JPS632932A - 経鼻投与用粉末状組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は粉末状の経鼻投与に有用なポリペプチド類組成
物に関する。更に詳細には、本発明はカルシトニン、イ
ンシュリンなどの生理活性を有するポリペプチド類と吸
収促進剤としてのナトリウムウルツデスオキシコレート
などの特定の天然胆汁酸類及び水吸収性の固型基剤とか
らなる粉末状組成物であって、鼻腔内に噴霧投与したと
き、極めて効率よくポリペプチド類が鼻粘膜より吸収さ
れる、経鼻投与に有用なポリペプチド類組成物に関する
。

〈従来の技術〉 インシュリン、カルシトニンなどのペプチドホルモンは
、分子量が大きくまたペプシン、トリプシンあるいはキ
モトリプシンなどの蛋白分解酵素によって分解されやす
いため経口投与では吸収されにくく有効に薬理効果を発
揮できず、従って注射剤として投与が行われているのが
現状である。

しかしながら、注射剤による投与は苦痛を伴うため、他
の種々の投与方法が試みられている。

例えば、サリチル酸ナトリウム、３−メトキシサリチル
酸ナトリウム、５−メトキシサリチル酸などのサリチル
酸誘導体を吸収促進剤として用いた半開による直腸内投
与法［ジャーナル・オブ・ファーマシイ・アンド・ファ
ーマ］ロジイー（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　、　３３．
３３４（１９８１）　］がある。これ以外の方法として
気管内投与［ダイアベット（［）ｉａｂｅｔｅｓ　）　
、　２０．　５５２．　　（１９７１）　］　。

点眼投与（糖尿病学会抄集、　　２３７．　　（１９７
４）　）などの方法が検討されている。

しかしながら、いずれの方法も注射に比べて高投与量が
必要なこと、また吸収が変動しやすいという難点がある
ため、現在においてまだ実用化に到っているものはほと
んどない。

一方、鼻腔内投与に関する試みとして、吸収促進剤とし
てグリコデオキシコール酸ナトリウムなどの界面活性剤
を用いたインシュリンの水溶液の経鼻投与法が知られて
いる［プロシーデインゲス・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミ−・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ
、　　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　　Ｕ。

Ｓ　、　Ａ　、　）　８２．　ｌ１ｐ７４１９〜７４２
３（１９８５）　］。あるいは吸収促進剤としてナトリ
ウム−タウロ−２４，２５−ジヒドロキシフシデートな
どのフシジン酸誘導体を用いたインシュリン、グルカゴ
ンなどの水溶液での経鼻投与法（特開昭６ｌ−３３１２
６）が知られている。更にシクロデキストリンを供用し
たインシュリンの経鼻投与用液剤も知られている（特開
昭５８−１８９１１８号公報）。

しかしながら、これらの方法においては、剤型がすべて
液状であるため経鼻投与した時、液剤が鼻腔外へ流出し
やすく、鼻粘膜より薬物が十分に効率よく吸収されると
は言い難いものである。

−方、粉末状の経鼻投与用製剤として、特開昭５９−１
６３３１３及び特開昭６０−２２４６１６には、水吸収
性基剤とペプチドホルモン類とからなる粉末状経鼻投与
用製剤が開示されている。

この製剤は高分子量のペプチドホルモン類を比較的効率
よく鼻粘膜から吸収させ得る。更に、また粉末状の経鼻
投与用製剤として、ｕ、ｓ、ｐ。

Ｎｏ、４　、　２９４．　８２９には、セルロース低級
アルキルエーテルと薬物とからなる製剤が開示されてい
る。この製剤は、セルロース低級アルキルエーテルが鼻
粘膜上で水分を吸収し、粘！ｌｌｌな液体状態になって
鼻粘膜上を流動し、薬物を徐々に放出するという特徴を
有している。しかしながらこれらの方法においてさえも
、なお十分に効率よく薬物が鼻粘膜から吸収されるとは
言い難く、未だ改善する余地のあるものである。

〈発明の目的〉 本発明の目的は、特定の吸収促゛進剤を使用することに
より、生理活性を有するポリペプチド類が、鼻粘膜より
極めて効率よく吸収される経鼻投与に有用な粉末状組成
物を提供することにある。

本発明の他の目的は、特にカルシトニン、インシュリン
などのポリペプチド類が、特定の天然胆汁酸及び／又は
その製薬学的に許容し得る塩を好適な吸収促進剤として
使用することにより、鼻粘膜より極めて効率よく吸収さ
れる経鼻投与に有用な粉末状組成物を提供することにあ
る。

本発明の更に他の目的は、生理活性を有するポリペプチ
ド類が、鼻粘膜より極めて効率よく吸収され、かつ徐放
効果も有する経鼻投与に有用な粉末状組成物を提供する
ことにある。更に、本発明の他の目的及び利点は、以下
の記述から明らかとなるであろう。

〈発明の開示〉 本発明者らは、カルシトニンなどの生理活性を有するポ
リペプチド類を鼻粘膜より効率的に吸収せしめることが
でき、かつ＾腔内へ投与するのに好適な経鼻投与用の製
剤を得ることを目的として、鋭意研究した結果、ポリペ
プチド類と、特定の天然胆汁酸及び／又はその製薬学的
に許容し得る塩、及び水吸収性の固型基剤とからなる粉
末状組成物が、驚くべきことに上記した如き目的を達成
し得ることを見出し本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、生理活性を有するポリペプチド類
、吸収促進剤としての下記式で表わされる天然胆汁酸及
び／又はその製薬学的に許容し得る塩、及び水吸収性の
固型基剤とからなる経鼻投与に有用な粉末状組成物であ
る。

（式中りはＯＨ，ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ又ｉ；ｔ−ＮＨＣ
Ｈ２ＣＨ２ＳＯａ　Ｈを示し、胆汁酸の製薬学的に許容
し得る塩とは上記のＨが塩に置換したものを示す。さら
に式中ＶはＨ又はβ−ＨＯを示し、ＷはＨ又はα又はβ
−ＯＨを示し、ＸはＨ９Ｃ−又はβ−ＯＨ又は＝Ｏを示
し、ＹはＨ２Ｃ−又はβ−ＯＨ又は＝Ｏを示し、ＺはＨ
２Ｃ−又はβ−ＯＨ又は＝Ｏを示す。但し、Ｘ、Ｙ及び
ＺのいずれもがＯＨで、がっ■及びＷのいずれもがＨの
場合には、ＤはＯＨ又は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈを
示す。） かかる天然胆汁酸のなかでも、その分子中に少なくとも
２個の水酸基を有する天然胆汁酸が好ましい。

好ましい天然胆汁酸の具体例としては、例えばコール酸
、ウルソデスオキシコール酸、タウロコール酸、ケノデ
オキシコール酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコ
ール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデスオ
キシコール酸、タウロウルソデスオキシコール酸、グリ
コケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸
、ヒオコール酸、グリコヒオコール酸、タウロヒオコー
ル酸、３α、７α−ジヒドロキシ−１２−ケト−コール
酸、　３，６，７．１２−テトラヒドロキシコール酸。

３α、６α、１２α−トリヒドロキシコール酸。

１β、３α、１２α−トリヒドロキシコール酸が挙げら
れる。

これらの天然胆汁酸の中でも、特に、コール酸。

ウルソデスオキシコール酸、タウロコール酸、ケノデオ
キシコール酸、デオキシコール酸９グリコデオキシコー
ル酸、タウロデオキシコール酸、ビオコール酸。グリコ
ケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、
グリコウルソデスオキシコール酸、タウロウルソデスオ
キシコール酸。

グリコヒオコール酸、タウロヒオコール酸が好ましく、
その中でも特にコール酸、ウルソデスオキシコール酸、
グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タ
ウロコール酸、グリコウルツコール酸、タウロウルツコ
ール酸が好ましい。

天然胆汁酸の製薬学的に許容し得る塩は、生理活性ポリ
ペプチドの鼻粘膜からの吸収現象を高められた状態に保
ち且つ有害でないいずれかの塩であり、その様な塩の例
としてはたとえばアルカリ塩が挙げられる。好ましいア
ルカリ塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチ
ウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第一
鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄。

第二マンガンなどの無機塩基に由来する塩が挙げられる
。これらのアリカリ塩の中でも、特に、ナトリウム、カ
リウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩
が好ましく、その中でも特にナトリウム塩などのアルカ
リ金属塩が好ましい。

本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物中の特定天然胆
汁酸及び／又はその製薬学的に許容し得る塩の好ましい
濃度は全組成物巾約０．１〜３０重量％であり、より好
ましくは０．５〜２０重量％であり、更に好ましくは１
〜１０重石％である。

本発明では、薬物は、生理活性を有するポリペプチド類
が対象となる。ポリペプチド類は、分子量が３００〜３
０万の範囲にあるポリペプチド類が鼻粘膜より吸収され
やすいという点で好ましい。分子量は特に３００〜１５
万の範囲が好ましい。生理活性を有するポリペプチド類
の好ましい具体例としては次のものが挙げられる。例え
ばインシュリン。

プロインシュリン、アンジオテンシン、パップレシン、
デスモプレシン、フェリプレシン、プロチレリン、黄体
形成ホルモン放出ホルモン、コルチコト口ピン、プロラ
クチン、ツマ１〜口ピン、サイロトロピン、黄体形成ホ
ルモン、カルシトニン。

カリクレイン、バラサイリン、グルカゴン、オキシトシ
ン、ガストリン、セクレチン、血清性性腺刺激ホルモン
、リポモジュリン、心房性ナトリウム利尿ペプチド［ア
ルファーヒューマンアトリアルナトリウレティックボリ
ペプヂド（α−ｈＡＮＰ）等］、成長ホルモン放出ボル
モン、成長ホルモン、エリスロポエチン、アンギオテン
シン、ウロガストロン、レニン、パラチロイドホルモン
及びその拮抗質、コルチュトロピン放出ファクタなどの
ペプチドホルモン、その先駆物質、その抑制因子もくし
はその誘導体：インターフェロン、インターロイキン、
トランスフェリン、ヒスタグロブリン、マクロコルチン
、血液凝固筒■因子などの生理活性タンパク；リゾチー
ム、ウロキナーゼなどの酵素タンパク：百日ゼキワクチ
ン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、インフルエ
ンザワクチンあるいはリンパ球増多因子、繊維状赤血球
凝集因子などのワクチンもくしはワクチンコンポーネン
トが挙げられる。これらのなかでも特にペプチドホルモ
ンが好ましく、ペプチドホルモンのなかでも特に、カル
シトニン、インシュリン。

アルファーヒューマンアトリアルナトリウレディックポ
リペブチド（α−ｈＡＮＰ）、黄体形体ホルモン放出ホ
ルモン、コルチコトロピン、デスモブレシン、パップレ
シン、グルカゴン、Ａキシドシン又は成長ホルモンが好
ましい。更にはカルシトニン、インシュリン、アルファ
ーヒコーマンアトリアルナトリウレテイツクボリペプチ
ド（α−ｈＡ　Ｎ　Ｐ　）が好ましい。

本発明の経鼻投与用組成物にあっては、生理活性ポリペ
プチド類は粉末状の形態にあるものが好ましく使用され
る。

粉末状の形態にないポリペプチド類は一旦凍結乾燥して
から使用するのが好ましい。

上記ポリペプチド類の使用量は、それぞれのポリペプチ
ド類の薬効の強さ等により適宜決定される。

上記ポリペプチド類は、安定化を図るため、あるいは安
定化と共に増量剤として、人血清アルブミン、マンニト
ール、ソルビトール、アミノ酢酸。

アミノ酸、塩化ナトリウム、リン脂質などを供用しても
よい。

本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物は、基剤として
水吸収性の固型基剤を使用する。水吸収性の固型基剤と
しては、水吸収性でかつ水難溶性の性質を有する基剤、
水吸収性でかつ水易溶性の性質を有する基剤が好ましく
挙げられる。かかる基剤は１種類で、又は２種類以上を
適宜、目的に応じて組み合わせて使用する。

ここで水吸収性でかつ水難溶性とは、ヒトの鼻粘膜上に
おいてもしくはこれに近い環境下で、すなわちｐＨ約７
．４で温度的３６℃〜約３７℃の水に対して、水吸収性
でかつ水難溶性の性質を有するという意味である。更に
、水吸収性でかつ水易溶性とは、ヒトの鼻粘膜上におい
てもしくはこれに近い環境下で、すなわちｐＨ約７．４
で温度約３６〜約３７℃の水に対して水吸収性でかつ水
易溶性の性質を有するという意味である。

本発明の水吸収性でかつ水難溶性の基剤の好ましい具体
例としては以下のものが挙げられる。

例えば、結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボ
キシメチルセルロ−スナトリウム水吸収性でかつ水難溶
性のセルロース類；ヒドロキシプロピル澱粉，カルボキ
シメチル澱粉，架橋澱粉，アミロース、アミロペクチン
、ペクチンなどの水吸収性でかつ水難溶性の澱粉類；ゼ
ラチン。

カゼイン、カゼインナトリウムなどの水吸収性でかつ水
難溶性のタンパク類；アラビアガム、トラガントガム、
グルコマンナンなどの水吸収性でかつ水難溶性のガム類
；ポリビニルポリピロリドン。

架橋ポリアクリル酸およびその塩，架橋ポリビニルアル
コール、ポリヒトＯキシエチルメタアクレートなどの架
橋ビニル重合体類などが挙げられる。

これらの中でも水吸収性でかつ水封溶性のセルロース類
が好ましく、特に結晶セルロース、α−セルロース又は
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムが好ましく
、更には結晶セルロースが好ましい。

水吸収性でかつ水難溶性の基剤の使用量は、用いるポリ
ペプチド類の種類などによって異なり、−概には言えな
いが、通常ポリペプチド類に対して１重量倍以上の範囲
、特に１５重組倍以上、更には２０重量倍以上の範囲が
好ましい。

本発明の水吸収性でかつ水易溶性の基剤の好ましい具体
例としては以下のものが挙げられる。例えば、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピＪレメチルセルロ
ース，カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの水
吸収性でかつ水易溶性のセルロース低級アルキルエーテ
ル類；デキストリン、シクロデキストリン（α，β，γ
又はジメチルαないしはジメチルβ）、アミロース。

プルランなどの水吸収性でかつ水易溶性の澱粉類：ポリ
ビニルアルコール，ポリビニルピロリドン。

カルボキシビニルポリマーのナトリウム塩などの水吸収
性でかつ水易溶性のビニル重合体類；ポリアクリル酸ナ
トリウム、ポリアクリル酸カリウム。

ポリアクリル酸アンモニウムなどの水吸収性でかつ水易
溶性のポリアクリル酸塩類；キチン、キトサンなどの水
吸収性でかつ水易溶性のタンパク類；乳糖，グルコース
、マルトース、ショ糖などの水吸収性でかつ水易溶性の
糖類が挙げられる。これらの水吸収性でかつ水易溶性の
基剤の中でも、特に、ヒドロキシプロピルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、デキストリン、シクロデキストリ
ン（β−，ジメチルβ−又はジメチルα−）、キチン、
キトサン、乳糖、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチ
レングリコール、ポリどニルピロリドンが好ましく、特
にヒドロキシプロピルセルロース、β−シクロデキス［
・リン、ジメチルβシクロデキストリン、ジメチルα−
シクロデキストリン、乳糖がより好ましく、更にはヒド
ロキシプロピルセルロース、β−シクロデキストリン、
乳糖が好ましい。

水吸収性でかつ水易溶性の基剤の使用量は、用いるポリ
ペプチド類の種類などによって異なり、−概には言えな
いが、通常ポリペプチド類に対して１重量倍以上の範囲
、特に１５重量倍以上、更には２０重量倍以上の範囲が
好ましい。

本発明の粉末状組成物は、その９０重量％以上の粒子が
有効粒子径１０〜２５０ミクロンの間にあるのが好まし
い。かかる範囲の粒子径の粒子とすることによって、鼻
腔内に投与したとき鼻粘膜上に広く分布し、付着局所に
よく滞留するようになるとともに、更に粉剤として鼻孔
を通して鼻腔内に噴霧されたとき、効率よく鼻腔内に投
与することができる。

有効粒子径１０ミクロンより小さな粒子が１０重量％よ
り多い量を占めるものでは、噴霧などの方法によって投
与した時に、肺まで到達したり、あるいは噴霧した際鼻
腔外へ散逸するものが多くなる。

また付着局所に於ける薬物濃度が高く維持されにくい。

−方有効粒子径２５０ミクロンを超える粒子が１０重量
％より多い量を占めるものでは、鼻腔内へ投与したとき
、鼻粘膜上に付着しても粘膜から離れ易く、薬物の局所
滞留性が低くなるため好ましくない。特にその９０重量
％以上の粒子の有効粒子径が２０〜１５０ミクロンの間
にあるものが好ましい。

本発明の粉末状組成物は例えば次のようにして製造する
ことができる。

即ち、生理活性を有するポリベブヂド類、天然胆汁酸及
び／又は製薬学的に許容し得る塩及び水吸収性の固型基
剤を機械的に混合し次いで篩過して、好ましくは９０重
量％以上の粒子が有効粒子径１０〜２５０ミクロンから
なる組成物を得ることにより製造することが出来る。

あるいはまた生理活性を有するポリペプチド類。

天然胆汁酸及び／又はその製薬学的に許容し得る塩を、
適量の精製水に均一に溶解又は懸濁した後に、鼻粘膜に
適用するに適した水吸収性の固型基剤すなわち水吸収性
でかつ水難溶性の基剤及び／又は水吸収性でかつ水易溶
性の基剤を添加し、基剤中及び／又は基剤表面にポリペ
プチド類と天然胆汁酸及び／又はその製薬学的に許容し
得る塩とを均一に吸着及び／又は含有させてから、ある
いはポリペプチド類及び天然胆汁酸及び／又はその製薬
学的に許容し得る塩とともに、水吸収性の固型基剤を均
一に溶解、懸濁又は練合してから凍結し、次いでその凍
結組成物を凍結乾燥してから通常の方法によって粉砕し
、さらに篩過することによって、あるいは粉砕してから
さらに所望の水吸収性の固型基剤と均一に混合すること
によって、好ましくはその９０重量％以上の粒子が有効
粒子径１０〜２５０ミクロンからなる組成物を得ること
によって製造することができる。

あるいは、ポリペプチド類と天然胆汁酸及び／又はその
製薬学的に許容し得る塩とを水吸収性の固型基剤、すな
わち水吸収性でかつ水難溶性の基剤又は水吸収性でかつ
水易溶性の基剤とともに機械的に混合し、次いで得られ
た混合物を加圧して圧縮し、得られた圧縮物を粉砕し、
篩過して、好ましくは９０重量％以上の粒子が有効粒子
径１０〜２５０ミクロンからなる組成物を得ることによ
って製造される。あるいはポリペプチド類と天然胆汁酸
及び／又はその製薬学的に許容し得る塩及び水吸収性の
固型基剤、すなわち水吸収性でかつ水難溶性の基剤又は
水吸収性でかつ水易溶性の基剤を水に加えて均一に溶解
、懸濁してからあるいはよく練合してから通常の方法に
よって乾燥して、次いで篩過し得ることもできる。

本発明の粉末状組成物は、製剤としての物性。

外観あるいは奥は改良する等のため、必要に応じ、公知
の滑沢剤１着色剤、保存剤、防腐剤、矯臭剤等を添加し
ても良い。滑沢剤としては例えばタルク、ステアリン酸
およびその塩等、着色剤としては例えば銅クロロフィル
、β−カロチン、赤色２号、青色１号等：保存剤として
は例えば、ステアリン酸、アスコルビン酸ステアレート
、アスコルビン酸等；防腐剤としては例えば塩化ベンザ
ルコニウム等の第４級アンモニウム化合物、パラオキシ
安息香酸エステル、フェノール、クロロブタノール等；
矯臭剤としては例えばメン１〜−ル、カンキツ香料等が
挙げられる。

本発明の組成物は、そのまま単位投与形態の粉剤とする
ことができる。

かかる粉剤は、投与のための好ましい形態として、カプ
セル例えばハードゼラチンカプセルに充填することがで
きる。・ 粉剤を鼻腔内に噴霧投与する方法としては、例えば、粉
剤を充填したカプセルを、針を備えた専用のスプレー器
具にセットして針を貫通させ、それによりカプセルの上
下に微小な孔をあけ、次いで空気をゴム球等で送りこん
で粉剤を噴出させる方法などがある。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を詳述するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

実施例１ （Ｉ）本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を次のよ
うにして得た。

（ω　サケカルシトニン（４，０００Ｍ　ＲＣ単位／Ｒ
ｇ）０．１■とコール酸ナトリウム２９．８ＩＩ１ｇを
試験管に取り、精製水２５０μ旦を加えて均一に溶解し
てから、これに微結晶セルロース５００■を添加し、よ
くまぶしてから凍結乾燥することによって均一な組成物
を得た。次いで、当該組成物を篩過することによって９
０重量％以上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒径を有
する均一な粉末状組成物を得た。この様にして得られた
粉末状組成物は０，７５５Ｍ　ＲＣ単位／ＩＦＩのサケ
カルシトニンを含有する。

山〉　サケカルシトニン（４，ＯＯＯＭｒ（Ｃ単位／Ｉ
Ｒｇ）ｏ、ｉＲｇとコール酸ナトリウム２９．８■を試
験管に取り、精製水２５０μすを加えて均一に溶解して
から、これに微結晶セルロース５００ＩＩｔｇを添加し
、よくまぶしてから真空乾燥することによって均一な組
成物を得た。次いで、当該組成物を篩過することによっ
て９０重量％以上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒子
径を有する均一な粉末状組成物を得た。この様にして得
られた粉末状組成物は０．７５５Ｍ　ＲＣ単位／Ｉｒｔ
ｇのサケカルシトニンを含有する。

（Ｃ）　　微結晶セルロース５００Ｉ！ｇを乳鉢中に取
り、これにサケカルシトニン（４，ＯＯＯＭＲＣ単位／
Ｉ１ｇ）　　０．１＃ｌ！と］−ル酸ナトリウム２９．
８■とを加えてよく混合することによって９０重量％以
上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒子径を有する均一
な粉末状組成物を得た。このようにして得られた粉末状
組成物は０．７５５Ｍ　ＲＣ単位／＃！ｌのサケカルシ
トニンを含有する。　　′（市　（ン、市）、（Ｃ）に
示したサケカルシトニンを含有する粉末状組成物を所定
のカプセルに１０〜５０ＩＩｇ充填することによってヒ
ト経鼻投与用サケカルシトニン製剤を得た。

（Ｉ）本発明の組成物と比較するため、以下に示す天然
胆汁酸を含有しない比較組成物を得た。

（小　サケカルシトニン（４，０００Ｍ　ＲＣ単位／Ｉ
＃ｇ）０．１１９を試験管に取り、精製水２５０μ文を
加えて均一に溶解してから、これに微結晶セルロース５
００ＩＩｔｇを添加し、よくまぶしてから凍結乾燥する
ことによって均一な組成物を得た。

次いで、当該組成物を篩過することによって９０重量％
以上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒径を有する均一
な粉末状組成物を得た。この様にして得られた粉末状組
成物は０，８００Ｍ　ＲＣ単位／Ｉｎｇのサケカルシト
ニンを含有する。

＋ｂ＋　　サケカルシトニン（４，０００Ｍ　ＲＣ単位
／Ｒｇ）０、ＩＩＩｔｇを試験管に取り、精製水２５０
μ磨を加えて均一に溶解してから、これに微結晶セルロ
ース５００ｗＪを添加し、よくまぶしてから真空乾燥す
ることによって均一な組成物を得た。

次いで当該組成物を篩過することによって９０重量％以
上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒子径を有する均一
な粉末状組成物を得た。この様にして得られた粉末状組
成物は０．８００Ｍ　ＲＣ単位／ＩＩＨのサケカルシト
ニンを含有する。

（Ｃ’）　　微結晶セルロース５００Ｒ９を乳鉢中に取
り、これにサケカルシトニン（４，ＯＯＯＭＲＣ単位／
η）０．１塔を加えてよく混合することによって９０重
量％以上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒子径を有す
る均一な粉末状組成物を得た。

このようにして得られた粉末状組成物は０．８００Ｍ　
ＲＣ単位／旬のサケカルシトニンを含有する。

実施例２（家兎における粉末状カルシトニン製剤の経鼻
投与実験） 白色在来種雄性家兎（体重２．５〜３．Ｊｇ）の轟腔内
に、実施例１のくの、而、（ｃ），（ざ）　、　（ｂ’
＋　、　ｔＣ）で作成したカルシトニン製剤をそれぞれ
１．４Ｍ　ＲＣ単位／Ｋｙ投与し、投与後３０分、１時
間、２時間、４時間、６時間及び投与前に家兎の耳静脈
より採面した。裸面後の白液を遠心分離器による２、８
００ｒ。

ｐ、ｍ、、　１０分間の遠心分離により血漿とした。な
お粉剤の投与は、動物用に改良した噴霧器を使用して無
麻酔の状態で行った。具体的には以下の如くにして行っ
た。即ちまず実施例１で作成した６種類のカルシトニン
製剤を所定のカプセルに１．４ＭＲＣ単位／Ｋｇの投与
量となる様に充填する。次いで当該カプセルを噴霧器に
入れてから動物用に改良した吹き口を装着する。さらに
キャップをかぶせることによってキャップの内側につい
ている針でカプセルに穴を開けてから直ちに吹き口を家
兎鼻腔内に挿入し、空気圧での噴霧により、鼻腔的投与
を実施した。投与前及び投与後の血漿中力ルシウム濃度
を測定しカルシトニンの鼻粘膜からの吸収性を調べた。

血漿中力ルシウムの測定は、ヤトロン社製カルシウム測
定キットを用いて行った。

結果をカルシトニン粉剤投与前の血漿カルシウム値に対
するカルシウム値の低下度（％）で第１表に示した。表
に示した値は５羽の家兎の平均値である。第１表に示さ
れる如く、実施例１に示した通りの方法で作成した６種
類の粉剤の鼻腔内投与後２時間目の血漿カルシウム低下
度は、いずれも比較例の約３倍程度低下しており、又総
血漿カルシウム低下度（％・ｈｒ）はいずれも比較例の
約１．７倍以上も増加している。このことは本発明の製
剤即ちコール酸ナトリウムの添加によってサケカルシト
ニンの鼻粘膜からの吸収が非常に増加すること及びその
吸収促進効果が製剤の調製方法にはあまり影響を受けな
いことを示している。

実施例３ 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物（計４種類）を
次のようにして得た。

（１）　　サケカルシトニン（４，０００Ｍ　ＲＣ単位
／Ｒｇ）０、ＩＲｇとヒオコール酸ナトリウム２９．７
＃Ｉｌ！Ｆを、精製水２５０μρに均一に溶解してから
、これに微結晶セルロース５００Ｉ１ｇを添加しよくま
ぶした。

次い！これを凍結乾燥することによって均一な組成物を
得た。当該組成物をさらに篩過することによって９０重
量％以上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒子径を有す
る均一な粉末状組成物を得た。この様にして得られた粉
末状組成物は１Ｆｊｇ中に０．０５６１ηのヒオコール
酸ナトリウムと０．７５５Ｍ　ＲＣ単位のサケカルシト
ニンを含有する。

０）　ヒオコール酸ナトリウム２９．７ＩＩｔｇの代り
にケノデオキシコール酸ナトリウム２９．５５　ＷＪを
用いる以外は（１）と全く同様にして均一な粉末状組成
物を得た。この様にして得られた粉末状組成物は１Ｆｊ
ｇ中に０．０５５８■のケノデオキシコール酸すＵ− トリウムと０．７５５Ｍ　ＲＣ単位のサケカルシトニン
を含有する。

（至）　ヒオコール酸ナトリウム２９．７１１１９の代
りにタウロコール酸ナトリウム２９．７５　Ｒｇを用い
る以外は（１）と全く同様にして均一な粉末状組成物を
得た。

この様にして得られた粉末状組成物は１Ｆｊｇ中に０．
０５６１　Ｉｔｇのタウロコール酸ナトリウムと０．７
５５Ｍ　ＲＣ単位のサケカルシトニンを含有する。

（へ）　ヒオコール酸ナトリウム２９．７Ｒｇの代りに
グリコケノデオキシコール酸ナトリウム２９，７５１Ｆ
ｊを用いる以外は０）と全く同様にして均一な粉末状組
成物を得た。この様にして得られた粉末状組成物は１■
中に０．０５５８　Ｒｇのグリコケノデオキシコール酸
ナトリウムと０．７５５Ｍ　ＲＣ単位のサケカルシトニ
ンを含有する。

実施例４（家兎における粉末状カルシトニン製剤の経鼻
投与実験） 白色在来雄性家兎（体重２，５〜３．５Ｋｇ＞の鼻腔内
に実施例３の（＋）　、　（ｉ）　、（ロ）及び（へ）
で作成した粉末状カルシ１〜ニン製剤を１．４Ｍ　ＲＣ
ｉ１１位／に９投与し、投与前及び投与後３０分、１時
間、２時間、４時間目に家兎の耳静脈より採血した。粉
剤の投与は実施例２と同様にして行った。投与前及び投
与後の血漿中力ルシウム濃度を測定し、カルシトニンの
鼻粘膜からの吸収性を調べた。血漿中力ルシウムの測定
はヤトロン社製カルシウム測定キットを用いて行った。

血漿中力ルシウムの変化を第２表にカルシウム降下率（
％）で示した。表に示した値は４羽の家兎の平均値であ
る。

なお対称として実施例１の〈心で作成した胆汁酸塩類を
含まない粉末状カルシトニン製剤を１．４ＭＲＣ単位／
Ｋｙ経鼻投与した時の結果も第２表に示した。

３３一 実施例５ （Ｉ）本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を次のよ
うにして得た。

（１）　　サケカルシトニン（４，ＯＯＯＭＲＣ単位／
Ｒｇ）ｏ、ｏｅ　＃ｉＦとウルソデスオキシコール酸ナ
トリウム１７．７３　ＷＪとを精製水１５０μ隻を加え
て均一に溶解してから微結晶セルロース３００　ｅｒｇ
を添加してよくまぶした。次いでこれを凍結乾燥するこ
とによって均一な組成物を得た。当該組成物を篩過する
ことによって９０重間％以上の粒子が４６〜１４９ミク
ロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物を得た。この
様にして得られた粉末状組成物は１１９中に０．０５５
８　ｍｇのウルソデスオキシコール酸ナトリウムと０，
７５５Ｍ　ＲＣ単位のサケカルシトニンを含有する。

Ｏｉ）　　ヒドロキシプロピルセルロース５００ＩＩｔ
ｇとウルソデスオキシコール酸ナトリウム２９．８６１
９とを乳鉢中に取り、さらにこの中にサケカルシトニン
（４，ＯＯＯＭＲＣ単位／Ｉｌｌ！Ｊ）　　０．１１ｆ
ｔｇを加えてからよく混合することによって９０重量％
以上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒子径を有する均
一な粉末状組成物を得た。この様にして得られた粉末状
組成物は１■中に０．０５６３　＃ｊのウルソデスオキ
シコール酸ナトリウムと０．７５５Ｍ　ＲＣ単位のサケ
カルシトニンを含有する。

（ロ）　サケカルシトニン（４，０００Ｍ　ＲＣ単位／
■）０．０６■とウルソデスオキシコール酸ナトリウム
１７．８０４とを精製水１５０μすに均一に溶解してか
ら乳糖３００■を添加してよくまぶした（この時−部の
乳糖は溶解している）。次いでこれを凍結乾燥すること
によって均一な組成物を得た。当該組成物をさらに篩過
することによって９０重量％以上の粒子が４６〜１４９
ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物を得た。

この様にして得られた粉末組成物は１ｊＩｙ中に０．０
５６０ηのウルソデスオキシコール酸ナトリウムと０．
７５５Ｍ　ＲＣ単位のサケカルシトニンを含有する。

（へ）　（＋）、（ｉ）及び（至）に示したサケカルシ
トニンとウルソデスオキシコール酸ナトリウムとを含有
する粉末状組成物をそれぞれ所定のカプセルに充填する
ことにより、ヒト経鼻投ち用カルシトニン製剤を得た。

（ｎ）本発明の組成物と比較するため、以下に示す天然
胆汁酸を含まない比較組成物を得た。

（Ｖ）　　ヒドロキシプロピルセルロース５００１ｆｔ
ｇとサケカルシトニン（４，ＯＯＯＭＲＣ単位／ｍｙ）
０．１＊とを乳鉢に取りよく混合することによって均一
な粉末状組成物を得た。このようにして得られた粉末状
組成物は０．８００Ｍ　ＲＣ単位／ＩＦＪのサケカルシ
トニンを含有する。

い　サケカルシトニン（４，ＯＯＯＭＲＣ単位／Ｉｆｔ
ｇ）０．０６１ｊＪを精製水１５０μすに均一に溶解し
てから乳糖３００Ｒｇを添加してよくまぶし／ｊ　（こ
の時−部の乳糖は溶解している）。次いでこれを凍結乾
燥することによって均一な組成物を得た。

当該組成物をさらに篩過することによって９０重量％以
上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒子径を有する均一
な粉末状組成物を得た。この様にして得られた粉末組成
物は０，８００Ｍ　ＲＣ単位／Ｒｇのサケカルシトニン
を含有する。

実施例６（家兎における粉末状カルシトニン製剤の経鼻
投与実験） 白色在来種雄性家兎（体重２．５〜３．５Ｋｇ）の鼻腔
内に実施例５の（１）、　Ｑｉ）、　Ｉｘｌ、　（ｖ）
、　＆Ｄ及び実施例１の（めで作成した粉末状カルシト
ニン製剤を１．４ＭＲＣ単位／Ｋｙ投与し、投与前及び
投与後３０分。

１時間、２時間、４時間、６時間目に家兎の耳静脈より
採血した。粉剤の投与は実施例２と同様にして行った。

投与前及び投与後の血漿中力ルシウム濃度を測定しカル
シトニンの鼻粘膜からの吸収性を調べた。血漿中力ルシ
ウムの測定はヤトロン社製カルシウム測定キットを用い
て行った。第１図、第２図及び第３図に血漿中力ルシウ
ムの変化を血漿カルシウム降下率（％）で示した。それ
ぞれの図に示した値はいずれも４〜５羽の家兎の平均値
上標準誤差である。なお比較のため０．１６％のゼラチ
ンと０．７％の塩化ナトリウムを含んでなる１７．５１
１ＩＭのクエン酸緩衝液（吐約６）に溶解したサケカル
シトニン水溶液１，４Ｍ　ＲＣ単位１５０μρ／に９を
静脈内注射した時の血漿中力ルシウムの変化もそれぞれ
の図に破線で示した。

第１図は基剤として微結晶セルロースを用いた場合であ
り、（１）は本発明のウルソデスオキシコール酸を添加
した製剤（実施例５の（１））を、（２）は胆汁塩類を
全く使用しない製剤（実施例１の晶）を投与した場合を
示している。

第２図は基剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用
いた場合であり（１）はウルソデスオキシコール酸を添
加した製剤（実施例５の（ト））を、（′２Ｉは胆汁酸
塩類をまったく使用しない製剤（実施例５の（Ｖ））を
投与した場合を示している。

第３図は基剤として乳糖を用いた場合であり、（１）は
ウルソデスオキシコール酸を添加した製剤（実施例５の
＠）を、（２）は胆汁酸塩類をまったく使用しない製剤
（実施例５のψ）を投与した場合を示している。

第１図、第２図及び第３図より明らかな如く、ウルソデ
スオキシコール酸ナトリウムを添加した粉末状組成物は
サケカルシトニンの吸収が優れ、いずれも静脈内注射と
ほぼ同等の強い生理活性が得られることを示した。

実施例７ （Ｉ）ブ’）　インシ：ｘ　リ＞　１００＃Ｊヲ０．１
Ｎ　１１２Ｍ　２．５ｄに溶かしてから水３７．５７を
加え、次いで０．１Ｎ−水酸化ナトウリム水溶液約３．
２蛇を加えて吐７．４に調節してから凍結乾燥すること
により水可溶性のインシュリン粉末（２３，５単位／Ｉ
Ｉｇ）を得た。このインシュリン粉末を用いて以下に示
す本発明の組成物を得た。

（ω　水可溶性インシュリン粉末（２３，５単位／■）
１０Ｒｇとグリコデオキシコール酸ナトリウム２０■と
を乳鉢中に取り、さらにこれに微結晶セルロース３２０
ＩｆＪを加え、三成分をよく混合することによって均一
な粉末状組成物を得た。

このようにして得られた粉末状組成物は１１１ｇ中に０
．０５７■のグリコデオキシフール酸ナトリウムと０．
６７単位のインシュリンを含有する。

（Ｉ）上記インシュリン粉末を用いて、本発明の組成物
と比較するため以下の比較組成物を得た。

（ｂ）　　水可溶性インシュリン粉末（２３，５単位／
■）１０Ｉ！ｇと微結晶セルロース３４０Ｒｇとを乳鉢
中に取りよく混合することによって均一な粉末状組成物
を得た。このようにして得られた粉末状組成物は０．６
７単位／■のインシュリン活性を有する。

（Ｃ）　　水可溶性インシュリン粉末（２３，５単位／
Ｉ＃ｇ）７．１１Ｐｊとグリコデオキシコール酸ナトリ
ウム２０．７ＩＲｇとを等張化すン酸Ｗ衝液（ｐＨ７，
４）２．０７　ｙｄに溶解することによって最終８１反
８０．６単位／Ｉｄインシュリン、１％（ｗ／ｖ　）グ
リコデオキシコール酸ナトリウムとなる溶液状組成物を
得た。

実施例８（家兎におけるインシュリン製剤の経鼻投与実
験） 白色在来種雄性家兎（体重２．５〜３．５に５Ｆ）の鼻
腔内に実施例７の（Ｊ及び山）で作成した粉末状インシ
ュリン製剤をそれぞれ１．２１単位／Ｋｇ投与し、投与
前及び投与後５分、１０分、　２Ｃ）分、　３０分、１
時間、２時間、４時間、６時間目に採血した。粉剤の投
与は実施例２と同様にして行った。投与前及び投与後の
血漿中グルコース濃度及び血漿中インシュリン濃度を測
定しカルシトニンの鼻粘膜からの吸収性を調べた。血漿
中のインシュリンの濃度はラジオイムノアッセイにより
測定した。結果は第４図に示した。血漿中グルコース濃
度はオルトトルイジンを用いた方法により測定した（ク
リニカル・ケミストリー（Ｇ　ｌ１ｎｉｃａｌ　　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）８、　２１５　（１９６２）　）。結
果は血糖降下率（％）で第５図に示した。

第４図及び第５図に示した値は５羽の家兎の平均値であ
る。なお比較のため実施例７の（Ｃ）で作成したインシ
ュリン液剤を経鼻投与用のチップを先端に装着させたマ
イクロシリンジで１．２１単位／１５μ旦／に９経鼻投
与した時の結果も第４図及び第５図に破線で示した。

図−４の（ａ）に示した如く、本発明のグリコデオキシ
コール酸ナトリウムを添加した粉剤投与後の血漿中イン
シュリンレベルは投与後１０分後に最高レベルとなり基
礎値の５０倍以上に増加した。−方山）に示した如く比
較例で作成した粉剤投与の場合、投与後３０分後に最高
レベルとなったがその値は本発明の粉剤投与の場合とほ
ぼ同等であった。さらに波線で示した如く、比較例で作
成したグリコデオキシコール酸ナトリウムを添加した液
剤の投与の場合、投与後５分後に最高レベルとなったが
その値は本発明の粉剤投与の場合よりも低く又この場合
は投与後６０分でほぼ基礎値のレベルにまで戻った。以
上の事実は本発明の粉剤の投与によって鼻粘膜から特に
効率よくインシュリンが吸収されるとともにその吸収が
効率よく持続されることを示している。図−５に示した
如く血糖降下率の変動パターンは、それぞれの製剤を投
与した後におけるインシュリンレベルの変動パターンと
よく相関しており、血糖降下率がらも本発明の粉剤が特
に優れていることがわかる。

実施例９ （１）実施例７の（Ｉ）で作成した水可溶性インシュリ
ン粉末（２３，５単位／ＩＩｇ）１ｏＩＦＩトウルソテ
スオキシコール酸ナトリウム２０■とを乳鉢中に取り、
さらに、これに微結晶セルロース３２０　（ｊを加え、
三成分をよく混合することによって均一な粉末状組成物
を得た。この様にして得られた粉末状組成物は１■中に
０．０５７Ｉ１ｇのウルソデスオキシコール酸ナトリウ
ムと０．６７単位のインシュリン活性を含有する。

（２）　　ウルソデスオキシコール酸ナトリウムの代わ
りにコール酸ナトリウムを用いる以外は（１）とまった
く同様にして１１Ｉｇ中に０．０５７Ｒｇのコール酸ナ
トリウムと０．６７単位のインシュリン活性を含有する
均一な粉末状組成物を得た。

（３）　　ウルソデスオキシコール酸ナトリウムの代ゎ
りにタウロコール酸ナトリウムを用いる以外は（１）と
まったく同様にして１ｒ＃ｇ中に０．０５７ＩＩｔｇの
タウロコール酸ナトリウムと０．６７単位のインシュリ
ン活性を含有する均一な粉末状組成物を得た。

実施例１０（犬における粉末状インスリン製剤の投与実
験） 雄性のピーグル犬（体重９．０〜１１．０Ｋｇ）の鼻腔
内に無麻酔下で、実施例９のｍ　、　（２＋　、　＋３
１及び比較のため実施例７の（ｂ）で作成した４種類の
製剤をぞれぞれ１単位／に９投与し、投与前及び投与後
５分。

１０分、２０分、３０分、１時間及び２時間口に採血し
た。粉剤の投与は実施例２の家兎の場合と同様にして、
又液剤の投与は実施例８の家兎の場合と同様にして行っ
た。投与前及び投与後の面漿中インスリンレベルをラジ
オイムノアッセイで測定することによってインスリンの
鼻粘膜からの吸収性を調べた。血漿中インシュリンレベ
ル測定結果は第３表に示した。表に示した値は４頭のピ
ーグル犬の平均値である。なお対照として実施例７の（
Ｃ）と同様にして作成した実施例９記載の胆汁酸塩類を
１％（Ｗ／Ｖ　）含有するインスリン水溶液１単位／１
５μＵ／／（ｇを経鼻投与した時の結果も第３表に示し
た。

実施例１１ 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を次のようにし
て得た。

（１）　　アルファヒューマンアトリアルナトリウレデ
ィツクポリペブチド（α−ｈＡ　Ｎ　Ｐ　）　　０．５
Ｉｔｇとウルソデスオキシコール酸ナトリウム２９．８
■とを精製水２５０μρに均一に溶解してから、これに
微結晶セルロース５００１１ｇを添加してよくまぶした
。次いでこれを凍結乾燥することによって均一な組成物
を得た。当該組成物をさらに篩過するごとによって９０
重最％以上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒子径を有
する均一粉末状組成物を得た。このようにして得られた
組成物は１■中に０．９４３μ９のアルファーヒューマ
ンアトリアルナトリウレテイツクボリベプチド（α−ｈ
Ａ　Ｎ　Ｐ　）と５６μ３のウルソデスオキシコール酸
ナトリウムを含有する。

（２）　　ヒドロキシプロピルセルロース５００１１５
１とウルソデスオキシコール酸ナトリウム２９．８Ｒｇ
とを乳鉢中に取り、さらにこの中にアルファヒューマン
アトリアルナトリウレティツクボリベプチド（α−ｈＡ
　Ｎ　Ｐ　）　　０．５〜を加えてからよく混合するこ
とによって、９０重量％以上の粒子が４６〜１４９ミク
ロンの粒子径を有する均一粉末状組成物を得た。このよ
うにして得られた組成物は１■中に０．９４３μ９のア
ルファーヒューマンアトリアルナトリウレティックポリ
ペブヂド（α−ｈＡ　Ｎ　Ｐ　）と５６μ９のウルソデ
スオキシコール酸ナトリウムを含有する。

（３）　　ヒドロキシプロピルセルロース５００■の代
わりに乳糖５００ＩＩｔｇを用いる以外は（２）とまっ
たく同様にして１１Ｉｇ中に０．９４３μグのアルファ
ーヒューマンアトリアルナトリウレティツクボリペプチ
ド（α−ｈＡ　Ｎ　Ｐ　）と５６μシのウルソデスオキ
シコール酸ナトリウムを含有する均一な粉末状組成物を
得た。

（４１［１１，（２）及び（３）に示したウルソデスオ
キシコール酸ナトリウムとアルファーヒューマンアトリ
アルナトリウレティックポリペプチド（α−ｈＡ　Ｎ　
Ｐ　）とを含有する粉末状組成物を所定のカプセルに充
填することによって、ヒト経鼻投与用の製剤を得た。

実施例１２ 微結晶セルロース５００ｑを乳鉢中に取り、これにグリ
コデオキシコール酸ナトリウム３０■と凍結乾燥したパ
ップレシン（７０〜１００単位／■）１０■とを加えよ
く混合することによって均一な粉末状組成物を得た。こ
のようにして得られた粉末状組成物は１ａｉＦ中に０．
０５６■のグリコデオキシコール酸ナトリウムと１．３
０〜１．８５単位のパップレシンを含有する。

得られた粉末状組成物を所定のカプセルに充填すること
によってヒト経鼻投与用の製剤を得た。

実施例１３ 微結晶セルロース９３０Ｉ１ｇを乳鉢中に取り、これに
グリコデオキシコール酸ナトリウム６０■と凍結乾燥し
た黄体形成ホルモン放出ホルモン１０＃ｉＦとを加えよ
く混合することによって均一な粉末状組成物を得た。こ
のようにして得られた粉末状組成物は１■中に０．０６
１ｒｔｇのグリコデオキシコール酸ナトリウムと０．０
１　＃ｊの黄体形成ホルモン放出ホルモンを含有し、こ
れを所定のカプセルに充填することによってヒト経鼻投
与用の製剤を得た。

実施例１４ 微結晶セルロース９３９Ｆｌを乳鉢中に取り、これにグ
リコデオキシコール酸ナトリウム６０Ｗｊと凍結乾燥し
た酢酸デスモプレシン１＃ｉ＋を加えよく混合すること
によって均一な粉末状組成物を得た。このようにして得
られた粉末状組成物は１ＩＰＪ中に０．０６■のグリコ
デオキシコール酸ナトリウムと０．００１ｊ１１５Ｆの
酢酸デスモプレシンを含有し、これを所定のカプセルに
充填することによってヒト経鼻投与用の製剤を得た。

実施例１５ 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を以下のように
して得た。

（１）　　微結晶セルロース９００ＷＪを乳鉢中に取り
、これにタウロデオキシコール酸ナトリウム５０■と人
面漬アルブミンを加えて凍結乾燥したインターフェロン
（１０万単位／＋ｙ）５Ｑｑとを加えよく混合すること
によって均一な粉末状組成物を得た。このようにして得
られた粉末状組成物は１■中に０．０５■のタウロデオ
キシコール酸ナトリウムと５０００単位のインターフェ
ロンを含有する。

（２）　　微結晶セルロース９００Ｉ＃ｇの代わりにヒ
ドロキシプロピルセルロース９００Ｒｇを用いる以外は
（１）とまったく同様にして１１Ｉｔｇ中に０．０５ｗ
Ｊのタウロデオキシコール酸ナトリウムと５０００単位
のインターフェロンを含有する均一な粉末状組成物を得
た。

（３）　　微結晶セルロース９００１１５Ｆの代わりに
乳糖９００■を用いる以外は（１）とまったく同様にし
て１Ｒ９中に０．０５■のタウロデオキシコール酸ナト
リウムと５０００単位のインターフェロンを含有する均
一な粉末状組成物を得た。

（４１［１１，（２１及び（３）に示したタウロデオキ
シコール酸ナトリウムとインターフェロンとを含有する
粉末状組成物を所定のカプセルに充填することによって
ヒト経鼻投与用の製剤を得た。

実施例１６ ヒドロキシプロピルセルロース４９９ＷＪと［ＡＳＩＪ
　１．７］−ウナギカルシトニン（４０００Ｍ　ＲＣ単
位／ＩｆＩ）　１■とを乳鉢中に取りよく混合すること
によって均一な粉末状組成物（Ｉ）を得た。当該粉末状
組成物（Ｉ）は８ＭＲＣ単位／ｍ９の［ＡＳＵｌ、７］
−ウナギカルシトニンを含有づる。

次いで粉末状組成物（Ｉ　）　７０＃＋５１とグリコケ
ノデオキシコール酸ナトリウム３０ＩＩｔｇとを乳鉢中
に取り、これに微結晶セルロース４００ｍｇを加えてよ
く混合することによって９０％以上の粒子が１０〜２５
０ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物（Ｉｆ
）を得た。このようにして得られた粉末状組成物（Ｉ）
は１１Ｉｇ中に０．０６　Ｉｒｇのグリコグツチオキシ
コール酸ナトリウムと１．１２　Ｍ　ＲＣｔ＋ｉ位の［
ＡＳＵ　　１．７］−ウナギカルシトニンを含有する。

カプセル充填器により当該組成物（Ｉ［）を所定のカプ
セルに１０〜５０Ｉ１ｇ充填することによってヒト経鼻
投与用製剤を得た。

実施例１７ ［ＡＳＵ　１，７］−ウナギカルシトニン１■とグリコ
ケノデオキシコール酸ナトリウム０．２ｇとを１０ｄの
精製水に均一に溶解してから凍結乾燥することによって
均一な粉末状組成物（Ｉ）を得た。

当該粉末状組成物中の［ＡＳＵ　１．７］−ウナギカル
シトニンとグリココール酸ナトリウムの重量比は、ｉ　
：　　２００である。次いで、（ω粉末状組成物（Ｉ　
＞　２０．１ｑとヒドロキシプロピルセルロース４７９
．１＃ｊとを乳鉢中に取りよく混合することによって９
０％以上の粒子が１０〜２５０ミクロンの粒子径を有す
る均一な粉末状組成物（Ｉ）を得た。さらに＋ｂ＋粉末
状組成物（Ｉ　）　２０．１ｑと微結晶セルロース４７
９．１■とを乳鉢中に取りよく混合することによって９
０％以上の粒子が１０〜２５０ミクロンの粒子径を有す
る均一な粉末状組成物（Ｉ［Ｉ）を１９だ。このように
して得られた粉末状組成物（［）及び（Ｉ［［）はそれ
ぞれｌＲｇ中に０，０４　ＩＲｇのグリコケノデオキシ
コール酸ナトリウムと０．８Ｍ　ＲＣ単位の［ＡＳＵ　
１．７］−ウナギカルシトニンを含有する。

カプセル充填器により当該組成物（ｎ）及び（Ｉ［［）
を適宜組み合わせ所定のカプセルに合計で１０〜５０■
充填することによってヒト経鼻投与用製剤を得た。

実施例１８ 百日咳菌のコンポーネントである赤血球凝集素ＩＲｇ及
び無毒化した白日咳毒素ＩＲｇ及びウルソデスオキシコ
ール酸ナトリウム３８＃ｌｌｊと結晶セルロース９６０
ＩＩｔｇとを乳鉢中に取り、よく混合することによって
均一な粉末状組成物を得た。このようにして得られた粉
末状組成物は１ｒＲｇ中に０．０３８＃＋！７のウルソ
デスオキシコール酸ナトリウムと０，００２ＩＩｒｇの
百日咳菌のコンポーネントを含有する。

カプセル充填器により当該組成物を所定のカプセルに１
０〜５０ＩＲｇ充填することによってヒト経鼻投与用製
剤を得た。

実施例１９ インフルエンザＨＡワクチンを凍結乾燥して得られた粉
末２００Ｒｇとヒドロキシプロピルセルロース８００Ｒ
ｇとを乳鉢中に取りよく混合することによって均一な粉
末状組成物（Ｉ）を得た。当該粉末状組成物（Ｉ）は約
２００μ’ｊ／ＲｆｌのインフルエンザＨＡワクチンの
凍結乾燥品粉末を含有する。次いで粉末状組成物（Ｉ　
）　５０■及びウルソデスオキシコール酸ナトリウム５
０＃１９と結晶セルロース９００ηとを乳鉢中に取りよ
く混合することによって９０％以上の粒子が１０〜１５
０ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物（ＩＩ
）を得た。このようにして得られた粉末状組成物（ｎ）
は１１ｔｇ中に５０μシのウルソデスオキシコール酸ナ
トリウムと１０μ９のインフルエンザ１−（Ａワクチン
の凍結乾燥品粉末を含有する。カプセル充填器により当
該組成物（ＩＩ）を所定のカプセルに１０〜５０η充填
することによってヒト経鼻投与用製剤を得た。

実施例２０ （Ｉ）本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を以下の
ようにして得た。

（Ｊ　グルカゴン０，５１１Ｉｇとウルソデスオキシコ
ール酸ナトリウム５ＩＩｔｇ及び微結晶セルロース１０
０■とを乳鉢中に取りよく混合することによって９０％
以上の粒子が２５〜１４９ミクロンの粒子径を有する均
一な粉末状組成物を得た。

この様にして得られた粉末状組成物は１　ｍ９中に４７
．４μｑのウルソデスオキシコール酸ナトリウムと４．
７４μ７のグルカゴンを含有する。

（ＩＩ＞本発明の組成物と比較するため、以下に示す比
較組成物を得た。

（ｂ）　　グルカゴン０．５１１ＰＩと微結晶セルロー
スｉｏ。

■とを乳鉢中に取りよく混合することによって９０％以
上の粒子が２５〜１４９ミクロンの粒子径を有する均一
な粉末状組成物を得た。この様にして得られた粉末状組
成物は４．９８μグ／■のグルカゴンを含有する。

（Ｃ）　　グルカゴン０．５ｍｇとウルソデスオキシコ
ール酸ナトリウム１５Ｉｔｇとを等張化リン酸緩衝液（
ｐＨ７，４）　　１．５ｍに均一に溶解した。このよう
にして得られた溶液は１％（Ｗ／Ｖ　）のウルソデスオ
キシコール酸ナトリウムと３３３．３μｇ／ｄのグルカ
ゴンを含有する。

実施例２１（犬におけるグルカゴン製剤の投与実験）雄
性のピーグル大（体重９．０〜１１，０Ｋ９）の鼻腔内
に無麻酔下で、実施例２０の（ω、（ｂ）及び（Ｃ）で
作成した二種類の粉剤と一種類の液剤をそれぞれ５μ９
／に’ｊ投与し、投与前及び投与後５分、１０分、２０
分、　３０分１時間及び２時間目に採血した。なお粉剤
の投与は実施例２の家兎の場合と同様にして、又液剤の
投与は実施例８の家兎の場合と同様にして行った。投与
前及び投与後の血漿中グルカゴンレベルをラジオイムノ
アッセイ（ダイナボット社製、グルカゴンＲＩＡキット
）で測定することによってグルカゴンの鼻粘膜からの吸
収性を調べた結果を第４表に４頭のピーグル犬の平均値
で示した。

粉剤の投与では、ウルソデスオキシコール酸ナトリウム
を含む本発明の製剤の場合、榔腔内投与後１０分で血漿
中グルカゴンレベルが最大となり、その値は基礎値の約
４０倍となったがウルソデスオキシコール酸ナトリウム
を含まない比較用製剤の場合は投与後２０分で最大とな
ったがその値は基礎値の約１８倍であった。又粉剤投与
の場合には投与後２時間後も基礎値以上の血漿グルカゴ
ンが認められた。

一方、対照の１％（Ｗ／Ｖ　）ウルソデスオキシコール
酸ナトリウムを含む液剤を投与した場合は、投与後５分
で血漿グルカゴンレベルが最大となったが、その値は本
発明の製剤投与の場合よりも低く又投与後２時間では完
全に基礎値のレベルに戻っていた。これらのことは、本
発明の製剤中のグルカゴンが最も効率よく鼻粘膜を通し
て吸収されたことを示している。

実施例２２ 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を以下のように
して得た。

Ｑ）　　コルチコトロビン０．５ＩＩ！ｇとデオキシコ
ール酸ナトリウム１９．５μｇ及び微結晶セルロース４
８０＃ｌ！？とを乳鉢に取りよく混合することによって
９０重量％以上の粒子が１０〜２５０ミクロンの粒子径
を有する均一な粉末状組成物を得た。このようにして得
られた粉末状組成物は１１Ｒｇ中に０．０３９１１ｇの
デオキシコール酸ナトリウムと１μりのコルチコトロビ
ンを含有する。

０）　デオキシコール酸ナトリウムの代わりにグリコデ
オキシコール酸ナトリウム１９．５１Ｒｇを用いる以外
は（１）とまったく同様にして均一な粉末状組成物を得
た。このようにして１ｑられた粉末状組成物はｌｌｌ１
ｇ中に０．０３９ＩＰＪのグリコデオキシコール酸ナト
リウムと１μ９のコルヂコトロピンを含有する。

（イ）　デオキシコール酸ナトリウムの代わりにタウロ
デオキシコール酸ナトリウム１９．５μｇを用いる以外
は（＋）とまったく同様にして均一な粉末状組成物を得
た。このようにして得られた粉末状組成物は１１Ｒｇ中
に０．０３９Ｒｇのタウロデオキシコール酸ナトリウム
と１μグのコルチコトロビンを含有する。

（へ）　デオキシコール酸ナトリウムの代わりにグリコ
ケノデオキシコール酸ナトリウム１９．５１ｆｔｇを用
いる以外は（１）とまったく同様にして均一な粉末状組
成物を得た。このようにして得られた粉末状組成物は１
１Ｉｇ中に０．０３９１１Ｉｇのグリコケノデオキシコ
ール酸ナトリウムと１μり、のコルチコトロビンを含有
する。

（Ｖ）　　デオキシコール酸ナトリウムの代わりにタウ
ロケノデオキシコール酸ナトリウム１９．５１１ｔｇを
用いる以外は（１）とまったく同様にして均一な粉末状
組成物を得た。このようにして得られた粉末状組成物は
１１１ｇ中に０．０３９Ｒ９のタウロケノデオキシコー
ル酸ナトリウムと１μ９のコルチコトロビンを含有する
。

（０デオキシコール酸ナトリウムの代わりにグリコウル
ソデスオキシコールＭプトリウム１９．５■を用いる以
外は（１）とまったく同様にして均一な粉末状組成物を
得た。このようにして得られた粉末状組成物は１１Ｉｔ
ｇ中に０．０３９１ｎｇのグリコウルソデスオキシコー
ル酸ナトリウムと１μ９のコルチコトロビンを含有する
。

に）　デオキシコール酸ナトリウムの代わりにタウロウ
ルソデスオキシコール酸ナトリウム１９．５Ｉｎｇを用
いる以外は（Ｄとまったく同様にして均一な粉末状組成
物を得た。このようにして得られた粉末状組成物は１Ｎ
！ｇ中に０．０３９１ｆｔｇのタウロウルソデスオキシ
コール酸ナトリウムと１μｑのコルチコトロピンを含有
する。

に）　デオキシコール酸ナトリウムの代わりにグリコヒ
オコール酸ナトリウム１９．５ηを用いる以外は（１）
とまったく同様にして均一な粉末状組成物を得た。この
ようにして得られた粉末状組成物は１１ｔｇ中に０．０
３９１１１９のグリコヒオコール酸ナトリウムと１μ３
のフルチコトロビンを含有する。

ＯＸ）　　デオキシコール酸ナトリウムの代わりにタウ
ロヒオコール酸ナトリウム１９．５■を用いる以外は（
＋）とまったく同様にして均一な粉末状組成物を得た。

このようにして得られた粉末状組成物は１１１Ｐｇ中に
０．０３９１ｒｔｇのタウロヒオコール酸ナトリウムと
１μ３のコルチコトロビンを含有する。

（Ｘ）　　（１）〜０で作成した胆汁酸塩類とコルチコ
トロビンとを含有する９種類の粉末状組成物を所定のカ
プセルにそれぞれ単独であるいは２種以上を組み合わせ
て１０〜５０ＷＪ充填することによってヒト経鼻投与用
製剤を得た。

実施例２３ 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物（実施例５の（
１））との比較のため、以下の如き粉末状組成物を作成
した。即ちウルソデスオキシコール酸ナトリウム１７．
７３　Ｒｇの代わりに非イオン性界面活性剤のポリオキ
シエチレン（１０）セチルエーテル１７．７３　ｔＲｇ
を用いる以外は実施例５の（１）とまったく同様にして
、９０重量％以上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒子
径を有する均一な粉末状組成物を得た。

−ｂ　　、３− このようにして得られた粉末状組成物１１ＩＦ！ｊ中に
０．０５５８　ＩＰＪのポリオキシエチレン（１０）セ
チルエーテルと０．７５５Ｍ　ＲＣ単位のサク力ルシト
ニンを含有する。

比較投与実験は白色在来種雄性家兎（体重３〜３．８／
（９）を用いて実施例２とまったく同様の方法で行った
。投与量が１．４Ｍ　ＲＣ単位／に９の時の結果を第５
表に血漿カルシウム降下率で示した。第５表に示した投
与後２時間の血漿カルシウム降下率（％）及び投与後４
時間口までの総血漿カルシウム降下率（％・ｈｒ）の比
較から明らかなように、ウルソデスオキシコール酸ナト
リウムを用いた本発明の粉剤の方がポリオキシエチレン
（１０）セチルエーテルを用いた比較製剤よりもザケカ
ルシトニンの吸収効率が高いことがわかる。

−ｂ　４− 実施例２４ ■８本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物との比較の
ための組成物（Ｉ）及び本発明の経鼻投与に有用な粉末
状組成物（Ｉ［、Ｉ［［及びＴＶ　）を以下の如くにし
て作成した。

（１）実施例７の工と同様にして作成した水可溶性イン
シュリン粉末（２３，５単位／■）　５０＃１９とタウ
ロコール酸ナトリウム１００ｑとを精製水３０−に溶解
し、次いで凍結乾燥することにより均一な組成物を得た
。当該組成物を１００メツシユ（１４９ミクロン）のふ
るいを通すことによって粉末状組成物（Ｉ）を得た。こ
のようにして得られた水吸収性の固型基剤を含まない粉
末状組成物（Ｉ）は１■中に６６７μｑのタウロコール
酸ナトリウムと３３３μ９　（７，８３単位）のインシ
ュリンを含有する。

（［ｉ）　　（＋）で作成した粉末状組成物（Ｉ　＞　
３０Ｒｇと微結晶セルロース１６０■とを乳鉢中に取り
よく混合し次いで篩過することによって９０重量％以上
の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒径を有する均一な粉
末状組成物（ｎ）を得た。この様にして得られた粉末状
組成物（Ｉ［＞は１１Ｉｒｇ中に１０５μりのタウロコ
ール酸ナトリウムと１．２４単位のインシュリンを含有
する。

（ロ）　微結晶セルロース　１６０１ｒｔｇをヒドロキ
シプロピルセルロース１６０Ｉｔｇに代える以外は（ｉ
）とまったく同様にして１１Ｉｔｇ中に１０５μりのタ
ウロコール酸ナトリウムと１．２４単位のインシュリン
を含有する均一な粉末状組成物（Ｉ［［）を得た。

（ト）　微結晶セルロース１６０Ｉｆｊを乳糖１６０ｑ
に代える以外はＯ）とまったく同様にして１ｇ８中に　
１０５μ９のタウロコール酸ナトリウムと１．２４単位
のインシュリンを含有する均一な粉末状組成物（ＩＶ）
を得た。

■、比較投与実験は雄性のピーグル犬（体重９〜１１Ｎ
ｇ）を用いて実施した。経鼻投与は実施例８の家兎の場
合と同様にして行った。なお各製剤は、インシュリンが
１単位／に９の投与量となるような重量をカプセルに充
填したものを使用した。投与後の血漿中グルコース濃度
の変動を血糖降下率（％）で第６表に示した。特に第６
表に示した投与後１時間及び２時間の血糖降下率（％）
及び投与後６時間目までの総血糖降下度（％・ｈｒ）の
比較から明らかなように、微結晶セルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース又は乳糖の如き水吸収性の固型基
剤を用いた本発明の粉剤の方が、水吸収性の固型基剤を
用いない比較製剤よりも鼻粘膜からのインシュリンの吸
収性が高いことが推察された。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図及び第３図は、ポリペプチド類としてサ
ケカルシトニンを用いた本発明の組成物を経鼻投与した
時のサケカルシトニンの吸収を血漿カルシウム降下率（
％）で示したものである。 第４図及び第５図はインシュリンを用いた本発明の組成
物を経鼻投与した時のインシュリンの吸収をそれぞれイ
ンシュリン濃度（第４図）と血糖降下率（第５図）で示
したものである。 第１図、第２図及び第３図において、（１）は基剤とし
て微結晶セルロース（第１図、実施例５の（＋））、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（第２図。 実施例５の（５））及び乳糖（第３図、実施例５のに）
）を用いた、しかもそれぞれが吸収促進剤としてウルソ
デスオキシコール酸ナトリウムを含む場合を示し、［２
１はそれぞれ基剤は同一であるが（第１図：実施例１の
（ａ）、第２図：実施例５の（ロ）、第３図：実施例５
の（ｖ））、ウルソデスオキシコール酸ナトリウムを含
まない場合を示している。波線はコントロールとして経
鼻投与におけるカルシトニン投与量と同じ投与量を静脈
内投与した揚台を示す。 第４図及び第５図において（ａ及び山）は基剤として微
結晶セルロースを用いた場合を示しており、なおかつく
Ｊは吸収促進剤としてグリコデオキシコール酸ナトリウ
ムを含む場合（実施例７の（ａ））を又＋ｂ＋はそれを
含まない場合（実施例７のくわ））を示している。波線
は比較対照のために行った吸収促進剤として１　（ｗ／
ｖ　）％のグリコデオキシコール酸ナトリウムを含むイ
ンシュリン液剤（実施例７の（Ｃ））を粉剤と同一投与
量経鼻投与した場合を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）生理活性を有するポリペプチド類 （ｂ）吸収促進剤としての下記式で表わされる天然胆汁
   酸及び／又はその製薬学的に許容し得る塩および （ｃ）鼻粘膜に適用するのに適した水吸収性の固型基剤 とからなる経鼻投与用粉末状組成物。 （式中ＤはＯＨ、−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＨ又は−ＮＨＣ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２ＳＯ＿３Ｈを示し、ＶはＨ又はβ−ＨＯ
   を示し、ＷはＨ又はα又はβＯＨを示し、Ｘ、Ｙは及び
   Ｚは各々Ｈ、α−又はβ−ＯＨ又は＝Ｏを示す。但し、
   Ｘ、Ｙ及びＺのいずれもがＯＨでかつＶ及びＷのいずれ
   もがＨの場合には、ＤはＯＨ又は−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２ＳＯ＿３Ｈを示す。）２、天然胆汁酸が、その分子中
   に少なくとも２ケの水酸基を有する天然胆汁酸である特
   許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、天然胆汁酸がコール酸、ウルソデスオキシコール酸
   、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコ
   ール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコー
   ル酸、グリコウルソデスオキシコール酸、タウロウルソ
   デスオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タ
   ウロケノデオキシコール酸、ヒオコール酸、グリコヒオ
   コール酸、タウロヒオコール酸、３α，７α−ジヒドロ
   キシ−１２−ケトーコール酸、３，６，７，１２−テト
   ラヒドロキシコール酸、３α，６α，１２α−トリヒド
   ロキシコール酸あるいは１β、３α，１２α−トリヒド
   ロキシコール酸である特許請求の範囲第１項又は第２項
   記載の組成物。 ４、天然胆汁酸の製薬学的に許容し得る塩が、アルカリ
   金属塩である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
   １項記載の組成物。 ５、天然胆汁酸及び／又はその製薬学的に許容し得る塩
   が総重量の０．１〜３０重量％の濃度で存在する特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の組成物。 ６、水吸収性の固型基剤が水吸収性でかつ水難溶性セル
   ロース類、澱粉類、タンパク類、架橋ビニル重合体類、
   もしくはガム類である特許請求の範囲第１項〜第５項の
   いずれか１項記載の組成物。 ７、水吸収性の固型基剤が水吸収性でかつ水易溶性の基
   剤である特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項
   記載の組成物。 ８、生理活性を有するポリペプチド類が、分子量３００
   〜３００，０００のポリペプチド類である特許請求の範
   囲第１項〜第７項のいずか１項記載の組成物。 ９、生理活性を有するポリペプチド類が、ペプチドホル
   モン、その先駆物質、その抑制因子もしくはその誘導体
   、生理活性蛋白、酵素蛋白又はワクチンもしくはワクチ
   ンコンポーネントである特許請求の範囲第１項〜第８項
   のいずれか１項記載の組成物。 １０、粉末状組成物の９０重量％以上の粒子が有効粒子
   径１０〜２５０ミクロンの間にある特許請求の範囲第１
   項〜第９項のいずれか１項記載の組成物。