JPS632973A - ２−アゼチジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、−数式 ［式中、Ｗは保護きれたアミノ基、Ｙは−８−Ａｇ、ま
たは−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒ５はメルカプト保護基を意味す
る） を意味するか、またはＷとＹとが結合して式（式中、Ｒ
８はアシルアミノ基から−ＣＯＮＨ−基を除いた残基を
意味する） で示きれる基、Ｚは式 （式中　Ｒ３はカルボキシ基、または保護されたカルボ
キシ基、ｚｌはアジド基、ヒドロキシ基、アミン基、ホ
ルムアミド基、イソシアノ基、またはハロゲンを意味す
る） で示きれる基を意味し、ＷとＹとが結合して式（式中、
Ｒａは前と同し意味） で示される基を意味する場合には、２は式（式中、Ｒ３
は前と同じ意味） で示される基を意味するものとする］ で示諮れる化合物およびその塩類に関するものである。

この発明の目的化合物（Ｉｆ）は、例えば、公知化合物
（ＩＩ−ａ）または（Ｉ−ｂ）から出発して下記反応式
で示される方法またはその類似方法により製造きれる。

（Ａ）製法Ａ ↓ またはその塩類　　　　またはその塩類■メルカプト またはその塩類　　　　またはその塩類（式中、Ｒ、Ｒ
およびＲ５は前と同じ意味であり、Ｒ１は保護きれたア
ミノ基　Ｚａはハロゲンを意味する） ＣＢ＞製法Ｂ ■メルカプト またはその塩類　　　　　またはその塩類またはその塩
類　　　　またはその塩類またはその塩類　　　　　ま
たはその塩類（式中、Ｒｂ、Ｒ，Ｒおよびｚ８は前と同
じ意味） （Ｃ）製法Ｃ またはその塩類　　　　　またはその塩類またはその塩
類　　　またはその塩類 （式中、ＲＬ、Ｒ３およびＲ５は前と同じ意味）上記製
法ＡおよびＢにおいて、出発原料（π−８）および（Ｉ
Ｉ−ｂ）は公知であり、その代表的化合物は下記文献に
記載きれている。

ジル−ナル・才ブ・ザ・ケミ カル・ソサイアティ、ケミ力 ル拳コミユニケイジョン、 １９７８年、第２３９頁 この発明の目的化合物（］ＩＩは、例えば−数式［式中
、Ｒ１は前と同し意味、Ａは式 （式中、Ｒは前と同し意味、Ｒ４は水素、ヒドロキシ基
、またはアシル基を意味する）で示される基を意味する
コ で示される、病原微生物、特に真菌に対して優れた抗菌
活性を示す新規なセファロスポリン類縁化合物（Ｉ）ま
たはその塩類を合成するための原料として有用である。

このセファロスポリン類縁化合物（Ｉ）は次の方法で製
造することができる。

（１）方法１ またはその塩類　　　　　またはその塩類（２）方法２ （１−１）　　　　　　　　　　　　（Ｉ−２）または
その塩類　　　　　またはその塩類（３）方法３ （Ｉ−２）　　　　　　　　　　（Ｉ−３）またはその
塩類　　　　またはその塩類（４）方法４ （１−２）　　　　　　　　　（Ｉ−４）またはその塩
類　　　またはその塩類 く５）　方法く５） Ｊ・たはその塩類　　　　　またはその塩類（６）方法
（６） 「戊申、Ｒ式、Ｒ３およびＲ５は前と同じ意味であり、 Ｒ４はアシル基、 Ｒゎはモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（偏級）ア
ルカンスルホニル基、 Ａ１は式 （式中、Ｒ３は保護されたカルボキシ基を意味し、Ｒ４
は前と同じ意味） で示きれる基、 Ａ２は式 （式中、Ｒ４は前と同じ意味） で示される基をそれぞれ意味するコ この発明の目的化合物（Ｉ［）および化合物（Ｉ＞にお
いて、分子中に１個以上の不斉炭素原子を含むことによ
り、１種またはそれ以上の立体異性体の組が存在するこ
とがあるが、これらの異性体は何れも５−の発明に包含
されるものとする。

（ヒ合物（Ｉ）において、骨格となる化学構造は１、−
の明細書を通して、下記の構造式と命名法にＪ、−１て
表わされる。

１ヒ合物（Ｉ−４）ないしくｌ−８）および化合物（Ｉ
）を含めて、目的化合物（Ｉ［）の適当な塩類としては
、医薬−ｈ　ｉｙｒ容される塩類、特に慣用される非毒
性塩が含まれ、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩のような金属塩、アンモニラ１３塩等の無機塩
基との塩類、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩
、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩
、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メ
チルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミン）メタ
ン塩等の有機アミン塩のような有機塩基との塩類、ぎ酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機カルボン酸またはスルホン酸何加塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、および
アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の
塩基性または酸性アミノ酸との塩類が含まれる。

この明細書中の上記および下記の説明において、種々の
定義およびそれに含まれる適当な例について説明すると
、次の通りである。

「低級、の語は、特にことわらない限り、炭素数１ない
し６個の基を包含するものとし、′高級、の語は、特に
ことわらない限り炭素数７ないし１８個の基を包含する
ものとする。

保護されたアミノ基における適当なアミノ保護基として
は、後述のアシル基が含まれ、そのうち、フェニル（低
級）アルカノイル基およびフェノキシ（低級）アルカノ
イル基が好ましい。

適当なアシル基、並びにアシルアミノ基におけるアシル
部分としては、セファロスポリン化合物およびペニシリ
ン化合物において、７位または６位のアミン基に結合す
るアシル基として慣用されるものが含まれ、また適当な
アシル基には、脂肪族アシル基、芳香環を含むアシル基
（以下、芳香族アシル基という）、および複素環を含む
アシル基（以下、複素環式アシル基という）が含まれる
。

上記アシルの適当な例としては、ホルミル、アセチル、
→ノ“クシニル、＾、キサノイル、ヘプタノイル、ステ
アロイル等の低級または高級アルカノイノし基、メトキ
シカルボニル ル、第３級ブトキシカルボニル、第３級ペンチルオキシ
カルボニル、ヘプチルオキシカルボニル等の低級または
高級アルコキシカルボニル基、メタンスルホニル、エタ
ンスルボニル等の低級また番Ｊ高級アルカンスルホニル
基のような脂肪族アシル基、ヘンジイル、トルオイル、
ナフトイル等のアロイル基、フェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル等のフェニル（低級）アルカノイル等の
アル（低級）アルカノイル基、フェノキシカルボニル、
ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニ
ル ンプロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカノイル等
のアリールオキシ（低級）アルカノイル基、フェニルグ
リオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等のアリー
ルグリオキシロイル基、ベンゼンスルホニル、ｐ−トル
エンスルボニル等のアレーンスルホニル基のような芳香
族アシル基、テノイル、フロイル、ニコチノイル等の複
素環カルボニル基、チエニルアセチル、チアゾリルアセ
プル、デトラゾリルアセチル等の複素環（低級）アルカ
ノイル基、チアゾリルグリオキシロイルチ：ｒ：　、−
ルグリオキシロイル等の複素環グリオキシ１’ｌイル基
のような複素環式アシル基が含まれ、上記複素環カルボ
ニル基、複素環（低級）アルカノイル基、および複素環
グリオキシロイル基における複素環部分としては、例え
ば酸素、硫黄、窒素等の複素原子を少なくとも１個有す
る飽和またはイく飽和、生卵または多環複素環式基が含
まれる。

そのうち、特に好ましい複素環式基としては、例えばピ
ロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ
ジルおよび七〇Ｎーオキサイド、ジヒドし１ピリジル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、例えば４Ｈ
−　１．２．４−　トリアゾリル、Ｉ　Ｈ−　１．２．
３−）リアゾリル、２Ｈ−１。

２、３−トリアゾリルのようなトリアゾリル、例えばＩ
Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルのようなテトラ
ゾリル等の１ないし４個の窒素原子を含む不飽和３ない
し８員（好ましくは５または６員）！１１環複禦環式基
、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペ
ラジニル等の１ないし４個の窒素原子を含む飽和３ない
し８員（好ましくは５または６員）単環複素環式基、イ
ンドリル、イソインドリノ呟　イントリジニル、ベンズ
イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリノ
呟ヘンシトリアゾリル等の１ないし４個の窒素原子を含
む不飽和縮合複素環式基、オキサシリル、イソオキサシ
リル、例えば１，２．４−オキサジアゾリル、１．３．
４−オキサジアゾリル、１。

２、５−オキサジアゾリルのようなオキサジアゾリル等
の１ないし２個の酸素原子と１ないし３個の窒素原子と
を含む不飽和３ないし８員（好ましくは５または６員）
単環複素環式基、モルホリニル、シトノニル等の１ない
し２個の酸素原子と１ないし３個の窒素原子とを含む飽
和３ないし８員（好ましくは５または６員）単環複素環
式基、ベンズオキサシリル、ベンズオキサジアゾリル等
の１ないし２個の酸素原子と１ないし３個の窒素原子と
を含む不飽和縮合複素環式基、チアゾリル、インチアゾ
リル、例えば１．２．３−チアシアゾリル、１．２．４
−チアジアゾリル、１．３．４−チアジアゾリル、１．
２．５−チアジアゾリルのようなチアジアゾリル、ジヒ
ドロチアジニル等の１ないし２個の硫黄原子と１ないし
３個の窒素原子とを含む不飽和３ないし８員（好ましく
は５または６員）単環複素環式基、チアゾリジニル等の
１ないし２個の硫黄原子と１ないし３個の窒素原子とを
含む飽和３ないし８員（好ましくは５または６員）ｔａ
環複紫環式基、チエニル、ジヒドロチアニル等の１ない
し２個の硫黄原子を含む不飽和３ないし８員（好ましく
は５または６員）単環複素環式基、ベンゾチアゾリル、
ベンゾチアジアゾリル等の１ないし２個の硫黄原子と１
ないし３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基、
フリル等の酸素原子を含む不飽和３ないし８員（好まし
くは５ないし６員）単環複素環式基、ジヒドロオキサチ
イニル等の酸素原子と１ないし２個の硫黄原子とを含む
不飽和３ないし８員（好ましくは５ないし６員）単環複
素環式基、ベンゾチエニル、ヘンゾジチイニル等の１な
いし２個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環式基、ベン
ゾオキサデイニル等の酸素原子と１ないし２個の硫黄原
子とを含む不飽和縮合複素環式基等が含まれる。

上に述べたアシル部分は、所望により、工ないし１０個
の同一または異なる適当な置換基を有していてもよい。

置換基としては、例えばメチル、エチル等の低級アルキ
ル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級アルコ
キシ基、メチルチオ、エチルチオ等の低級アルキルチオ
基、メチルアミノ等の低級アルキルアミノ基、シクロペ
ンチル、シクロへキシル等のシクロ（低級）アルキル基
、シクロへキセニノ呟　シクロへキサジェニル等のシク
ロ（低級）アルケニル基、ヒドロキシ基、クロロ、ブロ
モ等のハロゲン、アミン基、保護されたアミノ基、シア
ノ基、ニトロ基、カルボキシ基、後述の保護きれたカル
ボキシ基、スルホ基、スルファモイル基、イミノ基、オ
キソ基、アミノメチル、アミノエチル等のアミノ（低級
）アルキル基、式 ％式％ ［式中、Ｒ８は水素、前述の低級アルキル基、ビ、−ル
、アリル、２−ブテニル等の低級アルケニル基、上チー
、ル、２−プロピニル等の低級アルキニルＪＡ：　、ヘ
ン〉ル、フェネチル等のフェニル（低級）アルキルのよ
うなアル（低級）アルキル基、メチルチオエチル、メチ
ルチオエチル等の低級アルギルチオ（低級）アルキル基
、カルボキシメチル、カルボキシエチル等のカルボキシ
（低級）アルキル基、または後述の保護されたカルボキ
シで置換されたメチル、エチル等の低級アルキル基を意
味する］ で示される基が含まれる。

ＲおよびＲ４の好ましいアシル基としては、ポルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ヘキサノイル等の低級アルカノ
イル基、およびクロロメタンスルホニル、ジクロロメタ
ンスルホニル、トリフルオ【コメタンスルホニル、トリ
フルオロエタンスルホニル、トリクロロエタンスルホニ
ル等のＥノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）ア
ルカンスルホニル基が含まれる。

適当なモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）ア
ルカンスルボニル基としては、前述のものが含まれる。

適当なメルカプト保護基としては、前述のアシル基、お
よびヘンシル、ベンズヒドリル、トリチル、４−ニトロ
ベンジル等の所望によりニトロで置換されていてもよい
モノ（もしくはジもしくはトリ）フェニル（低級）アル
キルのようなアル（低級）アルキル基等が含まれ、その
うちアシル基としては、低級アルカノイル、低級アルコ
キシカルボニル、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ
（低級）アルコキシカルボニルが好ましく、トリハロ（
低級）アルコキシカルボニルがさらに好ましく、２，２
．２−トリクロロエトキシカルボニルが最も好ましい。

保護されたカルボキシ基における適当なカルボキシ保護
基としては、セファロスポリン化合物およびペニシリン
化合物において、４位または３位のカルボキシ基の保護
基として慣用されるものが含まれる。

Ｆ記エステルの適当な例としては、メチルエステル、エ
チルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３級ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、第３級ペンチルエステ
ル、ヘキシルニス７−ル等の低級アルキルエステル、１
−シクロプロピルコーグ″ルエステル等の低級シクロア
ルキル（低級）アルキルエステル、ビニルエステル、ア
リルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエ
ステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステ
ル、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル
、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチル
エステル、１−エトキシエチルエステル等の低級アルコ
キシアルキルニスデル、メチルチオメチルエステル、エ
チルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル、
イソプロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチオ
アルキルエステル、２−ヨードエチルエステル、２，２
．２−ｔ・ジクロロエチルエステル等のモノ（もしくは
ジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、アセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘ
キザノイルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチ
ルエステル、２−プロとオニルオキシエチルエステル等
の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、
メシルメチルエステル、２−メシルエチルエステル等の
低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル、ベ
ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチ
ルエステル、ジフェニルメチルエステル、ビス（メトキ
シフェニル）メチルエステＪＬ−、３．４−ジメトキシ
ベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−シ第３級
ブチルベンジルエステル等の所望によりニトロ、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ等の１個またはそれ以上の適当な
置換基を有していてもよいアル（（ｆｆｉｉ）アルキル
エステル（例えばフェニル（低級）アルキルエステル）
、フェニルエステル、トリルエステル、第３級ブチルフ
ェニルニスアル、キシリルエステル、メシチルエステル
、クメ　、ル上ステル、４−クロロフェニルエステル、
４−メトキシフェニルエステル等の所望により１個また
はそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール
エステル（例えば所望によりハロゲン、低級アルコキシ
等で置換きれていてもよいアルキル置換または非置換フ
ェニルエステル）、トリ（低級）アルキルシリルエステ
ル等が含まれる。

カルボキシ保護基の好ましい例としては、低級アルフコ
キシ（低級）アリールエステノ呟所望によ））　＝　ｌ
−ｒ−ｒで置換されていてもよいフェニル（低級）アル
キルエステル、および低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルエステルが含まれる。

セファロスポリン類縁化合物（１）の製造法を詳しく説
明すると次の通りである。

（１）方法１ 化合物（Ｉ−１）またはその塩類は、化合物（■）′ま
たはその塩類を閉環反応に付すことにより製造される。

との閉環反応は、化合物（■）′のメルカプ）・保護基
を除去することにより行なわれる。

この反応によると、化合物（■）′のメルカプト保護基
が一度除かれ、生成する遊離メルカプト基を有する化合
物が直ちに閉環して化合物（Ｉ−１）を生成する。

この除去反応の適当な方法としては、還元、加水分解、
銀塩を用いる方法等が含まれる。上記の方法で用いる適
当な試薬を例示すると次の通りである。

（１〉加水分解 加水分解は、好ましくは酸の存在下に行なわれる。

適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸
、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルＪ−ンスルポン酸等の有機酸
、酸性イオン交換樹脂等が含まれ、そのうち酢酸等の弱
酸が好ましい。

加水分解は、通常、水、メタノール、エタノール、プロ
パツール、テトラヒドロプラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン等のこの反応に悪影響を与えない
慣用溶媒またはこれらの混合物中で行なわれる。

加水分解の反応温度は特に限定きれないが、通常冷却下
ないし室温で行なわれる。

（ｉ）還元 還元は、化学還元および接触還元等の常法により行なわ
れる。

化学還元に用いる適当な還元剤としては、金属（例えは
錫、亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば塩化クロム
、酢酸クロム等）と有機または無機酸（例えばぎ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せが含まれる
。

接触還元に用いる適当な触媒としては、白金触媒（例え
ば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金
、白金線等）、パラジウム触媒（例えばパラジウム海綿
、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム・戻酸、
コロイドパラジウム、パラジウム・硫酸バリウム、パラ
ジウム・戻酸バリウム等）、ニッケル触媒（例えば還元
ニッケノ呟酸化ニッケノ呟ラネーニッケル等）、コバル
ト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルト等）、鉄
触媒（例えば還元鉄、ラネー鉄等）、銅触媒（例えば還
元銅、ラネー銅、ウルマン銅等）等が含まれる。

還元反応は、通常水、メタノーノ呟エタノール、プロパ
ツール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のこの反応に
悪影響を与えない慣用溶媒、またはこれらの混合物中で
行なわれる。上記化学還元に用いる酸が液体の場合、溶
媒を兼ねて用いることができる。接触還元に用いる適当
な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒド口フラン等の慣用溶媒、およ
びそれらの混合物が含まれる。

還元の反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ない
し室温で行なわれる。

（Ｉｌ）ｖの銀塩を用いる方法 適当な酸の銀塩としては、フルオロはう酸銀、過塩素酸
銀等が含まれる。

この反応は、酸性条件下に行なうのが好ましい。

（２）方法２ 化合物（１−２）またはその塩類は、化合物（Ｉ（＞ま
たはその塩類を還元することにより製造される。

に還元し得る常法、例えば方法１で述べた還元剤、水素
化はう素アルカリ金属（例えば水素化はう素ナトリウム
、水素化シアノはう素ナトリウム等）、水素化アルミニ
ウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、金属アマル
ガム（例えばアルミニウムアマルガム等）、ボランとア
ミン（例えば第３級ブチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、ルチジン、モルホリン、Ｎ−フェニルモルホリ
ン、トリエチルアミン等）とのコンプレックス、ボラン
とエーテル（例えばテトラヒドロフラン等）とのコンプ
レックス、ジボラン等を用いる方法により行なわれる。

還元反応は、通常水、メタノール、エタノール、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等のこの
反応に悪影響を与えない慣用溶媒、またはこれらの混合
物中で行なわれる。

還元の反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ない
し室温で行なわれる。

（３）方法３ 化合物（Ｉ−３＞またはその塩類は、化合物（Ｉ−２）
またはその塩類にアシル化剤を反応させることにより製
造きれる。

この反応に用いるアシル化剤としては、有機カルボン酸
もしくはスルホン酸またはこれらの反応性誘導体が含ま
れる。

アシル化剤における適当な反応性誘導体としては、例え
ば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等
が含まれ、そのうち好ましいものとしては、酸クロライ
ド、酸ブロマイド等の酸ハライド、置換燐酸（例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、　ジフェニル燐酸、ジベ
ンジル燐酸、ハロゲン化燐酸）混合無水物、ジアルキル
亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無
水物、硫酸混合無水物、アルキルｊＩ２酸く例えばメチ
ル次階、エチル次酸、プロピル炭酸）混合無水物、脂肪
族カルボン酸（例えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペ
ンタン酸、２−エチルブタン酸、トリクロロ酢酸）混合
無水物、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸）混合無水
物等の混合酸無水物、対称型酸無水物、イミダシーツ呟
　４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリア
ゾール、デトラゾール等のイミノ基含有複素環化合物と
の活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロ日ソ１ニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオ
エステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−タレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステノ１Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ。

Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾ
ール等）とのエステル等の活性エステル等が含まれる。

適当な反応性誘導体は、実際に用いる化合物（Ｉ　−２
）の種類に応じて適宜選択される。

アシル化反応は、好ましくはリチウム、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水素化アル
カリ金属、水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金
属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ金属、戻酸す１〜リウム、炭酸カリウム等の炭酸ア
ルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
の炭酸水素アルカリ金属、ナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、カリウム第３級プトキザイド等
のアルカリ金属アルコキサイド、トリエチルアミン等の
トリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン等
のピリジン化合物、キノリン等のような有機または無機
塩基の存在下に行なわれる。

この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ベンゼン、メチレンクロライド
、エチレンクロライド、テトラヒトＩ」フラン、酢酸エ
チル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘキ
サメチルホスホルアミド等のこの反応に悪影響を与えな
い慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。こ
れらの溶媒中、親水性溶媒は水と混合して用いることが
できる。反応は、通常冷却下に行なわれる。

、−の反応において、アシル化剤を遊離酸またはその塩
の状態で使用する際は、例えば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−モ
ルホリノエチルカルボジイミドルアミノシクロヘキシル Ｎ’−’；エチルカルボジイミド、Ｎ．Ｎ’　−ジイソ
プロピルカルボジイミド （３−ジメチルアミノプロビル）カルボジイミド等のカ
ルボジイミド化合物、Ｎ．Ｎ’　−カルボニルビス（２
−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロへキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロ
ヘキシルイミン等のケテンイミン化合物、エトキシアセ
チレン、β−クロロビニルエチルエーテル等のオレフィ
ンもしくはアセチレンエーテル化合物、１−（４−クロ
ロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベ
ンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル化合物スルホン酸エステノ呟　トリアルキルホスファ
イトもしくはトリフェニルホスファイトと４塩化炭素、
ジスルフィドもしくはジアザカルボキシレートとの組合
せ、ポリ燐酸エチル、−３５＝ ポリ燐酸イソプロピル、塩化ホスホリル、５塩化燐等の
燐化合物、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチル
ベンズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５（ｍ−スル
ホフェニル）イソキサゾリウムヒドロキサイド分子内塩
、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド、Ｎ−
メチルホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、
塩化ホスホリル、ホスゲン等のハロゲン化合物との反応
で得られるいわゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存
在下に行なうのが好ましい。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし室温
で行なわれる。

（４）方法４ 化合物（１−４）またはその塩類は、化合物（１−２）
」−たけその塩類を酸化することにより製造される。

この反応で用いる酸化剤としては、硫酸第２銅、塩化第
２銅等の銅化合物、塩化第２鉄、フェリンアン化カリウ
ム等の鉄化合物、テトラクロロ−１．４−ベンゾキノン
、テトラクロロ−１，２ーベンゾキノン、２．３−ジク
ロロ−５．６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン等のベ
ンゾキノン化合物、上記第２銅化合物および塩化第１＃
４等の第１銅化合物のような銅化合物と酸禦との組合せ
等の、アミ７基をヒドロキシアミノ基に酸化し得る慣用
酸化剤が含まれる。

この反応は、通常水、酢酸、ベンゼン等のこの反応に悪
影響を与えない慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行
なわれる。

反応温度は特に限定きれないが、室温で行なわれる。

（５）方法５ 化合物（Ｉ−６＞またはその塩類は、化合物（１−５）
またはその塩類をＣ＝Ｎ結合の生成反応に付すことによ
り製造される。

この反応は、塩基の存在下に行なわれる。塩基としては
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカ
リ金属、水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属
のような無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン等のトリアルキルアミン、１，５−ジアザ
ビシクロ［３゜４０コノン−５−エン、１．５−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］］ウンデスー５−エン１，４−
ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等のジアザビシ
クロ化合物のような有機塩基、ナトリウムトリフ−＋−
＝ルメチド、リチウムトリフェニルメチド、カリウムト
リフェニルメチド等のアルカリ金属トリノーｒ−ニルメ
チドのような金属トリフェニルメチド、リチウ１１ジイ
ソプロピルアミド、リチウムイソブ［」ビルシクロへキ
シルアミド等のリチウムジアルキルもしくはアルキルシ
クロアルキルアミド等が含まれる。

この反応は、メチレンクロライド、クロロホルム、４塩
化炭素、テトラヒドロフラン等のこの反応に悪影響を与
えない慣用溶媒、またはこれらの混合物中で、好ましく
は無水条件下に行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし室温
で行なわれる。

（６〉方法６ 化合物（Ｉ−８）またはその塩類は、化合物（Ｉ−７）
またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造される。

この反応は、加水分解、還元、ルイス酸を使用する方法
等の慣用される方法により行なわれる。

加水分解および還元の方法および反応条件（例えば反応
温度、溶媒等）は、方法１において化合物（■）′のメ
ルカプト保護基の脱離反応として説明したのと実質的に
同様なので、上記の説明を援用する。

ルイス酸を用いる方法は、置換または非置換アル（低級
）アルキルエステルの脱離に用いるのが好ましく、化合
物（Ｉ−７＞またはその塩類を、３塩化はう素、３ふっ
化はう素等の３ハロゲン化はう素、４塩化チタン、４臭
化チタン等の４ハロゲン化チタン、４塩化錫、４臭化錫
等の４ハロゲン化錫、塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウム等のハロゲン化アルミニウム等のようなルイス酸と
反応させることにより行なわれる。

この脱離反応は、例えばアニソール、フェノール等のカ
ヂオン捕捉剤の存在下に行なうのが好ましく、通常ニト
ロメタン、ニトロエタン等のニトロアルカン、メチレン
クロライド、エチレンクロライド等のアルキレンクロラ
イド、ジエチルニーデル、２硫化戻素、またはその他の
この反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわれる。これ
らの溶媒は、混合して用いることができる。反応温度は
特に限定きれないが、通常冷却下、室温ないしは加温下
に行なわれる。

上記方法工ないし６により得られる化合物（Ｉ）は、単
離せずにそのまま次の工程に用いることができる。

次に、この発明の目的化合物（Ｉ［）の製造法を詳しく
説明すると次の通りである。

（Ａ）製法Ａ １）製法■ 化合物（Ｉ［−１＞は、化合物（Ｉ［−ａ）に式Ｒ”−
ＣＨｏ（式中、Ｒ３は前と同じ意味）で示される化合物
を、常法で反応させることにより製造される。

この反応は、無水条件下に行なうのが好ましい。また、
反応は前述したトリアルキルアミン等の塩基、または前
述したルイス酸等の酸の存在下に行なうことができる。

この反応は、通常ベンゼン、キシレン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等のこの反応に悪影響を与えない慣用溶
媒中で行なわれ、反応温度は特に限定キれないが、通常
室温ないし加熱下に行なわれる。

２）製法■ 化合物（ＩＩ−２）は、化合物（Ｉｆ−１）を常法によ
ってハロゲン化することにより製造される。

この反応で用いるハロゲン化剤としては、３塩化燐、３
臭化燐、５塩化燐、オキシ塩化燐等の燐ハロゲン化合物
、塩化チオニノ呟ホスゲン等のようなヒドロキシ基をハ
ロゲン化し得るものが含まれる。

この反応は、通常方法３について述べた塩基の存在下に
、メチレンクロライド、クロロホルム等のこの反応に悪
影響を与えない慣用溶媒中で行なわれ、反応温度は特に
限定されないが、通常冷却下ないし室温で行なわれる。

３）製法■ 化合物（Ｉ［−３）は、化合物（Ｉ［−２）を常法によ
ってアジド化することにより製造される。

この反応で用いるアジド化剤としては、アジ化水素およ
びその塩類（例えばアジ化ナトリウム、アシ化テトラメ
チルグアニジニウム等）が含まれる。

この反応は、通常メチレンクロライド、クロロホルム、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のこの反応に悪影響を
与えない慣用溶媒中で行なわれ、反応温度は特に限定き
れないが、通常冷却下ないし室温で行なわれる。

４）製法■ 化合物（Ｉ−４）は、化合物（Ｔｌ−３’）に酸の銀塩
を常法で反応させることにより製造きれる。

この反応で用いる酸の銀塩としては、フルオロはう酸銀
、過塩素酸銀等が含まれる。

この反応は、方法１について述べた酸の存在下に行なう
のが好ましい。

この反応は、通常水、テトラヒドロフラン等のこの反応
に悪影響を与えない慣用溶媒中で行なわれ、反応温度は
特に限定されないが、通常冷却下ないし室温で行なわれ
る。

５）製法■ 化合物（ｎ−５）は、化合物（Ｉ［−４）に常法によっ
てメルカプト保護基を導入することにより製造される。

この反応は、また、化合物（Ｉｔ−４）を硫化水素によ
り遊離メルカプト基を有する化合物に導き、次いでメル
カプト保護基を導入することにより行なうこともでき、
この方法もこの製法に含まれる。

この反応は、方法３における化合物（Ｉ−２＞のアシル
化反応として説明した反応と実質的に同一であるから、
上記の説明を援用する。

（Ｂ）製法Ｂ １）製法■ 化合物（［−６）は、化合物（Ｉ［−ｂ）に常法によっ
てメルカプト保護基を導入することにより製造される。

この反応は、方法３における化合物（１−２＞のアシル
化反応として説明した反応と実質的に同一であるから、
上記の説明を援用する。

２）製法■ １ヒ合物（ＩＩ−７）は、化合物（ＩＩ−６＞に塩基を
常法で反応させることにより製造きれる。

この反応で用いる塩基としては、方法３で述べたものが
含まれる。

この反応は、通常ベンゼン、トルエン等のこの反応に悪
影響を与えない慣用溶媒中で行なわれ、反応温度は特に
限定されないが、通常室温で行なわれる。

３）製法■ 化合物（ＩＩ−８）は、化合物（Ｉ［−７）に常法によ
ってオゾンを反応させ、生成するオシニドを分解するこ
とにより製造される。

化合物（■づ）とオゾンとの反応で生成するオシニドは
、通常ジメチルホルブイド、トリメチルホスファイト、
亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等により還元
きれる。

この反応、通常酢酸エチル等のこの反応に悪影響を与え
ない慣用溶媒中で行なわれ、反応温度は特に限定されな
いが、通常冷却下に行なわれる。

４）製法■ 化合物（ＩＩ−９＞は、化合物（ＩＩ−８）を常法によ
って還元することにより製造される。

この反応で用いる還元剤としては、水素化はう素ナトリ
ウム、水素化シアンはう素ナトリウム等の水素化はう素
アルカリ金属、方法２で述べたボランコンプレックス、
ジボラン、アルミニウムアマルガム等のオキソ基をヒド
ロキシ基に還元し得る慣用還元剤が含まれる。

この反応は、通常テトラヒドロフラン等のこの反応に悪
影響を与えない慣用溶媒中で行なわれ、反応温度は特に
限定されないが、通常冷却下に行なわれる。

５）製法■ 化合物（Ｉ［−１０＞は、化合物（Ｉ［−９）を常法に
よっ−ｒハロゲン化することにより製造きれる。

、−Ｖ反応は、製法Ａ−■で説明した反応と実質的に同
一なので、ハロゲン化剤および反応条件（溶媒、反応温
度等）については上記の説明を援用する。

６）製法■ 化合物（Ｉｔ−５）は、化合物（Ｉ−１０）を常法によ
り１アンド化することにより製造きれる。

この反応は、製法Ａ−■で説明したのと実質的に同一・
なので、アジド化剤および反応条件（溶媒、反応温度等
）については上記の説明を援用する。

（Ｃ）製法Ｃ １）製法■ 化合物（Ｉ［−１１）は、化合物（Ｉ［−５）を常法に
よって還元することにより製造される。

この反応の還元方法は、方法１について説明した還元方
法と実質的に同一なので、還元剤および反応条件（溶媒
、反応温度等）については１−記の説明を援用する。ま
た、還元剤とじては、方法３で説明した塩基の存在下に
硫化水素を用いることが含まれる。

２）製法■ 化合物（ＩＩ−１２＞は、化合物（Ｉ［−１１）を常法
によってホルミル化することにより製造される。

この反応は、方法３で説明したのと実質的に同一なので
、反応条件（溶媒、反応温度等）については上記の説明
を援用する。

３〉製法■ 化合物（■）′は、化合物（Ｉ−１２＞に脱水剤を常法
によって反応きせることにより製造きれる。

この反応で用いる脱水剤としては、３塩化燐、３臭化燐
、オキシ塩化燐、５塩化燐等の燐ハロゲン化物、トリフ
ェニルホスフィンジブロマイド、５酸化燐、ホスゲン、
塩化チオニル、クロロぎ酸トリクロロメチル、インシア
ヌール酸クロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、
トルエンスルホニルクロライド等のスルホニルハライド
のような慣用脱水剤が含まれる。

この反応は、方法３で述べた塩基の存在下に行なうのが
好ましい。

また、この反応は通常メチレンクロライド、り「！ロボ
ルム等のこの反応に悪影響を与えない慣用溶媒中で行な
われ、反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ない
し室温で行なわれる。

上記方法１ないし６および製法ＡないしＣにおいて、化
合物が光学および／または幾何異性を有する場合、反応
中および／または後処理中に他の光学および／または幾
何異性体に変換される場合があるが、この場合もこの発
明に含まれるものとする。

また、セファロスポリン類縁化合物（Ｉ）が２位に遊離
カルボキシ基を有する場合、常法によりこれらを医薬上
許容きれる塩類に導くことができる。　　この化合物（
１）およびその塩類は、新規であり、高い抗菌力を示し
、広範囲の病原微生物、特に真菌の生育を阻害する。

例えば、７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−５
−チア−１，３−ジアザビシクロ［４゜２．０］オクト
−３−エン−２−カルボン酸ナトリウムは、キャンシダ
ーアルビカンスＹｕ−１２００およびトリコツイートン
・アステロイデスに対して抗菌性を示し、７−フェノキ
シアセトアミド−８−オキソ−３−ヒドロキシ−５−チ
ア−１，３−ジアザビシクロ［４，２，０］］オクタン
ー２−カルボンは、上記真菌に加えて、スタフィロコッ
カス・アウレウス２０９Ｐ　−ＪＣ−１に対して抗菌性
を示す。

さらに、化合物（Ｉ）は、上記化合物のような抗菌性物
質を製造する中間体としても有用である。

次に、この発明を実施例および参考例により詳細に説明
する。

［目的化合物の製造］ 実施例１ モレキューラ−シープ３Ａ（商標名、牛丼化学社製）を
充填したディーンスターク冷却器を５００ｍＱ容の゛７
ラスコに付設し、これに３−フェノキシメチル−６−オ
キソ−２−チア−４，７−ジアザビシクロ［３，２，０
１ヘプト−３−エン（９９５ｍｇ　）　、グルオキシル
酸ベンジルエステル（６，２ｇ）およびベンゼン（８ｏ
ｍＱ）を仕込む。混合物を３．５時間加熱還流する。ベ
ンゼン（４０１１１１１）を留去し、残留液を室温に冷
却し、これに２５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５
０ｍ１１　）を加える。混合物を半時間攪拌し、沈殿を
濾過し、ベンゼンで洗浄４る。有機層を分取し、水（ｓ
ｏｍＱ）で２回、塩化すｌ・リウム水溶液（１５０１１
１９）で２回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去すると、油状の７−（１−ベンジルオキシカル
ボニル−１−ヒドロキシメチル）−３−フェノキシメチ
ル−６−オキソ−２−チア−４，７−ジアザビシクロ［
３，２，０］］ヘプトー３−エン８．７ｇ）を得Ｉ−Ｒ
１（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７８０．１６４５　ｃｍ−
１実施例２ ７−（１−ベンジルオキシカルボニル−１−ヒドロキシ
メチル）−３−フェノキシメチル−６−オキソ−２−チ
ア−４，７−ジアザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−３
−エン（８，３ｇ）および２．６−ルチジン（６，９５
ｍ１１　）をメチレンクロライド（６０ｍｍ　）に溶か
した溶液に、塩化チオニル（３，４０ｍｍ　）を−２０
°Ｃで５分間要して滴下し、混合物を同温度で２０分間
攪拌し、放置して室温まで昇温させる。

２０分間攪拌後、混合物を冷希塩酸中に注入し、酢酸エ
チル（１５０ｍ１）　）で抽出する。抽出液を希塩酸、
水、希塩化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、溶媒を留去すると、褐色油状の７−（１−ベンジ
ルオキシカルボニル−１−クロロメチル）−３−フェノ
キシメチル−６−オキソ−２−チア−４，７−ジアザビ
シクロ［３゜２．０］ヘプト−３−エン（８，８ｇ）を
得る。

この生成物を、無水クロロホルム（５０１１１９）に溶
かし、０℃に冷却する。溶液にアジ化テトラメチルグア
ニジウム（７，６ｇ）を−度に加え、室温で３０分間攪
拌する。得られる溶液を冷希塩酸中に注入し、酢酸エチ
ル（３００ｍＱ　）で抽出する。抽出液を希塩化ナトリ
ウム水溶液（５０ｍａＸ　２　）、飽和塩化”ナトリウ
ム水溶液、希戻酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去すると、褐色油状物（８，０ｇ）が
残留する。これを、ンリカゲル（２５０ｇ）を用いたベ
ンゼン：アセトン（容積比９５：５）混合溶媒を溶離液
としてクロン１．グラフィーに付すと、７−（１−ペン
ジルオ１ンカルポニル−１−アシドメチル）−３−フェ
ノキシメチル−６−オキソ−２−チア−４，７−ジアザ
ビシクロ［３，２，０］］ヘプトー３−エン３．７０ｇ
）を得る。

１、Ｒ，（ＣＩ１２Ｃ１２）　：　２１３０．１７８５
．１７５５　Ｑｍ−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，！ｉｐｐｍ　　（Ｃ
ＤＣ１３）　　：　　４．５−５．０　　（２）１．ｒ
ｎ）。

５．６８　（ＩＨ，ｍ）、　　５．９８　（ＩＨ，ｍ＞
、　　６．７−７．５　（１０１（、ｍ） 実施例３ ？−（１−ベンジルオキシカルボニル−１−アジドメチ
ル）−３−フェノキシメチル−６−オキソ−２−チア−
４，７−ジアザビシクロ［３，２゜０コヘブト−３−エ
ン（３，０ｇ）をテロラヒドロフラン（４８ｍ１ｌ　）
に溶かし冷却した溶液に、テトラフルオロはう酸銀（２
，０５ｇ）を加え、次いでｐ−トルエンスルホン酸（１
４５，８ｍｇ　）を水（ｓ、１ｍ！１）に溶かした溶液
を加える。得られる混合物を０℃で９時間攪拌し、ｌＱ
ｍＱまで濃縮する。濃縮物にメタノール（５ｍ１１　）
および水（ｔｏｍＱ、）の混合物を加え、沈殿をすりつ
ぶし、濾過し、水（３回）、メタノール（５１）・水（
１０眠）混液（数回）、メタノール、ジエチルエーテル
およびヘキサンで順次洗浄すると、２−アジド−２−（
３−フェノキシアセトアミド−４−メルカプト−２−オ
キソー１−アゼチジニル）酢酸ベンジルエステルのメル
カプ１−基にお（Ｊる銀塩（３，７５ｇ）を得る。

１、Ｒ，（フジヲール）　　：　　２１２０．　１７８
０．　１７５０．　１６６０くブロード）　　ｃｍ−” 実施例４ ２−アシド−２−（３−フェノキシアセトアミド−４−
メルカプト−２−才キソー１−アゼチリ１．ル）酢酸ベ
ンジルエステルのメルカプト基にお（Ｊる銀塩（３，０
８ｇ）をヘキサメチルホスホルアミド（１２ｍＱ）に溶
かし、冷却した溶液に、クロロぎ酸２．２．２−トリク
ロロエチルエステル（１，１５＋ｎＱ）を３分間要して
加え、得られる混合物を室温Ｃ攪拌する。２２時間攪拌
後、混合物をベンゼン（１５ｍＢで希釈し、セライト層
を通して濾過する。濾液を冷水中に注入し、酢酸エチル
（１００ｍＱ　）で抽出する。抽出液を水、希戻酸水素
ナトリウノ、水溶液、水および塩化ナトリウム水溶液で
順次洗浄する。乾燥後溶媒を留去すると、油状物（３，
４０ｇ）が残留する。これを、シリカゲル（６０＆）を
用いメチレンクロライド：酢酸エチル（容積比２０：１
）混合溶媒を溶離液としてクロマトグラフィーに付すと
、２−アジド−２−［３−フェノキシアセトアミド−４
−（２，２，２−１−リクロロエトキシ力ルポニルテオ
）−２−オキソ−１−アゼチジニル］酢酸ベンジルエス
テル（２，２０ｇ）を得る。別のフラクションから、き
らに上と同一化合物（１６０ｍｇ）が得られる。

１、Ｒ，（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３３９５．２１２０．
１７９０．１７５０゜１７２５、１６９５　ｃｍ−１ 実施例５ ３−メチル−２−（３−フェノキシアセトアミド−４−
メルカプト−２−才キソー１−アゼチジニル）−３−ブ
テン酸ベンジルエステル（２，９４５ｇ）に、メチレン
クロライド（２５＋＋１１　）およびクロロぎ酸２，２
．２−　トリクロロエチルエステル（１，ｕｍｕ　）を
、−７８℃で攪拌下に加える。得られる混合物に、ピリ
ジン（０，８１ｍＡ　）を５分間を要して滴下し、放置
して７０分間を要して０℃まで昇温させ、０°Ｃを保ち
ながら４５分間攪拌する。反応混合物を濃縮し、濃縮物
を酢酸エチルと氷水との間Ｃ分配させる。有機層を分取
し、希塩酸、水、次階水素ナトリウム・塩化ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状の３
−メチル−２−［３−フェノキシアセトアミド−４−（
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−２
−才キソー１−アゼチジニルツー３−ブデン酸ベンジル
エステル（４，６０ｇ）を得る。

１、Ｒ，（ＣＨ２Ｃ１２）　：３３９０，１７７５．１
７３０，１６９０　ｃｍ−ＩＮ、Ｍ、Ｒ８ｐｐｍ　（Ｃ
ＤＣ１３）　’　１．９２　（３Ｈ，ｓ）、　４．６５
（２Ｈ，ｓ）、　４．７２　（２Ｈ，ｓ）、　４．８−
５．２（３Ｈ，ｍ）、　５．２１　（２Ｈ，ｓ＞、　５
．４７　（ＩＨ。

ｄ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ＞、　６．００　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４Ｈｚ）、　６．８−７．６　（ＩＯＨ，ｍ＞実施
例６ ３−メチル−２−［３−フェノキシアセトアミド−４−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−
２−才キソー１−アゼチジニルツー３−ブテン酸ベンジ
ルエステル（４，６０ｇ）およびトリエチルアミン（１
，１３ｍＱ）をベンゼｙ　（４５ｍＱ　）に溶かした溶
液を、室温で１．５時間攪拌する。この混合物を、ベン
ゼン（４０ｍ１１　）で希釈し、希塩酸、水および塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去すると、油状の３−メチル−２−［
３−フェノキシアセトアミド−４−（２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニルチオ）−２＝オキソ−１−ア
ゼチジニル］−２−ブテン酸ベンジルエステル（４，２
９ｇ）を得る。

１、Ｒ，（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３４００．１７７５．
１７２０．１６９０　Ｃｌｌ１−ＩＮ、　Ｍ、　Ｒ，δ
ｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２）　：　２．１４　（３Ｈ，ｓ）
、　２．２８（３Ｈ，ｓ）、　４．５７　（２Ｈ，ｓ）
、４．７７　（２Ｈ。

ｓ）、　５．１９　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝８．５．５Ｈ
ｚ）。

５．２３　（２Ｈ，ｓ）、　５．９６　（１８，ｄ。

Ｊ二５．５Ｈｚ）、　　６．８−７．６　　（ＩＯＨ，
ｍ）実施例７ ３−メチル−２−［３−フェノキシアセトアミド−４−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−
２−才キソー１−アゼチジニル］−２−ブテン酸ベンジ
ルエステル（４，４９ｇ）を酢酸エチル（６ｏｍＱ）に
溶かした溶液に、オゾンと酸素の混合ガスを一７８℃で
オゾンの色が消失しなくなるまで吹込む。反応混合物に
窒素ガスを吹込んで過剰のオゾンを除き、放置して一３
０℃まで昇温さＵた後、亜硫酸水素ナトリウム（Ｌｏｇ
）、亜硫酸ナトリウム（６，３ｇ）および水（ｔｏｏｍ
ａ　）の溶液中へ注入する。混合物を振とうし、有機層
を分取し、希塩化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去すると、結晶性残留物を得る。

これにジエチルエーテル（２０ｍｍ　）を加え、濾過す
ると、ｍｐ　１５２．０°Ｃ（分解）の［３−フェノキ
シアヒトアミド−４−（２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニルチオ）−２−才キソー１−アゼチジニル］
クリオキシル酸ベンジルエステルの結晶（３，３２ｇ）
を得る。

１、Ｒ，（ヌジョール）　　：　　３３３０．　１８２
０．　１７３５．　１７１０゜１６６０　ｃｍ’ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，δｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　
４．６８　（２Ｈ，ｓ）、　５．１２＜２Ｈ，ｓ）、　
　５．３６　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．５２　　（ｉｔ
（。

ブロード　ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　６．１５　　（
１）１．ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　　６．８−７．６　（ＩＯＨ，ｍ
）、　　９．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ） 実施例８ ［３−フェノキシアセトアミド−４−（２，２゜２−ト
リクロロエトキシカルボニルチオ）−２−才キソー１−
アゼチジニル］グリオキシル酸ベンジルエステル（７，
５ｇ）および酢Ｎ　（２，２８ｍｍ　）をテトラヒドロ
フラン（３０１ｄ　）に溶かした溶液に、水素化はう素
ナトリウム（４８０ｍｇ）を０℃で半時間を要して少し
ずつ加える。１０分間攪拌後、反応混合物をメチレンク
ロライド（５０ｎｌＱ　）で希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム（６，０ｇ）を水（ｇｏｍｆｌ　）に溶かした溶液と
、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｍ　）の混合物中
に注入し、メチレンクロライド（１００ｍＱ　）で抽出
する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、セライト層を通して濾過する
。溶媒を留去すると、無定形固体の２−［３−フェノキ
シアセトアミド−４−（２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニルチオ）−２−才キソー１−アゼチジニル］
−２−ヒドロキシ酢酸ベンジルエステル（７，６０ｇ）
を得る。

Ｉ、Ｒ，（ＣＨ２Ｃ１２）　：１７８５，１７３５，１
７２０，１６９５　ｃｍ−１実施例９ 実施例８と同一原料化合物（５００ｍｇ）とシアノ水素
化はう素ナトリウム（８０ｍｇ）とを実施例８と実質的
に同様に反応きせると、実施例８と同一目的化合物（５
０ｍｇ　）を得る。

実施例１０ ２−［３−フェノキシアセトアミド−４−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルチ１）−２−才キソー
１−アゼチジニルコー２−ヒトＬ７キシ酢酸ベンジルエ
ステル（３，８ｇ）をメチレンクロライド（２５鶴）に
溶かした溶液に、２．６−ルチジン（１，１２ｍｍ　）
および塩化チオニル（０，７０ｍｍ　）を−３５°Ｃで
加える。混合物を放置して３０分間を要して０℃まで昇
温きせ、同温度で３０分間攪拌する。混合物をメチレン
クロライドで希釈し、氷水および塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、溶媒
を留去すると、無定形固体の２−［３−フェノキシアセ
トアミド−４−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニルチオ）−２−才キソー１−アゼチジニル］−２−
クロロ酢酸ベンジルエステル（３，８０ｇ）を得る。

１、Ｒ，（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７９５，１７５０，
１７２０．１６９５　ｃｍ−’実施例１１ ２−［３−フェノキシアセトアミド−４−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−２−才キソー
１−アゼチジニルコー２−クロロ酢酸ベンジルエステル
（ａ、ｅｏｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６１
１ＬＱ）に溶かした溶液に、アジ化ナトリウム（３８４
ｍｇ　）を０℃で加え、混合物を０°Ｃで５０分間攪拌
する。反応混合物を氷水中に注入し、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水で２回および塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると
油状物（３，６０ｇ）を得る。これを、シリカゲル（３
６ｇ）を用いクロロホルムを溶離液としてクロマトグラ
ソイ−に付すと、油状の２−［３−フェノキシアセトア
ミド−４−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルチオ）−２−才キソー１−アゼチジニルコー２−アジ
ド酢酸ベンジルエステル（１，７１ｇ）を得る。

１、Ｒ，（Ｃ）１２Ｃ１２）　：　２１２０．１？９０
．１７５０．１７２０゜１６９５　ａｍ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，８ｐｐｍ　　（ＣＤＣｌ２）　　７　４．
５３　　（２Ｈ，ｓ）、　　４．７２（２Ｈ，ｓ）、　
５．２−５．９　（５Ｈ，ｍ）、　６．８−７．６（ｔ
ｏｕ、ｍ） 実施例１２ ２−［３−フェノキシアセトアミド−４＝（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−２＝オキソ−
１−アゼチジニルツー２−アシド酢酸ベンジルエステル
（２，８５６ｇ　）　、１０％−パラジウム・次素（６
００ｍｇ）およびぎ酸（２７１１１１１）の混合物を、
水素ガス中室温で攪拌する。１時間攪拌後、混合物に５
％パラジウム炭素（６００ｍｇ　）とぎ酸（３ｍＭ）を
加え、さらに水素ガス中２．５時間攪拌する。得られる
混合物をセライト層を通して濾過し、濾塊をメチレンク
ロライドで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、１５１１１
Ｑまで減圧濃縮する。濃縮物の一部を乾固きせると、２
−［３−フェノキシアセトアミド−４−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニルチオ）−２−才キソー１
−アゼチジニル］−２−アミノ酢酸ベンジルエステルを
得る。

１、Ｒ，（ＣＨ２Ｃ１２）　　Ｆ　　３４５０　　（シ
ヲルダー）、　　３４００．　１７８０゜１７４０、１
７２０．１６９５　ａｍ−１上記濃縮物の残りを０℃に
冷却し、無水酢酸２部とぎ酸１部とから製造した酢酸・
ぎ酸混合無水物（１５１ｄ　）を加える。得られる混合
物を０°Ｃで１時間攪拌し、減圧下に濃縮乾固する。残
留物を酢酸エチルに溶かし、冷希炭酸水素ナトリウム水
溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状物（２，７
５ｇ）を得る。これを、シリカゲル（３０ｇ）を用いメ
チレンクロライド、次いでメチレンクロライド・酢酸エ
チル混液を溶離液としてクロマトグラフィーに付すと、
無定形固体の２−［３一フェノキシアセトアミドー４−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルチオ）−
２＝オキソ−１−アゼチジニルコー２−ホルムアミド酢
酸ベンジルエステル（２，１９ｇ）を得る。

１、Ｒ，（Ｃ）１２Ｃ１２）　：　３３９０．１７Ｂ５
．１７４５．１７２０（シ蒔ダー）、　　１７００　　
（ショルダー）。

１６９５　Ｃｒｎ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｓｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２）　：　４．５６
　（２Ｈ，ｓ）、　４．７１（Ｓ）、　　４．８０　　
（ブロード、Ｓ）　　（２Ｈ）。

実施例１３ ２−［３−フェノキシアセトアミド−４−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルチオルムアミド酢酸ベ
ンジルエステル（２．７０ｇ）および２．６−ルチジン
（　１１．　４ｍ１１　）をメチレンフロライド（　１
６ｍＭ　）に溶かした溶液に、オキシ塩化燐（　１．　
１２ｍＭ　）を０°Ｃで滴下する。同温度で４．８時間
攪拌後、混合物をベンゼン：酢酸エチル（容積比６：４
）混液（　１２０ｍ１１　）で希釈し、冷希塩化ナトリ
ウム水溶液、１０％燐酸（　７ｓｍａ　）・飽和塩化ナ
トリウム水溶液混液、希塩化ナトリウム水溶液、氷水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、油状物（２．
５ｇ）を得る。これを、シリカゲル（３０ｇ）を用いベ
ンゼン：酢酸エチル（容積比５：１）混合溶媒を溶離液
としてクロマトグラフィーに付すと、無定形固体の２−
［３−フェノキシアセトアミド−４−（　２．２．２−
　トリクロロエトキシカルボニルチオ）−２−才キソー
１−アゼテジニルコー２ーイソシアノ酢酸ベンジルエス
テルを得る。

１、Ｒ．＜ＣＩ（２Ｃ１２）　　：　　３３ＣＩ０．　
　２１４０．　　１７９５．　　１７６０。

１７２０、　１６９５　ａｍ’ Ｎ．Ｍ．Ｒ．ｌ；　ｐｐｍ　　（アセトン−九）　　’
　　４．６４　　（２８，ｓ）、　　４．９６８．５９
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞ 実施例１４ 実施例１３七同−原料化合物（１００ｍｇ）とオキシ塩
化燐（３０ｓＱ　）とを、２．６−ルチジンの代りにピ
リジン（０，２ｍ１１）の存在下に実施例１３と実質的
に同様に反応させると、実施例１３と同一目的化合物（
３３ｍｇ）を得る。　１ ［ヒフアロスポリン類縁化合物の製造］参考例１ ２−［３−フェノキシアセトアミド−４−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルチオソシアノ酢酸ベン
ジルエステル（　２．２０ｇ　）　ｆｃ　Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（　１５１１１Ｑ　）に溶か
した溶液に、亜鉛末（　３．　３０＋ｎｇ　）を０℃で
加え、混合物を同温度で１０分間攪拌する。これに酢酸
（２．０ｍＱ）を３分間を要して加え、混合物を０°Ｃ
で２５分間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（　ｓｏ
ｍｕ　）で希釈し、セライト層を通して濾過する。濾液
に酢酸エチル（　５０ｍ１１　）を加え、混合物を５−
６％Ｒ酸水素ナトリウム水溶液（　６０ｍｍ　）　、飽
和塩化ナトリウム水溶液（　３ｏｍＱ）、希塩化ナトリ
ウム水溶液（３Ｑｎ＋＋＋×２）、水（　ｓｏｍＱ　）
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥後溶
媒を留去すると、無定形固体（１．５１ｇ）が残留する
。これを、シリカゲル（１５ｇ）を用いメチレンクロラ
イド：酢酸エチル（容積比５：１）混合溶媒を溶離液と
してクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテルから
再結晶すると、ｍｐ　１４１．５−１４３．０’″Ｃの
７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−５−チア−
１．３−ジアザビシクロ［４．２．０コ才クト−３−エ
ン−２−カルボン酸ベンジルエステル（　７５０ｍｇ　
）　ヲ得る。

■。Ｒ．（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３３９０．　１７８５
．　１？４５．　１６９０。

１６００　ａｍ−’ Ｎ．　Ｍ．　Ｒ．　Ｅ　ｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）　’　
４−　５６　（２Ｈ．ｓ）、５−　２５（２８，ｓ）、
　　５．３２　（ＩＨ．ｄ．、Ｃ４Ｈｚ）、　　５．７
３（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝４．　　９Ｈｚ）、　　６．００
　（ＩＨ．ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　　６．８−７．６　（１０Ｈ．ｍ）、
　　８．２８（１１１，ｄ，、Ｃ２Ｈｚ） 参考例２ （１）　　７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−
５−チア−１．３−ジアザビシクロ［　４．２。

０］：ｔｌ・−３−エン−２−カルボン酸ベンジルニス
デル（３．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２２ｍｍ　）
に溶かした溶液に、アルミニウム末（１．８ｇ）および
０．５％塩化第二水銀（４＋＋１１）から製造し，たア
ルミニウムアマルガムを４℃で加え、水（　０．　７５
ｍｍ）を滴下する。混合物を窒素ガス中１０℃で７５分
間攪拌した後、酢酸エチル（　５０ｍｍ　）で希釈し、
セライト層を通して濾過する。濾塊を酢酸ニゲ゛ルで洗
浄し、濾液と洗液を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で２
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、油
状物（２．７ｇ）を得る。

これを、シリカゲル（１５ｇ）を用いメチレンクロライ
ド：酢酸エチル（容積比５：１）混合溶媒を溶離液とし
てカラムクロマトグラフィーに付すと、無定形固体の７
−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−５−チア−１
．３−ジアザビシクロ［　４．２．０　］］オクタンー
２ーカルボン酸ベンジルエステル２．６４ｇ）を得る。

１、Ｒ．（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３３９０，　３３２５
．　１７７５．　１７４５。

１６９０　ｃｍ−’ Ｎ．Ｍ．Ｒ．Ｓ　ｐｐｍ　　（ＣＤＣｌ２）　　７　　
２．１０　　（ＩＨ，ブロード　ｓ）。

４、２７　（２Ｈ，ＡＢｑ．Ｊ＝１４Ｈｚ）、−　４．
５０　（２Ｈ。

ｓ）、　５．２０　（２Ｈ，ｓ）、　５．３８　（ＩＨ
，ｓ）。

５、４２　（ＬＨ，ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７５　（
ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝９．５．　５Ｈｚ）、　６．８−７．７　（１０Ｈ
．ｍ）（２）参考例２−（１）と同一原料化合物（８５
ｍｇ）を酢酸（　７２ｓ１）、メチレンクロライド（２
１１１９）およびテトラヒドロフラン（１ｍ１１）中水
素化はう素ナトリウム（２４ｍｇ）を用いて参考例２−
（１）と実質的に同様に還元すると、参考例２−（１）
と同−目重化合物（３０ｍｇ）を得る。

参考例３ （１）７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−５−
チア−１，３−ジアザビシクロ［４，２，０］オクタン
−２−カルボン酸ベンジルエステル（５，８６ｇ）およ
び２．６−ルチジン（３，２０ｆｆＬＱ　）をメチレン
クロライド（２９ｍＱ　）に溶かした溶液に、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物（２，４４ｍＱ　）を−７
８°Ｃで３分間を要して加える。得られる溶液を放置し
て７５分間を要して０℃まで昇温きせ、きらに１０分間
Ｏ℃に保つ。反応混合物を冷希燐酸中に注入し、酢酸エ
チル（１５０＋１１１１　）で抽出する。抽出液を希燐
酸、希塩化ナトリウム水溶液、飽和羨酸水素ナトリウム
水溶液、希塩化ナトリウム水溶液および飽和塩化すトリ
ウム水溶液で順次洗浄する。乾燥後溶媒を留去すると、
無定形固体（７，２ｇ）が残留する。これを、シリカゲ
ル（１４ｇ）を用い酢酸エチル：メチレンクロライド（
容量２−２５％）混合溶媒を溶離液としてクロマトグラ
フィーに付すと、７−フェノキシアセトアミド−８−オ
キソ−３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア−
１，３−ジアザビシクロ［４，２゜０コ才ククンー２−
カルボン酸ベンジルエステル（４，４９ｇ）を得る。

１、Ｒ，（ＣＭ２Ｃ１２）　’　３３９０．１７９５．
１７５０．１６９５　ｃｍ−’Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，δｐｐ
ｍ　（ＣＤＣｌ２）　：　４．４８　（２８，ｓ）、　
４．８２＜２Ｈ，ｓ）、　５．２３　（２Ｈ，ｓ）、　
５．３２　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９
゜５Ｈｚ）　６．１８　（ＩＨ，ｓ）、　６．８−７．
５（１０Ｈ，ｆｆ１） （２）７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−５−
チア−１，３−ジアザビシクロ［４，２゜０コオクタン
−２−カルボン酸ベンジルエステル（　６７０ｍｇ　）
にアセチルクロライド（　０．　ｔｓｍＱ）を参考例３
−（１）と実質的に同様に反応させると、７−フェノキ
シアセトアミド−８−オキソ−３−アセチル−５−チア
−１．３−ジアザビシクロ［４。

２、０］オクタン−２−カルボン酸ベンジルエステル（
５８０ｍｇ）を得る。

１、Ｒ．（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３３９０，　１７ｇ５
，　１７４５．　Ｌ６９０　ｃｍ−１Ｎ．Ｍ．Ｒ．　８
　ｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．１６　（３Ｈ
．ｓ）、　４．５７（２Ｈ．ｓ）、　　４．９６　（２
Ｈ．ＡＢｑ，Ｊ：１５Ｈｚ）。

５、２２　（３）１．ｓ）、　　５．４２　（ＩＨ，ｄ
，４Ｈｚ）。

５、５６　（１Ｂ，ｄｄ．Ｊ＝８．　　４Ｈｚ）、　　
６．５−７．６（ＩＯＨ，ｍ）、　　９．１６　（ＩＨ
．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）参考例４ （１）７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−３−
トリフルオロメタンスルホニル−５−チア−１．３−ジ
アザビシクロ［４．２．Ｏコオクタン−２−カルボン酸
ベンジルエステル チレンクロライド（　２　ｍ１１　）に溶かした溶液に
、１。

５−ジアザビシクロ［５．４．Ｏコランデス−５−エン
（２４ｍｇ）をメチレンクロライド（　０．　５ｆｆｌ
１１　）に溶かした溶液を、−２０℃で加える。同温度
で４５分間攪拌後、混合物を冷燐酸緩衝液（ｐＨ７）中
に注入し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去すると、油状物（６９ｍｇ）を得る。

これを、シリカゲル（２ｇ）を用いベンゼン：酢酸エチ
ル（容積比５：１）混合浴媒を溶離液としてクロマトグ
ラフィーに付すと、油状の７−フェノキシアセトアミド
−８−オキソ−５−チア−１．３−ジアザビシクロ［　
４．２。

０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル（３３ｍｇ）を得る。

Ｎ．Ｍ．Ｒ．　ｌ；　ｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２）　’　４
．５７　（２Ｈ．ｓ）、　４．８８＜２Ｈ，ＡＢｑ，、
Ｃ９Ｈｚ）、　５．１０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　５．３８　（２Ｈ．ｓ）、　６．０５
　（ＩＨ。

ｄｄ．Ｊ＝１０．　６１（ｚ）、　６．８−７．７　（
１０Ｈ．ｍ）（２）７−フェノキシアセトアミド−８−
オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニル−５−チア
−１．３−ジアザビシクロ［　４．２．０　］］オクタ
ンー２ーカルボン酸４ーニトロベンジルエステル（１２
０ｍｇ）と、塩基として１．５−ジアザビシクロ［　５
．４．Ｏコランデス−５−エン（　３０ｍｇ　）とを参
考例４−（１）と実質的に同様に反応させると、７−フ
ェノキシアセトアミド−８−オキソ−５−チア−１．３
−ジアザビシクロ［　４．２．０コ才クト−２−エン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（７０ｍｇ
）を得る。

１、Ｒ（Ｃ１２Ｃ１２）　　：　　３３９０．　１８１
０．　１７５０．　１６９５゜１６４０　ａｍ　’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，ｌ；　ｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２）　：　４．
５７　（２Ｈ，ｓ）、　４．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、　　５．４０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．５Ｈ２）、　　５．４４　（２Ｈ，ｓ）、　　
６．０７（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝９および５．５Ｈｚ＞、
　６．８−７．８　（６Ｈ，ｍ）、　　７．５９　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

８．２２　（２８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例５ （１）７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−３−
トリフルオロメタンスルホニル−５−チア−１，３−ジ
アザビシクロ［４，２，Ｏコオクタン−２−カルボン酸
ベンジルエステル よびアニソール（６．３ｍｌｌ）をメチレンクロライド
（　２０ｍ１１　）に溶かした溶液に、３塩化アルミニ
ウム（２．６ｇ）をニトロメタン（１０鶴）に溶かした
溶液を５分間を要して加える。得られる濃赤色の溶液を
０°Ｃで３０分間攪拌する。反応混合物を氷と酢酸エチ
ル（　１ｚｏｍＱ）の混合物中へ注入し、３Ｎ塩酸でｐ
Ｈ１にする。有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で
２回、および塩酸で洗浄し、冷希羨酸水素ナトリウム水
溶液（　５０ｍＱ　１回、３０ｍＡ２回）で抽出する。

抽出液を合わせ、３Ｎ塩酸でｐＨ１にし、塩化ナトリウ
ムを飽和し、クロロホルムで３回抽出する。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去すると、無定形固体の７−
フェノキシアセトアミド−８−オキソ−３−トリフルオ
ロメタンスルホニル−５−チア−１．３−ジアザビシク
ロ［　４．２．０　］］オクタンー２ーカルボン酸１．
７５ｇ）を得る。

１、Ｒ．（Ｃ１２ＣＬ２）　　：　　３３９０．　　１
８００．　　１７７０．　　１７５０。

１７３０　ｃｍ−’ Ｎ．　Ｍ．　Ｒ．δｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２）　：　４．
６０　（２Ｈ，ｓ）、　４．９５（２Ｈ．ｓ）、　５．
４６　（１）１，ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８９（ＩＨ
．ｄｄ．Ｊ＝１０．　５Ｈｚ）、　６、２４　（ＩＨ，
ｓ）。

６、８−７．８　（６Ｈ．ｍ） （２）７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−３−
アセチル−５−チア−１．３−ジアザビシクロ［４．２
．０コオクタン−２−カルボン酸ベンジルエステル（３
００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（９ｍＱ）に溶かし冷
却した溶液に、炭酸ナトリウム（１０７ｍｇ）水溶液（
８剋）を加える。混合物を０°Ｃで７５分間攪拌し、言
らに室温で３０分間攪拌する。テトラヒドロフランを留
去し、残留する水層を酢酸エチルで洗浄し、ＩＮ塩酸で
ｐＨ２にし、メチレンクロライドで３回抽出する。硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去すると、無定形固体の
７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−３−アセチ
ル−５−チア−１．３−ジアザビシクロ［４。

２、０］オクタン−２−カルボン酸（　２３５ｍｇ　）
を得る。

Ｌ．Ｒ．（Ｃ１２Ｃ１２）　　：　　１７８５．　　１
７６０　　（ショルダー）、　　１７４０（ショルダー
）、　　１６９０　　ｃｍ−、’４、１−５．２　（４
Ｈ．ｍ） ５、３−５．８　（３Ｈ．ｍ＞、　６．７−７、４　（
５Ｈ．ｍ）（３）７−フェノキシアセトアミド−８＝オ
キソ−３−ヒドロキシ−５−チア−１．３−ジアザビシ
クロ［　４．２．０　１オクタン−２−カルボン酸ベア
６− ンジルエステル（　２８８ｍｇ　）に炭酸ナトリウム（
１３１ｍｇ）を参考例５−（２）と実質的に同様に反応
許せて加水分解すると、ｍｐ　１２９（３５℃（分解）
の７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−３−ヒド
ロキシ−５−チア−１．３−ジアザビシクロ［４。

２、０］オクタン−２−カルボンＨ　（　１６０ｍｇ）
を得る。

１、Ｒ．（ＣＨＣＬ３）　　：　　３３９０．　　１７
８０．　　１７４０　　（シＢルダー）。

１６９５　ａｍ−１ Ｎ．Ｍ．Ｒ．δｐｐｍ　　（アセトン−ｄ６）　　！　
　３．９５　　（ＩＨ．ブロード、Ｂ）。

４、６２　（２Ｈ．ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　４．
６７　（２Ｈ。

ｓ）、　５．５０　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、　５．
６８（ＩＨ．ｓ）、　５．７６　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝９
．　４Ｈｚ）。

６、９−７．６　（５８，＋ｎ）、　８．２２　（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ） （４）７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−５−
チア−１．３−ジアザビシクロ［　４．２。

０］オクト−３−エン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル（　４００＋ｎｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＱ
　）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（　１９５ｎ＋ｇ
　）を水（１２ｍＱ）に溶かした溶液を０°Ｃで加える
。混合物を同温度で１時間攪拌し、さらに室温で１．８
時間攪拌した後、陽イオン交換樹脂（商標名アンバーラ
イトＩＲＣ−５０、ロームアンドハース社製）でｐ＋（
７にし、濾過する。濾液を濃縮し、凍結乾燥すると、粉
末状の７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−５−
チア−１，３−ジアザビシクロ［４，２，０］］オクト
ー３−エンー２−カルボン酸カリウム３８８ｍｇ）を得
る。

１、Ｒ，（ＫＢｒ）　’　１７６５．１６７５．１６３
２．１５５０　ｃｍ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，８ｐｐｍ　（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６＋ＣＤ３０Ｄ＞　：　４．６４　（２Ｈ，ｓ
）。

５．３４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、　５．４７　（
１）１．ｄ。

Ｊ＝５１１ｚ）、　５．５８　（１）１．ｄ、Ｊ＝２．
５Ｈｚ＞。

６．７−７．５　（５Ｈ，ｍ＞、　８．２２　（ＩＨ，
ｄ。

Ｊ＝２．５Ｈｚ） （５）７−フェノキシアセトアミド−８−オキソ−５−
チア−１，３−ジアザビシクロ［４，２゜０コ才クト−
３−エン−２−カルボン酸ベンジルエステルに炭酸ナト
リウムを参考例５−（４）と実質的に同様に反応許せて
加水分解すると、７−フェノキシアセトアミド−８−オ
キソ−５−チア−１，３−ジアザビシクロ［４，２，０
コ才クト−３−ニンー２−カルボン酸ナトリウムを得る
。

１、Ｒ，（ヌジョール）　　：　　１７６０．　１６４
０　　（ブロード）　　Ｃｍ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，８ｐｐｍ
　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　４，６０　（２Ｈ１ｓ）、
５．２５−５．５　（３Ｈ，ｍ）、　６．７−７．６　
（５Ｈ，ｍ＞。

８．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） 参考例６ ツーフェノキシアセトアミド−８−オキソ−５−チア−
１，３−ジアザビシクロ［４，２，０コオクタン−２−
カルボン酸ベンジルエステルｍｇ）、硫酸第２銅５水化
物（７５ｍｇ）および酢酸（４ｍｉ）・水（Ｑ，４ｍｕ
）混液の混合物を、室温で攪拌する。１００分間攪拌後
、硫酸第２銅５水化物（３００ｍｇ）を加え、さらに１
．５時間攪拌する。反応混合物を１０℃に冷却し、水硫
化すトリウム（８６ｎｎｇ）を加える。得られる混合物
をセライト層を通して濾過し、濾液を濃縮する。残留物
を酢酸エチルに溶かし、希炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マフ９ー グネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、残留物（６４
８ｍｇ）を得る。これを、シリカゲル（２０ｇ）ｔ−用
いベンゼン：酢酸エチル（容積比５：１−２：１）混合
溶媒を溶離液としてクロマトグラフィーに付すと、油状
物（３０７ｍｇ）を得る。これをジエチルエーテルから
再結晶すると、ｍｐ１８４−１８６℃の７−フェノキシ
アセトアミド−８−オキソ−３−ヒドロキシ−５−チア
−１．３−ジアザビシクロ［　４．２．０　］］オクタ
ンー２ーカルボン酸ベンジルエステル　３００ｍｇ　）
　ヲ’４　ル。

１、Ｒ−　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　３３９０，１７７５
，１７４０，１６９０　ｃｍ−’、Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ
Ｃｌ２）　　：　　３．７３　　（ＩＨ．ブロード　ｓ
）。

４、０３　　（１０，ｄ．Ｊ＝１４Ｈｚン．　　４．５
６　　（２Ｈ．ｓン，　　４．８２（ＬＨ，ｄ，Ｊ４４
Ｈｚ）、　５．０４　（２Ｈ，ｓ＞、　５．４１　（Ｉ
Ｈ。

ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．６４　（ＩＨ．ｓ）、　５．
８０　（ＩＨ，ｄ，ｄ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｗは保護されたアミノ基、Ｙは−Ｓ−Ａｇ、ま
   たは−Ｓ−Ｒ＾５（式中、Ｒ＾５はメルカプと保護基を
   意味する） を意味するか、またはＷとＹとが結合して式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ａはアシルアミノ基から−ＣＯＮＨ−基を
   除いた残基を意味する） で示される基、Ｚは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＯ−Ｒ＾
   ３ （式中、Ｒ＾３はカルボキシ基、または保護されたカル
   ボキシ基、Ｚ＾１はアジド基、ヒドロキシ基、アミノ基
   、ホルムアミド基、イソシアノ基、またはハロゲンを意
   味する） で示される基を意味し、ＷとＹとが結合して式▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ａは前と同じ意味） で示される基を意味する場合には、Ｚは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は前と同じ意味） で示される基を意味するものとする］ で示される化合物およびその塩類。
2. （２）Ｗが保護されたアミノ基、Ｙが−Ｓ−Ｒ＾５（式
   中、Ｒ＾５はメルカプト保護基を意味する）であり、Ｚ
   は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はカルボキシ基、または保護されたカル
   ボキシ基、Ｚ＾１はアジド基、ヒドロキシ基、アミノ基
   、ホルムアミド基、イソシアノ基、またはハロゲンを意
   味する） で示される基である特許請求の範囲第（１）項記載の化
   合物。