JPH0325435B2 - - Google Patents

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JPH0325435B2
JPH0325435B2 JP55033529A JP3352980A JPH0325435B2 JP H0325435 B2 JPH0325435 B2 JP H0325435B2 JP 55033529 A JP55033529 A JP 55033529A JP 3352980 A JP3352980 A JP 3352980A JP H0325435 B2 JPH0325435 B2 JP H0325435B2
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JP
Japan
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reaction
compound
group
carboxylic acid
isomer
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JP55033529A
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JPS56142283A (en
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Tetsuo Myadera
Masao Sugimura
Teruo Tanaka
Toshihiko Hashimoto
Kimio Iino
Shinichi Sugawara
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Priority to NL8101167A priority patent/NL8101167A/nl
Priority to DK108581A priority patent/DK108581A/da
Priority to ES500253A priority patent/ES8205808A1/es
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Priority to GB8107415A priority patent/GB2074563B/en
Priority to IT67330/81A priority patent/IT1172228B/it
Priority to DD81228171A priority patent/DD157801A5/de
Priority to DE19813109086 priority patent/DE3109086A1/de
Priority to CH1634/81A priority patent/CH653034A5/de
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Priority to US06/582,152 priority patent/US4639441A/en
Publication of JPH0325435B2 publication Critical patent/JPH0325435B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

１ を有するペネム−３−カルボン酸誘導体およびそ
の薬理上許容される塩。
式中、R1は水素原子、トリアルキルシリル基
またはアラルキルオキシカルボニル基を示し、
R2はアミノ基、アルキルアミノ基またはアルコ
キシ基を示し、Ａはアルキレン基を示し、R3は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。
【発明の詳細な説明】
本発明は、 式 を有するペネム−３−カルボン酸誘導体およびそ
の薬理上許容される塩である。
式中、R1は水素原子、トリアルキルシリル基
またはアラルキルオキシカルボニル基を示し、
R2はアミノ基、アルキルアミノ基またはアルコ
キシ基を示し、Ａはアルキレン基を示し、R3は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。
R1のトリアルキルシリル基は、たとえばトリ
メチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルが
あげられる。
R1のアラルキルオキシカルボニル基は、たと
えばベンジルオキシカルボニルまたはｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルがあげられる。
R2のアルキルアミノ基は、たとえばメチルア
ミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ
プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジ−ｎ−プロピルアミノまたはジイソプロピ
ルアミノがあげられる。
R2のアルコキシ基は、たとえばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシが
あげられる。
Ａのアルキレン基は、たとえばメチレン、エチ
レン、トリメチレン、エチリデン、プロピレンま
たはプロピリデンがあげられる。
R3のカルボキシル基の保護基は、たとえばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、tert−ブチルのような直
鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；２−ヨ
ードエチル、２，２−ジブロモエチル、２，２，
２−トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アル
キル基；メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−
プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−
ブトキシメチル、イソブトキシメチルのような低
級アルコキシメチル基；アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基；１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−プロ
ポキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシ
カルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカル
ボニルオキシエチルのような１−低級アルコキシ
カルボニルオキシエチル基；ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジルのようなアラルキル基；ベンズヒドリル
基またはフタリジル基があげられる。
なお、式(1)を有する化合物においては不斉炭素
原子に基く光学異性体および立体異性体が存在
し、これらの異性体がすべて単一の式で示されて
いるが、これによつて本発明の記載の範囲は限定
されるものではない。しかしながら、好適には５
位の炭素原子がペニシリン類と同一配位すなわち
Ｒ配位を有する化合物を選択することができる。
また、式(1)において、R3が水素原子であるカ
ルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許容される
塩の形にすることができる。そのような塩として
は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムのような無機金属の塩あるいは
アンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジ
イソプロピルアンモニウム、トリエチルアンモニ
ウムのようなアンモニウム塩類をあげることがで
きるが、好適にはナトリウム塩およびカリウム塩
である。
本発明の式(1)を有する化合物は、ペニシリン環
の２位と３位の間に二重結合が存在するペネム誘
導体に属し、その２位に各種置換メルカプト基を
有する新規な化合物の一群であり、これらの化合
物は優れた抗菌活性を表わし医薬として有用な化
合物であるか、あるいはそれらの活性を表わす化
合物の重要合成中間体である。
本発明によつて得られる式(1)を有する化合物と
しては例えば以下に記載する化合物があげられ
る。
(1) ２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (2) ２−Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウ
ム塩 (3) ２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル (4) ２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル (5) ２−カルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルエステル (6) ２−メトキシカルボニルメチルチオ−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸 (7) ２−（１−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム
塩 (8) ２−（２−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム
塩 (9) ２−（１−カルバモイルエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル 本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6S）配位および（5R，
6R）配位を有する化合物並びに６位置換基のα
位に水酸基、アセトキシ基、アミノ基、アセトア
ミド基のような置換分を有する場合にはその配位
がＲ配位である化合物をあげることができる。
本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。
上記式中、R1，R3およびＡは前述したものと
同意義を示し、R5はトリアルキルシリルまたは
アラルキルオキシカルボニル基で保護されたヒド
ロキシエチル基を示し、R6はカルボキシル基の
保護基を表わし、R7はメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
のような低級アルキル基を表わし、R2 bはアミノ
基、アルキル置換アミノ基、アルコキシ基を表わ
し、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原
子を示す。R6におけるカルボキシル基の保護基
はR3における対応する基に一致するものであり、
R2 bは、前述したR2における対応する基に一致す
るものを表わし、R2 bにおける各置換基はR2 bにお
ける対応する基に一致するものおよびアミノ基が
保護されているものを含んでいる。
第１工程は式(7)を有する化合物を製造する工程
で、式(2)を有する化合物を塩基存在下二硫化炭素
を作用した後、式 （式中、Ｚは塩素、臭素のようなハロゲン原子
またはメトキシカルボニルオキシ、エトキシカル
ボニルオキシ、sec−ブトキシカルボニルオキシ
のような低級アルコキシカルボニルオキシ基を表
わし、Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン原子を表
わし、Ａは前述したものと同意義を表わす。） を有するハロゲノ酸の反応性誘導体を反応させる
工程である。
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は式
(2)を有する化合物を溶剤の存在下で塩基を接触さ
せた後、二硫化炭素を反応させ、次いで式(12)を有
する化合物と接触させることによつて達成され
る。反応に使用される溶剤、としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテルのようなエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのような脂肪酸ジアルキルアミド類並びにこれ
らの有機溶剤の混合溶剤が好適である。本反応に
使用される塩基としては、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンのよ
うな塩基をあげることができる。反応温度は特に
限定はなく、通常は−78℃乃至−20℃で行うのが
好適であり、窒素のような不活性ガスのふん囲気
中で行なうことができる。反応に要する時間は塩
基との接触時間は約５分乃至１時間、二硫化炭素
との接触時間は10分乃至２時間、式(12)を有する化
合物との接触時間は10分乃至５時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(8)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に氷酢酸を加えて反応を終結させた後、酢酸エ
チルのような水と混和しない有機溶剤および水を
加え、有機溶剤層を分取して、希薄炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で順次洗浄し、乾燥剤で乾
燥した後、有機溶剤層より溶剤を留去することに
よつて得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。
第２工程は一般式(8)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(7)をハロゲン化剤で処理してハロ
ゲン化する工程である。
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(7)を有する化合物を溶剤の存在下でハロ
ゲン化剤と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるハロゲン化剤としては特に限定
はないが、塩素、臭素、スルフリルクロリド、ス
ルフリルブロミドが好適なものとしてあげること
ができる。反応に使用される溶剤としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタン類が好適である。反応温度は特
に限定はないが、副反応を抑えるために比較的低
温が望ましく、−20℃乃至室温付近で行うのが好
適である。反応に要する時間は主に原料化合物の
種類、反応温度によつて異なるが、約１分乃至１
時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(8)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より溶媒および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができる。通常、得られた目的化合
物はさらに精製することなしに次の工程の反応に
使用される。
第３工程は本発明の目的化合物である一般式(10)
を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造す
る工程で、式(8)を有する化合物に式 R2 bＨ (13) を有するアミン誘導体またはヒドロキシ化合物を
塩基存在下に反応させて（ａ段階）、次いで所望
に応じて得られた化合物(9)のカルボキシル基の保
護基R6の除去反応並びにR5およびR2 bに含まれる
それぞれ対応する保護基を除去して水酸基、もし
くはアミノ基を復元する反応工程（ｂ段階）から
なつている。
本工程の反応を実施するにあたつて、式(8)を有
する化合物に（13）を有する化合物を溶剤中塩基
存在下に反応させることによつて達成される。
反応に使用される溶剤としては特に限定はない
が、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化
水素類、メタノール、エタノール、プロパノール
のようなアルコール類、エーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケト
ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類、酢酸メ
チル、酢酸エチルのようなエステル類並びにこれ
らの有機溶剤の混合溶剤が好適である。本反応に
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
２，６−ルチジン、１，５−ジアザビシクロ
〔5.4.0.〕ウンデセン−５、１，５−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノネン−５、１，４−ジアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタンのような有機塩基、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、苛性ソーダのよう
な無機塩基が好適である。反応温度には特に限定
はないが、通常は−20℃乃至室温付近で行なうの
が好適である。反応に要する時間は主に原料化合
物の種類、反応温度などによつて異なるが、約30
分乃至12時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(9)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を必要ならば水洗して後、有機層より溶剤を留
去することによつて得ることができる。
このようにして得られた化合物(9)は、必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができる。
ここで得られる化合物(9)は5S配位の異性体で
ある場合には、例えばトルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
な有機溶剤中で加熱することによつて、容易に
5R配位の異性体に変換することができる。
次いで、得られた化合物(9)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R6の除去処理
を行つて、カルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適にはR6がハロゲノアル
キル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの
還元処理によつて除去し得る保護基である化合物
を還元剤と接触させることによつて達成される。
本反応に使用される還元剤としてはカルボキシル
基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチル、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノ
アルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好適
であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリ
ル基である場合には水素およびパラジウム−炭素
のような接触還元触媒または硫化ナトリウム若し
くは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が
好適である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使
用される溶剤としては本反応に関与しないもので
あれば特に限定はないが、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂
肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温付近
であり、反応時間は原料化合物および還元剤の種
類によつて異なるが、通常は５分間乃至12時間で
ある。
反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。
また、化合物(9)においてR5がトリアルキルシ
リルオキシエチル基である時には所望に応じて、
以下に記載するように常法に従つて保護基を除去
して対応する水酸基である化合物に変換できる。
さらにこのようにして得られた化合物を上述した
カルボキシル基の保護基R6の除去反応に付する
こともできる。
すなわち、式(1)を有する化合物のうち、置換基
R1が水酸基を表わす化合物を製造する反応は、
R1がトリアルキルシリル基を表わす化合物より
トリアルキルシリル保護基を除去することによつ
て達成される。
R5がtert−ブチルジメチルシリルオキシエチル
のようなトリ低級アルキルシリルオキシ基である
場合には、反応は相当する化合物(9)をフツ化テト
ラブチルアンモニウムで処理することにより実施
することができる。使用される溶剤としては特に
限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。反応は室温付
近において10乃至18時間処理することによつて好
適に行なわれる。またR5がベンジルオキシカル
ボニルオキシエチルあるいはｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチルのようなアラルキ
ルオキシカルボニルオキシエチル基である場合に
は、反応は相当する化合物(9)を還元剤と接触させ
ることによつて実施することができる。本反応に
使用される還元剤の種類および反応条件は前述し
たカルボキシル基の保護基R6であるアラルキル
基を除去する場合と同様であり、従つてカルボキ
シル基の保護基R6も同時に除去することができ
る。
本発明の製造法の出発原料である式(2)を有する
４−アルキルチオアゼチジン−２−オン化合物
は、以下に例示する方法によつて合成することが
できる。
上記式中、R5，R6およびR7は前述のものと同
意義を表わす。上記反応経路は公知（T.
Kobayashi，Y.Iwano，＆K.Hirai，Chem，
Pharm.Bull，26巻、1761頁，1978年）であるが、
例えばR6がｐ−ニトロベンジル基である化合物
(2)は公知の方法によつては極めて低収率でしか得
られないが、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類の溶剤中、粉末状の苛性カリ存在下、ハロゲ
ノ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルを反応させる
ことにより、より高い収率で目的化合物(2)を得る
ことができる。
上記式中、R5，R6，R7およびＸは前述のもの
と同意義を表わす。第１工程は一般式（16）を有
する化合物を製造する工程であり、公知化合物
（15）と一般式 OHC−COOR6 (18) （式中、R6は前述のものと同意義を表わす。） を有するグリオキシル酸エステル誘導体を付加反
応させる工程である。本工程の反応を実施するに
あたつて使用する溶剤、反応温度および反応時間
は常法通りである。
第２工程は一般式（16）のヒドロキシル基を塩
基存在下ハロゲン化剤を反応させてハロゲン誘導
体１７を製造する工程であり、アゼチジン−２−
オン誘導体において通常用いられているハロゲン
化剤を使用することにより、一般式（17）を有す
る化合物を製造することができる。
第３工程は一般式（17）を有する化合物を還元
することにより一般式(2)を有する化合物を製造す
る工程である。
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式（17）を有する化合物の溶剤の存在下で
還元剤により還元することによつて達成される。
反応に使用される溶剤としては本反応に関与しな
いものであれば特に限定はないが、ヘキサメチル
ホスホルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような脂肪
酸ジアルキルアミド類が好適である。還元剤とし
てはナトリウムシアノボロハイドライドのような
ホウ素化合物が好適である。本還元反応は化合物
（17）のＸが塩素、臭素である場合には、ヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウムのような無機ヨウ化
物の存在下で促進される。反応温度は特に限定は
なく、通常は０℃乃至100℃付近である。反応に
要する時間は主に原料化合物および溶剤の種類に
よつて異なるが、約10分乃至10時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(2)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を氷水に注ぎ、析出した生成物を取するか、
または酢酸エチルのような水に混和しない有機溶
剤および水を加え、有機溶剤層を分取して、水で
洗浄し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層を濃縮
することによつて得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。
ｃ また本発明の製造法の出発原料の一部である一
般式 （式中、R6およびR7は前述のものと同意義を
表わし、R12は低級アルキル基を表わす。）を有
する３−アルコキシアゼチジノン化合物は以下に
例示する方法によつて製造することができる。
上記式中、R6，R7およびR12は前述のものと同
意義を表わす。
第１工程は一般式（20）にアルキル化剤を反応
させてシツフ塩基型化合物（21）を製造する工程
であり、チオホルムアミド誘導体において通常用
いられるアルキル化剤を使用することにより一般
式（21）を有する化合物を製造することができ
る。一般式（21）を有する化合物は通常単離する
ことなく次の反応に用いることができる。
第２工程は一般式（21）に一般式 R12OCH2COX (22) （式中、R12は前述のものと同意義を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす。）を有する酸ハライ
ドを塩基存在下に反応させてアゼチジノン誘導体
の（19）を製造する工程であり、アゼチジノン誘
導体の製造において通常使用されている方法
（A.K.Bose，Y.H.Chang，＆M.S.Manhas，
Tetrahedron Lett.，4091頁，1972年）によつて
製造することができる。
本発明の式(1)を有するペネム−３−カルボン酸
誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わすものである
かあるいはそれらの抗菌作用を表わす化合物の重
要合成中間体である。そのうちの抗菌作用を表わ
す化合物についてその活性を寒天平板希釈法によ
り測定したところ、例えば黄色ブドウ状球菌、枯
草菌などのグラム陽性菌及び大腸菌、赤痢菌、肺
炎桿菌、変形菌、緑膿菌などのグラム陰性菌を包
含する広範囲な病原菌に対して活性を示した。
従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。
次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。
実施例 １ （8R，6S，5S）６−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル 参考例５で得られた２−（４−オキソ−１，３
−ジチオラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
クロロ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステル全量をジクロロメタン
（３ml）に溶かす。これに30％メチルアミンのメ
タノール溶液（27μ）とトリエチルアミン
（28μ）のジクロロメタン（0.5ml）溶液を氷冷
下に加え、同温で20分間撹拌する。
減圧下溶剤を留去した後、酢酸エチルを加え、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶剤を留去した後残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフイーに付すと、ジクロロメ
タン−酢酸エチル（４：１）で流出する部分から
目的化合物104mgが得られる。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3300，1785，1700，1680 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm（ε）： 261（16150），336（10480） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.09（6H，ｓ）、0.80（9H，ｓ）、1.36（3H，
ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、2.80（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz）、
3.70（2H，ｓ）、3.88（1H，dd，Ｊ＝4.0，10.5
Hz）、4.1〜4.6（1H，ｍ）、5.19，5.49（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.5Hz）、5.73（1H，ｄ，Ｊ＝
4.0Hz）、6.72（1H，bs）、7.64，8.25（4H，
A2B2，Ｊ＝8.2Hz） 実施例 ２ （8R，6S，5R）６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカル
バモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル （8R，6S，5S）６−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカルバモ
イルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル90mgをキシレン（30ml）に
溶かし、ハイドロキノン（14mg）を加え、窒素気
流下125℃の油浴中で４時間加熱する。減圧下溶
剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフイーに付すと、ベンゼン−酢酸エチ
ル（１：１）で流出する部分から目的化合物54mg
を得る。また原料の（8R，6S，5S）体25mgを回
収する。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.03（3H，ｓ）、0.06（3H，ｓ）、0.08（9H，
ｓ）、1.19（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、2.78（3H，
ｄ，Ｊ＝5.0Hz）、3.57（2H，ｓ）、3.65（1H，
dd，Ｊ＝1.8、4.2Hz）、3.8〜4.4（1H，ｍ）、
5.10，5.33（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.58
（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、6.52（1H，bs）、
7.50，8.08（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 実施例 ３ （8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル （8R，6S，5R）６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（54mg）のテトラヒドロ
フラン溶液（1.5ml）に酢酸（60μ）とテトラブ
チルアンモニウムフルオライド（158mg）を加え
室温で52時間撹拌する。酢酸エチルで反応液を希
釈した後、飽和食塩水、５％重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、溶剤を留去すると、目的化合物39
mgを結晶として得る。
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δ： 1.26（3H，ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、2.69（3H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz）、3.43（1H，bs）、3.83（1H，dd，
Ｊ＝1.8，5.0Hz）、3.84（2H，ｓ）、3.6〜4.2
（1H，ｍ）、5.30（1H，bs）、5.32，5.50（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.80（1H，ｄ，Ｊ＝
1.8Hz）、7.73，8.19（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3430，3300，1768，1685，1653 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm（ε）： 262（16390），340（10610） 実施例 ４ （8R，6S，5S）６−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−カルバモイルメチ
ルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルおよび（8R，6S，5S）６−（１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２
−メトキシカルボニルメチルチオペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例５、実施例１と同様にして、２−（４−
オキソ−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−
１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（292mg）を当量の塩素を用いクロル化した後、
1.1当量のアンモニウムのメタノール溶液と1.1当
量のトリエチルアミンの混合溶液で処理する。粗
生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付すと、ベンゼン−酢酸エチル（20：１）で流
出する部分から目的化合物のメチルエステル101
mgが得られる。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.12（6H，ｓ）、0.85（9H，ｓ）、1.41（3H，
ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、3.73（5H，ｓ）、3.82（1H，
dd，Ｊ＝4.0，10.0Hz）、4.1〜4.5（1H，ｍ）、
5.20，5.42（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.68
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、7.53，8.13（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1795，1750，1700 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm（ε）： 262（15850），336（9710） 次いで、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）で流
出する部分から目的化合物のアミド体102mgが得
られる。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.12（6H，ｓ）、0.88（9H，ｓ）、1.40（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、3.66（2H，ｓ）、3.86（1H，
dd，Ｊ＝4.0，10.0Hz）、4.0〜4.6（1H，ｍ）、
5.18，5.49（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.70
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、6.34（1H，bs）、
7.55，8.15（4H，A2B2，Ｊ＝8.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3500，3400，1790，1700，1690 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm（ε）： 261（15880），337（10190） 実施例 ５ （8R，6S，5R）６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−カルバモイルメ
チルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル 実施例２と同様にして（8R，6S，5S）６−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２
−カルバモイルメチルチオペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（95mg）から、目
的化合物70mgが得られる。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.02（3H，ｓ）、0.06（3H，ｓ）、0.83（9H，
ｓ）、1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.2Hz）、3.62（2H，
ｓ）、3.72（1H，dd，Ｊ＝1.6，3.8Hz）、4.0〜
4.4（1H，ｍ）、5.17，5.39（2H，AB−ｑ，Ｊ
＝14.0Hz）、5.63（1H，ｄ，Ｊ＝1.6Hz）、6.47
（2H，bs）、7.55，8.12（4H，A2B2，Ｊ＝9.0
Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3510，3400，1785，1700，1685 実施例 ６ （8R，6S，5R）６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−メトキシカルボ
ニルメチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル 実施例２と同様にして（8R，6S，5S）６−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２
−メトキシカルボニルメチルチオペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（91mg）か
ら、57mgの目的化合物が得られる。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.04（3H，ｓ）、0.07（3H，ｓ）、1.18（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、3.70（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝1.8
Hz，3.0Hz）、3.73（5H，ｓ）、4.05〜4.45（1H，
ｍ）、5.21，5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0
Hz）、5.68（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、7.65，8.24
（4H，A2B2，Ｊ＝9.5Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1796，1750，1700 実施例 ７ （8R，6S，5R）２−カルバモイルメチルチオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 実施例３と同様にして（8R，6S，5R）６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−カルバモイルメチルチオペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（54mg）から、
40mgの目的化合物が得られる。
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δ： 1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、3.45（1H，bs）、
3.84（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝1.8，4.0Hz）、3.89
（2H，ｓ）、3.9〜4.3（1H，ｍ）、5.29，5.49
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.81（1H，ｄ，
Ｊ＝1.8Hz）、7.3（2H，bs）、7.72，8.18（4H，
A2B2） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3430，3300，1770，1680，1665 紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm： 262，340 実施例 ８ （8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−メトキシカルボニルメチルチオペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （8R，6S，5R）６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−メトキシカルボニ
ルメチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（57mg）、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（158mg）、酢酸（60μ）を
用いて実施例３と同様に処理すると、46mgの目的
化合物が得られる。
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δ： 1.28（3H，ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、3.62（3H，ｓ）、
3.5（1H，bs）、3.8〜4.3（1H，ｍ）、3.90（1H，
dd，Ｊ＝1.8，5.5Hz）、4.03（2H，ｓ，
CH2CO）、5.29，5.55（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
14.0Hz）、5.83（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、7.74，
8.19（4H，A2B2，Ｊ＝8.2Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3540，1800，1742，1670 実施例 ９ （8R，6S，5R）２−カルバモイルメチルチオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸ナトリウム塩 参考例６と同様にして（8R，6S，5R）２−カ
ルバモイルメチルチオ−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（29mg）から、12mgの目的化合物が得
られる。
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δ： 1.29（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、3.73（2H，ｓ）、
3.92（1H，dd，Ｊ＝1.5，6.0Hz）、4.0〜4.6
（1H，ｍ）、5.71（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1770，1675 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）： 249（4900），322（6380） 実施例 10 （8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム塩 参考例６と同様にして（8R，6S，5R）６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−メチルカル
バモイルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（35mg）から、12mgの
目的化合物が得られる。
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）： 249（4930），322（6550） 実施例 11 ２−（５−メチル−４−オキソ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル ヘキサメチルジシラザン（392μ）のテトラ
ヒドロフラン（７ml）溶液にｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（1.27ml、1.63mmoles／ml）を
室温にて加え、30分間撹拌する。この溶液を−78
℃に冷却した後、〔３−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（497mg）のテトラヒドロフラン（４
ml）溶液を加え５分間撹拌する。次いで二硫化炭
素（96.6μ）を加え、20分間撹拌後、２−ブロ
モプロピオニルブロマイドを滴下し、−78℃にて
1.5時間撹拌する。反応混合液に酢酸（121μ）
を加えた後、酢酸エチルを加え、水、食塩水の順
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤
を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマト
グラフイー（流出溶剤：ベンゼン−酢酸エチル＝
10：１）により精製すると、457mgの目的化合物
が泡状物として得られる。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1758，1720，1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.05（6H，ｓ）、0.82（9H，ｓ）、1.18（3H，
ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、1.53（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、
2.02（3H，ｓ）、3.13（1H，dd，Ｊ＝5.0，2.5
Hz）、4.17（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）、4.05〜4.5
（1H，ｍ）、5.18〜5.39（1H）、5.21，5.38
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.8Hz）、7.56，8.22
（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz） 実施例 12 （8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイ
ルエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（異性体ＡおよびＢ） ２−（５−メチル−４−オキソ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−メチ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（228mg）のジクロロメ
タン（４ml）溶液に当量の塩素を加えクロル化し
た後、過剰のアンモニアのイソプロピルアルコー
ル溶液と１当量のトリエチルアミンの混合溶液を
冷時撹拌する。粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）で精
製すると、目的化合物（異性体〔Ａ〕20mg、異性
体〔Ｂ〕13mg）が得られる。
異性体〔Ａ〕 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3520，3400，1782，1688 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.12（6H，ｓ）、0.84（9H，ｓ）、1.33（3H，
ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、1.54（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
3.75（1H，dd，Ｊ＝10.0，4.0Hz）、3.82（1H，
ｑ，Ｊ＝6.5Hz）、3.98〜4.47（1H，ｍ）、5.11，
5.37（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.4Hz）、5.63（1H，
ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、6.05（2H，bs）、7.53，8.15
（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 異性体〔Ｂ〕 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3520，3400，1782，1688 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.13（6H，ｓ）、0.84（9H，ｓ）、1.36（3H，
ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、1.54（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、
3.74（1H，dd，Ｊ＝10.0，4.0Hz）、3.77（1H，
ｑ，Ｊ＝7.0Hz）、3.98〜4.48（1H，ｍ）、5.09，
5.35（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.4Hz）、5.60（1H，
ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、6.24（2H，bs）、7.53，8.13
（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz） 実施例 13 （8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイ
ルエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル 異性体〔Ａ〕 （8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
エチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（51mg）をキシ
レン（５ml）に溶かし、ハイドロキノン（2.5mg）
を加え、窒素気流下140℃の油浴中で１時間加熱、
撹拌する。減圧下溶剤を留去し残渣をシリカゲル
クロマトグラフイー（ベンゼン−酢酸エチル＝
１：１）で精製すると、目的化合物と原料が得ら
れる。回収した原料を同様に加熱すると更に目的
化合物が得られる。全得量36mg 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3520，3400，1785，1685 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.03（3H，ｓ）、0.08（3H，ｓ）、0.78（9H，
ｓ）、1.15（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.52（3H，
ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、3.71（1H，dd，Ｊ＝4.0，
1.8Hz）、3.85（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz）、4.0〜4.4
（1H，ｍ）、5.16，5.38（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
13.5Hz）、5.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、6.40
（2H，bs）、7.62，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝8.7
Hz） 異性体〔Ｂ〕 （8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
エチルチオ）ペネム）−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルの異性体〔Ｂ〕（60mg）を異
性体〔Ａ〕と同様にキシレン中加熱すると、39ｇ
の目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3520，3400，1785，1685 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.04（3H，ｓ）、0.07（3H，ｓ）、0.83（9H，
ｓ）、1.22（3H，ｄ，Ｊ＝5.8Hz）、1.60（3H，
ｄ，Ｊ＝7.2Hz）、3.78（1H，dd，Ｊ＝4.0，
1.8Hz）、3.92（1H，ｑ，Ｊ＝7.2Hz）、4.1〜4.5
（1H，ｍ）、5.25〜5.47（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
13.8Hz）、5.73（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、6.44
（2H，bs）、7.73，8.33（4H，A2B2，Ｊ＝8.1
Hz） 実施例 14 （8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 異性体〔Ａ〕 （8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
エチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（35mg）のテト
ラヒドロフラン（１ml）溶液に酢酸（38.9μ）
とテトラブチルアンモニウムフルオライド（102
mg）を加え室温で２日間放置する。酢酸エチルで
反応液を希釈した後、飽和食塩水、５％重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、溶剤を留去して得られ
る残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（クロロ
ホルム−メタノール：10−１）で精製すると、目
的化合物20mgが得られる。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3420，1780，1673，1655 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm： 1.20（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz）、1.48（3H，ｄ，
Ｊ＝6.5Hz）、3.63〜4.43（3H，ｍ）、5.22，
5.40（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.1Hz）、5.70（1H，
ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.03〜7.25（2H，bs）、7.68，
8.15（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz） 異性体〔Ｂ〕 （8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
エチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの異性体〔Ｂ〕（38mg）を異性
体〔Ａ〕と同様に反応させると、目的化合物20mg
が得られる。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3430，1788，1685，1655 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm： 1.25（3H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）、1.58（3H，ｄ，
Ｊ＝7.5Hz）、3.62〜4.30（3H，ｍ）、5.24，
5.45（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.8Hz）、5.78（1H，
ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.06〜7.38（2H，bs）、7.75，
8.21（2H，A2B2，Ｊ＝8.70Hz） 実施例 15 （8R，6S，5R）６−（１−カルバモイルエチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム塩 異性体〔Ａ〕 （8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異
性体〔Ａ〕（20mg）をテトラヒドロフラン（４ml）
とリン酸緩衝液（PH7.10，４ml）に溶解し、10％
−パラジウム炭素触媒（38mg）を懸濁し、水素ガ
スと1.5時間接触する。反応後セライトを用いて
触媒を減圧泗別し、液を酢酸エチルで抽出洗浄
する。ついで約１mlまで水を留去しダイヤイオン
（三菱化成工業K.K.Hp20AG，100−200mesh）
で精製すると、10mgの目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1760，1670，1585 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.51（3H，ｄ，
Ｊ＝7.0Hz）、3.93（1H，dd，Ｊ＝6.0，1.5
Hz）、4.02（1H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、4.15〜4.4
（1H，ｍ）、5.68（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 異性体〔Ｂ〕 （8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルエチルチオ）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異
性体〔Ｂ〕（20mg）を異性体〔Ａ〕と同様に反応
処理すると、目的化合物10mgが得られる。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1760，1670，1585 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm： 1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.54（3H，ｄ，
Ｊ＝7.0Hz）、3.91（1H，dd，Ｊ＝6.0，1.5
Hz）、4.01（1H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz）、4.15〜4.40
（1H，ｍ）、5.69（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 実施例 16 （8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイ
ルプロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル。（異性体〔Ａ〕及び
異性体〔Ｂ〕） 参考例７で得られた２−（４−オキソ−５−エ
チル−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−２
−〔３−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン−
１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（340mg）を実施例12と同様にしてスルフリルクロ
ライド（46μ）、次いで過剰のアンモニウムと
処理した後、ローバーカラムクロマトグラフイー
を用い精製すると、（展開溶剤：ベンゼン−酢酸
エチル＝２：１）、目的化合物の異性体〔Ａ〕（90
mg）および異性体〔Ｂ〕（124mg）を得る。
異性体〔Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.12（6H，ｓ）、0.88（9H，ｓ）、1.09（3H，
ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、1.43（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、
1.7〜2.2（2H，ｍ）、3.80（1H，ｄ，Ｊ＝7.0
Hz）、3.88（1H，dd，Ｊ＝4.0，10.0Hz）、4.1
〜4.6（1H，ｍ）、5.18，5.47（2H，AB−ｑ，
Ｊ＝14.0Hz）、5.70（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、
6.35（2H，bs）、7.61，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝
9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3510，3400，1785，1695 異性体〔Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.12（6H，ｓ）、0.87（9H，ｓ）、1.10（3H，
ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.42（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、
1.6〜2.4（2H，ｍ）、3.73（1H，ｔ，Ｊ＝7.0
Hz）、3.85（1H，dd，Ｊ＝4.0，9.5Hz）、4.0〜
4.5（1H，ｍ）、5.12，5.42（2H，AB−ｑ，Ｊ
＝14.0Hz）、5.66（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）、6.45
（2H，bs）、7.58，8.16（4H，A2B2，Ｊ＝9.0
Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3510，3400，1790，1695 実施例 17 （8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイ
ルプロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル。（異性体〔Ａ〕及び
〔Ｂ〕） （8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
プロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（90mg）及び
〔Ｂ〕（124mg）を用いて、実施例13と同様に熱異
性化反応を行うと、目的化合物の異性体〔Ａ〕
（55mg）及び異性体〔Ｂ〕（95mg）を得る。
〔異性体Ａ〕
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.03（3H，ｓ）、0.06（3H，ｓ）、0.83（9H，
ｓ）、1.09（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）、1.22（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.6〜2.3（2H，ｍ）、3.73
（1H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）、3.74（1H，dd，Ｊ＝
1.8，3.5Hz）、4.0〜4.5（1H，ｍ）、5.18，5.40
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.65（1H，ｄ，
Ｊ＝1.8Hz）、6.19（1H，bs）、6.43（1H，bs）、
7.62，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 〔異性体Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.04（3H，ｓ）、0.07（3H，ｓ）、0.84（9H，
ｓ）、1.09（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.25（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.7〜2.4（2H，ｍ）、3.76
（1H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）、3.78（1H，dd，Ｊ＝
1.8，4.0Hz）、4.0〜4.5（1H，ｍ）、5.23，5.42
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.67（1H，ｄ，
Ｊ＝1.8Hz）、6.29（1H，bs）、6.43（1H，bs）、
7.63，8.21（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1790，1690 実施例 18 （8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（異性体〔Ａ〕及び〔Ｂ〕） （8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（１−カルバモイル
プロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（55mg）及び
異性体〔Ｂ〕（95mg）を用い、実施例14と同様に
反応処理すると、目的化合物の異性体〔Ａ〕（38
mg）、及び異性体〔Ｂ〕（51mg）を得る。
〔異性体Ａ〕
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δ： 0.99（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）、1.28（3H，ｄ，
Ｊ＝6.0Hz）、1.7〜2.3（2H，ｍ）、3.92（1H，
dd，Ｊ＝1.5，6.5Hz）、3.98（1H，ｔ，Ｊ＝
7.0Hz）、4.06（1H，quintet，Ｊ＝6.5Hz）、
5.36，5.55（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.84
（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.33（1H，bs）、
7.80，8.28（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 〔異性体Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δ： 1.01（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）、1.28（3H，ｔ，
Ｊ＝6.0Hz）、1.7〜2.3（2H，ｍ）、3.84（1H，
dd，Ｊ＝1.5，6.5Hz）、3.95（1H，ｔ，Ｊ＝
7.0Hz）、4.03（1H，quintet，Ｊ＝6.5Hz）、
5.32，5.54（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.5Hz）、5.81
（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.27（1H，bs）、
7.76，8.24（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3430，1780，1675 実施例 19 （8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩（異性体
〔Ａ〕及び異性体〔Ｂ〕）。
（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（１−カルバモイルプロピルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの
異性体〔Ａ〕（38mg）及び異性体〔Ｂ〕（50mg）を
用い、実施例15と同様に反応処理すると、目的化
合物の異性体〔Ａ〕（13mg）、及び異性体〔Ｂ〕
（15mg）を得る。
異性体〔Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δ： 1.02（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.29（3H，ｄ，
Ｊ＝6.0Hz）、1.84（2H，quintet，Ｊ＝7.5Hz）、
3.86（1H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、3.91（1H，dd，
Ｊ＝1.5，6.0Hz）、4.24（1H，quintet，Ｊ＝
6.0Hz）、5.66（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm： 257，322 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1770，1670，1600，3400 異性体〔Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δ： 1.10（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.28（3H，ｄ，
Ｊ＝6.0Hz）、1.89（2H，quintet，Ｊ＝7.5Hz）、
3.84（1H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、3.91（1H，dd，
Ｊ＝1.5，6.0Hz）、4.24（1H，quintet，Ｊ＝
6.0Hz）、5.69（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）： 249（4720），323（5950） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1770，1675，1575，3400 参考例 １ ３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン ４−アセトキシ−３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノン（900
mg）のジクロロメタン溶液（15ml）にクラウンエ
ーテル（18−クラウン−６，54mg）とメチルメル
カプタンナトリウム塩の15％水溶液（2.25ml）を
氷冷下に加え、室温で3.5時間撹拌する。ジクロ
ロメタン層を分離し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶剤を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（10：１）で精製すると、838ｇ
の目的化合物が無色結晶として得られる。
融点 84〜86℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.08（6H，ｓ）、0.82（9H，ｓ）、1.17（3H，
ｄ，Ｊ＝6.2Hz）、2.03（3H，ｓ）、2.97（1H，
dd，Ｊ＝2.2，3.9Hz）、3.9〜4.3（1H，ｍ）、
4.65（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz）、6.59（1H，bs） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3100，1765 質量分析スペクトル ｍ／ｅ：218（M+−ｔ−
Bu） 参考例 ２ ２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（二種異性体混合物） ３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン（275
mg）とグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル・一水和物（250mg）を用い、参考例８と同様
に処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製すると、（ジクロロメタン−酢酸エチ
ル＝10：１）で流出する部分から480mgの目的化
合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3530，1770，1750 参考例 ３ ２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル〕−２−クロロ酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（二種異性体混合物） ２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（470mg）、２，６−ルチジン
（168μ）、塩化チオニル（85μ）を用い、参考
例９と同様に処理した後シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、ジクロロメタンで流出する
と、450mgの目的化合物が油状物として得られる。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1765 参考例 ４ ２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル ２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル〕−２−クロロ酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（1.272ｇ）、ヨウ化ナトリウム（379
mg）、ナトリウムボロシアノハイドライド（314
mg）を用い参考例10と同様に処理した後、粗製物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す
と、ベンゼン−酢酸エチル（10：１）で流出され
る部分から785mgの目的化合物が得られる。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.06（3H，ｓ）、0.09（3H，ｓ）、0.97（9H，
ｓ）、1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、2.09（3H，
ｓ）、3.24（1H，dd，Ｊ＝2.2，4.5Hz）、3.98，
4.25（2H，AB−ｑ，Ｊ＝18.5Hz）、4.0〜4.5
（1H，ｍ）、4.96（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz）、5.34
（2H，ｍ）、7.65，8.31（4H，A2B2，Ｊ＝8.5
Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1770，1750 参考例 ５ ２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−
イリデン）−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−４−クロロ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル ２−（４−オキソ−１，３−ジチオラン−２−
イリデン）−２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４−メチルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（134mg）の塩化メチレン溶液（３ml）
に当モルの塩素の四塩化炭素溶液を氷冷下加え
る。同温度で30分撹拌後、溶剤を減圧留去する
と、定量的に目的化合物が得られる。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.06（6H，ｓ）、0.81（9H，ｓ）、1.25（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、3.47（1H，dd，Ｊ＝1.8，
4.8Hz）、4.04（2H，ｓ）、3.9〜4.4（1H，ｍ）、
5.25，5.40（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）、5.97
（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）、7.51，8.21（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 参考例 ６ ２−（カルバモイルメチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ナトリウム塩 ２−（カルバモイルメチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（17mg、
0.043mmol）をテトラヒドロフラン（６ml）とリ
ン酸緩衝液（PH7.10，４ml）に溶解し、10％−パ
ラジウム炭素触媒（50mg）を懸濁し、水素ガスと
２時間接触する。反応後、セライトを用いて触媒
を減圧別し、液を酢酸エチルで抽出洗浄す
る。ついで約１mlまで水を留去し、ダイアイオン
（三菱化成工業〓Hp20AG，100−200meSH）で
精製すると、4.2mgの目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1760，1668，1580 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm： 3.52（1H，dd，Ｊ＝17.0，2.0Hz）、3.80（1H，
dd，Ｊ＝17.0.4.0Hz）、5.75（1H，dd，Ｊ＝
4.0，2.0Hz）、3.71（2H，ｓ） 参考例 ７ ２−（４−オキソ−５−エチル−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン）−２−〔３−（１−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル 〔３−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（468mg）、ヘキサメチルジシラザン（420μ）、
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.23ml，
2.0mmol）、二硫化炭素（90μ）、α−ブロモブ
チリルブロマイド（230μ）を用い、実施例11
と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（塩化メチレン）で精製すると、
340mgの目的化合物を得る。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.04（3H，ｓ）、0.08（3H，ｓ）、1.08（3H，
near ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、0.88（9H，ｓ）、1.28
（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、1.7〜2.3（2H，ｍ）、
2.12（3H，ｓ）、3.24（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，
4.5Hz）、4.0〜4.5Hz（2H，ｍ）、5.22，5.41
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.5Hz）、5.35（1H，ｄ，
Ｊ＝2.5Hz）、7.58，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝8.5
Hz） 参考例 ８ ２−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（２種異性体混合物） ４−メチルチオ−２−アゼチジン−２−オン
（570mg，4.87mmol）のベンゼン（30ml）溶液に
グリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステル・一
水和物（1.11ｇ、4.87mmol）を加え共沸により
水を除去する。水を完全に留去した後、混合液を
濃縮し浴温100〜110℃にて12時間加熱し、減圧下
溶剤を留去すると、1.69ｇの目的化合物が粘稠性
油状物として得られる。この生成物は若干の原料
化合物を含有するが、精製することなく次の反応
に用いることができる。
参考例 ９ ２−クロロ−２−（４−メチルチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（２種異性体混合物） ２−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（1.59ｇ）のテトラヒドロフラン（30
ml）溶液に−20℃にて撹拌しながら２，６−ルチ
ジン（626mg）、次いで塩化チオニル（695mg）を
滴下する。反応混合液を−20乃至−15℃にて30分
間撹拌後、酢酸エチルを加え水洗（１回）後、稀
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、更に水にて
洗浄する。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶剤
を留去し、1.79ｇの目的化合物を粘稠性油状物と
して得る。かくして得られるクロロ化合物は精製
することなく次の反応に用いることができる。
参考例 10 ２−（４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル （Ａ法） 粗製の２−クロロ−２−（４−メチルチオ−２
−アゼチジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（1.58ｇ）のヘキサメチルホスホア
ミド（15ml）溶液にヨウ化ナトリウム（687mg）
およびナトリウムボロシアノハイドライド（576
mg）を加え室温にて１時間撹拌する。反応混合液
を氷水に注ぎ析出した結晶を取し水洗後乾燥す
る。酢酸エチルより再結晶し、844mgの目的化合
物を結晶として得る。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1768，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.07（3H，ｓ）、3.08（1H，dd，Ｊ＝15.8，2.5
Hz）、3.44（1H，dd，Ｊ＝15.8，5.0Hz）、
3.85，4.36（2H，AB−ｑ，Ｊ＝19.0Hz）、4.95
（1H，dd，Ｊ＝5.0，2.5Hz）、5.34（2H，ｓ）、
7.62，8.35（4H，A2B2，Ｊ＝8.5Hz） （Ｂ法） 粉末の水酸化カリウム（36mg、0.64mmol）と
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（21
mg）をテトラヒドロフラン（３ml）に懸濁し、撹
拌しながら−20℃で４−メチルチオ−２−アゼチ
ジノン（72.5mg、0.62mmole）とヨード酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（493mg、1.24mmole）
のテトラヒドロフラン（１ml）溶液をゆつくり滴
下する。ついで徐々に温度を上げて室温で1.5時
間撹拌する。反応後酢酸エチルを加えて自然過
し、液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用
クロマトグラフイー（展開溶剤：酢酸エチル：ベ
ンゼン＝１：１）で精製すると、49mgの目的化合
物が結晶として得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】
JP3352980A 1980-03-10 1980-03-17 Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation Granted JPS56142283A (en)

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DD81228171A DD157801A5 (de) 1980-03-10 1981-03-10 Verfahren zur herstellung von 2-penem-3-karbonsaeure-abkoemmlingen
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ES500253A ES8205808A1 (es) 1980-03-10 1981-03-10 Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del acido 2-penem-3-carboxilico.
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