはそれ以上である。

製剤１０の内室１４から口部１３を通じて薬用担体１５
の放出を促進する手段である前記の空間占有部材１７を
構成する材料の例には、オスモ１合体、オスモ剤および
がス発生用合剤（ｃｏｕｐｌｅ　）からなる群から選択
された少なくとも１種の材料があげられる。この目的に
使用できるオスモ１合体の代入的な例はヒドロデルであ
る。投与用製剤中では、このヒドロデルは内室１４の内
側の形に対応する形を有する。このヒドロデルを構成す
る組成物は無架橋物質または架橋物質からなり、オスモ
性を有し、たとえば、半透性壁部１２を通じて外部流体
を引入れる性質を有し、さらにまた、製剤１０の外部の
流体に対し半透性壁部１２を横切る浸透圧勾配を生じさ
せる性質を有する。膨潤性および膨張性を有する空間占
有部材形成材料はたとえば単独状態の１合体、およびオ
スモ剤と混合した１合体である。オスモ剤は、水や生体
内流体と相互に作用して該流体を吸収し、平衡状態にな
るまで膨潤、膨張する物質からなるものである。

この重合体は、該重合体の分子構造中に１引入れた流体
の大部分を保持する能力を有する。好ましい重合体は、
たとえｉｄ’２−５０倍という非常に大きい体積に膨潤
、膨張し得るゲル重合体である。

オスモ１合体としても知られている前記の膨潤性の親水
性重合体は、非架橋または軽く架橋したものであってよ
い。架橋結合は共有結合またはイオン結合であってよい
が、１合体は流体の存在下に膨潤し、そして架橋後には
流体に溶解しないものでなければならない。この１合体
は植物または動物性のものまたは合成物であり得る。こ
の目的に適した有用な１合体の例には、分子ｔ　ｓ、ｏ
　ｏ　ｏ　−５，０００，０００のポリ（ヒドロキシア
ルキルメタクリレート）；分子！１０，０００−３６０
，０００のポリ（ビニルぎロリド／）；アニオン性また
はカチオン性ヒドロｒル；ボ！ｊ（を解質〕錯体；アセ
テート残留量の少ないポリ（ビニルアルコール）；寒天
とカルボキシメチルセルロースからなる膨潤性混合物；
メチルセルロースと、少し架橋した寒天との混合物から
なる膨潤性組成物；分子量１０．０００−６百万のポリ
エーテル；無水マレイン酸ト、スチレン、エチレン、プ
ロピレンまたはイーソゾチレンとからなる微細共重合体
の分散によって作られた水中膨潤性共１合体；Ｎ−ビニ
ルラクタムからなる水中膨潤性１合体等があげられる。

親水性かつ膨張性の空間占有部材（押し出し部材）の製
造原料として適当な１合体（すなわち、ゲル化でき、流
体を１）込むことができ、かつ形態を保持し得る１合体
）の別の例には、分子量３０．０００−３００，０００
のペクチン；寒天、アカシア、トラがント、アルギン、
グアールのごとき多糖類；カルボボール（登録商標）、
アクリル酸１合体；カルボキシポリメチレンとも称され
るカルボキシビニル１合体；サクロースのポリアリルエ
ーテルによって架橋されたアクリル酸１合体〔たとえば
米国特許第２，７９８，０５３号および第２．９０９，
４６２号明細薔に記載され、カルざボール（登録部ＩＩ
）−９３４，９４０，および９４１として市販されてい
る重合体およびその塩型誘導体〕：ポリアクリルアミド
；水中膨潤性のインデンマレイン酸無水物１合体：分子
量ｓ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ　−２００，０００のポリアクリ
ル酸〔たとえばグツドライト（登録商標）〕；分子量ｉ
　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ　−５，０００，０００のポリエ
チレンオキサイド重合体〔たとえばポリオツクス（登録
商標）〕；澱粉のグラフト共１合体；重合体自体の重量
の約４００倍の水を吸収し得るアクリレート重合体〔た
とえばアク功−−プ（登録商標）〕：ボリグーカンのジ
エステル：架橋ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ−ビニ
ル−２−ヒトリドン）との混合物：プロラミンとして入
手できるゼイン；分子量４，０００−　Ｉ　Ｄ　Ｏ，０
０［）のポリ（エチレングリコール）等があげられる。

好ましい具体例では、膨張性部材は、熱成型性を有する
１合体や１合体組成物から製造される。公知の親水性１
合体の代表的な例は米国特許第３，８６５，１０８号、
第４，００２，１７３号、第４，２０７，８９３号およ
び第４，３２７，７２５号明細曹、ならびにスコツトお
よび四ηピノーンドプツク、オプ、コモン、ボリマーズ
″（米国オハイオ州クリープランドのクリープランド、
ラバー社発行）に記載されている。

空間占有部材１７の製造原料として使用できるオスモ剤
は、半透性壁部１２を横切って外部流体に対して浸透圧
勾配を形成し得る無機および有機化合物である。オスモ
剤はまた、オスモ効果を有する化合物またはオスそ効果
を有する溶質とも称されている。オスモ剤は製剤１０の
外部から流体を内室１４中に引入れ、溶液または懸濁液
を形成し、この液は内室１４中の空間を連続的に段々多
く占めるようになる。流体が段々多く内室１４中に入っ
てくると、薬学的に許容され得る担体１５を押圧する圧
力が発生し、この圧力によつ℃担体１５は製剤１０から
外部に押し出される。この目的に適したオスモ剤化合物
は無機塩、有機塩、多糖類、炭水化物等である。前記６
％の代表的な具体例には硫酸マグネシクム、塩化マグネ
シクム、塩化ナトリクム、塩化カリウム、塩化リチウム
、硫酸カリウム、炭酸ナトリクム、硫酸ナトリウム、硫
酸リチウム、酸性シん酸カリウム、乳酸カルシウム、酒
石酸、ラクトース、７ラクトース、マニトール、ソルビ
トール、およびその混合物があげられる。オスモ剤化合
物は内室１４中に、最初に過剰量存在させる。オスモ剤
は粒子、結晶、ペレット、粉末または粒状物の形のもの
であってよい。

オスモ剤化合物の浸透圧は市販の浸透圧計、たとえば、
米国ペンシルバニア州アポンデールのヒュレットーバツ
カード社から販売されている“ペーパー、プレッシャー
、オスモメーター　２Ｂ形”が使用できる。本発明に適
したオスモ剤の大気中での浸透圧はＯ気圧以上であり、
一般に０−５００気圧またはそれ以上である。

オスモ剤は膨潤性１合体と均質または不均質に混合でき
、これによって、空間占有部材１７（すなわち抑圧部材
）が形成できる。オスモ剤は流体に可溶であシ、膨潤性
重合体中に入シ、外部流体に対し半透性壁部を横切る浸
透圧勾配を形成する。

この目的に適した浸透圧効果を奏するオスモ剤の例には
、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリク
ム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マ
ニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、サクロ
ース、グルコース等力あげられる。本発明に適したオス
モ剤の浸透圧（単位は気圧）は０気圧以上、一般に０−
５００気圧またはそれ以上である。有用な薬剤１６を含
む担体１５を製剤１０から放出する作用を促進する空間
占有部材１７を構成する膨潤、膨張性１合体はまた、オ
スモ剤の支持用マトリックスとしての作用も有する。こ
のオスモ剤すなわちオスモ型溶質は１合体と均質または
不均質に混合でき、これによって、所望の空間占有部材
１７すなわち押し出し部材が形成できる。この場合の好
ましい組成物は、少なくとも一種の１合体および少なく
とも一種のオスモ剤からなるものである。この組成物は
一般に、１合体約２Ｏ−９０ｉ、ｆｉ％およびオスモ剤
８０−１０重量係からなるが、重合体３５−７５重ｉｔ
％およびオスモ剤６５−２５重量％からなる組成物が一
層好ましい。

好ましい具体例において空間占有部材１１として使用で
きるが黒発生用合剤は、いわゆる沸騰合剤すなわち沸騰
組成物である。ガス発生用合剤は１種以上の酸性物質（
好ましくは固体物質）と、１ｍ以上の塩基性物質（好ま
しくは固体物質）とからなシ、製剤中に入った水性流体
中に溶解し反応して二酸化炭素を発生し得るものである
。二酸化炭素ガスの発生によって、製剤１０の有用な薬
剤１６を含む担体１５が占めていた容積がこのがスで置
換され、担体１５は外に押し出される。ガス発生用合剤
は粉末、結晶、粒状物、圧縮成型物等の形で存在し得る
。使用できる酸や酸性物質の例には、リンが酸、フマル
酸、酒石酸、イタコン酸、マレイン酸、クエン酸、アジ
ピン酸、コハク酸、メサコノ酸、およびそれに対応する
酸無水物（たとえば無水イタコン酸や無水シトラコ／酸
、）のごとき有機酸があげられる。また、ガス発生剤の
成分としてスルファミノ酸、燐酸のごとき無機酸も使用
できる。さらにまた、有機食品の塩のような酸性塩類も
使用でき、その例にはクエン酸モノナトリクム、酸性酒
石酸カリウム、ｆＬ酒石酸カリウムがあげられる。塩基
性化合物の例にはアルカリ金属炭酸塩や重炭酸塩のごと
き種々の金属の炭酸塩や重炭酸塩があげられる。代表的
な物質はアルカリ金属であるリチウム、ナトリタムおよ
びカリタムの炭酸塩およびｌ炭酸塩、およびアルカリ土
類金属であるマグネシウムおよびカルシウムの炭酸塩お
よび重炭酸塩である。さらにまた、炭酸アンモニウム、
重炭酸アンモニワムおよびセスキ炭酸アンモニウムも有
利に使用できる。これらの酸および塩基の組み合わせは
、水と接触したときにかなり速やかにガスを発生する。

特に、クエン酸（またはクエン酸と酒石酸との混合物）
および１炭酸ナトリクムの組み合わせは速やかに反応し
てガスを発生するので、製剤１０からの担体１５の放出
促進のための空間占有部材１７中に非常に有利に使用で
きる。容易に理解されるように、製剤１０からの担体１
５の放出促進のために充分な量のがスの発生のために、
合剤中の酸性物質および塩基性物質の量は広い範囲内で
柚々変えることができる。二酸化炭素発生用合剤として
、実質的に化学量論的比率で調製された実質的に無水状
態の乾燥合剤を使用するのが好ましい。また、所望効果
を得るために、酸性物質および塩基性物質は１：２００
ないし２００：１（重量部）の間の任意の比率で使用で
きる。さらにまた、がス発生用物質は、水と接゛触した
ときにがスを発生する炭化カルシウムやカルバ−（Ｃａ
ｒｂｕｒｅ　）のごとき物質であってもよい。

好ましい具体例においては、薬学的に許容され得る担体
１５は、製剤１００内室１４中でその物理、化学的一体
性を保ち得るものである。本明細書中に使用された用語
”内室１４中で物理、化学的一体性を保つ”は、担体が
製剤１０の内室１４中で実質的に変化しないものである
ことを意味する用語である。すなわち、担体１５は、製
剤１０の作用期間中に内室１４の中では加水分解せず、
侵食されず、崩壊せず、かつ溶解しない。本明細書中に
使用された用語１不融解性”は、担体１５が製剤１０の
内室１４中で実質的に融解しないことを意味する。すな
わち、内室１４中の担体１５は固体状態から液体状態に
変化しない。担体１５が製剤１０から体内の適用部位の
流体含有環境中（たとえば温血動物の胃腸管）の中に送
給、放出されたときには、これは胃腸管等の管の中で酸
性または塩基性−のもとで加水分解し、または表面が侵
食され、また崩壊し、または溶解し、または酸素の作用
で加水分解し、または、バクテリアや菌の消化作用を受
ける。

担体１５は一般に、ポリエステル、ポリラクチド、ポリ
アセタール、ポリオルトエステル、ポリオルトカーざネ
ートおよびその類似物からなる群から選択された材料か
ら構成されたものであシ得る。

一層具体的にいえば、担体１５は、Ｔｍ　（ここにＴｍ
は融点である）２６０℃のポリグリコール酸、Ｔｍ　２
３０℃のポリグリコール酸 ポリ乳酸、Ｔｍ１８０℃のポリペプチド、Ｔｍ２４０℃
のポリジメチルグリコール酸、Ｔｍ　６３℃のポリカブ
四うクトン、炭素数１０のアルキレン基を含むＴｍ　７
７℃のポリアルキレンアジペート、ポリラクチド−コグ
リコリド等からなる群から選択された材料で構成された
ものであシ得る。

担体１５を構成する成分の別の例には、ポリアンヒドリ
ド、セバシン酸およびアゼライン酸のポリアンヒドライ
ド重合体、イオン化し得るカルボキシル水素を１個有す
る全炭素原子数８−２２個の疎水性ポリカルボン酸、製
剤１０から放出されたときに無毒状態で単位構造体とし
て分解または破壊される生物学的に侵食され得る１合体
（たとえば、ペンダント型カルボキシル水素１個当たり
、炭素束子数８−２２個の反復主鎖ユニットを１個有す
る疎水性ポリアミン酸）；アルミニクム、バリツム、カ
ドミウム、カルシウム、銅、鉄、亜鉛からなる群から選
択された多価イオンを有し、かつ、カラデーナン、ペク
チン酸、ペクチニン酸ンよびその類似物からなる群から
選択されたポリ電解質を有する生物学的に侵食され得る
多価イオン含有架橋ポリ電解質；次式 ％式％：］ （ここに、Ｗは炭素原子鋺１−４個のアルキレン基であ
シ、ｙは、分子１１４，０００−１００，０００の重合
体を形成するのに必要な整数である）のポリエステル；
ポリ（２，２−ジオキソ−トランス−１，４−シクロヘ
キサンジメチレンテトラヒドロフラン）、ポリ（２，２
−ジオキソ−１，６−へキサメチレンテトラヒドロフラ
ン）、ポリ（１゜４−シクロヘキサン−シカルビニル−
２，２−ジオキソテトラヒドロフラン）、ポリ（２，２
−ジオキソ−へキサメチレン−１，３−ジオキソラン）
、ポリ（２，２−ジオキサ−トランス−２−メチル−シ
クロヘキサン−１，４−ジエチレン−２−ピロリドン）
、ポリ（２，２−ジオキサーアス、トランス−１，４−
シクロヘキサン−ジメチレン−２−チオカン）およびそ
の類似物からな′る群から選択されたポリオルトエステ
ルがあげられる。

担体１５の製造のためのさらに別の材料の例にはポリア
ミン酸、ポリペプチド、ポリグルタメート、ポリグルタ
ミン酸、ポリリジン等からなる群から選択された材料が
あげられる。

担体１５の製造のために使用できる重合体のさらに別の
例にはポリ（アルギネート）、ポリ（カラゲーナン）、
ポリ（グアールがム）、ポリ（がムアが−ル）、ポリ（
がムアラビツク）、ポリ（がムがツチ）、ポリ（がムパ
ラヤ）、ポリ（がムトラがント）、ポリ（クマリドがム
）、ポリ（キサンタンがム）等からなる群から選択され
た親水性重合体があげられる。担体１５に使用される親
水性重合体は、空間占有部材１Ｔに使用される親水性重
合体や、担体１１ｓ？よび空間占有部材１７を相互に接
触させて配置するときに使用される親水性１合体とは別
の組成の１合体であシ得る。

好ましい具体例では、担体１５は次の方法によって製造
できる。非水溶性物質を、内室１４の内側の形に対応す
る形に圧縮成型する。たとえｄ担体１５は、錠剤の形、
長形の柱状体（棒状体）またはそれに類似の形のもので
あシ得る。この具体例に係る担体１５は内室１４中でそ
の一体性を保持し、そして製剤１０から体内の適用部位
の流体含有環境中に放出されたときに崩壊または分解す
る。このようにして作られた担体１５は、ポリエチレン
、ボリゾｏｆレン、セルロースアセテート、エチルセル
ロース、ポリスルホン、セルロースアセテートブチレー
ト、微細結晶質セルロース等〔群（１）の物質〕から構
成された粉末重合体組成を有するものであり得る。

別の具体例によれば、担体１５は下記の方法によって製
造できる。この方法では、担体１５は実質的に不溶性の
有機または無機物質から製造できる。この具体例に従っ
て作られた担体１５は内室１４中でその形を保っておシ
、そして体内の適用部位の環境中に放出されたときにそ
の形を失う。

この目的に使用される代表的な不溶性有機、無機固体物
質は、実質的に炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、珪藻
土、クレー、二酸化珪素、ガラス粉末等からなる群から
選択された物質〔群（２）の物質〕である。

前記の性質を有し、かつ、壁部１２または壁部２０への
密着性の良好な担体１５は、本発明の−具体例によれは
次の方法によって製造できる。前記の群＋１）から選択
された物質を、前記の群１２１から選択された物質と混
合する。たとえば、群（１１および群１２）からそれぞ
れ選択された物質を相互に、かつ滑剤または油も加えて
混合する。次いで、ゼラチン、ヒドロキシゾロぎルメチ
ルセル四−ス、ペクチンのごとき膨潤性重合体からなる
群から選択された少量の物質と、ソルクフロック（５ｏ
ｌｋｓｆｌｏｅ　）　　のごとき崩壊剤とを添加して混
合する。

担体１５中に崩壊剤を存在させた場合には、担体１５が
体内の適用部位の環境中に放出されたときに担体が確実
に崩壊して断片となり、それと同時に有用な薬剤１６が
前記適用部位の環境中に送給、放出される。

本明細書に記載された用＠１有用な薬剤”および１活性
薬剤”は、製剤から体内に放出されて所望の有用な効果
を奏し得るあらゆる有用な薬剤および有用な化合物を意
味する用語である。この薬剤は、薬学的に許容され得る
担体１５の中で不溶性ないし非常に易溶性のものであ夛
得る。活性薬剤の例には殺礫剤、酸化防止剤、空気清浄
化剤、殺生物剤、バクテリア殺滅剤、触媒、化学試薬、
消毒剤、殺菌剤、発酵剤、受精阻止剤、受精促進剤、殺
芽剤、植物生長促進剤、植物生長阻止剤、防腐剤、殺鼠
剤、滅菌剤、避姫剤等があげられる。

本明細書中に使用された用語１有用な薬剤°′はまだ医
薬をも包含する用語である。用語１医薬”は、動物のか
らだに局部的または全身的に作用する生理学的または薬
理学的に活性な物質を意味する。ここに゛動物は、温血
哨乳動物、人類、霊長類、鳥類、家畜、競技用動物、農
場の動物、実験動物、魚類、は虫類、動物体の動物等を
意味する。用語１生理学的”は、医薬の投与によって体
内で一般に通常の範囲内の作用が行われることを意味す
る。

用語１薬理学的”は、動物への医薬投与量に応じて体内
に一般に或変化が起ることを意味する。このことについ
ては、１ステツドマンズ、メデイ・カル、ディクショナ
リ”（米国メリーランド州バルチモアのウィリアムズ、
クイルヤンズ社発行）を参照されたい。

使用できる活性医薬はあらゆ、る無機、有機化合物を制
限条件なしに包含し、たとえば、末梢神経、アドレナリ
ンの受体、コリンの受体、神経系、骨格筋、心臓脈管系
、平滑筋、血液循環系、シナプスサイト、ニューロエフ
ェクタ一連結点、内分泌系、ホルモン系、免疫系、生殖
系、骨格系、オータコイド系、消化−排出系、オータコ
イド抑制系、消化排出抑制系、オータコイド−ヒスタミ
ン抑制系等に作用する薬剤である。これらの受体に作用
させるために投与できる活性医薬の例には鎮けい剤、鎮
痛剤、抗パーキンソン剤、抗炎症剤、カルシウム拮抗剤
、麻酔剤、抗生物質、抗マラリャ剤、駆虫剤、降圧剤、
抗ヒスタミン剤、解熱剤、アルファーアドレナリン性ア
ゲツイスト、アルファ遮断剤、殺生物剤、バクテリア殺
滅剤、気管支拡張剤、ベーターアドレナリン遮断剤、避
妊剤、心臓脈管薬、カルシウムチャンネル流通抑制剤、
抑制剤、診断薬、利尿剤、電解質、催眠剤、ホルモナー
ル、過血糖症治療剤、筋肉収縮剤、筋肉弛緩剤、眼科用
薬剤、精神賦活剤、削交感神経刺激興襲剤、鎮静剤、交
感神経興奮剤、トランキライナ゛−１泌尿管用薬剤、ち
つ用薬剤、ビタミン、非ステロイド系抗炎症剤、アンギ
オテンシン転化酵素、ポリペプチド系薬剤等があげられ
る。

易水溶性であシかつ本発明の製剤によって体内に投与で
きる医薬の代表的な例にはプロクロルペラジンエジシレ
ート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、
塩酸メカミラシン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフ
ェタミン、塩酸ベンズ７エタミン、硫酸インプロテロノ
ール、塩酸メタアンフェタミン、塩酸フエンメトラジン
、塩化ペタネコール、塩化メタコリン、塩酸ざロカルビ
ン、硫酸アトロぎン、臭化スコポラミン、ヨワ化インプ
ロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン
、塩酸メチルフエニデート、塩酸シメチジン、テオフィ
リンコリネート、塩酸セファレキシン等があげられる。

難水溶性であシかつ本発明の製剤によって体内に投与で
きる医薬の代弐的な例にはゾフエニドール、塩酸メタリ
ジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベン
ずシン、マレイン酸トリエチルペ２ジン、アニシンドン
、ヂフエナゾオンエリスリチルテトラナイトレート、ジ
ゴキシン、インフルオフエート、アセタゾールアミド、
メタゾールアミド、ペンドロフルメチアジド、クロルプ
ロパミド、トラデミド、酢酸クロルマシオン、ツェナグ
リコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニクム
、メトトレキセート、アセチルスルファイソオキサゾー
ル、エリスロマイシン、プログ９スチン、エステロブニ
ック、プロデスタチオナール、コルチコステロイド、ハ
イドロコーチゾ／、酢酸ジドロコルテオコステロン、酢
酸コーチシン、トリアムシノロン、メチルテステロン、
１７−ベーターエストラジオール、エチニルエストラジ
オール、エチニルエストラジオール−３−メチルエーテ
ル、ペドニンロン、１７−ペーターヒドロキシープロｒ
ステロンアセテート、１９−ツループロプステロン、ノ
ルゲストレル、ルチンドロン、ルチンドロン、ルチンド
ロン、プロプステロン、ノルデステロン、ルチンドロン
等があけられる。

本製剤によって体内に投与できる医薬の別の例にはアス
ピリン、インドメタシン、ナゾロキセン、フェノプロフ
ェン、スリンダック、インドプロフェン、ニトログリセ
リン、二硝酸インソルビド、プロプラノロール、チモロ
ール、アテノロール、プロプラノロール、シメチジン、
クロニシン、イミノ２ミン、しざドーパ、クロロプロマ
シン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、
塩酸アルファーメチルドーパのざバロイルオキシエチル
エステル、テオフィリン、クルコアＲｆＪｋ’／クム、
ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エ
リスロマイシン、ハロペリドール、ゾメビラツク、乳酸
第一鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンずシ
ン、ゾルチアゼム、ミルリノン、カゾトブリル、マドー
ル、ファンベンズ、ヒＦロクロロチアジド、ラニチジン
、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェ
ン、トルメチン、アロロ７エナツク、メフエナミツク、
フルツェナミック、ジフニナール、ニモジピン、ニトレ
ンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フエロゾビン
、リドフラゾン、テアパミル、ガロパミル、アムロジぎ
ン、ミオ７ラジン、リシノルプリル、エナラプリル、カ
プトプリル、ラミプリル、エントラプリアト、ファモチ
ジン、二ずチジン、スフラフエート、エチンチジン、タ
ータトロール、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、
塩酸クロルジアゼポキシド、ジアゼパ／、塩酸アミトリ
ブチリン、塩酸インプラミン、インプラシンパモエート
等があげられる。これらの有用な医薬は当業界で公知で
あって、レシントン編６フアーマセクチカル、サイエン
シズ”第１４版（１９７９年；米国ヘンシルバニア州イ
ーストンのマツク出版社発行）；ファルコナー等＠１ず
、ドラッグ、ザ、ナース、ず、ページエンド、インクル
ーソング、カレント、　ドラッグ、ハンドブック”（１
９７４−１９７６年：米国ペンシルバニア州フィラデル
フィアのサクンダー社発行〕；バーシャー編１メディシ
ナル、ケミストリ′第６版、第１−２巻にューヨークの
ウィリーインターサイエンス社発行）；および“ツイツ
タ・アンズ、デスク、リファレンス″第３８版（１９８
４年；米国二ニーシャーシー州オラデルのメディカル、
エコノミックス社発行）に記載されている。

医薬は種々の形で作られ、たとえば、非荷電分子、分子
錯体、または薬学的に許容され得る塩類（たとえば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラフリン酸塩、パルミチン
酸塩、りん酸塩、硝酸塩、はう酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩等）の形
に作られる。

酸性医薬の場合には、金塊塩、アミン塩、有機カチオン
（たとえば第４級アンモニウム塩）の形で使用できる。

医薬の誘導体たとえばエステル、エーテルまたはアミド
も使用できる。非水浴性の医薬は、本発明の製剤中で溶
質としての機能をもたせるために水浴性誘導体の形で使
用でき、そしてこれは本製剤から体内に放出されたとき
に酵素による分解、体内の一条件下の加水分解または他
の代謝作用によって、本来の生物学的活性形態に変わる
。本製剤中の有用な医薬の量は一般に０．０５ｎｐ−１
０Ｊｉ’またはそれ以上である。八に投与される製剤１
個当たシの有用な医薬の量は、たとえば２５　ｎＬ　　
１■、　５η、　１０■、　２５■、　１２５■、２５
０１Ｒｇ、　５００ダ、　７５０■、　１．０＃、　　
１．２＃。

１．５ｇ、４．５．９　、７．５．９等である。

こむで使用された用語１有用な薬剤”は、医薬、栄養素
、ビタミン、食品助剤および家畜に投与される薬剤を包
含して意味する用語である。この製剤は家畜用の有用な
薬剤を所望量含有し得、その量は家畜投与の場合には一
般に７５ｎ＆−５０ｇ、たとえば７５ｎ、９．ＩＩＶ、
５■、ｉｏｏＩＲｇ、２５０〜．５００即、７５０〜．
１．５．Ｆ、２，９，５，９゜１０、Ｖ、２５９等であ
る。１個の製剤が反すう動物等の家畜に投与でき、また
は２個以上の製剤を治療プログラムに従って反すう動物
等に投与できる。家畜の場合には、薬剤放出率が１日当
たり５ミクロダラムないし５ｇまたはそれ以上になるよ
うに製剤が調製できる。

本発明の投与用製剤１０を用いて農場の動物等に投与で
きる有用な薬剤の代表的な例には、ベンズイミダゾール
、メペンダゾール、レバミソール、アルベンダゾール、
カムベンダゾール、フェンベンダゾール、パルベンダゾ
ール、オキシベンダゾール、オキシベンダゾール、チア
ベンダゾール、チク四ルホン、ブラシカンチル、チオ７
アネート、七ランチル、酒石酸モランテル、ピランチル
、酒石酸ビランチル、メトプレン、のどとき駆虫剤；内
部寄生虫や外部寄生虫を駆除するための寄生虫駆除剤（
たとえばアベルメクチンおよびイベルメタチン）があげ
られる。このような寄生虫駆除剤は米国特許第４．１９
９，５６９号および第４，３８９，３９７号明細書（メ
ルク社）：および１サイエンス”第２２１巻第８２３頁
−第８２８頁（１９８３年）に記載されている。これら
の文献に記載されているように、イベルメタチンは家畜
によく寄生するかい虫や肺虫のごとき寄生虫の駆除剤と
して有用な薬剤であ）、またイペルメクチ／は、うじ虫
、しらみ、家畜かいせん虫、だに、まだに、有害幼虫、
はえ（たとえば馬ばえおよびその幼虫、くそばえ、動物
の排せつ物にたかるはえや幼虫）等の害虫の駆除剤とし
て使用できる。

牛の場合には、アベルメクチンやイベルメクチンを血中
で所定の濃度に保つために、本製剤によって前記活性薬
剤をたとえば５−２５０ミクログラム／ユ（体重）７日
の投与量で投与できる。さらにまた、クロルテトラサイ
クリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、
ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、バ
シトラシン、エリスロマイシン、クロルテトラサイクリ
ン、アンぎシリン、ペニシリン、セファロスポリンのご
とき抗生物買：スル７アメタゾ／、スル７アチアゾール
、スルホンアミドのごときスルファ剤；エリスロマイシ
ン、スぎラマイシン、チロシンのごときマクロライド（
ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ　）　ｙ　　ニトロフラン；抗菌
剤；ラサロシド、サリノマイシン、パーシナマイシン、
ロネルのごときイオナホア剤（１ｏｎａｐｈｏｒｅｓ　
）　；　　モネシン（登録商標）ナトリウム、エルファ
ゼパン（登録商標）のごとき生長刺激剤：デキサムタゾ
ン、フルメタシンのごときのみの防除剤；前冑内発＃調
節剤；有機ポリシロキサンのごとき鼓動治療剤；生長促
進剤；ミネラル剤；マグネシウム、銅、コバルト、鉄、
マンボン、モリブデン、亜鉛、セレン、酸化銅、硫酸銅
、コバルト塩、銅塩、セレン塩、二硫化セレン、亜セレ
ン酸ナトリウム、無機、有機化合物、酸化コバルトのご
ときミネラル、塩類、微量元素を含む組成物；スチルペ
ストロールのごときホルモン生長助剤；生長効率調節剤
：デンプテロールのごときベーターアゴ−スト、牛の下
痢病のワクチンのごときワクチン類；ビタミンＡ、Ｂ群
、Ｃ，Ｄ。

Ｅ、に等のごときビタミン類；フラジリドンのごとき腸
炎治療剤；リジン、モノ塩酸リジン、メチオニン、メチ
オニン塩、アミノ酸、ペプチドのごとき栄養剤；有用な
アルファーアゴニストのような薬剤の投与のときにも本
発明の製剤が使用できる。

本製剤１０の内Ｎ１４から、薬学的に許容され得る担体
１５が離れて、有用な薬剤１６を冑腸管に、動力学的に
制御された速度で送給する。たとえば、この薬用担体１
５は拡散、＆適圧、オスモ型破裂、溶液中溶出、架橋結
合の解放による溶解、担体１５自体の可溶化、加水分解
、ペンダント基のイオン化による担体１５の可溶化、ペ
ンダント基のプロトン化による担体１５の可溶化、主鎖
の分裂による可溶化、生物学的減成、生物学的侵食、酵
素の作用、酸化、還元、蛋白質分解、置換、溶解、崩壊
等によって、制御された速度で有用な薬剤１６を体内に
送給、放出し得る。

投与用製剤１０に使用される高密度部材１９は６デンシ
フアイヤー”とも称されるが、これは、製剤１０を反す
う動物の前書の網嚢（ｒｅｚｉｃｕｌａｒｓａｃ　）中
に保つのに充分な密度を有する部材である。高密度部材
１９を配置した製剤１０は、反すう動物の前書に長時間
停留し、すぐに消化管を通って排出されることはない。

製剤１０が前書の中に停留するから、製剤１０から制御
された速度で有用な活性薬剤１６が所定の時間にわたっ
て前胃に送給、放出される。一般に、高密度部材１９の
密度は約０．８−８またはそれ以上であシ、好ましい具
体例では密度は１．２−７．６である。牛や羊のごとき
反すう動物の場合には、ａｌｌ！＋１０全体の密度が約
５１！／ｌｌｌＩｃなるようにｉ＃Ｉ密度部材１９を配
置するのが好ましい。高密度部材１９の構成材料の例に
は、鉄、弾丸の形の鉄球、酸化鉄被覆鉄球、マグネシウ
ムを含む鉄球用合金、鋼、ステンレス鋼、酸化銅；およ
び酸化コバルトと鉄粉との混合物等があげられる。投与
用製剤１０中の高密度部材１９は、槙々の態様で作成で
きる。たとえば、高密度部材１９は密度７．６１／ｌＬ
ｌのステンレス鋼製の単一片の形に、機械加工またはキ
ヤスチング操作によって作成できる。この固体部材は、
製剤１０の内側の形に対応する形に作成できる。この固
体部材は、ユニット部材の全長にわたって軸方向にのび
る孔を有するものであつ℃もよい。別の具体例では、高
密度部材１９は複数の高密度のペレットまたは層状物か
ら構成できる。上記の高密度部材１９は、体内の適用部
位の環境中の流体よシ高い密度の材料からなシ、製剤１
０を体内の流体含有環境中に所定の時間にわたって保つ
ことができるようになっている。

製剤の外面に半透性壁部形成組成物を単層または多層状
態でＱｉｕ）付けることができ、すなわち壁部は、半透
性壁部形成組成物を用いて成型、気流噴霧、浸漬、はけ
塗り等の操作によって形成できる。半透性壁部を形成す
るための好ましい技術は気流懸濁法およびパンコーティ
ング法である。気流懸濁法について述べれば、内室形成
成分を、空気および半透性壁部形成組成物を含有する気
流中にｋｉＦｋｉし１回転させ、そしてこの操作を、内
室形成成分の周りに壁部が被覆されるまで続ける。この
操作は所望に応じて、別の半透性壁部形成組成物を用い
て反覆でき、これによってラミネート型の半透性カプセ
ル壁部が形成できる。気流懸濁法は米国特許第２，７９
９，２４１号明細書：および４９巻第８２頁−第８４頁
（１９６０年）に記載されている。また、別の標準的製
造方法が６モダン、プラスチックス、エンサイクロペデ
ィア”第４６巻第６２頁−第７０頁（１９６９年〕；年
上；レシントン編“ファーマセウチカル、サイエンシズ
ｎ第１４版第１６２６頁−第１６７８頁（１９７０年；
米国ペンシルバニア州イーストンのマツク出版社発行）
に記載されている。この公知方法では、気流ａ開操作ま
たはパンコーティング操作によって壁部を形成（被覆）
し、壁部に口部１３を作る。口部の形成は、レーず一切
削、ミリング、のこ引き、ドリル操作等によって行い、
この口部形成工具や加工機械は、動的機器または静止機
器であってよい。

壁部１２の形成の際に有利に使用できる溶媒は壁部形成
材料、カプセルの壁部、有用な薬剤、担体構成材料、膨
張性部材、高密度部材、および本製剤に悪影響を与えな
いような溶媒である。この溶媒は、広義には、水性溶媒
、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭
化水素、ノ・ロデン化溶媒、環式脂肪族溶媒、芳香族触
媒、複素環式族浴媒およびその混合物からなる群から選
択された溶媒を包含する。この溶媒の具体例にはアセト
ン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、
イソゾロビルアルコール、ブチルアルコール、メチルイ
ソブチルケトン、メチルプロぎルケトン、ｎ−へキサン
、ｎ−ヘゾタン、エチレングリコールモノエチルエーテ
ル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化
メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化
炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエ
タン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロ
ヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフ
サ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリ
ム、水、およびその混合物、たとえばアセトン／水、ア
セトン／メタノール、アセトン／エチルアルコール、二
塩化メチレン／メタノール、二塩化エチレン／メタノー
ルがあげられる。

実施例の記述 下記の実施例は本発明の単なる例示にすぎず、本発明は
決して実施例に記載の範囲内のみに限定されるものでな
いことが理解されるべきである。

なぜならば、当業者には明らかなように、本明細書の記
載および添付図面の教示に基づいて本発明は種々多様な
態様で実施できるものであるからである。

例　　１ 本発明に従って作られた投与用製剤１０の作用について
、ここで説明する。医薬を含む内室１４の容積送給速度
は、オスモ剤含有部材１７への水分引き入れ容積速度（
ｄｖ、／ａｔ　）に等しく、これは式（１）で表される
。

上式において、ｋは半透性壁部の水分透過度であり、ｈ
は壁部の厚みであシ、Ａは浸透圧作用に供される壁部の
表面積であり、Δπは壁部を横切る浸透圧差である。こ
こで取り上げた幾何学的形状は、第１３図に記載のもの
であって、底部が平坦な円筒体である。水分取り込み容
積速度は、式（２）および式（３）に示すように、調剤
の末端部および円筒部からの水分移動のための全衣面槓
Ａに関連づけることができる。

Ａ＝　ｒｔｒ２＋　２　ｒｌ　　　　　（２）上式にお
いて、ｌはオスモ剤含有組成物の高さである。

Ａ；πｒ２　＋　−Ｖ　　　　　（３１上式におい℃、
■はオスモ剤含有組成物の容積である。オスモ型駆動部
材の容積膨張度は、次式で表わされる。

ｖ＝Ｖｏ＋ｖＨ（４） 上式において、■およびｖＨはそれぞれ乾燥オスモ剤組
成物および引き込まれた水分の容積である。

式（４）はまた次のごとく記載できる。

ここに、２　は乾燥オスモ剤組成物の密度であシ、Ｗｏ
！？よびＷＨはそれぞれオス七剤および引き込まれた水
分の重量であり、ρ□は水の密度である。

上記式の変形によって次式が得られる。

したがって、水分引き込み速度（容積速度）は次式で表
わすことができる。

製剤１０からの医薬放出速度は次式で表わされる。

の 上式において、ｃｄは担体者吟の医薬の濃度である。

式（８）および式（９）によって、製剤１０の幾何学的
形態およびＩ！！！剤１０に設定された浸透圧差Δπか
ら、種々の送給速度および医薬投与のプログラムが、時
間の関数として設定可能である。

この例についてさらに説明する。次の式（１０１が得ら
れる。

担体相の組成（すなわち担体中の医薬の濃度Ｃｄ）、製
剤１０の幾何学的形態、および駆動部材１７のオスモ性
質に基づいて、放出速度を計算し、その結果を第１４図
に示した。この計算においては、壁部は所定の組成のも
のであり、Ｍｏ　’に４−８ｇの間で種々変えた。

得られた実験データーに基づいて、Δπは、式ａ１１ｓ
ｐよび式ａ４によって計算できる。

Δπ＝π。（ここにＨ＜０．１）　　　　　　　　　α
υΔｒ（Ｈ）＝　ｅｘｐ［Ａ（Ｌｎ　Ｈ）”　＋　Ｂ　
１ｎＨ＋　Ｃ）　　（ここに１）、１　＜Ｅ＜１　）式
（１１ｓ？よび式（１２１から次の式（１３１が得られ
、さらにまた式Ｑ句が得られる。

また、吸収された水の容積ｖＨは次式α９で与えられる
。

置換された組成物の容積〔次式（ｌｔｉｌ　）は式（１
５）によってＨに関連づけられる。

したがって、次式（１７）が得られる。

この微分方程式を解くことによってＨ（Ｚ）が判り、こ
れを弐〇弔に入れることによって、放出速度が計算でき
る。式α７）は数値積分によって解かれ、その結果、放
出速度の値が計算できる。このシュミレーショ／の結果
を第１４図に示す。式α７）の数値積分は式Ｑ８によっ
て行われる。

製剤１０においてシャットダウンすなわち閉鎖時のＨ２
およびも、の最終値は次式ａ９で与えられる。

上式におい℃、４ｄｃおよび”ｄａはそれぞれ医薬を含
有する内室１４の密度および重量である。水和度の値Ｈ
１のときの時間値ｔを見出すことによって、関数Ｈ（ｔ
）が得られる。式（１１のＨ％Ｈ２の最終値には、ｍが
ステップΔＨに等しくなった後に到達でき、次の式（２
）および式Ｑυが得られる。

Ｈ工に対応するｔ４値は式＠によって計算できる。

ここに、ｆ（ＨＪＪは、間隔１の最初および最終時の間
の式αのの平均値である。

１　＝　ΣΔｔ′（２つ Ｊ Ｊ＝ｉ 上式において、Δｔ□は式（ハ）で与えられる値である
。

式（９）、弐〇９、式ａｅｓｐよび式（ハ）から、送給
速度−（′Ｃ）ｔ が時間の関数として次式ｃ２４１で与えられる。

例　　２ 例１に記載の式を用いて製剤１０の送給、放出速度のプ
ログラミングを行うことができる。本例では、オスモ剤
、および核剤が活性薬剤の放出に及ぼす影響につい℃述
べる。使用されたオスモ剤組成物は、ナトリクムカルボ
ボール−９３４と塩化ナトリクムとの混合物（混合比７
０：３０）からなるものであった。４つの水利値Ｈに対
する浸透圧πを測定し、第１表に示した。これは次のご
とく式で表〜すことができる。

π＝４００ａｔｍ（ここにＨ＜０．１）π＝ｅｘｐ［−
０，１５１６（１ｎＨ）２−０．３９６２　Ｉｎ（Ｈ）
＋５．７３４０１（ここに０．１＜Ｈ＜１　） 第１表 カルボボール（７０）／Ｎａｃノ（３０）組成物の浸透
圧４００　　　　　　　　　０．２５ ３８０　　　　　　　　　０．５０ ３４０　　　　　　　　　０．７５ ３１０　　　　　　　　　１．００ 例　　６ 既述の製法によって、第２表に記載の条件のもとて投与
用製剤１０を調装した。この製剤の壁部１２は、全電量
が１．８ｇであり、そしてアセチル宮ｍ３ｓ、ｉ％のセ
ルロースアセテートブチレート９１％と、ポリエチレン
グリコール−４００（９％）とからなるものであった。

第２狭 壁部の厚み：　　　　　ｈ　＝　０．５１　ｔｘ　（２
０ミル）壁部の半径：　　　　　　ｒ＝０．９３ｔｌ押
し出し錠（室）の高さ：Ｌ＝１．８ｃｍ医薬室の′Ｍ量
：　　　　　　Ｗｄ０＝　４．３６　ｇ医薬室の密度：
　　　　　ρｄｃ　＝　１．０押し出し室の密度：Ａ！
＝１．４ 担体相中の医薬の量：　　Ｃｄ　±０．０６１１７Ｉｌ
ｌ壁部の透過度”　　　　　　ｋ＝２．２８１０−”ｃ
ｃ、ミに／ａｍ２．　ｈ　ｒオスモ剤を４−８ｇ含有す
る製剤の放出速度を第１５図に示した。

さらに研究を行い、種々のオスモ剤を含有する製剤１０
の放出速度を調べた。６徳類の組成物の引き入れ圧すな
わち吸い込み圧を水利の関数として測定し、その結果を
第１６図に示した。第１３図において、三角印の付いた
測定線は、分子量約５．０００，０００のポリエチレン
オキサイド〔ポリオツクス（登録商標）凝集剤〕に塩化
ナトリウム２９％を添加してなる混合物を用いたときの
実験結果を表〜す。四角印の付いた測定線は、分子量５
．０００，０００のポリオツクス（登録商標）凝集剤を
用いたときの実験結果を表す。丸印の付いた測定線は、
分子！１００，０００のカルボキシビニル亜合体〔カル
ボボール（登録商標）１１Ｌ合体〕に塩化ナトリウム２
９％を添加してなる混合物を用いたときの実験結果を表
〜す。第１３図に記載の測定値は、次の数式で表〜すこ
とができる。

ｙｔ　（ａ　ｔｍ　）　＝　ＣＸＨＮ 上式中の定数ＣおよびＮの値を第３衣に示す。

第３戎 オス七剤組成物　　　　　　　　　ＣＮボリオツクス凝
集剤　　　　　　　　　　９６　　−１．３８カルボボ
ール（７１％）＋　Ｎａ（Ｊ（２９％）　　　８８　　
−０．５１ポリオツクス（７１％）　＋　Ｎａ（Ｊ（２
９％）　　３１５　　−０．５４浸透圧が与えられた場
合には、円筒形の製剤の容積送給速度ｄＶ／ｄｔは式０
勺によって水和度（Ｈ）の関数として計算できる。この
計算の結果、製剤の放出速度は、製剤の直径または半径
、オスモ剤層の厚みおよびオスモ剤の種類を種々かえる
ことによって所望通シにプログラミングできることが判
った。第１４図、第１６図および第１７図は、オスモ剤
の組成、製剤の直径、オス七重合体層のＮａを種々変え
た場合における容積送給速度（Ｈ＝０．１の初期速度に
規格化されたもの）を水和度（Ｈ）の関数として示した
ものである。このデーターから明らかなように、容積送
給速度は水和度の関数として増大または低下できる。

例　　４ この実施例では、次の構成の投与用製剤を製造した。

１、　オスモ戯駆動部Ｓ：分子！　５，０００，０００
のポリオキシエチレン７１％と、ＮａＣｊ（２９％）と
の混合物； ２、壁部の組成：セルロースアセテートブテレー）　　
（ｋ　＝　　６．１３　　ｘ　　１０−５　ｃｍ、ミル
／ｈｒ、ａｚｍ、　　）　　；６、　医薬層の重量：　
４．３６　ｇ；４、　医薬層内の医薬の重量＝６％： ５、製剤の直径：１．８６ｃｒＩＬ； ６、　オスモ型駆動部材の重量Ｗ０が４−８ｇの間の種
々の値であるときの放出速度の値を第１８図に示す。

例　　５ イベルメタチンを制御された速度で体内に送給、放出す
る投与用製剤を次の方法によって製造した。

最初に、六回温度計を備えた実験室用のテフロン（登録
商標）パンの中でポリ（２，２、−ジオキン−トランス
−１，４−シクロヘキサン−ジメチレン−テトラヒドロ
フラン）１９０ｇを約１５０°Ｃに加熱し、次いで１４
ｇをこれに添加し、この２種の成分を混合して均質な組
成物を鯛装した。その後に該組成物を円筒形に成をし、
室温に冷却した。次に、この生体内被侵食性組成物を、
広口カプセルに入れた。このカプセルにはあらかじめそ
の閉鎖底部に最初に３０ｙのステンレス鋼製の高密度部
材を入れ、その次に膨張性駆動部材（すなわち容積占有
部材）を入れておいた。駆動部材は塩化ナトリウム２ｇ
、およびカルボボール（登録らかしめ圧縮製錠しておい
たものであった。製錠操作は、１８．２關−製錠機にお
いて約３−！−トンの圧縮力のもとで行った。錠剤は、
カプセルの開口の内側に対応する最終形態になるように
圧縮して作った。錠剤の形の膨張性駆動部材は、薬用イ
ンペルメタチン含有組成物に接触する六回を有するもの
であった。その後に、カプセルを壁部形成組成物中に浸
漬して、カプセルの外面をその口部まで複機した。壁部
形成組成物は、セルロースアセテートブチレート９１％
とポリエチレングリコール−４００（９％）との混合物
１．８９からなるものであった。壁部の形成のときに、
塩化メチレン／メタノール溶媒系（混合比９０　：　１
０　Ｖ／Ｖ　）中の５％溶液（−Ｚ／Ｗｔ）を使用した
。壁部形成後に製剤を約２５−３０℃において２４時間
乾燥した。この実施例の投与用製剤は、インペルメタチ
ンを反すう動物の前冑に長時間にわたって送給、放出し
得るものであった。

例　　６ 例５に記載の操作と同様な操作によって投与用製剤を製
造した。ただし本例で使用された薬学的に許容され得る
担体は、３，９−ビス（工ｆ　ＩＪ　７’ンセ）−２，
４，８，１０−テトラオキソスを口［５，５）ウンデカ
ンおよび１，６−ヘキサンジオールの縮合共重合体であ
った。この共重合体は、米国特許第４，３０４，７６７
号明細書に記載の合成方法によって合成できる。

例５に記載の操作と同様な操作によって、かつ同様な製
造条件のもとて投与用製剤を製造した。

ただし本例で使用された薬学的に許容され得る担体は、
３，９−ビス（エチリジン）−２，４，８゜１０−テト
ラオキソスぎ口［：５．５：ｌクンデカンおよびジオー
ルエチレングリコールの縮合共重合体であった。この共
重合体は、米国特許第４．３０４，７６７号明細書に記
載の合成方法によって合成できる。

例　　８ 例５に記載の操作と同様き操作によって、かつ同様な製
造条件のもとて投与用製剤を製造した。

ただし本例で使用された薬学的に許容され得る担体は、
米国特許第４，３０４，７６７号明細書および”　Ｊ、
　Ｃｏｎｔ、、　Ｒｅ１．　’第４巻第８７頁−第９５
頁（１９８６年）に記載の官能度２以上のボリオールン
よびケトンアセタールの１合体からなるものであった。

薬学的に許容され得る担体の表面において、制御された
侵食作用を促進するために使用される助剤（ｅｘｃｉｐ
ｉｅｎｚｓ　）は１＠Ｊ、　Ｃｏｎｔ。

Ｒｅ１．”　第１巻第２２５頁−第２３２頁（１９８５
年）に記載されている。

例　　９ 例５に記載の操作と同様な操作によって、かつ同様な製
造条件のもとて投与用製剤を製造した、ただし本例で使
用された薬学的に許容され得る担体は、疎水性共重合体
であるポリ（２，２−ジオキソ−トランス−１，４−シ
クロヘキサン−ジメチレン−テトラヒドロフラン−２，
２−ジオキソ−１，６−へキサメチレン−テトラヒドロ
フラン）からなるものであった。この共重合体は、米国
特許第４，０９３，７０９号明細書に記載の方法によっ
て製造した。

例１０ 投与用製剤を次の方法によって製造した。最初に、口部
を有するカプセル本体を直立位置に保ちこのカプセルの
半球形末端部に、ステンレス鋼からなる高密度部材を入
れた。この高密度部材は、カプセルの内側の形に対応す
る形に機械加工したものであった。次いで、前記の高密
度部材の最上部の上に、膨張性かつ膨潤性の組成物から
なる部材を入れた。この組成物は塩化ナトリウム２５％
、および分子ｆｆ１２００，０００のポリ（エチレンオ
キサイド）７５％からなるものであった。膨張性部材形
成成分を市販混合器で加熱下に２０分間混合し、均質な
組成物を形成させた。暖かい組成物をカプセルに入れ、
カプセルの約電を占める層を形成させた。次いで、活性
薬剤を含有する薬用担体を、開放状態のカプセルに入れ
た。すなわち、分子量約４０．０００のポリラクチド９
０ｇをキシレンに溶解し、これにレバミソール３．５％
を添加した。得られた混合物をカプセルに入れ、均質塊
を形成させ、６０℃において乾燥した。

次いで、アセチル含ｉ１３９．８％のセルロースアセチ
ー：・を、塩化メチレン／メタノール溶媒系に溶解して
１５重ｉ％浴液を作シ、これをカプセルの外面に被覆し
、半透性壁部を形成させた。この被覆操作は、カプセル
の口部を開放状態に保ちながら行った。壁部形成はカプ
セルを被榎液に１５回浸漬することによって行い、すな
わち、最初に５秒間浸漬し、次いで１０秒間浸漬を２回
行い、その次に６０秒間浸漬し、次いで１分間浸漬した
が、各浸漬操作の間に５分間の乾燥期間を設けた。

浸漬操作の後に、この投与用製剤を室温（約７２ヤ；２
２°Ｃ）において５日間乾燥した。これによって約２Ｒ
の厚みの半透性壁部が形成された。

例１１ 開放末端部および閉鎖末端部の両者を有し、壁部を付け
た管状の投与用製剤を作成した。壁部はセルロースアセ
テートブチレート５０％、ポリ（スルホン）４５％おヨ
ヒクエン酸エステル５％からなるものであった。このク
エン酸エステルはクエン酸アセチルトリブチルおよびク
エン酸アセチルトリー２−゛エチルヘキシルからなる群
から選択されたものであった。薬理学的に許容され得る
担体は、有用な薬剤である塩酸インゾラミンを分散状態
で含むポリヒドロキシ酢酸エステルおよびポリグリコー
ル酸からなるものであった。空間占有部材は、分子量約
３，０００，０００のポリ（エチレンオキサイド）と、
塩化カリウム３０％からなるものであった。

例１２ 特許請求の範囲の請求項１０に記載の条件をみたす投与
用製剤を作成した。この製剤の親水性の膨張性部材は、
カルボキシメチルセルロースナトリクムおよび塩化ナト
リワムを７０　：　３０の比率で含有し、滑剤としてス
テアリン酸マグネシクムを１％使用した。圧縮製錠操作
は、実験室用のカルバ−（登録商標）−プレスを用いて
１０，０００ボンドの圧縮力のもとで行った。

例１６ 投与用製剤１０を製造し、放出速度を調べた。

この製剤はオスモ型駆動部材を含有し、この部材が棒状
の薬剤含有組成物を製剤から押し出すように構成された
ものであった。薬剤含有組成物は、不溶性医薬であるイ
ブプロフェン８５％を含むものであった。棒状の薬剤官
有組成物は、湿式粒状化技術を用いて製造した。この組
成物はセルロースアセテ−）　９２．５％を含有し、そ
して残部は、等量づつのポリエチレンオキサイドおよび
ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるものであ
った。次いで粒状物を、粉末の形のヒドロキシプロピル
セルロースおよびヒドロキシプロざルメチルセルロース
と混合した。最終的に得られた棒状医薬含有層は、イブ
プロフェア８５％、ヒドロキシプロぜルセルロース１０
％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６％およびポ
リエチレングリコール１％からなるものであった。

第１９図および第２０図は、供与用製剤の放出速度およ
び放出量の累積値（％）を示すグラフである。製剤中の
医薬含有組成物は、イブプロフェン８４．７％、セルロ
ースアセテートおよびポリエチレングリコール２．６％
（同量づつ含まれる上記２成分の合計量）、ヒドロキシ
プロピルセルロース１０．５％およびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース２．４％からなり；オスモ型押し出
し部材はポリエチレンオキサイド７１％および塩化ナト
リクム２９％からなシ；壁部は、アセチル含量３９．８
％のセルロースアセテート８０％、ポリエチレングリコ
ール３３５０（１０％）、およびヒドロキシゾロｔルメ
チルセルロース１０％カＧ）　ｔするものであった。第
１９図および第２０図に記載の製剤の放出速度は、人工
腸液中で測定された。

第２１図および第２２図に輻載の製剤の放出速度は人工
胃液中で測定された。

第２３図および第２４図は、人工胃液中への製剤の放出
速度を示すグラフである。この場合に使用された製剤の
医薬含有組成物は、アセトアミノフェノン９０重量係、
架橋ポリビニルぎロリド重量型量係、微細結晶質セルロ
ース５重量係、ポリビニルピロリドン１重量係およびス
テアリン酸マグネシクム２重量係からなり；オスモ型駆
動組成物は、分子量ｓ、ｏ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏのポリ
エチレンオキサイドア１重量係、および塩化ナトリウム
２９重量係からなシ；そして壁部は、アセチル含量３９
．８％のセルロースアセテ−）　９０重ｉ％、および分
子量３３５０のポリエチレングリコール１０！！ｌ：％
からなるものであった。

本明細書には、本発明の若干の好ましい具体例が詳細に
記載されているけれども、本発明は、その範囲から逸脱
することなくその原理に基づいて種々多様な態様で実施
できるものであることが理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、有用な薬剤を温血動物に経口投与するための
本発明の製剤の正面図である。 第２図は、第１図に記載の製剤の構造を示す縦断面図で
あって、この図面に記載の製剤は内室を有し、内室中に
薬学的に許容され得る担体が存在し、との担体は動物の
体温では融解せず、該担体は内室の長さの大部分の長さ
にわたって連続的にのびる有形部材からなシ、この製剤
はさらに、連続体の形の担体を内室から押し出す作用を
する空間占有部材を有する。 第３図は、第１図の記載の投与用製剤の縦断面図であっ
て、これは第２図との関連下に記載されたものであって
、この第３図には、製剤の作用時には動物体内の適用部
位の環境中の温度において熱安定性を有する組成物から
形成された連続体の形の担体を、内室中の空間占有部材
がこの製剤の内室から押し出す作用をなす状態が示され
ている。 第４図は、第６図との関連下に記載された投与用製剤の
縦断面図であって、製剤の壁部は内室を包囲し、製剤の
作用時に、熱安定性を有する担体が内室を離れて体内の
適用部位の環境中に入るがこの第４図には、担体の一部
が内室を離れたが担体の大部分はなお製剤の内室中に存
在するときの状態が示されている。 第５図は、別の内部構造を有し、非融解性担体、容積占
有部材、および動物の前背中に製剤を保つための高密度
部材を含有する投与用製剤の縦断面図である。 第６図は、さらに別の内部構造を有し、内室が動物の体
温において融解しない担体を有し、体内の適用部位の環
境中に製剤を保つための高密度部材が担体の次に存在し
、さらに、内室中の空間を占めることによって、製剤の
口部を通じて担体を押し出すための空間占有部材を含有
する投与用製剤の縦断面図である。 第７図は、内壁部と、外壁部と、製剤の中では物理、化
学的一体性を保つ担体と、内室中の空間を占有して担体
を製剤から押し出す作用をなす空間占有部材とを含有し
てなる投与用製剤の内部構造を示す縦断面図である。 第８図は、第７図の製剤に似ているが、さらに動物の前
冑の中に製剤を保つための高密度部材をも有する投与用
製剤の縦断面図である。 第９図は、膨張性の空間占有部材と、所定の時間にわた
って製剤を動物の前書の中に保つための高密度部材とを
、異なる順序で配置した投与用製剤の縦断面図である。 第１０図は、本発明によって提供される被侵食性の層と
、反すう動物の前書の中に製剤を保つための手段をも含
む層とが直接に接しているラミネートの断面図である。 第１１図は、本発明によって提供された被侵食性の層と
、それに隣接したオスモ重合体およびオスモ剤からなる
群から選択された物質を含有する層とからなるラミネー
トの断面図である。 第１２図は、本発明によって提供された被侵食性の層と
、ガス発生手段を含む層との累層を含有してなるラミネ
ートの断面図である。 第１６図は、揮々のオスモ型駆動部材における吸い込み
圧の測定結果を示すグラフである。 第１４図は、若干の種類の組成物の容積と供与後の経過
時間との関係を示すグラフである。 第１５図は、若干の種類のオスモ型駆動部材を用いた場
合の゛製剤の薬剤放出速度の測定結果を示すグラフであ
る。 第１６図は、若干の種類のカルざキシビニル重合体含有
オスモ型駆動部材を用いた場合における水和度Ｈと単位
時間当たシの容積変化度との関係を示すグラフである。 第１７図は、ポリ（オキシエチレン）および塩化ナトリ
クムからなるオス：Ｅ：ｍ駆動組成物から構成された若
干の種類のオスモ型駆動部材を使用した場合における水
和度■と単位時間当たりの容積変化度との関係を示すグ
ラフである。 第１８図は、カルボボール（登録商標：カルがキシビニ
ル重合体の１種）および塩化ナトリワムからなる駆動部
材を使用した場合の単位時間当たシの放出速度を示すグ
ラフである。 第１９図Ｎ第２４図は、本発明の投与用製剤における放
出速度および放出量の累積値を示すグラフである。 １０・・・投与用製剤：１１・・・本体部：１２・・・
壁部：１３・・・口部：１４・・・内室＝１５・・・担
体：１６・・・有用な薬剤（医薬）＝１７・・・駆動部
材；１９・・・高密度部材：２０・・・内壁部。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）内室を包囲してこれを画定する壁部を有し
   、この壁部の少なくとも一部は、流体を透過し得るが有
   用な薬剤を実質的に透過し得ない半透性組成物からなる
   ものであり、 （ｂ）動物の体内の適用部位に有用な薬剤を送給する手
   段を内室の中に有し、該手段は、この薬剤の内室中にあ
   るときにはその物理、化学的一体性を保つており、そし
   て動物の体内の適用部位の環境中では実質的に不融性で
   あり、 （ｃ）前記の有用な薬剤を送給する手段の中に、有用な
   薬剤が存在し、 （ｄ）前記の内室の中に空間占有容積増大手段を有し、
   この手段は、製剤中から体内への有用な薬剤の送給、放
   出を促進するための手段であり、（ｅ）この製剤の口部
   は、内室の断面寸法に実質的に等しい断面寸法を有し、
   しかしてこの口部は、有用な薬剤の送給手段と、体内の
   適用部位の環境中との間の連通部を構成するものである
   ことを特徴とする、有用な薬剤を動物の体内の適用部位
   に送給し得る投与用製剤。
2. （２）内室中の有用な薬剤を送給する手段が、内室の内
   側断面寸法に実質的に等しい断面寸法をもつものである
   、請求項１に記載の有用な薬剤を動物の体内の適用部位
   に送給し得る投与用製剤。
3. （３）薬剤の作動中に、内室中の有用な薬剤を送給する
   手段が、口部を介して完全に作動するものである、請求
   項１に記載の有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給
   し得る投与用製剤。
4. （４）内室中の有用な薬剤を送給する手段が、疎水性組
   成物を含有してなるものである、請求項１に記載の有用
   な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得る投与用製剤
   。
5. （５）内室中の有用な薬剤を送給する手段が、空間占有
   手段の組成とは異なる組成の親水性組成物を含有してな
   るものである、請求項１に記載の有用な薬剤を動物の体
   内の適用部位に送給し得る投与用製剤。
6. （６）内室中の有用な薬剤を送給する手段が、製剤の口
   部を介して一部の体内の環境中に入り、その中で生物学
   的作用によつて侵食されるものである、請求項１に記載
   の有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得る投与
   用製剤。
7. （７）内室中の有用な薬剤を送給する手段が、製剤から
   放出され動物の体内の環境中で加水分解するものである
   、請求項１に記載の有用な薬剤を動物の体内の適用部位
   に送給し得る投与用製剤。
8. （８）内室中の有用な薬剤を送給する手段が、製剤から
   放出されて動物の体内の環境中で可溶化されるものであ
   る、請求項１に記載の有用な薬剤を動物の体内の適用部
   位に送給し得る投与用製剤。
9. （９）内室中の有用な薬剤を送給する手段が、製剤から
   放出されて動物の体内の環境中で溶解するものである、
   請求項１に記載の有用な薬剤を動物の体内の適用部位に
   送給し得る投与用製剤。
10. （１０）内室中の有用な薬剤を送給する手段が、動物の
    体内の環境中で崩壊するものである、請求項１に記載の
    有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得る投与用
    製剤。
11. （１１）前記の手段が、拡散、浸透圧、オスモ型破裂、
    溶液中への溶出、可溶化、加水分解、酵素による消化、
    置換および溶解からなる群から選択された１以上の作用
    によつて、有用な薬剤を体内に放出するものである、請
    求項１に記載の有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送
    給し得る投与用製剤。
12. （１２）投与動物が反すう動物である、請求項１に記載
    の有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得る投与
    用製剤。
13. （１３）投与動物が人である、請求項１に記載の有用な
    薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得る投与用製剤。
14. （１４）内室が、製剤を動物の体内の環境中で或時間維
    持する手段を有する、請求項１に記載の有用な薬剤を動
    物の体内の適用部位に送給し得る投与用製剤。
15. （１５）半透性壁部と内室との間に内壁部材を含有する
    、請求項１に記載の有用な薬剤を動物の体内の適用部位
    に送給し得る投与用製剤。