JPS6329645A - 注射剤用容器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は２種又はそれ以上の試薬品を配合した注射剤中
の成分を安定化するために、又は、単味製剤であっても
、その薬物と溶解液を、同一容器内で異なった系に分離
することで、その安定性を大巾に改善するための注射剤
用容器に関する。

〈従来の技術〉 従来、注射剤は、通常、直ちに投与し得る為に溶液とし
てアンプル等に充填されている場合が多いが、薬物によ
っては、溶液としたために、その安定性が著しく低下す
るものがある。

近年、薬学の発展に伴ない、薬物の分子構造が高度に複
雑化しつつある。この傾向は一方で、薬物の安定性の面
において不充分なレベルになりがちである。かかる薬物
を製剤として安定に保存し、実用に供するためには、剤
型上の工夫と共に、製剤用の容器の面からの検討も重要
である。

従来、かかる点を解決する手段として、例えば薬物を粉
末状とて存在せしめることにより、安定性を維持し、用
時、別容器からの溶解液を用いて注射液とする方法が多
く用いられている。この方法は薬物の劣化を防止する上
で有効な方法といえるが、別容器からの溶解液を移行す
る際に汚染が起りやすく、また操作が煩雑であり、緊急
時に用いるに適さない等の問題があった。更に、配合剤
であって、配合することにより、構成薬物の１つ又は複
数の成分の安定性を著しく低下させる場合がある。この
場合も、粉末として保存し、用時溶解するなど、上記と
同様の問題があった。

〈発明が解決しようとする問題点〉 この問題を解決せんとして瓶の首部に内装容器をとりつ
け、その中に注射用溶剤を充填しておく方法が提案され
ている（特開昭４９−２７３８７号明細書）この方法は
前に述べた問題を解決する手段として有力である。しか
し、該方法、特に該明細書記載の第１図の容器について
、投与を実際に行わんとした時、内装容器の形状に決定
的な欠点が存在する事が判明した。即ち、注射用溶剤と
粉末薬物とが合一されてできた注射液を、瓶内に挿入し
た注射針を経由して取出すに当たり、液の一部が無視し
得ない程度に瓶内に残存してしまうのである。

投与量を厳密に管理する事を必須とする注射剤容器にお
いて、大間の残液を生ずるのは致命的な欠点である。

本発明者はかかる欠点を改良すべく種々検討の結果、瓶
との関連において内装容器に特定の形状。

内装した時の底部の特定の位置関係を付与することによ
り、実用性を顕著に改良でき、残液を生じなくすること
ができることを突きとめ、本発明を完成した。

く問題点を解決するための手段〉 即ち、本発明は、注射剤用層の首部に内装容器を装着し
た注射剤用容器において、内装容器の底面の少なくとも
一部が内方向に凸で、且つ内装容器を注射剤用層に装着
した時、内装容器の底面が注射剤用層の首部の範囲内に
あるように装着せしめた注射剤用容器である。

本発明にかいては、先ずバイアル瓶等の注射剤用層（第
１図の１及び第２図の１参照）に第１の注射用成分（第
１図の２及び第２図の２参照）を入れる。一方、瓶の口
部にプラスチック等より製した内装容器（第１図の３及
び第２図の３参照）をとりつける。この容器中には予め
注射用成分（第１図の４及び第２図の４参照）を入れて
おいてもよいし、とりつけた侵、該成分を入れても良い
。この容器の蓋は、上記注射剤用層の蓋を共用しても良
いし、独自の蓋を用い、そのまま、もしくはそれを取り
除いたのち、上記注射剤用層の蓋をする方法をとっても
良い。

この内装容器及び／又は外の注射剤用層に入れる注射用
成分は充填後、凍結乾燥をするか或いは粉末状の如き固
形のものを充填したものであってもよいし、それらを水
の如き溶媒に溶解した液状のものであってもよい。又、
単に水の如き溶解用液そのものであっても良い。薬物は
一成分であっても良いし、二成分以上であっても良い。

更に該内装容器及び注射用瓶のどちらか片方もしくは両
方に成分の種類によって撮り分けて充填しても良いし、
種類の一部を分割しても良い。要するに、成分の安定性
を損わない配慮を為しつつ、異った系に分割保存するこ
とが、本発明の目的を達する上に重要なのである。内装
容器もしくは注射用瓶の少なくとも一方が双方の内容物
全体を一体化し得るような液体であることは瓶外からの
液体移入を要さず、好ましい態様である。

瓶の口部にとりつける内装容器は、注射針で貫通し得る
材質であるべきである。また外部からの異物等の検査に
耐えられるよう透明にする等の配慮を要する他、安全性
をも備えたものであるべきである。

かかる特性を備える材質としては、プラスチック類、特
にその安全性の面からは、ポリエチレン。

ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ−４−メチル−
ペンテン−１等が例として挙げられる。

これら容器は必要に応じ、褐色等に着色し、中に入れる
薬物の安定性を保つよう配慮を加えるものも本発明の一
態様である。

この内装容器の形状は瓶の口部にとりつけられるもので
あり、実用に供するにあたって、注射針を貫通し易く、
かつ注射液を注射筒に移す際、取り易く、注射剤用瓶内
の残液量を少なくするよう、その形状、厚み等を設定す
るべきである。即ち、バイアル瓶等の内容液を注射筒へ
取り出す場合、一般的に瓶を転倒させて行う。これは内
容液を取り出すと、瓶内は徐々に減圧になり、全但取り
出すことが困難となる。

よって、転倒することで注（ト）筒内の空気とバイアル
瓶内の薬液とを置換して、容易に残液量を少なく取り出
すためである。

この点を考慮して、本発明に用いる内装容器は内方向へ
凸となる形状（第１図の５及び第２図の５参照）に設定
する。

そうすることにより、瓶を転倒した場合、その部分に液
が集まるため、正確に容易に取り出すことが可能となる
。又、近年臨床施設等ではディスポーザブルの注射針を
使用することが多く、針の長さが限定されている。よっ
て容器の内容積が大きくなる場合には、容器の縦方向の
寸法も長くなり、針がとどかないケースがあり得る。か
かる場合でも、底面の一部を内方向へ凸にして、その部
分を適当な厚さに設定することで、短い針も適用し得る
。更に必要に応じ、該内装容器を装着する際、生ずる瓶
内の余計な内圧を排除し、スムースに装着できるよう、
該内装容器を実質的に可逆である範囲で一部変形しつつ
挿入したり、該内装容器に内圧を除去し得る溝、穴等を
、該内装容器内の薬物、溶解液等の充填物が出ない範囲
で設けるのは好ましいことである。

又、該内装容器の底面は、注射用瓶の首部の範囲内にお
くことが内容物を残さない上で重要である。底面が首部
の範囲を超えて、瓶内胴部に突き出すと残部が生じやす
くなり、好ましくない。ここでいう「範囲」とは、首部
の開口端から胴部への付は根付近を意味するものである
。

バイアル瓶又は着色バイアル瓶をそのまま用いても良い
し、特に本発明の効果を充分発揮しやすいように形状を
設定してもよい。

本発明の使用に適した薬物の例を挙げると、緊急性を要
する鎮痛解熱剤、副腎ホルモン剤９強心剤等、及び／又
は配合することによって安定性の低下するビタミンＢ群
を含む混合ビタミン剤及び／又は総合ビタミン剤等の他
、溶液とすることで安定性の低下する化学療法剤等、多
数の薬剤に適応し得る。

さらに具体的にその例を示すと、 アスピリンＤＬ−リジン、コハク酸ヒドロコルチゾン、
メタスルホ安息香酸デキサメタシンナトリウム、硫酸デ
キサメタシンナトリウム、リン酸デキサメタシンナトリ
ウム９．コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、塩
酸ドブタミン、ブクラヂシンナトリウム、コカルボキシ
ラーゼ、塩酸シコチアミンコバマミド、フルスルチアミ
ン−リン酸ごりドキサール酢酸ヒドロキゾコバラシン又
はチアミンモノホスフェクトジスルフィドー塩酸ピリド
キシン−シアノコベラシンの混合ビタミン剤、塩酸チア
ミン−リン酸リボフラビンナトリウム−塩酸ピリドキシ
ン−アスコルビン酸−エルゴカルシフェロールー酢酸ト
コフエロールーニコキン酸アミド−Ｄパントテニールア
ルコール等を含む総合ビタミン剤、コリスチンメタンス
ルホン酸ナトリウム、アンピシリン、塩酸セフォチアム
。

ホスホマイシンナトリウム、ラクトビオン酸エリスロマ
イシン、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、ｉ
酸ストレプトマイシン等が挙げられるが、本発明は上記
の例示のみに限定されるものではない。

本発明にあっては、バイアル瓶等の注射剤用瓶に第１の
注射用成分を入れる。次いで瓶の口部よリプラスチック
等より製した内装容器を下ろす。

その中には前述の如く第２の注射用成分を存在せしめる
。移行、打栓１巻締めを行い注射剤を得る。

使用に際しては、注射針でゴム栓（蓋）を貫通し、更に
瓶の口部より下ろした容器の底を貫通して、順次注射筒
内で一体化するが、又は瓶内で一体化した後に注射筒に
取る。

本発明によれば、従来医薬品として不充分であった薬物
の安定性を大巾に改善し得る他、少なくとも一方が液体
の場合別容器よりの溶解液を必須としないため、微生物
や不溶性微粒子等による汚染の機会を減少させた上極め
て簡便に使用し得るものである。

〈実施例〉 次に実施例を挙げ本発明を更に具体的に説明するが、本
発明は実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ 酢酸ヒドロキソコバラミンの水溶液中に於ける安定性は
、ある種の化合物、特にビタミンＢ＋。

ビタミンＳｓ、更にそれ等の誘導体の共存（配合）によ
って著しく低下することが知られている。

そこで以下の実験を行った。第１表に示した如き処方の
注射剤用液を調整した。

約１父の水に１Ｎ塩酸２００ｄを加え、チアジンジスル
フィドを溶解した後、水５Ｎ、塩酸ピリドキシン、ブド
ウ糖を順次加え溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウムでｌ）
Ｈ約３に補正して、水を加えて全１１９４２とし第１液
とする。次に別の容器に水５００ｄをとり、酢酸ヒドロ
キソコバラミンとブドウ糖を順次加えて溶解した後、水
を加えて全ｆｆ１１ｆｌとし、第２液とする。

第１図のバイアル瓶に第１液９ｄを入れ、次にポリエチ
レン製容器を口部に装着し、第２液を１ｄを入れ、打栓
０巻締めを行う。一方、同様のバイアル瓶にポリエチレ
ン容器を装着せず、第１液９Ｉｄと第２液１−入れ、打
栓１巻締めを行う。

以降常法により滅菌して２種の注射剤を得る。これ等を
３２℃の恒温槽に放置した後、酢酸ヒドロキソコバラミ
ンの含量を高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）に
より測定した。結果は第２表に示した。尚、上記した本
発明の注射剤用容器の場合には、極めて効率よく、残液
が生じることなく注射用液を調整することができた。

本発明の容器を用いたサンプルＡはすぐれた安定性を示
す。

第２表 スタート時点の含量を１００％としたときの残存率）Ｈ
ＰＬＣ測定条件 検出器：紫外分校光度計（測定波長３５１ｎｍ）カラム
充填剤：オクタデシルシリル化した１０μｍのシリカゲ
ル カラム温度：３５°付近の一定温度 移動相：　　０，０２５Ｍリン酸２水素ナトリウム溶液
・メタノール混合液（１７：３）に１−ヘキサンスルホ
ン酸ナトリウムを ０．００２Ｍ溶解し、リン酸でｐＨ３に調整する。

実施例２ メシル酸ガベキサートは水に溶解すると極めて不安定で
ある。よって以下の実験を行った。

メシル酸ガベキサートの２５９及びマルトース２５９を
水に溶かし全量を５００−とする。この液を０．２μｍ
メンブランフィルタ−で濾過して第２図のバイアル瓶に
各５ｄずつ充填し、一部を常法により凍結乾燥する。

凍結乾燥後、一部は打栓９巻締めし、一部は口部にポリ
エチレン製容器を装着してパラベン類を含有する蒸溜水
５１ｄを入れ、打栓９巻締めを行う。

これらを３２℃恒温槽中に放置した後、ＨＰＬＣ法でメ
シル酸ガベキサートの含量を測定した。結果が生じるこ
となく注射用液を調整することができた。

第３表 （スタート時の含量を１００％とした時の残存率）本発
明の容器を用いたサンプルＥは凍結乾燥品に比し、実質
的に同等の安定性を示す。

ＨＰＬＣ測定条件 検出器二紫外吸光光度計（測定波長：　　２ｓｓｎｍ）
ガラム充填剤：オクタデシルシリル化した３〜５μｍの
シリカゲル カラム温度：２５°付近の一定温度 移動相：メタノール・水・ラウリル硫酸ナトリウム溶液
率・１−ヘプタンスルーホン酸ナトリウム溶液本本・氷
酢酸混液 （５４０：　　２２０：４：２：１） 内部標準物質：パラオキシ安息香酸ブチル＊ラウリル硫
酸ナトリウム１ｇをとり水・メタノール等容ｆｆ１ｌ液
２０ａｅに溶かす。

＊ネ１−へブタンスルホン酸ナトリウム１ｇをとり水・
メタノール等容量混液２０ＩＩｄｌに溶かす。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は本発明の注射剤用容器を例示したも
のである。 第１図及び第２図の１は注射剤用瓶、第１図及び第２図
の２は第１の注射用成分、第１図及び第２図の３は内装
容器、第１図及び第２図の４は第２の注射用成分、第１
図及び第２図の５は内装容器の凸部を示す。 手続補正口 昭和６１年　８月？日 と待古午庁長゛自殿 ２、発明の名称 注射剤用容器 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 東京都中央区日本橋本町２−９ ４、代理人 東京都千代田区内幸町２丁目１番１号 図面 （１）明細書の特許請求の範囲を別紙の通り補正する。 （２）明細書１頁上から１２行目に「試薬品」とあるを
「医薬品」と補正する。 （３）同４頁上から９行目に「本発明にかいては」とあ
るを「本発明においては」と補正する。 （４）同８頁上から３行目に「残部」とあるを「残液」
と補正する。 （５）同８頁上から５行目と６行目の間に以下の文章を
挿入する。 「また、第２図に示されるように、注射用層の首部は、
その胴部への付は根の部分で、開口部よりわずかに細く
なっている形状であるのが好ましい。これにより、内装
容器が落ちにくいという効果が得られる。」 （６）同８頁上から６行目に「バイアル瓶又は」とある
を「バイアル瓶は、必要に応じて」と補正する。 （７）同９頁上から２行目に「ラブシンナトリウム」と
あるを「ラブシンナトリウム」と補正する。 （８）同９頁上から３行目に「シコチアミンコバマミド
」とあるを［シコチアミン、コバマミド］と補正する。 （９）同９頁上から４行目に「ピリドキサール酢酸」と
あるを「ピリドキサール−酢酸」と補正する。 （１０）同９頁上から４行目に「ヒドロキソコバラミン
」と必るを「ヒドロキソコバラミン」と補正する。 （１１）同９頁上から５行目に「モノホスフェイト」と
あるを「モノホスフェイト」と補正する。 （１２）同９頁上から６行目に「シアノコペラジン」と
あるを「ジアノコバラミン」と補正する。 （１３）同９頁上から９行目に「フエロール一二コキ」
とあるを「フエロール一二コチ」と補正する。 （１４）同１０頁上から２行目に「移行」とあるを「以
降」と補正する。 （１５）同１０頁上から９行目に「場合別容器」とある
を「場合、別容器」と補正する。 （１６）同１０頁上から９行目に「必須」とあるを「必
要」と補正する。 （１７）同１０頁上から１１行目に「させた上極めて」
とあるを「させた上、極めて」と補正する。 （１８）同１１頁下から５行目に「チアジン」とあるを
「チアミン」と補正する。 （１９）同１３頁第２表の下、上から１行目に１スタ一
ト時点」とあるを「（スタート時点」と補正する。 （２０）同１３頁第２表の下、上から３行目に「紫外分
校」とあるを「紫外分光」と補正する。 （２１）同１４頁上から１行目に「マルトース２５」と
あるを［マンニット５０Ｊと補正する。 （２２）同１５頁上から４行目に「紫外吸光」とあるを
「紫外分光」と補正する。 （２３）同１５頁上から５行目に「カラム充填剤」とあ
るを「カラム充填剤」と補正する。 （２４）第２図を別紙のものと差し換える。 以上 （別紙） 特許請求の範囲 注射剤用瓶の首部に内装容器を装着した注射剤用容器に
おいて、内装容器の底面の少なくとも一部が内方向に凸
で、且つ内装容器を注射剤用瓶に装着した時、内装容器
の底面が注射剤用瓶の首部の範囲艮あるように装＠ｕし
めた注射剤用容器。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 注射剤用瓶の首部に内装容器を装着した注射剤用容器に
   おいて、内装容器の底面の少なくとも一部が内方向に凸
   で、且つ内装容器を注射剤用瓶に装着した時、内装容器
   の底面が注射剤用瓶の首部の範囲であるように装着せし
   めた注射剤用容器。