JPH02111A - 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤 - Google Patents
経鼻投与用生理活性ペプチド製剤Info
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- JPH02111A JPH02111A JP63144704A JP14470488A JPH02111A JP H02111 A JPH02111 A JP H02111A JP 63144704 A JP63144704 A JP 63144704A JP 14470488 A JP14470488 A JP 14470488A JP H02111 A JPH02111 A JP H02111A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［発明の目的］
（産業上の利用分野）
本発明は生理活性ペプチド類を有効成分とする経鼻投与
用粉末組成物であって、鼻粘膜より効率よく吸収される
ように改良した上記粉末組成物に関する。
用粉末組成物であって、鼻粘膜より効率よく吸収される
ように改良した上記粉末組成物に関する。
（従来の技術）
現在臨床医薬として使われているインシュリン。
カルシトニン類などのペプチドホルモン類は消化管内あ
るいは潤化管壁の酵素により加水分解を受けやすいので
、消化管からの吸収は極めて困難でおる。したがって、
従来は注射剤投与に限られていた。
るいは潤化管壁の酵素により加水分解を受けやすいので
、消化管からの吸収は極めて困難でおる。したがって、
従来は注射剤投与に限られていた。
しかしながら、注射剤投与は苦痛を伴うので一般に好ま
れず、他の投与方法が種々試みられている。例えば、生
薬による直腸内投与法（Ｊ、Ｐｈａｒｍ。
れず、他の投与方法が種々試みられている。例えば、生
薬による直腸内投与法（Ｊ、Ｐｈａｒｍ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ３３．３３４（１９８１）
） 、気管内投与法（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、 ２０．５５
２（１９７１） ） 、点眼投与法（糖尿病学会抄集、
２３７（１９７４） ）などがあるが、何れの方法も
注射に比べ吸収率が低く、また吸収に変動が激しいので
、未だ実用化に至っていない。
） 、気管内投与法（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、 ２０．５５
２（１９７１） ） 、点眼投与法（糖尿病学会抄集、
２３７（１９７４） ）などがあるが、何れの方法も
注射に比べ吸収率が低く、また吸収に変動が激しいので
、未だ実用化に至っていない。
＾孔内投与に関する試みも各種付われ、例えば吸収促進
剤として界面活性剤等を用いた経鼻投与法が知られてい
るが（例えば特開昭５９−８９６１９号公報、特開昭５
９−１３０８２０号公報、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、 ２７．
２９６゜（１９７７）） 、剤型が液状であるため投与
後流出しやすく、また、界面活性剤の添加や微生物の混
入により安全性や薬剤の安定性が損なわれるという問題
もあり、満足すべきものではなかった。
剤として界面活性剤等を用いた経鼻投与法が知られてい
るが（例えば特開昭５９−８９６１９号公報、特開昭５
９−１３０８２０号公報、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、 ２７．
２９６゜（１９７７）） 、剤型が液状であるため投与
後流出しやすく、また、界面活性剤の添加や微生物の混
入により安全性や薬剤の安定性が損なわれるという問題
もあり、満足すべきものではなかった。
これに対して粉末状の経鼻投与用製剤が提案された。粉
末状の経鼻投与製剤はインタール鼻炎用製剤において既
に昭和５０年には実用化されている。
末状の経鼻投与製剤はインタール鼻炎用製剤において既
に昭和５０年には実用化されている。
また、ペプチド製剤でも水吸収性の基剤とからなる経鼻
投与用の粉末状組成物が提案されたく特開昭５９−１６
３３１３号公報）。しかしながら、この製剤は鼻孔内よ
り薬効成分が充分に吸収されないため、実用的な面から
みると必ずしも優れているものとはいい難かった。
投与用の粉末状組成物が提案されたく特開昭５９−１６
３３１３号公報）。しかしながら、この製剤は鼻孔内よ
り薬効成分が充分に吸収されないため、実用的な面から
みると必ずしも優れているものとはいい難かった。
（発明が解決しようとする課題）
本発明は上記問題に対処してなされたもので、ペプチド
ホルモン類を有効成分とする鼻孔的投与製剤において、
安全性および製剤の安定性に優れ、また鼻孔内より薬効
成分を充分吸収させることのできる優れた粉末製剤を提
供することを目的とするものである。
ホルモン類を有効成分とする鼻孔的投与製剤において、
安全性および製剤の安定性に優れ、また鼻孔内より薬効
成分を充分吸収させることのできる優れた粉末製剤を提
供することを目的とするものである。
［発明の構成］
（課題を解決するための手段および作用）本発明者らは
、先にカルシトニン類を有効成分とする経鼻投与用製剤
において、吸収促進剤として水溶性行ｖ１酸を添加し、
さらに増撥剤を加えることによって吸収性良好な経鼻投
与用粉末製剤を１ｑた。さらに研究の結果、他のペプチ
ドホルモンについても優れた吸収性を示す経鼻投与用粉
末製剤が得られることを見出だして本発明に至った。
、先にカルシトニン類を有効成分とする経鼻投与用製剤
において、吸収促進剤として水溶性行ｖ１酸を添加し、
さらに増撥剤を加えることによって吸収性良好な経鼻投
与用粉末製剤を１ｑた。さらに研究の結果、他のペプチ
ドホルモンについても優れた吸収性を示す経鼻投与用粉
末製剤が得られることを見出だして本発明に至った。
すなわち本発明は、生理活性ペブヂド類を有効成分とす
る経の投与用粉末組成物において、吸収促進剤として水
溶性有機酸を○有し、さらに必要に応じて増■剤を含有
することを特徴とする経の投与用粉末組成物に関する。
る経の投与用粉末組成物において、吸収促進剤として水
溶性有機酸を○有し、さらに必要に応じて増■剤を含有
することを特徴とする経の投与用粉末組成物に関する。
本発明の有効成分である生理活性ペプチド類としては、
生理活性を有するペプチドホルモン、蛋白質、酵素など
であって、例えば、カルシトニン。
生理活性を有するペプチドホルモン、蛋白質、酵素など
であって、例えば、カルシトニン。
０］甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシ］〜ニン遺伝子
関連ペプヂド（ＣＧＲＰ）、インシュリン、ソマトスタ
ヂン、成艮ホル［ン、セクレヂン、ガストリン、パップ
レシン、オキシトシン、グルカゴン、副腎皮質刺激ホル
モン（ＡＣＴＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プ
ロラクヂン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−Ｒ
Ｈ）、エンドルフィン、エンケファリン、ニューロテン
シンやインターフェロン、インターロイキンなどのリン
ホカインまたはモノ力イン、ならびにスーパーオキシド
ディスムターゼなどの酵素類およびそれらの誘導体、さ
らにそれらの塩類である。
関連ペプヂド（ＣＧＲＰ）、インシュリン、ソマトスタ
ヂン、成艮ホル［ン、セクレヂン、ガストリン、パップ
レシン、オキシトシン、グルカゴン、副腎皮質刺激ホル
モン（ＡＣＴＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プ
ロラクヂン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−Ｒ
Ｈ）、エンドルフィン、エンケファリン、ニューロテン
シンやインターフェロン、インターロイキンなどのリン
ホカインまたはモノ力イン、ならびにスーパーオキシド
ディスムターゼなどの酵素類およびそれらの誘導体、さ
らにそれらの塩類である。
上記の他に、分子咄３万程度迄の公知のベプヂドホルモ
ン、蛋白質、）！素なども包含される。
ン、蛋白質、）！素なども包含される。
上記の生理活性ペプチドのうち、好ましい例としては、
分子ｆｆ１１０００〜１００００の範囲に含まれるペプ
チドホルモンまたはその誘導体である。より好適な例と
してはカルシトニン類、副甲状腺ホルモン（Ｐ Ｔ Ｈ
）類、インシュリン類などが挙げられる。
分子ｆｆ１１０００〜１００００の範囲に含まれるペプ
チドホルモンまたはその誘導体である。より好適な例と
してはカルシトニン類、副甲状腺ホルモン（Ｐ Ｔ Ｈ
）類、インシュリン類などが挙げられる。
上記のカルシトニン類とは、血清カルシウム低下作用を
有するペプチドであればよく、種々の天然型カルシトニ
ンまたはそのペプチド類似体をいう。天然型カルシ１−
ニンの例としては、ウナギカルシｉ−ニン、ヒトカルシ
１〜ニン、サケ力ルシトニン、ブタカルシトニンまたは
ニワトリカルシトニン等が挙げられる。またそのペプチ
ド類似体の例としては、［ＡＳＵｌ・７］ウナギカルシ
トニン（ＷｆｌＯ−１８名： エルｈ トニン） 、
［ＡＳＵ” ］ サケカルシトニン、［ＡＳＵ１・７
］ヒトカルシトニンまたは［ＡＳｔＪｌ・７コニワトリ
カルシトニン等が挙げられる。特にエルカトニンは本発
明で用いる最も好適なカルシトニン類で市る。これらの
物質や合成法は、例えば英国特許箱１５１６９４７ ＠
明細書、日本化学会第５０春期年会１９８５年講演予稿
集■第９４７頁等に記載されている。さらに、上記以外
のカルシトニン様ペプチドで血清カルシウム低下作用を
有するペプチドであれば本発明に使用できるものであり
、広く骨疾患、内分泌代謝疾患、消化器疾患等に関与し
高カルシウム血症、骨粗髭症における疼痛、骨ベーチェ
ット病等の治療に用いられている。本発明の組成物中の
カルシトニン類の濃度としては、一般に０．１単位／！
１１９〜１００中位／ｍＨの濃度で、好ましくは１弔位
／ｍｌ〜５０単位／ｍｙである。投与量は１０〜５０ｍ
ｇ７回が好ましく、投与回数は一日１〜３回が好適であ
る。
有するペプチドであればよく、種々の天然型カルシトニ
ンまたはそのペプチド類似体をいう。天然型カルシ１−
ニンの例としては、ウナギカルシｉ−ニン、ヒトカルシ
１〜ニン、サケ力ルシトニン、ブタカルシトニンまたは
ニワトリカルシトニン等が挙げられる。またそのペプチ
ド類似体の例としては、［ＡＳＵｌ・７］ウナギカルシ
トニン（ＷｆｌＯ−１８名： エルｈ トニン） 、
［ＡＳＵ” ］ サケカルシトニン、［ＡＳＵ１・７
］ヒトカルシトニンまたは［ＡＳｔＪｌ・７コニワトリ
カルシトニン等が挙げられる。特にエルカトニンは本発
明で用いる最も好適なカルシトニン類で市る。これらの
物質や合成法は、例えば英国特許箱１５１６９４７ ＠
明細書、日本化学会第５０春期年会１９８５年講演予稿
集■第９４７頁等に記載されている。さらに、上記以外
のカルシトニン様ペプチドで血清カルシウム低下作用を
有するペプチドであれば本発明に使用できるものであり
、広く骨疾患、内分泌代謝疾患、消化器疾患等に関与し
高カルシウム血症、骨粗髭症における疼痛、骨ベーチェ
ット病等の治療に用いられている。本発明の組成物中の
カルシトニン類の濃度としては、一般に０．１単位／！
１１９〜１００中位／ｍＨの濃度で、好ましくは１弔位
／ｍｌ〜５０単位／ｍｙである。投与量は１０〜５０ｍ
ｇ７回が好ましく、投与回数は一日１〜３回が好適であ
る。
また、ＰＴＨ類としては血清カルシウム上背作用を有す
るペプチド類であって、３４〜８４個のアミノ酸配列を
有し、天然型Ｐ Ｔ Ｈまたはその類似体が知られてい
る。例えばヒト−ＰＴＨ（ｈ−ＰＴＨ） （１−８４
＞ ［８ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１７．５７２３（１
９７８）］、ｈ−ＰＴＨ（１−３８＞ ［特開昭５７
−８１４４８＠公報］、ｈ−ＰＴＨ（１−３４） ［
Ｈｏｐｐｅ ５ｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ、 Ｐｈｙｓｉ。
るペプチド類であって、３４〜８４個のアミノ酸配列を
有し、天然型Ｐ Ｔ Ｈまたはその類似体が知られてい
る。例えばヒト−ＰＴＨ（ｈ−ＰＴＨ） （１−８４
＞ ［８ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１７．５７２３（１
９７８）］、ｈ−ＰＴＨ（１−３８＞ ［特開昭５７
−８１４４８＠公報］、ｈ−ＰＴＨ（１−３４） ［
Ｈｏｐｐｅ ５ｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ、 Ｐｈｙｓｉ。
１、Ｃｈｅｍ、、 ３５５．４１５（１９７４）］ 、
ｈ−ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２［特開昭５８−９６０５
２号公報］、［Ｎｌｅ’ １８］ｈ−ＰＴＨ（１−３４
）、［Ｎｌｅ”８． Ｔｙｒ３’］ ｈ −ＰＴＨ（１
−３４＞ ［特開昭５５−１１３７５３号公報］、［
Ｎｌｅ”８］ ｈ−ＰＴＨ（１−３４＞ ＮＨ２［特開
昭６１−２４５９８号公報］、［Ｎｌｅ”８． Ｔｙｒ
３４］ ｈ−ＰＴＨ（１−３４） Ｎ＋−１２［特開昭
６０−３４９９６号公報］、うｙ ｔ”−ＰＴＨ（１−
８４） 、 ［Ｊ、 Ｂ１１１． ｃｈｅｍ、。
ｈ−ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２［特開昭５８−９６０５
２号公報］、［Ｎｌｅ’ １８］ｈ−ＰＴＨ（１−３４
）、［Ｎｌｅ”８． Ｔｙｒ３’］ ｈ −ＰＴＨ（１
−３４＞ ［特開昭５５−１１３７５３号公報］、［
Ｎｌｅ”８］ ｈ−ＰＴＨ（１−３４＞ ＮＨ２［特開
昭６１−２４５９８号公報］、［Ｎｌｅ”８． Ｔｙｒ
３４］ ｈ−ＰＴＨ（１−３４） Ｎ＋−１２［特開昭
６０−３４９９６号公報］、うｙ ｔ”−ＰＴＨ（１−
８４） 、 ［Ｊ、 Ｂ１１１． ｃｈｅｍ、。
２５９ （５） 、 ３３２０ （１９８４） 、ラッ
ト−ＰＴト１（１−３４＞［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、、
１１７（３） 、 １２３０ （１９８５） ］ 、
］ウシーＰＴ−１（１−８４） ［＾ｍ、 Ｊ、 ｌ
ｅｄ、、 ５０６３９（１９７１） ］ 、ウシＰＴＨ
（１−３４＞ 、ウシ−ＰＴＨ（１−３４） ＮＨ２等
「Ｐｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｎｕａｌ １１ 、５
３（１９８１） ］等が挙げられる。
ト−ＰＴト１（１−３４＞［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、、
１１７（３） 、 １２３０ （１９８５） ］ 、
］ウシーＰＴ−１（１−８４） ［＾ｍ、 Ｊ、 ｌ
ｅｄ、、 ５０６３９（１９７１） ］ 、ウシＰＴＨ
（１−３４＞ 、ウシ−ＰＴＨ（１−３４） ＮＨ２等
「Ｐｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｎｕａｌ １１ 、５
３（１９８１） ］等が挙げられる。
インシュリン類の例としては、ヒトインシュリン、ブタ
インシュリン、ウシインシュリン、ウマインシュリン、
ヒツジインシュリン等が挙げられる。
インシュリン、ウシインシュリン、ウマインシュリン、
ヒツジインシュリン等が挙げられる。
本発明に用いられる水溶性有機酸としては、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、マロン酸
、グルタル酸、アジピン酸、リンゴ酸、Ｌ−グルタミン
酸、し−アスパラギン酸。
酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、マロン酸
、グルタル酸、アジピン酸、リンゴ酸、Ｌ−グルタミン
酸、し−アスパラギン酸。
グルコン酸およびグルクロン酸等水溶性有機酸の１種ま
たは２種以上の混合物が挙げられる。
たは２種以上の混合物が挙げられる。
本発明では必要に応じて増量剤を用いる。本発明に用い
られる増量剤は、水溶性または難溶性のもので、例えば
ａ！類、多糖類、デキストリン類、セルロース類、合成
または半合成高分子類、アミノ酸類、ポリアミノ酸類、
タンパク質類、リン脂質類等である。
られる増量剤は、水溶性または難溶性のもので、例えば
ａ！類、多糖類、デキストリン類、セルロース類、合成
または半合成高分子類、アミノ酸類、ポリアミノ酸類、
タンパク質類、リン脂質類等である。
糖類（単糖類、少糖類）としては、例えばＤ−マンニト
ール、ブドウ糖、乳糖、果糖、イノシ１〜−ル、シヨ糖
等が挙げられ、多糖類としてはデキストラン、プルラン
、アルギン酸、ヒアルロン酸。
ール、ブドウ糖、乳糖、果糖、イノシ１〜−ル、シヨ糖
等が挙げられ、多糖類としてはデキストラン、プルラン
、アルギン酸、ヒアルロン酸。
ペクヂン酸、フィチン酸、フィチン等が挙げられる。ま
たデキストリン類としてはα−サイクロデキストリン、
β−サイクロデキストリン、γ−サイクロデキストリン
、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロ
キシエチルスターチ等が挙げられる。
たデキストリン類としてはα−サイクロデキストリン、
β−サイクロデキストリン、γ−サイクロデキストリン
、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロ
キシエチルスターチ等が挙げられる。
さらに、セルロース類としてはメチルセルロース、エチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等があ
げられる。
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等があ
げられる。
合成および半合成高分子類としてはポリビニルアルコー
ル、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸
ナトリ１クム、ポリ乳酸等が挙げられる。
ル、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸
ナトリ１クム、ポリ乳酸等が挙げられる。
アミノ酸としてはグリシン、タウリン等があげられ、ポ
リアミノ酸類としてはポリグルタミン酸。
リアミノ酸類としてはポリグルタミン酸。
ポリアスパラギン酸、ポリグリシン、ポリロイシン等が
挙げられる。
挙げられる。
タンパク質としては、Ｕラヂン等が挙げられる。
その他キチン、キトサン等が挙げられる。
これらの増量剤の中でも、特にα−サイクロデキストリ
ン、β−サイクロデキストリン、デキストリン、Ｄ−マ
ンニトール、イノシトール、乳糖。
ン、β−サイクロデキストリン、デキストリン、Ｄ−マ
ンニトール、イノシトール、乳糖。
デキストラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルアルコール、プルランが好まし
い。
セルロース、ポリビニルアルコール、プルランが好まし
い。
本発明の粉末組成物における各成分の割合は各成分の種
類によって異なるが、−１的にいえば、生理活性ペプヂ
ド約０．００５〜２０重但％、好ましくは約０．０１〜
１０重最％、水溶性有機酸的０．０５〜９９、９９５重
量％、好ましくは約０．５〜９９．９９重椿％であり、
増量剤は必要に応じて添加し、使用する場合は、増■剤
約０．０５〜９９．５重量％である。水溶性有機酸の使
用量は、少なくとも粉末製剤を水に溶解した場合に水溶
液が酸性を示す程度必要であり、臨床使用目的により適
宜きめればよい。
類によって異なるが、−１的にいえば、生理活性ペプヂ
ド約０．００５〜２０重但％、好ましくは約０．０１〜
１０重最％、水溶性有機酸的０．０５〜９９、９９５重
量％、好ましくは約０．５〜９９．９９重椿％であり、
増量剤は必要に応じて添加し、使用する場合は、増■剤
約０．０５〜９９．５重量％である。水溶性有機酸の使
用量は、少なくとも粉末製剤を水に溶解した場合に水溶
液が酸性を示す程度必要であり、臨床使用目的により適
宜きめればよい。
この他に粉末製剤化に必要な添加物を必要に応じて添加
することができる。
することができる。
本発明の経鼻投与用粉末製剤物の調製は公知の方法に学
じて行なうことができる。
じて行なうことができる。
例えば、ペプチド類に水溶性有機酸あＪ：び必要に応じ
て増量剤を加えて混合してもよく、あるいはペプヂド類
、水溶性有機酸あるいは必要に応じて増量剤からなる混
合物を蒸留水に一度溶解して凍結乾燥した後、粉砕して
均一な経鼻投与用組成物とすることができる。あるいは
ペプチド類と水溶性有機酸を蒸留水に一度溶解して凍結
乾燥した後、粉砕して粉末とし、これに必要に応じて増
量剤あるいは増量剤と水溶性有機酸の混合物を加えて組
成物を得ることもできる。あるいはペプチド類と増量剤
を蒸留水に一度溶解して凍結乾燥した後、粉砕して得た
凍屹扮末に水溶性有機酸または水溶性有機酸と増量剤を
加えて混合して均一な組成物を得ることもできる。
て増量剤を加えて混合してもよく、あるいはペプヂド類
、水溶性有機酸あるいは必要に応じて増量剤からなる混
合物を蒸留水に一度溶解して凍結乾燥した後、粉砕して
均一な経鼻投与用組成物とすることができる。あるいは
ペプチド類と水溶性有機酸を蒸留水に一度溶解して凍結
乾燥した後、粉砕して粉末とし、これに必要に応じて増
量剤あるいは増量剤と水溶性有機酸の混合物を加えて組
成物を得ることもできる。あるいはペプチド類と増量剤
を蒸留水に一度溶解して凍結乾燥した後、粉砕して得た
凍屹扮末に水溶性有機酸または水溶性有機酸と増量剤を
加えて混合して均一な組成物を得ることもできる。
かかる粉末組成物は溶解性に優れているので、各成分の
粒子径は特に限定しないが、８０％以上が３００ミクロ
ン以下であることが好ましい。特に、８０％以上が５〜
２００ミクロンの範囲に分散するようにすると、多少持
続性にすることができる。
粒子径は特に限定しないが、８０％以上が３００ミクロ
ン以下であることが好ましい。特に、８０％以上が５〜
２００ミクロンの範囲に分散するようにすると、多少持
続性にすることができる。
本発明の粉末組成物は例えばカプセルに充填して使用時
にこのカプセルを点０用スプレー容器に固定し、釘でカ
プセルの両端に小孔を聞けた後、スプレー容器でエアー
を送り込んで粉末組成物を鼻腔内に噴出させるという方
法で適用されるが、投与方法については特に限定されな
い。
にこのカプセルを点０用スプレー容器に固定し、釘でカ
プセルの両端に小孔を聞けた後、スプレー容器でエアー
を送り込んで粉末組成物を鼻腔内に噴出させるという方
法で適用されるが、投与方法については特に限定されな
い。
本発明の経の投与用粉末組成物は、従来のベプヂドホル
モン経鼻投与用液剤に比べて有効成分の安定性に優れて
いる。また従来のペプチドホルモン経鼻用液剤の場合に
は吸収促進剤として界面活性剤を使用するので鼻粘膜に
対して刺激性が強く、さらに微生物による汚染を防止す
るために防腐剤を加えるのでその副作用が問題となった
か、本発明の経０投与用粉末組成物からなる製剤ではこ
れらの問題がない。
モン経鼻投与用液剤に比べて有効成分の安定性に優れて
いる。また従来のペプチドホルモン経鼻用液剤の場合に
は吸収促進剤として界面活性剤を使用するので鼻粘膜に
対して刺激性が強く、さらに微生物による汚染を防止す
るために防腐剤を加えるのでその副作用が問題となった
か、本発明の経０投与用粉末組成物からなる製剤ではこ
れらの問題がない。
さらに本発明の経鼻投与用粉末組成物は従来の経鼻投与
用粉末製剤に比べて鼻粘膜からの吸収性が極めてよい。
用粉末製剤に比べて鼻粘膜からの吸収性が極めてよい。
（実施例）
以下に実施例および実験例を挙げて、本発明を更に詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
実施例 １
（ａ）エルカトニン（東洋醸造社製） １０，０００単
位とＤ−グルクロンｒ！ｉ２．０ｙに蒸留水５（７を加
え溶解した後、凍結乾燥して均一な凍乾品を（ｑだ。更
に凍屹晶を乳鉢中に取り粉砕して粉末製剤を得た。
位とＤ−グルクロンｒ！ｉ２．０ｙに蒸留水５（７を加
え溶解した後、凍結乾燥して均一な凍乾品を（ｑだ。更
に凍屹晶を乳鉢中に取り粉砕して粉末製剤を得た。
このようにして１ｑられた粉末製剤はエルカトニン５単
位／／１７９を含有した。
位／／１７９を含有した。
この粉末製剤は経の投与用粉末製剤として供するもので
ある。
ある。
（ｂ）エルカトニン１０．０００単位とコハク酸２，０
７に蒸留水５０ｄを加え溶解した後、凍結乾燥して均一
な凍吃品を１ｑた。史に凍屹晶を乳鉢中に取り粉砕して
粉末製剤を冑た。このようにして１ｑられた粉末製剤は
エルカトニン５単位／ｍｇを含イ１した。
７に蒸留水５０ｄを加え溶解した後、凍結乾燥して均一
な凍吃品を１ｑた。史に凍屹晶を乳鉢中に取り粉砕して
粉末製剤を冑た。このようにして１ｑられた粉末製剤は
エルカトニン５単位／ｍｇを含イ１した。
この粉末製剤は経の投与用粉末製剤として供するもので
ある。
ある。
実施例 ２
（ａ）エルカトニン（［ＡＳＵｌ・７］ウナギカルシト
ニン６．０００中位／ｍｙ） ５０，０００単位とＤ−
？ン二１〜−ル４９１．４ｍＦＩをビーカーに取り、蒸
留水２５ｒｎ１を加えて溶解した後、溶解液を凍結乾燥
し乳鉢で粉砕して均一なエルカトニン１００甲位／Ｉｒ
１Ｈを含有する凍屹粉末を得た。
ニン６．０００中位／ｍｙ） ５０，０００単位とＤ−
？ン二１〜−ル４９１．４ｍＦＩをビーカーに取り、蒸
留水２５ｒｎ１を加えて溶解した後、溶解液を凍結乾燥
し乳鉢で粉砕して均一なエルカトニン１００甲位／Ｉｒ
１Ｈを含有する凍屹粉末を得た。
製剤 １
次いで得られたエルカ１〜ニン１００単位／覆含有した
凍乾扮末（Ｄ−マンニトール含有）２０１ｎｌとＤグル
クロン酸１００ｍｆｆを乳鉢中に取り、よく混合した後
、デキストラン（シグマ社製、平均分子和４０．２００
） ８８０ｍｇを徐々に加えながら混合することに
より均一な粉末製剤を得た。このようにして得られた粉
末製剤はエルカトニン２単位／ｍｇを含有した。
凍乾扮末（Ｄ−マンニトール含有）２０１ｎｌとＤグル
クロン酸１００ｍｆｆを乳鉢中に取り、よく混合した後
、デキストラン（シグマ社製、平均分子和４０．２００
） ８８０ｍｇを徐々に加えながら混合することに
より均一な粉末製剤を得た。このようにして得られた粉
末製剤はエルカトニン２単位／ｍｇを含有した。
本粉末製剤は後述の通り経鼻投与用粉末製剤として供す
るものである。
るものである。
製剤 ２
上述の（ａ）で得られたＴルカトニン１００単位／ｍｙ
含有した凍乾扮末（Ｄ−マンニトール含有）２０Ｉｎ３
とＤ−グルクロンＭ ２ｏｏｍｇを乳鉢中に取り、よく
混合した後、デキストラン（シグマ社製、平均分子ｆｆ
ｉ ４０，２００ ） ７８０ｍｇを徐々に加えなが
ら混合することにより均一な粉末製剤を１ｑた。このよ
うにして１ｑた粉末製剤はエルカトニン２単位／Ｉｎ３
を含有し、経の投与用粉末製剤として供した。
含有した凍乾扮末（Ｄ−マンニトール含有）２０Ｉｎ３
とＤ−グルクロンＭ ２ｏｏｍｇを乳鉢中に取り、よく
混合した後、デキストラン（シグマ社製、平均分子ｆｆ
ｉ ４０，２００ ） ７８０ｍｇを徐々に加えなが
ら混合することにより均一な粉末製剤を１ｑた。このよ
うにして１ｑた粉末製剤はエルカトニン２単位／Ｉｎ３
を含有し、経の投与用粉末製剤として供した。
製剤 ３
上述の（ａ）で得られたエルカトニンｉｏｏ弔位／ｍｙ
含有した凍乾粉末（Ｄ−マンニトール含有）２０Ｉｎ９
とＤ−グルクロン酸５００ｍｇを乳鉢中に取り、よく混
合した後、デキストラン（シグマ社製、平均分子量４０
，２００ ） ４８０ｍｇを徐々に加えながら混合す
ることにより均一な粉末製剤を得た。このようにして得
た粉末製剤はエルカトニン２単位／ｍｌを含有し、経鼻
投与用粉末製剤として供した。
含有した凍乾粉末（Ｄ−マンニトール含有）２０Ｉｎ９
とＤ−グルクロン酸５００ｍｇを乳鉢中に取り、よく混
合した後、デキストラン（シグマ社製、平均分子量４０
，２００ ） ４８０ｍｇを徐々に加えながら混合す
ることにより均一な粉末製剤を得た。このようにして得
た粉末製剤はエルカトニン２単位／ｍｌを含有し、経鼻
投与用粉末製剤として供した。
製剤 ４（対照〉
上述の（ａ）で得られたエルカトニン１００単位／ｍｙ
含有した凍乾粉末２ａｎｇを、乳鉢中に取り、デキスト
ラン（シグマ社製、平均分子１４０，２００ ）９８０
ｍｇを徐々に加えながら混合することにより均一な粉末
製剤を得た。これは本発明の製剤と比較するための製剤
であって、有機酸を含有していない。このＪ：うにして
１りた粉末製剤はエルカトニン２単位／ｍ’Ｊを含有し
た。
含有した凍乾粉末２ａｎｇを、乳鉢中に取り、デキスト
ラン（シグマ社製、平均分子１４０，２００ ）９８０
ｍｇを徐々に加えながら混合することにより均一な粉末
製剤を得た。これは本発明の製剤と比較するための製剤
であって、有機酸を含有していない。このＪ：うにして
１りた粉末製剤はエルカトニン２単位／ｍ’Ｊを含有し
た。
実験例 １
日本白色種雄性ウサギ（体重３Ｋｇ前後、１群５羽）を
１晩絶食させた後、麻酔下にて鼻腔内に、上記の実施例
２の製剤１および製剤２の各製剤（５単位／ ２．５ｍ
ｌ／ＫＦＩ＞を投与した。また上記比較例の製剤／１（
Ｄ−グルクロン酸無添加）を同様に投与した。
１晩絶食させた後、麻酔下にて鼻腔内に、上記の実施例
２の製剤１および製剤２の各製剤（５単位／ ２．５ｍ
ｌ／ＫＦＩ＞を投与した。また上記比較例の製剤／１（
Ｄ−グルクロン酸無添加）を同様に投与した。
投与前および投与後１時間、２時間、３時間。
４時間、６時間毎にウサギ耳動脈より２ｄづつ採血した
。採血後、３．００Ｏｒ、ｐ、ｍ、 １０分間遠心分離
して血漿を冑た。
。採血後、３．００Ｏｒ、ｐ、ｍ、 １０分間遠心分離
して血漿を冑た。
血漿中のカルシウム濃度の測定は原子吸光度計を用いて
行なった。
行なった。
ｂ）結果
エルカトニン経鼻投与製剤を投与後、血漿中力ルシウム
濃度を測定しエルカトニンの鼻粘膜からの吸収を調べた
結果を第１図に示す。この図から明らかなように、本発
明の各製剤は対照量である製剤４に比較して投与後着し
い血漿中力ルシウム濃度の低下を示した。
濃度を測定しエルカトニンの鼻粘膜からの吸収を調べた
結果を第１図に示す。この図から明らかなように、本発
明の各製剤は対照量である製剤４に比較して投与後着し
い血漿中力ルシウム濃度の低下を示した。
このことはエルカトニンに吸収促進剤としてＤ−グルク
ロン酸を添加することにより鼻粘膜からの吸収を著しく
増加することを示している。
ロン酸を添加することにより鼻粘膜からの吸収を著しく
増加することを示している。
実施例 ３
エルカトニン５，０００単位とアジピンＭ ５００ｍｇ
を蒸留水１０ｏ認に溶解して凍結乾燥して均一なエルカ
トニン１０ｍＦ１単位を含有するアジピン酸（凍乾粉末
）を得た。上記で得られたエルカ１ヘニン１０単位／ｍ
Ｆｌを含有するアジピン酸（凍乾粉末） １００ｍ１
を乳鉢中に取り、予め粉砕したアジピンＭ ４ｏｏｍｇ
を徐々に添加しながらよく混合することにより均一な粉
末製剤を１ワた。このＪ：うにして１ｑられた扮末製剤
はエルカトニン２単位／ＩＷｇを含有した。
を蒸留水１０ｏ認に溶解して凍結乾燥して均一なエルカ
トニン１０ｍＦ１単位を含有するアジピン酸（凍乾粉末
）を得た。上記で得られたエルカ１ヘニン１０単位／ｍ
Ｆｌを含有するアジピン酸（凍乾粉末） １００ｍ１
を乳鉢中に取り、予め粉砕したアジピンＭ ４ｏｏｍｇ
を徐々に添加しながらよく混合することにより均一な粉
末製剤を１ワた。このＪ：うにして１ｑられた扮末製剤
はエルカトニン２単位／ＩＷｇを含有した。
本粉末製剤および以下に述べるいずれの粉末製剤も同様
に経鼻投与用粉末製剤として供するものである。
に経鼻投与用粉末製剤として供するものである。
実施例 ４
エルカトニン５．０００１位と１−グルタミン酸２．０
７を蒸留水２００威に溶解して凍結乾燥し、エルカトニ
ン２．５単位／ｍｇを含有する［−グルタミン酸（凍乾
品）を得た。更に凍屹品を乳鉢に取り粉砕して、粉末製
剤を得た。
７を蒸留水２００威に溶解して凍結乾燥し、エルカトニ
ン２．５単位／ｍｇを含有する［−グルタミン酸（凍乾
品）を得た。更に凍屹品を乳鉢に取り粉砕して、粉末製
剤を得た。
実施例 ５
エルカトニン５ 、０００単位とＤ−マンニトール５０
ｍｇを蒸留水５ｍ！！に）ｄ解して凍結乾燥し、エルカ
トニン１００単位／ｍＦＩを含有するＤ−マンニトール
（凍乾粉末）を得た。
ｍｇを蒸留水５ｍ！！に）ｄ解して凍結乾燥し、エルカ
トニン１００単位／ｍＦＩを含有するＤ−マンニトール
（凍乾粉末）を得た。
上記で１９られたエルカトニン１００甲位／ｍＦＩを含
有するＤ−マンニトール（凍乾粉末）ｉｏｍｙと予め微
粉砕した酒石酸１ｏｏｍｇを乳鉢中にとりＪ：り混合し
た後、微粉砕したプルラン（林原生物化学研究所社製、
ＰＩ−２０） ３９０ｍｙを徐々に添加しながら混
合して、均一な粉末製剤を得た。
有するＤ−マンニトール（凍乾粉末）ｉｏｍｙと予め微
粉砕した酒石酸１ｏｏｍｇを乳鉢中にとりＪ：り混合し
た後、微粉砕したプルラン（林原生物化学研究所社製、
ＰＩ−２０） ３９０ｍｙを徐々に添加しながら混
合して、均一な粉末製剤を得た。
このようにして得られた粉末製剤はエルカトニン２単位
／ｍ！９を含有した。
／ｍ！９を含有した。
実施例 ６
サケカルシトニン（４，０００単位／ｍｇ） ５，０
００単位と１−グルタミン酸１．０ｇを蒸留水１００ｄ
に溶解して凍結乾燥し、凍屹品を粉砕してナケカルシト
ニン５単位／ｍｌを含有する粉末製剤を得た。
００単位と１−グルタミン酸１．０ｇを蒸留水１００ｄ
に溶解して凍結乾燥し、凍屹品を粉砕してナケカルシト
ニン５単位／ｍｌを含有する粉末製剤を得た。
Ｘ圧１ｉ
Ｄ−マンニトール（和光純桑、試薬特級）５０ｍｙとエ
ルカトニン（６，０００単位７ｍｇ） ５，０００単
位に蒸留水５ｍ！！を加え溶解した後、溶解液を凍結乾
燥して均一なエルカトニン１００弔位／ｍＦｌを含有す
る粉末を得た。
ルカトニン（６，０００単位７ｍｇ） ５，０００単
位に蒸留水５ｍ！！を加え溶解した後、溶解液を凍結乾
燥して均一なエルカトニン１００弔位／ｍＦｌを含有す
る粉末を得た。
更にコハク酸（和光紬薬、試桑特級） ５００ｍｇお
よびＤ−マンニトール５００ｍｇの各々に蒸留水５０＋
ｍを加え溶解した後凍結乾燥して１ｑだ粉末を、乳鉢に
て粉砕して、コハク酸の凍乾粉末およびＤ−マンニトー
ルの凍乾粉末をそれぞれ得た。
よびＤ−マンニトール５００ｍｇの各々に蒸留水５０＋
ｍを加え溶解した後凍結乾燥して１ｑだ粉末を、乳鉢に
て粉砕して、コハク酸の凍乾粉末およびＤ−マンニトー
ルの凍乾粉末をそれぞれ得た。
上記の各凍乾粉末を使って以下に示す製剤５を調製した
。
。
誓亙互■遷１
上記で得られたエルカトニン１００１位／ｍｇ含有した
Ｄ−マンニトール（凍乾粉末）１０ｍ７、同様に上記で
１ｑられた］ハク酸（凍乾粉末）５０ｍｇを乳鉢中にと
りよく混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（日
本曹達社製、トＩＰｃ −Ｌ ） ４４０ｍｇヲ徐々
に加えながら混合することにより均一な粉末製剤を得た
。このにうにして冑られた粉末製剤はエルカトニン２単
位／ｍｇを含有した。
Ｄ−マンニトール（凍乾粉末）１０ｍ７、同様に上記で
１ｑられた］ハク酸（凍乾粉末）５０ｍｇを乳鉢中にと
りよく混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（日
本曹達社製、トＩＰｃ −Ｌ ） ４４０ｍｇヲ徐々
に加えながら混合することにより均一な粉末製剤を得た
。このにうにして冑られた粉末製剤はエルカトニン２単
位／ｍｇを含有した。
また対照としてコハク酸（凍９２粉末）の代りに上記で
得られたマンニトール（凍乾粉末）５０７７１ｇを用い
てブランク製剤を同様に調製した。
得られたマンニトール（凍乾粉末）５０７７１ｇを用い
てブランク製剤を同様に調製した。
実験例 ２
日本内色種雄性ウサギ（体重３ Ｋ１前後、１群５羽）
を１晩絶食させた後、麻酔下にて碍腔内に実施例７の製
剤５のエルカトニン経碍投与用粉末製剤（４単位／２ｍ
！ｊ／Ｋｇ）を投与した。
を１晩絶食させた後、麻酔下にて碍腔内に実施例７の製
剤５のエルカトニン経碍投与用粉末製剤（４単位／２ｍ
！ｊ／Ｋｇ）を投与した。
また実施例７で対照として調製した２単位／ｍｙのエル
カトニンを含有しコハク酸を含まないブランク製剤を製
剤５と同様に投与した。
カトニンを含有しコハク酸を含まないブランク製剤を製
剤５と同様に投与した。
投与前および投与後１時間、２時間、３時間。
４時間、６時間毎にウサギ■動脈より２ｄづつ採血した
。採血後３．００Ｏｒ、 Ｉ）、 ｍ、 １０分間遠心
分離して血漿を得た。
。採血後３．００Ｏｒ、 Ｉ）、 ｍ、 １０分間遠心
分離して血漿を得た。
血漿中のカルシウム濃度の測定は原子吸光光度削を用い
て行なった。
て行なった。
なお、血中のカルシウム濃度の基準値（１００％）は投
与５分前に採血した値を示している。
与５分前に採血した値を示している。
ｂ）結果
上記実験例２の結果を第２図に示す。すなわち第２図は
ブランク製剤（４単位／２ｍｇ／ＫＦＩ”）の碍粘膜投
与（−ロー）と製剤５（４単位／２ｍび／に３）の鼻粘
膜投与（−〇−）後の各々の血中カルシウム濃度の変化
を示すものである。
ブランク製剤（４単位／２ｍｇ／ＫＦＩ”）の碍粘膜投
与（−ロー）と製剤５（４単位／２ｍび／に３）の鼻粘
膜投与（−〇−）後の各々の血中カルシウム濃度の変化
を示すものである。
図面から明らかなように、水溶性有機酸の添加により血
中のカルシウム濃度はブランク製剤の結果と比較して有
意に低下していることがわかる。
中のカルシウム濃度はブランク製剤の結果と比較して有
意に低下していることがわかる。
実施例 ８
■ルカトニン５ 、０００単位とコハクＭ ２５ｈｙｇ
を蒸留水２５ｄに溶解して凍結乾燥し、エルカトニン２
０単位／ｍＦｌを含有するコハク酸（凍乾粉末）を）ｑ
だ。
を蒸留水２５ｄに溶解して凍結乾燥し、エルカトニン２
０単位／ｍＦｌを含有するコハク酸（凍乾粉末）を）ｑ
だ。
上記で得られたエルカトニン２０９位／ｍぴを含有する
コハク酸（凍屹粉末）５０ｍｇを乳鉢中に取り、ヒドロ
キシプロピルセルロース（日本曹達社製。
コハク酸（凍屹粉末）５０ｍｇを乳鉢中に取り、ヒドロ
キシプロピルセルロース（日本曹達社製。
ＨＰＣ−１） ４５０ｍｇを徐々に添加しながらよく
混合することにより均一な粉末製剤を得た。
混合することにより均一な粉末製剤を得た。
このようにして１ｑられた粉末製剤はエルカトニン２単
位／ηを含有した。
位／ηを含有した。
得られた粉末製剤を経鼻用カプセルに１０〜５ｏｍｇ充
填することにより、ヒト用の経の投与用製剤を１ｑだ。
填することにより、ヒト用の経の投与用製剤を１ｑだ。
実施例 ９
エルカトニン５ 、０００単位とＤ−マンニトール５０
ｍ３を蒸留水５ｍｌに溶解して凍結乾燥し、エルカトロ
ン１００単位／ＩＲ１Ｉを含有するＤ−マンニトール（
凍乾粉末）を得た。上記で得られたエルカトロン１００
単位／ｍＦＩを含有するＤ−マンニトール（凍乾粉末＞
１０＃１ｇと予め微粉砕したコハク酸５０ｍｇを乳鉢中
にとりよく混合した後、ヒドロキシプロビルセ／Ｌｚロ
ース（日本曹達社製、 ＮＰＣ−１＞ ４４０ｍｇを
徐々に添加しながら混合して、均一な粉末製剤を得た。
ｍ３を蒸留水５ｍｌに溶解して凍結乾燥し、エルカトロ
ン１００単位／ＩＲ１Ｉを含有するＤ−マンニトール（
凍乾粉末）を得た。上記で得られたエルカトロン１００
単位／ｍＦＩを含有するＤ−マンニトール（凍乾粉末＞
１０＃１ｇと予め微粉砕したコハク酸５０ｍｇを乳鉢中
にとりよく混合した後、ヒドロキシプロビルセ／Ｌｚロ
ース（日本曹達社製、 ＮＰＣ−１＞ ４４０ｍｇを
徐々に添加しながら混合して、均一な粉末製剤を得た。
このようにして得られた粉末製剤はエルカトニン２単位
／ｍｌを含有した。゛ 得られた粉末製剤を経鼻用カプセルに１０〜５ｏｍｇ充
填してヒト用の経の投与用製剤を得た。
／ｍｌを含有した。゛ 得られた粉末製剤を経鼻用カプセルに１０〜５ｏｍｇ充
填してヒト用の経の投与用製剤を得た。
実施例 １０
サケカルシトニン（４，０００単位／ｍ’ｌ） ５，
０００威１位とＬ−グルタミン酸２５０ｍ１を蒸留水２
５ｒｎＩｌに溶解して凍結乾燥し、サケカルシトニン２
０中位／ｍｌを含有する［−−グルタミン酸（凍乾粉末
）を得た。
０００威１位とＬ−グルタミン酸２５０ｍ１を蒸留水２
５ｒｎＩｌに溶解して凍結乾燥し、サケカルシトニン２
０中位／ｍｌを含有する［−−グルタミン酸（凍乾粉末
）を得た。
上記で得られたサケカルシトニン２０中位／ｍ３含有す
るし一グルタミン酸（凍乾粉末）５０４を乳鉢中にとり
、デキストラン（シグマ製、平均分子徂４０２００ ）
４５０ｒＩＩｇを徐々に添加しながらよく混合する
ことにより、均一な粉末製剤を得た。
るし一グルタミン酸（凍乾粉末）５０４を乳鉢中にとり
、デキストラン（シグマ製、平均分子徂４０２００ ）
４５０ｒＩＩｇを徐々に添加しながらよく混合する
ことにより、均一な粉末製剤を得た。
Ｘ匹叢−ユユ
リーグカルシトニン５，０００単位とアジピンｒｔｉ１
２５ｍｇオよびイノシトール８７５１ｆｔｇをビーカー
にとり、これに蒸留水１００威を加えて溶解し、凍結乾
燥して凍乾固形物を得た。これを乳鉢中にとり、粉砕し
てサケカルシトニン（５甲位／Ｉｎ！Ｊ）を含有する粉
末組成物を得た。
２５ｍｇオよびイノシトール８７５１ｆｔｇをビーカー
にとり、これに蒸留水１００威を加えて溶解し、凍結乾
燥して凍乾固形物を得た。これを乳鉢中にとり、粉砕し
てサケカルシトニン（５甲位／Ｉｎ！Ｊ）を含有する粉
末組成物を得た。
実施例 １２
ｈ−Ｐ Ｔ Ｈ（１−３４） ５，０００単位とグリシ
ン２５０ｍｇを蒸留水２５ｍ１に溶解して凍結乾燥し、
ｈ−ＰＴＨ（１−３４） ２０中位を含有するグリシン
（凍乾粉末）を得た。
ン２５０ｍｇを蒸留水２５ｍ１に溶解して凍結乾燥し、
ｈ−ＰＴＨ（１−３４） ２０中位を含有するグリシン
（凍乾粉末）を得た。
上記で１ｑられたｈ−Ｐ Ｔ ｌ−１（１−３４）２０
単位／■を含有するグリシン（凍乾粉末＞ １ｏｏｍ
ｇを乳鉢中に取り、予め粉砕した酒石酸３００ｆｆｉＪ
を徐々に添加しながらよく混合することにより均一な粉
末製剤を得た。
単位／■を含有するグリシン（凍乾粉末＞ １ｏｏｍ
ｇを乳鉢中に取り、予め粉砕した酒石酸３００ｆｆｉＪ
を徐々に添加しながらよく混合することにより均一な粉
末製剤を得た。
実施例 １３
（ａ）ブタインシュリンナトリウムＷ （ＣＡＬＢＩＯ
ＣＩ＋ＥＨ社￥Ａ２６．３ｕ／ｍｌ、水分９．８８％＞
１００ｍｇを乳鉢中にとり、Ｄ−グルクロン酸９０
０＃１ｇを徐々に加えながら混合することにより均一な
インシュリン粉末製剤を得た。このようにして得られた
粉末製剤はインシュリン２．３７ ｕ／ｍ！ｊ （実測
値）を含有した。
ＣＩ＋ＥＨ社￥Ａ２６．３ｕ／ｍｌ、水分９．８８％＞
１００ｍｇを乳鉢中にとり、Ｄ−グルクロン酸９０
０＃１ｇを徐々に加えながら混合することにより均一な
インシュリン粉末製剤を得た。このようにして得られた
粉末製剤はインシュリン２．３７ ｕ／ｍ！ｊ （実測
値）を含有した。
（ｂ）ブタインシュリンナトリウム塩（ＣＡＬＢＩＯＣ
ＩＩＥＨ社製２６．３ｕ／＊、水分９．８８％） １
ｏｏｍｇを乳鉢中にとり、アジピン酸９００１ｆｔｇを
徐々に加えながら混合することにより均一なインシュリ
ン粉末製剤を得た。このようにして得られた粉末製剤は
インシュリン２．３７１Ｊ／ｍ’ｊ （実測値）を含有
した。
ＩＩＥＨ社製２６．３ｕ／＊、水分９．８８％） １
ｏｏｍｇを乳鉢中にとり、アジピン酸９００１ｆｔｇを
徐々に加えながら混合することにより均一なインシュリ
ン粉末製剤を得た。このようにして得られた粉末製剤は
インシュリン２．３７１Ｊ／ｍ’ｊ （実測値）を含有
した。
（Ｃ）ブタインシュリンナトリウム塩（ＣＡＬ８１０Ｃ
１ｌＥＭ社Ｍ ２６．３ｕ／ｍｙ、水分９．８８％＞
１ｏｏｍｇを乳鉢中にとり、無水クエンＭ ９００／
ｆｆｇを徐々に加えながら混合することにより均一なイ
ンシュリン粉末製剤を得た。このようにして得られた粉
末製剤はインシュリン２．３７ ｕ／ＩＩＩ！ｊ （実
測値）を含有シタ。
１ｌＥＭ社Ｍ ２６．３ｕ／ｍｙ、水分９．８８％＞
１ｏｏｍｇを乳鉢中にとり、無水クエンＭ ９００／
ｆｆｇを徐々に加えながら混合することにより均一なイ
ンシュリン粉末製剤を得た。このようにして得られた粉
末製剤はインシュリン２．３７ ｕ／ＩＩＩ！ｊ （実
測値）を含有シタ。
叉凰桝−ユＡ
（ａ）ブタインシュリンナトリウム塩（ＣＡＬＢＩＯＣ
ＩＩＥＭ社製２６．３１Ｊ ／ＩＱ、水分９．８８％＞
１ｏｏｍ３とＤ−グルクロンｌ １００ｍｇを乳鉢
中にとりよく混合した後、更に増量剤としてデキストラ
ン（シグマ社製。
ＩＩＥＭ社製２６．３１Ｊ ／ＩＱ、水分９．８８％＞
１ｏｏｍ３とＤ−グルクロンｌ １００ｍｇを乳鉢
中にとりよく混合した後、更に増量剤としてデキストラ
ン（シグマ社製。
平均分子量４０，２００） ８００ｍぴを徐々に加え
ながら混合することにより均一な粉末製剤６を得た。こ
のようにして得た粉末製剤はインシュリン２．３７ ｕ
／ｍ！？（実測値）を含有した。
ながら混合することにより均一な粉末製剤６を得た。こ
のようにして得た粉末製剤はインシュリン２．３７ ｕ
／ｍ！？（実測値）を含有した。
（ｂ）ブタインシュリンナトリウム塩（ＣＡＬＢＩＯＣ
Ｅｌ（社製２６．３ｕ／ｍｙ、水分９．８８％） １
ｏｏｍｇとＤ−グルクロン酸２００ｍｇを乳鉢中にとり
、よく混合した後、更に増量剤としてデキストラン（シ
グマ社製。
Ｅｌ（社製２６．３ｕ／ｍｙ、水分９．８８％） １
ｏｏｍｇとＤ−グルクロン酸２００ｍｇを乳鉢中にとり
、よく混合した後、更に増量剤としてデキストラン（シ
グマ社製。
平均分子ａ ４０，２００ ） ７００ｍｇを徐々に
加えながら混合することにより均一な粉末製剤を１ｑた
。このようにして１ｑだ粉末製剤はインシュリン２．３
７１Ｊ／ｍ！Ｊ（実測値）を含有した。
加えながら混合することにより均一な粉末製剤を１ｑた
。このようにして１ｑだ粉末製剤はインシュリン２．３
７１Ｊ／ｍ！Ｊ（実測値）を含有した。
（Ｃ）ブタインシュリンナトリウムＷ （ＣＡＬＢＩＯ
ＣＩＩ団礼装２６．３ｕ／ｍｙ、水分９．８８％）
１００ｍ７とＤ−グルクロン［３００ｍＦｌを乳鉢中に
とりよく混合した後、更に増量剤としてデキストラン（
シグマ社製、平均分子量４０，２００ ） ６００ｍ
ｇを徐々に加えながら混合することにより均一な粉末製
剤を冑た。このようにして１ｑた粉末製剤はインシュリ
ン２．３７ ｕ／ｍｙ（実測値）を含有した。
ＣＩＩ団礼装２６．３ｕ／ｍｙ、水分９．８８％）
１００ｍ７とＤ−グルクロン［３００ｍＦｌを乳鉢中に
とりよく混合した後、更に増量剤としてデキストラン（
シグマ社製、平均分子量４０，２００ ） ６００ｍ
ｇを徐々に加えながら混合することにより均一な粉末製
剤を冑た。このようにして１ｑた粉末製剤はインシュリ
ン２．３７ ｕ／ｍｙ（実測値）を含有した。
（ｄ＞ブタインシュリンナトリウムＷ （ＣＡＬＢＩＯ
ＣＨＥＭ社製２６．３ ｕ ７ｍｇ、水分９．８８％＞
１００ｍｇとコハクＷ ２００ｍｇを乳鉢中にとり
よく混合した後、さらに増量剤としてデキストラン（シ
グマ社製、平均分子ＩＭ ４０，２００ ＞ ７００
ｒｔｖ）を徐々に加えながら混合することにより均一な
粉末製剤を冑た。このようにして冑た粉末製剤はインシ
ュリン２．３７ｕ／ｍ！Ｊ（実測値）を含有した。
ＣＨＥＭ社製２６．３ ｕ ７ｍｇ、水分９．８８％＞
１００ｍｇとコハクＷ ２００ｍｇを乳鉢中にとり
よく混合した後、さらに増量剤としてデキストラン（シ
グマ社製、平均分子ＩＭ ４０，２００ ＞ ７００
ｒｔｖ）を徐々に加えながら混合することにより均一な
粉末製剤を冑た。このようにして冑た粉末製剤はインシ
ュリン２．３７ｕ／ｍ！Ｊ（実測値）を含有した。
（ｅ）ブタインシュリンナトリウム塩（ＣＡＬＢＩＯＣ
ＩＩ［Ｈ社製２Ｂ、３ｕ ７ｍ３．水分９．８８％）
１００ｍｇと酒石酸２００ｍｙを乳鉢中にとりよく混
合した後、さらに増量剤としてデキストラン（シグマ社
製、平均分子量４０□２００ ） ７００ｍｇを徐々
に加えながら混合することにより均一な粉末製剤を得た
。このようにして冑た粉末製剤はインシュリン２．３７
ｕ／ｍｙ （実測値）を含有した。
ＩＩ［Ｈ社製２Ｂ、３ｕ ７ｍ３．水分９．８８％）
１００ｍｇと酒石酸２００ｍｙを乳鉢中にとりよく混
合した後、さらに増量剤としてデキストラン（シグマ社
製、平均分子量４０□２００ ） ７００ｍｇを徐々
に加えながら混合することにより均一な粉末製剤を得た
。このようにして冑た粉末製剤はインシュリン２．３７
ｕ／ｍｙ （実測値）を含有した。
（ｆ）ブタインシュリンナトリウム塩（ＣＡＬＢＩＯＣ
ＩＩ［８社Ｍ ２６．３ Ｕ ／ｍＦＩ、水分９．８８
％＞ １００＃ｌ！Ｊと無水クエン酸２００ｍｇを乳
鉢中にとりに ＜ ｆ１合した後、さらに増量剤として
デキストラン（シグマ社製。
ＩＩ［８社Ｍ ２６．３ Ｕ ／ｍＦＩ、水分９．８８
％＞ １００＃ｌ！Ｊと無水クエン酸２００ｍｇを乳
鉢中にとりに ＜ ｆ１合した後、さらに増量剤として
デキストラン（シグマ社製。
平均分子ｆｊｊｒ ４０，２００ ） ７００ｍｇを
徐々に加えながら混合することにより均一な粉末製剤を
得た。このようにして１ｑだ粉末製剤はインシュリン２
．３７ ｕ／ｍｓ ＜実測値）を含有した。
徐々に加えながら混合することにより均一な粉末製剤を
得た。このようにして１ｑだ粉末製剤はインシュリン２
．３７ ｕ／ｍｓ ＜実測値）を含有した。
（ｇ）ブタインシュリンナトリウム塩（ＣＡＬＢ ｌｏ
ＣＩＩＥＨ社’１２６．３ Ｌｌ ７ｍｇ、水分９．８
８％） １ｏｏｍｇを乳鉢中にとり、デキストラン（
シグマ社製、平均分子量４０，２００ ＞ ９００ｍ
ｇを徐々に加えながら混合することにより均一な粉末製
剤を冑た。このＪ、うにして得た粉末製剤はインシュリ
ン２．３７ ｕ／ｍｇ （実測値）を含有した。これは
本発明の製剤と比較するための有機酸を含有しない対照
量である。
ＣＩＩＥＨ社’１２６．３ Ｌｌ ７ｍｇ、水分９．８
８％） １ｏｏｍｇを乳鉢中にとり、デキストラン（
シグマ社製、平均分子量４０，２００ ＞ ９００ｍ
ｇを徐々に加えながら混合することにより均一な粉末製
剤を冑た。このＪ、うにして得た粉末製剤はインシュリ
ン２．３７ ｕ／ｍｇ （実測値）を含有した。これは
本発明の製剤と比較するための有機酸を含有しない対照
量である。
実験例 ３
日水白色種７ｊｔ性ｒクサキ（体重３ Ｋ’ｊ前後、ｌ
’ｌ’５羽）を投与前１７時間絶食させた後、ベンドパ
ルビタール＜２５ｍ！ｊ／Ｋｌ’）麻酔下にて獅腔内に
実施例１４の製剤６および比較のため調製した実施例１
４の対照量のインシュリンＳ有扮末製剤を５単位／２．
１ｍｇ／ Ｋｇ投与した。
’ｌ’５羽）を投与前１７時間絶食させた後、ベンドパ
ルビタール＜２５ｍ！ｊ／Ｋｌ’）麻酔下にて獅腔内に
実施例１４の製剤６および比較のため調製した実施例１
４の対照量のインシュリンＳ有扮末製剤を５単位／２．
１ｍｇ／ Ｋｇ投与した。
投与前５分おＪ：び投与後３０分、１時間、２時間。
３時間、４時間、６時間にウサギ耳動脈より２７！づつ
採血した。採血後３．ｏｏｏｒ、ｐ、ｍ、 １０分間遠
心分離して血漿を得た。
採血した。採血後３．ｏｏｏｒ、ｐ、ｍ、 １０分間遠
心分離して血漿を得た。
インシュリン製剤の鼻粘膜からの吸収性の評価は血漿中
のグルコース濃度の低下を測定することにより行ない、
和光ＨＡ薬（Ｇｌｕｃｏｓｅ−Ｔｅｓｔ ＷＡＫＯ）の
臨床検査薬キットを用いて血漿中のグルコース濃度を測
定した。
のグルコース濃度の低下を測定することにより行ない、
和光ＨＡ薬（Ｇｌｕｃｏｓｅ−Ｔｅｓｔ ＷＡＫＯ）の
臨床検査薬キットを用いて血漿中のグルコース濃度を測
定した。
なお、血漿中グルコース濃度の基準値（１００％）は投
与前に採血した値を示している。
与前に採血した値を示している。
ｂ）結果
上記実験の結果を第３図に示す。Ｊなわち第３図は粉末
製剤６（−〇＝）および対照量（−ロー）のウサギの嬶
腔内投与後の血漿中のグルコース濃度の変化を示すもの
である。
製剤６（−〇＝）および対照量（−ロー）のウサギの嬶
腔内投与後の血漿中のグルコース濃度の変化を示すもの
である。
図面から明らかなように、吸収促進剤としてのＤ−グル
クロン酸を添加することにより、対照量に比較してイン
シュリンが鼻粘膜より効率よく吸収されたことを示して
いる。
クロン酸を添加することにより、対照量に比較してイン
シュリンが鼻粘膜より効率よく吸収されたことを示して
いる。
実施例 １５
■ルカトニン５０，０００単位とＤ−マンニトール１９
０ｍｇをビーカーにとり、蒸留水ｉｏｍ１を加えて溶解
した侵、溶解液を凍結乾燥し、乳鉢で粉砕した均一なエ
ルカトニン２５０単位／ｍｇを含有する凍乾扮末を１ｑ
だ。
０ｍｇをビーカーにとり、蒸留水ｉｏｍ１を加えて溶解
した侵、溶解液を凍結乾燥し、乳鉢で粉砕した均一なエ
ルカトニン２５０単位／ｍｇを含有する凍乾扮末を１ｑ
だ。
（ａ）上記で冑られたエルカトニン２５０単位／ｍ’Ｊ
を含有した凍乾（分末２０ｍｇとＤ−グルクロン１２０
０ｍｇを乳鉢中にとり、よく混合した後、デキストラン
（シグマ社製、平均分子Ｅｉ ６６．３００ ） ７
８０ｍｇを徐々に加えながら混合することにより均一な
粉末製剤を１ｑだ。さらに２０ｍｇを２号カプセルに充
填した。この様にして１ｑられたカプセル剤は１カプセ
ル当りエルカトニン１ｏ ｏ ｉ、ｐ位を含有した。実
際の投与はカプセルをスプレーに固定した後、カプセル
の両端に孔を開け、空気を送り先端より粉末を鼻腔内に
投与する。
を含有した凍乾（分末２０ｍｇとＤ−グルクロン１２０
０ｍｇを乳鉢中にとり、よく混合した後、デキストラン
（シグマ社製、平均分子Ｅｉ ６６．３００ ） ７
８０ｍｇを徐々に加えながら混合することにより均一な
粉末製剤を１ｑだ。さらに２０ｍｇを２号カプセルに充
填した。この様にして１ｑられたカプセル剤は１カプセ
ル当りエルカトニン１ｏ ｏ ｉ、ｐ位を含有した。実
際の投与はカプセルをスプレーに固定した後、カプセル
の両端に孔を開け、空気を送り先端より粉末を鼻腔内に
投与する。
（ｂ＞上記で得られたエルカトニン２５０弔位／Ｉｎ！
ｊ含有した凍乾粉末４ｏｍｇとＤ−グルクロン酸２００
ｍ３を乳鉢中にとり、よく混合した後、プルラン（ＰＩ
−２０） ７６０ｍｇを徐々に加えながら混合する
ことにより均一な粉末製剤を得た。さらに１ｑられた粉
末製剤を経鼻用２号カプセルに１０〜５０ｍ３充填する
ことにより、ヒト用の経内投与用製剤を得た。この様に
して得られたカプセル剤は１カプセル当りエルカトニン
１００〜５００単位を含有した。
ｊ含有した凍乾粉末４ｏｍｇとＤ−グルクロン酸２００
ｍ３を乳鉢中にとり、よく混合した後、プルラン（ＰＩ
−２０） ７６０ｍｇを徐々に加えながら混合する
ことにより均一な粉末製剤を得た。さらに１ｑられた粉
末製剤を経鼻用２号カプセルに１０〜５０ｍ３充填する
ことにより、ヒト用の経内投与用製剤を得た。この様に
して得られたカプセル剤は１カプセル当りエルカトニン
１００〜５００単位を含有した。
丈厖叢−ユ１
ｈ−ＰＴＨ（１−３４） ４０，０００中位とＤ−マン
ニトール１９０ｍ！ｊをビーカーにとり、蒸留水１０ｒ
ＩＩｌを加えて溶解した後、溶解液を凍結乾燥し、乳鉢
で粉砕して均一なｈ−ＰＴＨ（１−３４） ２００中位
／ＩｎＦｌヲ含有スル凍乾粉末を得た。
ニトール１９０ｍ！ｊをビーカーにとり、蒸留水１０ｒ
ＩＩｌを加えて溶解した後、溶解液を凍結乾燥し、乳鉢
で粉砕して均一なｈ−ＰＴＨ（１−３４） ２００中位
／ＩｎＦｌヲ含有スル凍乾粉末を得た。
（ａ）上記で）？られたｈ−ＰＴＨ（１−３４） ２０
０１位／ｍｇを含有した凍乾扮末を２ｏｍｇとＤ−グル
クロン酸２００ｍｇを乳鉢中にとり、よく混合した後デ
キストラン（シグマ社製、平均分子ｍ ４０，２００
＞ ７８０ｍ１を徐々に加えながら混合することによ
り均一な粉末製剤を得た。さらに２５ｍｇを２＠カプセ
ルに充填することにより、１カプセル当りｈ−Ｐ Ｔ
Ｈ（１−３４）１００中位を含有するヒト用の経鼻投与
用粉末製剤を得た。
０１位／ｍｇを含有した凍乾扮末を２ｏｍｇとＤ−グル
クロン酸２００ｍｇを乳鉢中にとり、よく混合した後デ
キストラン（シグマ社製、平均分子ｍ ４０，２００
＞ ７８０ｍ１を徐々に加えながら混合することによ
り均一な粉末製剤を得た。さらに２５ｍｇを２＠カプセ
ルに充填することにより、１カプセル当りｈ−Ｐ Ｔ
Ｈ（１−３４）１００中位を含有するヒト用の経鼻投与
用粉末製剤を得た。
（ｂ）上記で得られたｈ−Ｐ Ｔ Ｈ（１−３４） ２
００中位／ｍｇを含有した凍乾粉末４ｏｍｇとＤ−グル
クロン酸２００ｍＦＩを乳鉢中にとり、よく混合した後
、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製、ＨＰ
Ｃ−１） ７６０ｍ１を徐々に加えながら混合して均
一な粉末製剤を得た。さらに２５ｍｔ）、 ５０ｍｇを
２号カプセルにそれぞれ充填することにより、１カプセ
ル当りｈ−Ｐ Ｔ ｌ−１（１−３４） ２００中位、
４００単位のヒト用の経鼻投与用粉末製剤を得た。
００中位／ｍｇを含有した凍乾粉末４ｏｍｇとＤ−グル
クロン酸２００ｍＦＩを乳鉢中にとり、よく混合した後
、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製、ＨＰ
Ｃ−１） ７６０ｍ１を徐々に加えながら混合して均
一な粉末製剤を得た。さらに２５ｍｔ）、 ５０ｍｇを
２号カプセルにそれぞれ充填することにより、１カプセ
ル当りｈ−Ｐ Ｔ ｌ−１（１−３４） ２００中位、
４００単位のヒト用の経鼻投与用粉末製剤を得た。
実施例 １７
製剤７の調製
エルカトニン５，０００単位とＤ−グルクロン酸２．０
ｇに蒸留水５０ｍを加え溶解した後凍結乾燥して均一な
乾燥品を）ｑた。さらに凍屹品を乳鉢中に取り粉砕して
粉末製剤を得た。このＪ：うにして得られたう）末製剤
はエルカトニン２゜５弔位／ｍＦｌを含有した。
ｇに蒸留水５０ｍを加え溶解した後凍結乾燥して均一な
乾燥品を）ｑた。さらに凍屹品を乳鉢中に取り粉砕して
粉末製剤を得た。このＪ：うにして得られたう）末製剤
はエルカトニン２゜５弔位／ｍＦｌを含有した。
また対照としてＤ−グルクロン酸の代りにＤマンニトー
ルを用いて同様に調製して対照品（エルカトニン２．５
ψ位／ｍｌ’）を得た。
ルを用いて同様に調製して対照品（エルカトニン２．５
ψ位／ｍｌ’）を得た。
艮赳旦五遷ｌ
エルカトニン５，０００単位とコハク１２．０９に蒸留
水５０ｄを加え溶解した後、凍結乾燥して均一な乾燥品
を得た。さらに凍吃品を乳鉢中に取り粉砕して粉末製剤
を冑た。このようにして得られた粉末製剤はエルカトニ
ン２．５単位／ｍｇを含有した。
水５０ｄを加え溶解した後、凍結乾燥して均一な乾燥品
を得た。さらに凍吃品を乳鉢中に取り粉砕して粉末製剤
を冑た。このようにして得られた粉末製剤はエルカトニ
ン２．５単位／ｍｇを含有した。
実験例 ４
日本白色種雄性ウサギ（体重３ Ｋ’ｊ前後、１群５羽
）を１晩絶食した後、麻酔下にて鼻腔内に実施例１７の
製剤７および製剤８（５単位／２ｍｙ／Ｋｙ＞を投与し
た。
）を１晩絶食した後、麻酔下にて鼻腔内に実施例１７の
製剤７および製剤８（５単位／２ｍｙ／Ｋｙ＞を投与し
た。
また実施例１７て対照として調製した対照品（有機酸の
代りにマンニトールを用いた）を同様に投与した。
代りにマンニトールを用いた）を同様に投与した。
投与前および投与後１時間、２時間、３時間。
４時間、６時間毎にウサギ耳動脈より２ｍｆ！づつ採面
した。採血後、３．０００ｒ、 ｐ、 ｍ、１０分間遠
心分離して血漿を得た。
した。採血後、３．０００ｒ、 ｐ、 ｍ、１０分間遠
心分離して血漿を得た。
血漿中のカルシウム濃度の測定は原子吸光度計を用いて
行った。なお、血中のカルシウム濃度の基準値（１００
％）は投与前５分前に採血した値を示している。
行った。なお、血中のカルシウム濃度の基準値（１００
％）は投与前５分前に採血した値を示している。
ｂ）結果
第４図に対照品（５単位／２ｍｙ／Ｋｇ）の鼻粘膜投与
（−Ａ−）と製剤７（５単位／２ｍＦｌ／に’ｌ）の鼻
粘膜投与（−・−）および製剤８（５単位／２ｍＦＩ
／ Ｋｇ）の鼻粘膜投与（−画一）後の各々の血中カル
シウム濃度の変化を示した。
（−Ａ−）と製剤７（５単位／２ｍＦｌ／に’ｌ）の鼻
粘膜投与（−・−）および製剤８（５単位／２ｍＦＩ
／ Ｋｇ）の鼻粘膜投与（−画一）後の各々の血中カル
シウム濃度の変化を示した。
図面から明らかなように、水溶性有機酸の添加により血
中のカルシウム濃度は対照品の結果と比較して有意に低
下していることがわかる。
中のカルシウム濃度は対照品の結果と比較して有意に低
下していることがわかる。
実施例 １８
に逍旦悶遷１
ヒｉ〜副甲状腺ホルモン１−３／ｌ （ｈ−Ｐ Ｔ ｌ
−（（１−３４））５．０００単位とＤ−グルクロン酸
１．０ｇに蒸留水２５ｄを加えて溶解した後、溶解液を
凍結乾燥して均一なｈ−Ｐ Ｔ Ｈ（１−３４）５単位
／ｍｇを含有する凍屹品を１ｑた。さらに上記で得られ
た凍屹品を乳鉢に取り粉砕して粉末製剤を得た。
−（（１−３４））５．０００単位とＤ−グルクロン酸
１．０ｇに蒸留水２５ｄを加えて溶解した後、溶解液を
凍結乾燥して均一なｈ−Ｐ Ｔ Ｈ（１−３４）５単位
／ｍｇを含有する凍屹品を１ｑた。さらに上記で得られ
た凍屹品を乳鉢に取り粉砕して粉末製剤を得た。
日本画色種雄性ウサギ（体重３ Ｋｇ前後、’！！′１
′５羽）を１晩絶食した後、麻酔下にて動脈圧測定のた
めにあらかじめ一側総頚動脈内へチューブをカニュレー
ションして実験に供した。動脈圧はトランジューサーを
介して記録した。麻酔下、実施例１８の製剤９のｈ−Ｐ
Ｔ Ｈ（１−３４）経の投与用粉末製剤（１０単位／
２ｍｇ／Ｋｌ＞を鼻腔内投与した。投与後１時間までの
血圧を観察した。比較のためｈ−Ｐ Ｔ ｌ−１（１−
３４）の注射剤を３単位／ ０．１ｒｎｌｌ／Ｋｌ静脈
内注射して同様に動脈圧を測定した。
′５羽）を１晩絶食した後、麻酔下にて動脈圧測定のた
めにあらかじめ一側総頚動脈内へチューブをカニュレー
ションして実験に供した。動脈圧はトランジューサーを
介して記録した。麻酔下、実施例１８の製剤９のｈ−Ｐ
Ｔ Ｈ（１−３４）経の投与用粉末製剤（１０単位／
２ｍｇ／Ｋｌ＞を鼻腔内投与した。投与後１時間までの
血圧を観察した。比較のためｈ−Ｐ Ｔ ｌ−１（１−
３４）の注射剤を３単位／ ０．１ｒｎｌｌ／Ｋｌ静脈
内注射して同様に動脈圧を測定した。
ｂ）結果
その結果を第１表に示す。
第 １ 表
第１表から明らかなように、吸収促進剤としての水溶性
有機酸を添加することによりｈ−ＰＴＩ−（（１，−３
４）が鼻粘膜より効率よく吸収されることがわかった。
有機酸を添加することによりｈ−ＰＴＩ−（（１，−３
４）が鼻粘膜より効率よく吸収されることがわかった。
［発明の効果コ
本発明の生理活性ペプチド類の経鼻投与用粉末組成物は
、有機酸を吸収促進剤として添加したことにより、鼻腔
粘膜より安全に生理活性ペプチド類を効率よく吸収せし
めることができる。また粉末製剤であるので有効成分の
安定性に優れている。
、有機酸を吸収促進剤として添加したことにより、鼻腔
粘膜より安全に生理活性ペプチド類を効率よく吸収せし
めることができる。また粉末製剤であるので有効成分の
安定性に優れている。
したがって本発明により、生理活性ペプチド類の経鼻投
与用粉末製剤の実用化が可能となった。
与用粉末製剤の実用化が可能となった。
第１図は本発明の実施例２で得られた製剤１および製剤
２とその対照品である水溶性有機酸を含有しない製剤４
との各々をウサギに投与したときの血中カルシウム濃度
の変化を示すグラフでおり、第２図は本発明の実施例７
で１ｑられた製剤５とその対照品とをウサギに投与した
ときのカルシウム濃度の変化を示すグラフであり、第３
図は本発明の実施例１４で得られた製剤６とその対照品
とをウサギに投与した時の血中グルコース濃度の変化を
示すグラフであり、第４図は本発明の実施例１７で得ら
れた製剤７おＪ：び８を用いて実験例４の方法に基いて
ウナギに投与したときのカルシウム濃度の変化を示すグ
ラフである。 （８７３３）代理人 弁理士 猪 股 祥 晃（ほか
１名） 時開（Ｈｒ） 期用（Ｈｒ） 手 続 補 正 占（自発） 持訂庁長官 殿 １、事件の表示 特願昭６３−１４４７０４号 ２、発明の名称 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤 ３、補正をする者 第 閃聞（Ｈｒ） ４ 図 東京都港区虎ノ門１丁目９番１０号 港電設ビル 猪股特許事務所内 １゜ 明細書の発明の詳細な説明の摺 ６、補正の内容 （１）明細書第１３頁第４行の［本発明の粉末組成物は
例えば」を以下のように訂正する。 １本発明の粉末組成物は経鼻投与し１ｑる手段を用いる
製剤となせばよく、例えば窒素ガス、炭酸ガスやフロン
ガス等の噴出剤を用いる密封型経鼻投与剤としてもよく
、またフロン液に懸濁したエアゾール化した経鼻投与剤
としてもよく、さらに例えば」 以上
２とその対照品である水溶性有機酸を含有しない製剤４
との各々をウサギに投与したときの血中カルシウム濃度
の変化を示すグラフでおり、第２図は本発明の実施例７
で１ｑられた製剤５とその対照品とをウサギに投与した
ときのカルシウム濃度の変化を示すグラフであり、第３
図は本発明の実施例１４で得られた製剤６とその対照品
とをウサギに投与した時の血中グルコース濃度の変化を
示すグラフであり、第４図は本発明の実施例１７で得ら
れた製剤７おＪ：び８を用いて実験例４の方法に基いて
ウナギに投与したときのカルシウム濃度の変化を示すグ
ラフである。 （８７３３）代理人 弁理士 猪 股 祥 晃（ほか
１名） 時開（Ｈｒ） 期用（Ｈｒ） 手 続 補 正 占（自発） 持訂庁長官 殿 １、事件の表示 特願昭６３−１４４７０４号 ２、発明の名称 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤 ３、補正をする者 第 閃聞（Ｈｒ） ４ 図 東京都港区虎ノ門１丁目９番１０号 港電設ビル 猪股特許事務所内 １゜ 明細書の発明の詳細な説明の摺 ６、補正の内容 （１）明細書第１３頁第４行の［本発明の粉末組成物は
例えば」を以下のように訂正する。 １本発明の粉末組成物は経鼻投与し１ｑる手段を用いる
製剤となせばよく、例えば窒素ガス、炭酸ガスやフロン
ガス等の噴出剤を用いる密封型経鼻投与剤としてもよく
、またフロン液に懸濁したエアゾール化した経鼻投与剤
としてもよく、さらに例えば」 以上
Claims (6)
- （１）生理活性ペプチド類を有効成分とする経鼻投与用
粉末組成物において、吸収促進剤として水溶性有機酸を
含有し、さらに必要に応じて増量剤を含有することを特
徴とする経鼻投与用粉末組成物。 - （２）生理活性ペプチド類が分子間１０００〜１０００
０の範囲に含まれるペプチドまたはその誘導体である特
許請求の範囲第１項記載の経鼻投与用粉末組成物。 - （３）水溶性有機酸が、コハク酸、酒石酸、クエン酸、
フマール酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジ
ピン酸、リンゴ酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギ
ン酸、グルコン酸およびグルクロン酸からなる群より選
ばれた１種または２種以上である特許請求の範囲第１項
記載の経鼻投与用粉末組成物。 - （４）増量剤が、糖類、多糖類、デキストリン類、セル
ロース類、合成または半合成高分子類、アミノ酸類、ポ
リアミノ酸類、タンパク類、リン脂質類からなる群より
選ばれた１種または２種以上である特許請求の範囲第１
項記載の経鼻投与用粉末組成物。 - （５）生理活性ペプチド類がカルシトニン類、水溶性有
機酸がＤ−グルクロン酸またはコハク酸であって、必要
に応じて増量剤を添加してなる特許請求の範囲第１項記
載の経鼻投与用粉末組成物。 - （６）増量剤がマンニトールまたは／およびデキストラ
ンである特許請求の範囲第５項記載の経鼻投与用粉末組
成物。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63144704A JPH02111A (ja) | 1987-08-03 | 1988-06-14 | 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤 |
| US07/221,302 US5059587A (en) | 1987-08-03 | 1988-07-19 | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| EP88401904A EP0302772B1 (en) | 1987-08-03 | 1988-07-22 | Calcitonin composition for nasal administration |
| DE8888401904T DE3875025T2 (de) | 1987-08-03 | 1988-07-22 | Calcitonin enthaltende zusammensetzung fuer die nasale verabreichung. |
| KR1019880009634A KR890003400A (ko) | 1987-08-03 | 1988-07-29 | 경비(經鼻)투여용 생리 활성 펩티드 분말 조성물(제제) |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19265887 | 1987-08-03 | ||
| JP62-192658 | 1987-08-03 | ||
| JP62-296059 | 1987-11-26 | ||
| JP63144704A JPH02111A (ja) | 1987-08-03 | 1988-06-14 | 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02111A true JPH02111A (ja) | 1990-01-05 |
Family
ID=26476039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63144704A Pending JPH02111A (ja) | 1987-08-03 | 1988-06-14 | 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02111A (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0352821A (ja) * | 1989-07-21 | 1991-03-07 | Teijin Ltd | 安定化された粉末状カルシトニン類医薬組成物 |
| WO1994025017A1 (fr) * | 1993-04-27 | 1994-11-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | PREPARATION PERNASALE A BASE DE threo-3-(3,4-DIHYDROXYPHENYL)SERINE |
| EP0679088A4 (en) * | 1992-09-29 | 1996-02-28 | Inhale Therapeutic Syst | PULMONAL DELIVERY OF ACTIVE FRAGMENT OF PARATHORMON. |
| US5515015A (en) * | 1992-06-18 | 1996-05-07 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Transceiver duplex filter utilizing saw filter |
| JP2007536195A (ja) * | 2003-06-24 | 2007-12-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 環状ソマトスタチンアナログ含有医薬組成物 |
| KR100794881B1 (ko) * | 2005-02-03 | 2008-01-14 | 전진태 | 돼지 등지방 및 도체지방 선발에 활용 가능한 PIK3C3 유전자 유래 DNA marker의 개발 |
| JP2008019245A (ja) * | 2006-06-15 | 2008-01-31 | Japan Science & Technology Agency | ヒューマニン誘導体又は該誘導体と神経向性ペプチドとの融合ペプチドを有効成分として含有する、アルツハイマー病予防・治療用の経鼻投与剤 |
| KR100816018B1 (ko) * | 2007-01-19 | 2008-03-21 | 한국과학기술원 | Ｆｏｃｕｓｓ 알고리듬을 이용한 고해상도 영상 복원 방법 |
| WO2008038644A1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Asahi Kasei Pharma Corporation | AGENT de prÉvention de l'apparition d'une dystrophie sympatHique rÉflexe aprÈs une attaque |
| WO2011062073A1 (ja) | 2009-11-18 | 2011-05-26 | 旭化成ファーマ株式会社 | ヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤 |
| WO2012169435A1 (ja) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | 旭化成ファーマ株式会社 | 高純度ｐｔｈ含有凍結乾燥製剤およびその製造方法 |
| JP2021070699A (ja) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | 信越化学工業株式会社 | カプセル充填用組成物及びこれを用いたカプセル製剤の製造方法並びにカプセル製剤。 |
-
1988
- 1988-06-14 JP JP63144704A patent/JPH02111A/ja active Pending
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0352821A (ja) * | 1989-07-21 | 1991-03-07 | Teijin Ltd | 安定化された粉末状カルシトニン類医薬組成物 |
| US5515015A (en) * | 1992-06-18 | 1996-05-07 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Transceiver duplex filter utilizing saw filter |
| EP0679088A4 (en) * | 1992-09-29 | 1996-02-28 | Inhale Therapeutic Syst | PULMONAL DELIVERY OF ACTIVE FRAGMENT OF PARATHORMON. |
| US5607915A (en) * | 1992-09-29 | 1997-03-04 | Inhale Therapeutic Systems | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
| WO1994025017A1 (fr) * | 1993-04-27 | 1994-11-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | PREPARATION PERNASALE A BASE DE threo-3-(3,4-DIHYDROXYPHENYL)SERINE |
| JP2007536195A (ja) * | 2003-06-24 | 2007-12-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 環状ソマトスタチンアナログ含有医薬組成物 |
| KR100794881B1 (ko) * | 2005-02-03 | 2008-01-14 | 전진태 | 돼지 등지방 및 도체지방 선발에 활용 가능한 PIK3C3 유전자 유래 DNA marker의 개발 |
| JP2008019245A (ja) * | 2006-06-15 | 2008-01-31 | Japan Science & Technology Agency | ヒューマニン誘導体又は該誘導体と神経向性ペプチドとの融合ペプチドを有効成分として含有する、アルツハイマー病予防・治療用の経鼻投与剤 |
| WO2008038644A1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Asahi Kasei Pharma Corporation | AGENT de prÉvention de l'apparition d'une dystrophie sympatHique rÉflexe aprÈs une attaque |
| KR100816018B1 (ko) * | 2007-01-19 | 2008-03-21 | 한국과학기술원 | Ｆｏｃｕｓｓ 알고리듬을 이용한 고해상도 영상 복원 방법 |
| WO2011062073A1 (ja) | 2009-11-18 | 2011-05-26 | 旭化成ファーマ株式会社 | ヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤 |
| WO2012169435A1 (ja) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | 旭化成ファーマ株式会社 | 高純度ｐｔｈ含有凍結乾燥製剤およびその製造方法 |
| EP3020409A1 (en) | 2011-06-07 | 2016-05-18 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Freeze-dried preparation containing high-purity pth and method for producing same |
| EP3170493A1 (en) | 2011-06-07 | 2017-05-24 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Freeze-dried preparation containing high-purity pth and method for producing same |
| US10011643B2 (en) | 2011-06-07 | 2018-07-03 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Freeze-dried preparation containing high-purity PTH and method for producing same |
| US10683335B2 (en) | 2011-06-07 | 2020-06-16 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Freeze-dried preparation containing high-purity PTH and method for producing same |
| JP2021070699A (ja) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | 信越化学工業株式会社 | カプセル充填用組成物及びこれを用いたカプセル製剤の製造方法並びにカプセル製剤。 |
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