JPS632977A - 抗高血圧症ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の背景〕 （発明の分野） この発明は、心臓血管疾患、例えば高血圧症、うっ血性
心不全、アンギナ、片頭痛および血管けいれん疾患の処
置に有用な４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン誘
導体のラセミ体または光学異性体に関する。またこの発
明は、前記化合物の少なくとも１種の有効量と適当な賦
形剤を組み合わせて含み、哺乳動物における心臓血管疾
患、例えば高血圧症、うっ血性心不全、アンギナ、片頭
痛および血管けいれん疾患の処置に有用な医薬的に許容
し得る組成物に関する。またこの発明は、本発明の化合
物の製造方法、および哺乳動物における心臓血管疾患、
例えば高血圧症、うっ血性心不全、アンギナ、片頭痛お
よび血管けいれん疾患の処置に有用な医薬組成物におけ
る本発明化合物の用途に関する。 またこの発明は、本発明化合物の中間体および本発明の
光学活性化合物の製造方法に関する。 （関連文献） ある種の４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン誘導
体は、公知のカルシウムエントリー拮抗物質である。例
えば米国特許第３４８５８／１７および４０４４１４１
号参照。高い効力および長い作用持続性を有する新規４
−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体が、現在
製造されている。 殆どの心臓血管活性ジヒドロピリジン誘導体の場合、ジ
ヒドロピリジン環の０４に（Ｓ）立体配置を有する誘導
体の方が（Ｒ）異性体より活性が高いことが知られてい
る。（Ｓ）立体配置を有する化合物は、（−）−２，６
−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン
から製造され得る。 この（Ｓ）異性体は、シバヌマ等、「ケミカル・アンド
・ファーマシューティヵル・プレタンＪ（Ｃｈｅｒａ。 Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、２８巻２８０９〜２８１
２頁（１９８０年）の方法に従い製造され得る。光学活
性モノエステル化ジヒドロピリジン誘導体のこれまでよ
り有効で効果的でかつ費用のかからない方法が発見され
た。 〔発明す概要〕 この発明の第１の態様は、下式により示される化合物の
ラセミ体または光学異性体の群である。 〔式中、 ｎは、１〜４の整数であり、 Ｒ１およびＲ８は、低級アルキルであり、Ｒ３は、低級
アルキルまたはアルコキシアルギルであり、 Ａは、２〜８個の炭素原子を有するアルキレンであり、 Ｘ、およびＸ、は、各々独立して−Ｎｏ、、−ＣＦ２、
ＣＨ，０−１−ＯＮ、−Ｈ，低級アルギルまたはハロで
あり、 Ｙは、−０−１−Ｓ−１−Ｓ（Ｏ）−または−５（Ｏ）
、−であり、 ・Ｒは、Ｉ］またはＲ’（ただし、Ｒｏは低級アルキル
、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキ
ルオキシ−アルキル、アルコキシシクロアルキル、アシ
ル、または所望により低級アルキルもしくはアルコキシ
により置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５員も
しくは６員複素環（ただし、ヘテロ原子は１個の酸素原
子である）である）である〕 この発明の別の態様は、処置を必要とする対象に宵効量
の式（１）で示される化合物および医薬的に適当な賦形
剤を投与することからなる、カルシウムエントリー拮抗
剤により処置され得る心臓血管疾患の処置に有用な組成
物である。 この発明のさらに別の態様は、上記式（１）で示される
ものから選ばれた少なくとも１種の化合物の有効量を投
与することを含む、哺乳動物における心臓血管疾患、例
えば高血圧症、うっ血性心不全、アンギナ、片頭痛およ
び血管けいれん疾患の処置方法である。 この発明の別の態様は、式（１８） （式中、 ｍは、１，２または３であり、 Ｒ３およびＲ７は、低級アルキルであり、Ｒ３は、低級
アルギルまたはアルコキンアルギルであり、 Ｒ１は、低級アルキルであり、および Ｘ、およびＸ、は、各々独立して−ＮＯ２、−ＣＦ３、
ＣＩ−１３０−１−〇Ｎ、−Ｈ，低級アルキルまたはハ
ロである） で示される中間体およびその塩基付加塩である。 この発明のさらに別の態様は、式（１９）（式中、 Ｒ，およびＲ６は低級アルキルであり、Ｒ３は低級アル
キルまたはアルコキシアルキルであり、そして ＸｌおよびＸ、は各々独立して−Ｎ　Ｏｔ、　ＣＦ　ｓ
、ＣＨ３０−１−ＣＮ、−１４、低級アルキルまたはハ
ロである） −３１〜 で示される光学活性化合物およびその塩基付加塩の製造
方法である。 〔詳細な記載および好ましい具体例〕 この発明の主要範囲の態様は、式 〔式中、 ｎは、１〜４の整数であり、 Ｒ８およびＲ２は、低級アルキルであり、−Ｒ３は、低
級アルキルまたはアルコキシアルキルであり、 Ａは′、２〜８個の炭素原子を有するアルキレンであり
、 Ｘ、およびＸ、は、各々独立して−ＮＯ，、−ＣＦ３、
ＣＩ（３０−１−ＯＮ、−Ｈ，低級アルキルまたはハロ
であり、 Ｙは、−〇−１−Ｓ−１−８（０）−または−５（Ｏ）
、−であり、 Ｒは、Ｉ（またはＲ’（ただし、Ｒ′は低級アルキル、
シクロアルキル、アルコキンアルギル、シクロアルギル
オギシーアルキル、アルコギシンクロアルキル、アシル
、または所望により低級アルギルもしくはアルコキシに
より置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５員もし
くは６員複素環（ただし、ヘテロ原子は１個の酸素原子
である）である）である〕 で示される化合物のラセミ体または光学異性体の群であ
る。好ましい亜属は、Ｒ，およびＲ７が各々メチル、特
にＹが一〇−１殊に０４の立体配置が（Ｓ）である化合
物である。この発明の好ましい綱は、ｎが２、特にＡが
プロピレンである化合物である。好ましい面構は、Ｘ、
が３−ＮＯ７およびＸ２が−Ｈである化合物である。こ
の発明の好ましい具体例は、Ｒがテトラヒドロピラン−
２−イルである化合物である。別の好ましい化合物は、
Ｒが−Ｈである化合物である。別の好ましい化合物は、
Ｒがメチルまたはプロピルである化合物である。 別の好ましい化合物は、Ｒがプロポキシメチルまたはシ
クロへキシルオキシメチルである化合物である。 別の好ましい面構は、Ｘｌが２−ＣＣおよびＸ。 ｈ’３−ｃｉ７である化合物である。好ましい具体例は
、Ｒがテトラヒドロピラン−２−イルである化合物であ
る。別の好ましい具体例は、Ｒが−Ｈである化合物であ
る。 この発明の別の好ましい綱は、ｎが２およびＡがエチレ
ンである化合物である。好ましい面構は、Ｘｌが３−Ｎ
ｏ、およびＸ、が−Ｉ（である化合物である。好ましい
具体例は、Ｒがテトラヒドロピラン−２−イルである化
合物である。別の好ましい具体例は、Ｒが−１（、メチ
ルまたはプロピルである化合物である。別の好ましい具
体例は、Ｒがプロポキンメチルまたはシクロへキシルオ
キシメチルである化合物である。 この発明の別の好ましい綱は、ｎが３、特にＡがエチレ
ンまたはプロピレンである化合物である。 好ましい面構は、ＸＩが３−Ｎｏ、およびＸ２が−１（
である化合物である。好ましい具体例は、Ｒがテトラヒ
ドロピラン−２−イルである化合物である。別の好まし
い具体例は、Ｒが−Ｉ−１、メチルまたはプロピルであ
る化合物である。別の好ましい具体例は、Ｒがプロポキ
ンメチルまたはシクロへキシルオキシメチルである化合
物である。 この発明の別の態様は、医薬的に許容し得る賦形剤およ
び有効量の式（１）の化合物を含む医薬組成物である。 好ましい亜属は、式（＋）の化合物が（Ｓ、ＲＳ）−２
，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−［３−（４−１２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）エヂル］フェノキシ）プロポ
キンカルボニル］−１゜４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）−２，６−シメチルー３−カルボメトキノ−４−
（３−ニトロフェニル：ｌ−５−（３−Ｒ４−（２＝ヒ
ドロキシエヂル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）
−１，４−ジヒドロピリジン、（Ｓ）−２，６−シメチ
ルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）
−５−（３−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ
］プロポギンカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン
、 （Ｓ）−２，６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−プロ
ボギシエヂル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−
１，４−ジヒドロピリジン、（Ｓ）−２，６−シメチル
ー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−
５−［３−（４−［２−（プロポギンメトキシ）エチル
］フェノキシ）プロポキシカルボニル］−１，４−ジヒ
ドロピリジン、または （Ｓ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ〜４−
（３−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［２−（シ
クロへキシルオキシメチルシ）エチル］フェノキシ“）
プロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン である組成物である。 この発明の別の態様は、カルシウムエントリー拮抗剤に
より処置され得る心臓血管疾患の処置方法であって、処
置を必要とする対象に有効量の式（１）の化合物を投与
することを含む方法である。 この発明の別の態様は、式（Ｉ８） （式中、 ｍは、１，２または３であり、 Ｒ，およびＲ３は低級アルキルであり。 Ｒ３は、低級アルキルまたはアルコキシアルキルであり
、 Ｘ、およびＸ、は、各々独立して　Ｎｏ２、−ＣＦ３、
ＣＨ，０−１−ＯＮ、−Ｈ，低級アルギルまたはハロで
ある） で示される化合物のラセミ体またはその光学異性体およ
びそれらの塩基付加塩である。好ましい綱は、Ｒ１、Ｒ
７およびＲ３が各々メチル、Ｘ、が３−ＮＯ，、および
Ｘ、が−Ｈｌ特にｍが２およびＲ６がメチルである化合
物である。好ましい面構は、（±）−１−（２−）Ａト
キシエトキシメチル）−２，６−ツメデル−３−カルボ
メトキシ−４−（３−二トロフェニル）−５−カルボキ
シ−１，４−ジヒドロピリジンである化合物またはその
塩基付加塩である。好ましい具体例は、化合物（＋）−
１−（２−メトギンエトキンメチル）−２，６−シメチ
ルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）
−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジンまたはそ
の塩基付加塩である。別の好ましい具体例は、（＋）−
１−（２−メトキシェトギシメチル）−２゜６−ジメチ
ル−３−カルボメトキシ−４−（１ニトロフエニル）−
５−カルボキシ−１，７Ｉ−ジヒドロピリジンのシンコ
ニジン塩である。 この発明の別の態様は、 ｍは、１．２または３であり、 Ｒ３およびＲ７は、低級アルキルであり、Ｒ３は、低級
アルキルまたはアルコキシアルキルであり、 Ｒ６は、低級アルキルであり、および ＸｌおよびＸ２は、各々独立して−Ｎ　Ｏ２、−ＣＦ３
、Ｃｌ４３Ｏ−１−ＣＮ、−１−１、低級アルキルまた
はハロである） で示される化合物を（光学活性塩乱対式（Ｉ８）で示さ
れる化合物＝）約０．８：Ｉ−１，４：ｌの割合で適当
な低級アルカノール溶媒中１０°Ｃ〜前記低級アルカノ
ール溶媒の還流温度の範囲内の温度で溶解し、そのまま
生成した式（１８）の不溶性光学活性化合物・光学活性
塩基の塩を結晶化させるかまたは、 （Ｂ）適当な光学活性塩基および光学活性塩基および式
（１８）（ただし、Ｒｌ、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘおに
びＸ、は前記の意味）で示される化合物を（光学活性塩
基対光学不活性塩基対式（１８）の化合物−）約１：Ｉ
：２の割合で含む混合物を適当な低級アルカノール溶媒
に約ｌＯ℃〜前記低級アルカノール溶媒の還流温度の範
囲内の温度で溶解し、そのまま生成した式（１８）で示
される不活性光学活性化合物・光学活性塩基の塩を結晶
化させる ことを含む方法である。 好ましい亜属は、適当な光学活性塩基がシンコニジン、
特に適当な低級アルカノール溶媒がエタノールである方
法である。好ましい綱は、さらに式（１８）の不溶性化
合物・光学活性塩基の塩を水非混和性溶媒巾約０．１Ｎ
〜０．６５Ｎの濃度でやわらかい酸または鉱酸により開
裂して式（１８）で示される光学活性化合物を生成する
ことを含み、特に前記鉱酸が０．６Ｎ塩酸である方法で
ある。この発明の好ましい面構は、さらに前記式（１８
）で示される光学活性化合物を適当な水混和性溶媒巾約
０゜８Ｎ〜約２．４Ｎの濃度で鉱酸により酸／溶媒混合
物の凝固点〜約１５℃の温度で加水分解して、式（１９
） （式中、 Ｒ１およびＲ７は、低級アルキルであり、Ｒ３は、低級
アルキルまたはアルコキンアルギルであり、そして、 Ｘ、およびＸ、は、各々独立して　ＮＯｘ、−ＣＦ３、
ＣＨ３０−１−ＣＮ、−１−１、低級アルキルまたはハ
ロである） で示される光学活性化合物を製造することを含む方法で
、特にさらに水を前記水混和性溶媒に加えることにより
式（１９）で示される前記光学活性化合物を沈澱させる
ことを含む方法で、殊に前記の適当な水混和性溶媒がア
セトンであり、鉱酸がＩＮ塩酸である場合である。好ま
しい具体例は、ｒ（１、Ｒ２およびＲ３が各々メチル、
Ｘｌが３−ニトロおよびＸ、が−１−１である方法であ
る。 この発明の別の好ましい具体例は、（−）−２。 ６−ジメチル−３−カルボメトキン−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジ
ンおよびその塩基付加塩の製造方法であって、 約７０°〜８５℃の温度でシンコニジンおよび１−（２
−メトキシエトキシメチル）−２，６−シメチルー３−
カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−カ
ルボキシ−１，４−ジヒドロピＩＪ　シンを約１：１の
割合でエタノールと接触させ、生成した不溶性の（−）
−１−（２−メトキシエトキシメチル）−２，６−ジメ
チル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル
）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン・シン
コニジン塩をそのまま結晶化し、 前記不溶性塩を水非混和性溶媒、好ましくは酢酸エチル
またはエーテル巾約０．６Ｎの濃度のＨＣρにより開裂
して（＋）−１−（２−メトキシエトキシメチル）−２
，６−シメチルー３−カルボメトキシー４−（３−二ト
ロフェニル）−５−カルボギン−１，４−ジヒドロピリ
ジンを製造し、そして、アセトンまたはテトラヒドロフ
ラン中前記（＋）−１−（２−メトキシエトキシメチル
）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキノ−４−（３
−ニトロフェニル）−５−カルボキシ−１，４−ジヒド
ロピリジンをＩＮ塩酸により加水分解して（−）−２。 ６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジ
ンを製造することからなる方法である。 この発明の別の態様は、式（＋） 〔式中、 ｎは、１〜４の整数であり、 Ｒ，およびＲ７は、低級アルキルであり、Ｒ３は、低級
アルキルまたはアルコキシアルキルであり、 Ａは、２〜８個の炭素原子を有するアルキリンであり、 ＸｌおよびＸ、は、各々独立して−Ｎｏ、、−ＣＦ３、
ｃ　ｒ−＋　、　ｏ−１−ＣＮ１−Ｈ１低級アルキルま
たはハロであり、 Ｙは、−０−１−Ｓ−１−Ｓ（０）−または−５（０）
、−であり、 Ｒは、■］またはＲ’（ただし、Ｒｏは低級アルキル、
シクロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル
オキシ−アルキル、アルコキシシクロアルキル、アシル
、または所望により低級アルキルもしくはアルコキシに
より置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５員もし
くは６員複素環（ただし、ペテロ原子は１個の酸素原子
である）である）である〕 で示される化合物のラセミ体またはその光学異性体の製
造方法であって、 （Ａ）式 （式中、ＲはＲｏである） で示される化合物を、式 （式中、Ｒ１およびＲ３は前記の意味）で示される化合
物および式 （式中、ＸＩおよびＸ、は前記の意味）で示される化合
物と反応させて式（１）（ただし、Ｒは水素である）で
示される化合物を生成するか、または、 （式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ３、ＸＩ、Ｘ２およびＡは前記
の意味であり、Ｘは脱離基である） で示される化合物を式 （式中、Ｙおよびｎは前記の意味であり、ＲはＲｏであ
る） で示される化合物と縮合して式（１）（ただし、Ｒは水
素である）で示される化合物を生成するか、または、 （Ｃ）式 （式中、ＡＳＹおよびｎは前記の意味であり、ＲはＲｏ
である） で示される化合物を、式 （式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ３、Ｘ、およびＸ２は前記の意
味） で示される化合物と第３アミンおよび脱水剤の存在下で
反応させて式（１）（ただし、ＲはＲｏである）で示さ
れる化合物を生成するか、または、（Ｄ）式（１）（た
だし、ＲはＲｏである）の化合物を式（１）（ただし、
Ｒは水素である）の化合物に変換するか、または、 （Ｅ）式（１）（ただし、Ｒは水素である）の化合物を
式（１）（ただし、Ｒはアシルである）の化合物にエス
テル化するか、または、 （Ｆ）式（１）（ただし、Ｒは水素である）の化合物を
式（１）（ただし、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、
アルコキシシクロアルキル、アシル、＝４７− または所望Ｉこより低級アルキルまたはアルコキシによ
り置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５員もしく
は６員複素環（ただし、ヘテロ原子は１個の酸素原子で
ある）である）に変換するか、または、 （Ｇ）式（１）（ただし、Ｙは−Ｓ−または−５（０）
−である）の化合物を酸化して式（１）（ただし、Ｙは
−８（０）−または−５（Ｏ）ｔ−である）の化合物と
するか、または、 （Ｈ）式（１）で示される化合物のラセミ体をその光学
異性体に分割する ことからなる方法である。 〔定義〕 特許請求の範囲を含む明細書で用いられている下記の語
は、特記しない限り以下の意味を有する。 「低級アルキル」の語は、炭素および水素でのみ構成さ
れ、不飽和を含まず、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝状の１価基を包含する。 低級アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ　−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プチノ呟８−ブ
チルおよびＥ−ブチルがある。 「アルキレン」の語は、　（ＣＨ２）Ｘ−形（式中、Ｘ
は１〜８の整数である）の直鎖状２価基を包含する。ア
ルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン
、ブチレン、ペンタレン、ヘギンレン、ヘプタレンおよ
びオクタレジがある。 「シクロアルキル」の語は、不飽和を含まず３〜８個の
炭素原子を有し、所望により前述のアルキレン基または
アルキル基１個により置換されていてもよい環状炭化水
素基を包含する。シクロアルキル基の例には、シクロプ
ロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−
メチルシクロペンデルなどがある。 「アルコキシ」の語は、Ｒａ０−形（式中、Ｒａは前記
低級アルキルである）で示される基を包含する。 「アルコキシアルキル」の語は、−Ｒｂ−０−Ｒａ形（
式中、ｒ（ｂは１〜６個の炭素原子を有するアルキレン
、およびＲａは前記低級アルキルである）で示される基
を包含する。アルコキシアルキル基の例には、メトギシ
メチル、プロボギシメチル、メトキシエチル、２−（２
−プロポキン）エチル、ｔ−ブトキシメチルなどがある
。 ［シクロアルキルオキシ−アルキル」の語は、−Ｒｂ−
０−Ｒｅ形（式中、Ｒｃは前記ノクロアルキルおよびＲ
ｂは１〜６個の炭素原子を有する前記アルキレンである
）で示される基を包含する。シクロアルキルオキシ−ア
ルキル基の例には、シクロへキシルオキシ−メチル、シ
クロへキシルオキシーエチル、シクロベンチルオキシー
メチノ区シクロへギシルオギシーブチル、シクロプロピ
ルオキシ−メチルおよびシクロオクチルオキシ−ブチル
がある。 「アルコキシ−シクロアルギル」の語は、−Ｒｃ−０−
Ｒａ形（式中、Ｒｃはシクロアルキレン（３〜８個の炭
素原子を有する２価シクロアルギル基）およびＲａは前
記低級アルキルである）でしめされる基を包含する。ア
ルコキシ−シクロアルキル基の例には、４−メトキシ−
シクロヘキシル、３−エトキシ−シクロペンチル、メト
キシ−シクロプロピルおよび５−ブトギシーノクロオク
ヂルかある。 この明細書中で用いられている「ハロ」の語は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。 この明細書中で用いられている「複索環」の語は、炭素
、水素および１個の酸素へテロ原子で構成されている飽
和および不飽和環状基を包含する。この明細書中に記載
されている複素環基は、５または６員環である。飽和複
素環基の例には、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒ
ドロピラニルがある。不飽和複素環基の例には、フラニ
ル、ジヒドロフラニル、ピラニルなどがある。好ましい
複素環基は、テトラヒドロビラン−２−イルおよびテト
ラヒドロフラン−２−イル、特にテトラヒドロピラン−
２−イルである。 ［所望により置換されていてもよい」の語は、基が置換
または非置換の場合を含む。この明細書中で用いられて
いる「所望により置換されていてもよい」複素環基は、
０．１または２個の低級アルギルまたはアルコキシ基（
これらの語は明細書中で定義されている）により置換さ
れ得る。すなわち、「所望により置換されていてもよい
複素環基」の語は、例えば２−メチルテトラヒドロフラ
ン−４−イル、２−メトキシテトラヒドロビラン−４−
イル、２−メチルフラン−４−イルなどを包含する。 この明細書中で用いられている「アシル」の語は、式Ｒ
ａＣ（０・）−（式中、Ｒａは前記低級アルキルである
）で示される基を包含する。 「保護基」の語は、本発明化合物の製造中に窒素、ヒド
ロキシまたはカルボニル基が望ましくない反応を起こす
ことを防ぐために用いられる基を包含する。保護基の例
には、ベンジルエーテル類、アセトニド類およびエステ
ル類があるが、これらに限定されるわけではない。保護
基は、理想的には容易に適用され、製造に使用される反
応条件とは異なる条件下で除去される。例えば、ベンジ
ルエーテルは式（１）で示される化合物の製造に使用さ
れる酸性および塩基性条件下では安定しているが、接触
水素化分解（例えば、Ｐｄ／Ｃ，上１−１２）ににり容
易に除去される。式（１）で示される化合物の製造にお
いて、テトラヒドロピラン−２−イルは、Ｒ′形の基と
しておよび保護基（ただし、ＲはＨである）として共に
特に有用である。この発明の光学活性化合物の製造（実
施例３参照）において、エトキシメチルおよびメトキシ
エトギルメチル基はジヒドロピリジン窒素を保護するの
に有用である。 「塩基付加塩」の語は、有機または無機塩基により形成
された対象化合物の塩を包含する。無機塩基は、例えば
、塩化物、臭化物、よう化物、炭酸、重炭酸、硫酸およ
び硝酸塩基であり得る。有機塩基は、例えば、酢酸、安
息香酸、トルエンスルポン酸および乳酸塩基などであり
得、また光学活性塩基、例えばシンコニン、シンコニジ
ン、キニン、キニジン、ストリキニン、ブルシン、モル
フイン、ｄ−α−フェネチルアミン、１−アルギニン、
デヒドロビニチルアミン、シンコニジン、ｌ−２−アミ
ノ−１−プロパツール、ｄ−アンフェタミン、グルコサ
ミン、Ｎ−アルキルグルカミン、コネンンおよびアナバ
ンンなどを含む。 「適当な光学活性塩基ゴの語は、キラル中心を存し、選
択された溶媒中で式（１８）の化合物の（ｓ）異性体ま
たは（Ｒ）異性体と不溶性塩を形成する塩基性化合物を
包含する。好ましい光学活性塩基は、シンコニジン、シ
ンコニン、キニン、キニジンおよびＮ−アルキルグルカ
ミンである（ただし、アルキルは、０１〜ＣＩＯを有す
る）。最も好ましい光学活性塩基はシンコニジンである
。 「強塩基」の語は、強いプロ図１抜塩基例えば水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピル
アミド、ｎ−ブチルリチウム、カリウム・ｔ−ブトキシ
ドなどを包含する。 「適各な低級アルカノール溶媒」の語は、１〜６個の炭
素原子を有するアルコール類、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパツール、イソプロパツール、ブタノール
、

【−ブタノール、ペンタノールおよびヘキサノールを
包含する。好ましい適当な低級アルカノール溶媒は、適
当な光学活性塩基から生成された塩および式（１８）で
示される化合物の（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体（両
方ではない）を溶解する。最も好ましい低級アルカノー
ル溶媒は、１番目の温度範囲で前記塩の両異性体を溶解
するか、２番目の温度範囲では前記塩の異性体の一方の
みを溶解する。例えば、式（１８）の化合物が（Ｒ９）
−１−（２−メトキシエトギシメチル）−２゜６−シメ
チルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル
）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジンであり
、光学活性塩基がシンコニジンである場合、（Ｒ）およ
び（Ｓ）異性体塩は共に熱ＥｔＯＨに溶解するが、低い
温度（例、室温）の場合（Ｒ）異性体塩は不溶性であり
溶液から晶出する。 現在量も好ましい溶媒はエタノールである。 「鉱酸」の語は、ｐＫａが５より低いプロトン性酸を包
含する。鉱酸の例には、Ｉ−Ｉ　Ｃ１２、ＨＢｒ、Ｈｚ
Ｓ　Ｏ４、Ｉ−Ｉ　Ｎ　Ｏｓなどがある。 「やわらかい酸」の語は、ｐＫａが鉱酸より高いプロト
ン性有機酸を包含する。やわらかい酸の例には、酢酸、
しゅう酸、トルイル酸などがある。 「適当な水非混和性溶媒」の語は、測定できる程には水
に溶解せず、式（１８）で示される光学活性塩を溶解す
ることができ、他方使用されている化合物とは反応しな
い溶媒を包含する。好ましい適当な水非混和性溶媒はジ
エチルエーテルおよび酢酸エチルである。 「適当な水混和性溶媒」の語は、水に測定可能な程度ま
で溶解し、式（■９）で示される光学活性酸を溶解する
ことができ、他方使用されている化合物とは反応しない
溶媒を包含する。適当な水混和性溶媒の例には、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ＣＨ，ＣＮおよび低級アルカノール類例えばメタ
ノール、エタノール、プロパツール、イソプロパツール
などがある。好ましい適当な水混和性溶媒はアセトンお
よびテトラヒドロフランである。 ［適当な非プロトン性溶媒」の語は、容易に除去可能な
プロトンを全く含まず、他方用いられた反応条件下では
不活性な常用の溶媒を包含する。適当な非プロトン性溶
媒の例には、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、ジメチルホルムアミド−５６〜 ＣＤＭＰ＞、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、
ジクロロメタン、ヘキサン、シクロヘギザン、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキザメチルホスホン酸ト
リアミド（ＨＭＰＴ）などがある。式（１７）で示され
る化合物の製造に好ましい溶媒は、極性非プロトン性溶
媒であり、アセトン、ＴＨＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよび
ＨＭ　Ｐ　Ｔを含む。 この明細書中で使用されている「化合物」の語は、特記
しない限りラセミ体および個々の光学異性体を包含する
。 この明細書中で用いられている「処置」の語は、哺乳動
物、特にひとにおける疾病の処置をすべて包含し、そし
て （ｉ）病気にかかりゃすい状態ではあるがまだ病気であ
るとは診断されていない対象において発病を阻止するこ
と、 （１１）病気を抑える、すなわちその進行を抑えること
、または （ｉｉｉ）病気を軽減する、すなわち病気の緩解を起こ
すこと を含む。 この明細書中で使用されている名称は、ＩＵＰＡＣ協定
の修正形である。この発明の化合物は、１．４−ジヒド
ロピリジン誘導体と呼ばれる。化合物における位置は、
構造の企図においてピリジン窒素から始まり時計回りの
方向に進む。例えば、下記の化合物は、２．６−ジメチ
ル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル’
）−５−（３−１４−Ｃ２−メトキシエチル）フェノキ
ン］プロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ンと命名される。 式（１）で示される化合物は、ジヒドロピリジン環の０
４にキラル中心を有するため、光学異性体として存在し
得る。すなわちＲが不斉のある種の化合物は、ジアステ
レオマー混合物として存在する。この発明の化合物にお
いて、異性体または異性体の混合物を用いることができ
る。異性体は様々な方法、例えば選択結晶化お上びカラ
ムクロマトグラフィーにより分離され得る。例えばシバ
ヌマ等、［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル
・ブレタンＪ（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、
）、２８巻、２８０９〜２８１２頁参照。別法として、
この発明の化合物は、光学活性反応体を用いるか、また
は分離およびキラル合成の組み合わせにより製造され得
る。この発明は、式（１）で示される不斉化合物のすべ
ての光学異性体およびそれらの混合物を含む。化合物の
光学異性体は（」−）または（−）に分けられ得、それ
らはキラル中心が偏光面を回転する方向を示す。多数の
キラル中心を有する本発明化合物は、１個またはそれ以
上の光学活性中間体の縮合により製造され、光学活性中
間体および化合物が製造されるジヒドロピリジン異性体
の回転記号を示すことにより特定される。 式（１）で示されるある種の光学活性中間体および化合
物もまたＩＵＰＡＣｒ（−９協定（「シーケンス・ルー
ル」と呼ばれることもある）を用いて命名され得る。Ｒ
−８協定については、例えばシュトライトビーゼルおよ
びヒースコックによる「イントロダクション・トウ・オ
ーガニック・ケミストリーＪ（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏ
ｎ　　ｔｏ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）（マクミリアン・パブリック社、ニューヨーク、１９
７６年月１０〜１１４頁に記載されている。 化合物カ月個より多いキラル中心を有する場合、Ｃ４−
（ジヒドロピリジン環）中心を第１に示し、残りのギラ
ル中心をジヒドロピリジン環からの距離が多くなる順に
示す。この発明の好ましい化合物懺Ｃ４に（Ｓ）立体配
置を有する。（Ｓ、ＲＳ）のような表示は、Ｃ４に（Ｓ
）立体配置を有する異性体の混合物およびテトラヒドロ
ピラニル基キラル中心（＊）における（Ｒ）および（Ｓ
）異性体の混合物を示す。例えば、下記の化合物は、（
Ｓ、ＲＳ）−２゜６−シメチルー３−カルボメトギシ−
４−（３−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［２−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］フェ
ノキシ）プロボギシカルボニル］−１．４−ジヒドロピ
ロ０− リジンである。 Ｈ３１ 〔投与および製剤〕 この発明の一態様は、心臓血管疾患例えば高血圧症、う
っ血性心疾患、アンギナ、片頭痛および血管けいれん疾
患の処置、特に哺乳類対象における高血圧症またはうっ
血性心疾患の処置に有用な医薬組成物であって、治療有
効量の式（１）の化合物を医薬的に許容し得る非毒性担
体と混合してなる組成物に関する。治療有効量は、処置
を必要とする対象に投与されたとき、前述の処置を有効
なものとするのに充分な量である。すなわち、製剤中の
薬剤濃度は、製剤全体に基づくと約５重量％（％Ｗ）〜
約９５％Ｗの薬剤および約９５％Ｗ〜５％Ｗの賦形剤の
範囲で変化し得る。好ましくは薬剤は約１０％Ｗ〜約７
０％Ｗの濃度で存在する。 医薬組成物の製造に有用な医薬用担体は、固体または液
体であり得る。すなイっち、組成物は錠剤、丸薬、カプ
セル、散剤、持効性製剤、溶剤、懸蜀液、エリキシル、
エアゾールなどの形態をとり得る。担体は、例えば落花
生油、大豆油、鉱油、ごま浦などのような石油、動物、
植物由来または合成されたものを含む様々な油から選択
され得る。 水、食塩水、水性デギストロースおよびグリコール類は
、特に注射用溶液に適した好ましい液体担体である。適
当な医薬賦形剤には、澱粉、セルロース、タルク、グル
コース、ラクトース、しょ糖、ゼラチン、麦芽、米、小
麦粉、ヂョーク、ソリヵゲル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアレ
ート、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピ
レングリコール、水、エタノールなどがある。他の適当
な医薬用担体およびそれらの製剤は、マーヂンによる［
レミントンズ・ファーマシューティヵル欅サイエンシー
ズｊ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている。 この発明の別の態様は、哺乳類対象（特にひと）におけ
る心臓血管疾患例えば高血圧症、うっ血性心疾患、アン
ギナ、片頭痛および血管けいれん疾患の処置方法であっ
て、処置を必要とする対象に治療有効量の式（１）の化
合物を投与することを含む方法に関する。 この発明の前述の方法を実施する場合、治療有効量の式
（１）の化合物またはそれを含有する医薬組成物は、単
独またはこの発明の別の化合物（複数も可）または他の
薬剤と組み合わせた形態で、当技術分ｊｌｌ）で公知の
一般的で許容し得る方法により投与される。すなわち、
これらの化合物または組成物は経口的、全身的（例、経
皮、鼻腔内または坐剤による投与）または非経口的（例
、筋肉内、皮下および静脈内投与）に投与され得、また
錠剤、溶剤、懸濁液、エアゾールなど（首記で詳しく説
明）を含む固体または液体用量形態で投与され得る。式
（１）の化合物を経口投与するのが好ましい。 製剤は、継続的処置の場合１単位用量形態、または症状
の軽減が特に必要とされる場合適宜Ｉ単位用量形態で投
与され得る。 自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）アッセイは、−般に認
められた抗高血圧活性の測定試験である。 例えば、ロー式等、「アルシーブ・アンチルナジオナル
・ド・ファルマコディナミー」（＾ｒｃｈ、　Ｉｎｔ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　）、２００巻１８２頁（１
９７２年）参照。他の広く認められているカルシウムエ
ントリー遮断活性の測定試験には、ラット大動脈ストリ
ップアッセイ、麻酔イヌアッセイおよび超音波２次元心
臓検査法がある。例えば、ゲレット等、［サーキュレイ
ションＪ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、６２（６）、１
．３０８頁（１９８０年）おヨヒトリッフ等、「アメリ
カン・ジャーナル・オブ・フィジオロジーＪ（Ａｍｅｒ
ｉｃａｒｔ　　Ｊ、　ｏｒ　　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）
、２３２（２）、Ｈ１７３（１９７７年）参照。この発
明の化合物は、Ｓ　Ｉ−Ｉ　Ｒアッセイおよび他のアッ
セイにおいて抗高血圧活性を示す。 前述したことを考慮し、処置される状態の重症度、対象
の年令など、当に術分野の熟練者による常用実験で測定
され得るすべての要因を考慮すると、その有効用爪は広
い範囲にわたって変化し得る。−般的に、治療有効量は
、１日当たり約１０〜約１０００μｇ／ｋｇ（体重）の
範囲であり、好ましくは例えば抗高血圧用途の場合１１
１当たり約３０〜約５００μｇ／に９（体重）の範囲で
ある。すなわち、平均７０に９成人対象の場合、その治
療有効量は、好ましい具体例において１対象で１日当た
り約７０μ９〜約７０１１ｇであり、好ましくは１対象
で１日当たり約２　、１　ｍｇ〜３５ｍｇである。−般
的に、うっ血性心疾患の処置における治療有効量は、１
日当たり約１．０〜約１０００　ｔｔｇ／に９（体重）
の範囲、および好ましくは１日当たり約３０〜約５００
μｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。すなわち、平均７０
に９成人対象の場合、その治療有効量は、好ましい具体
例においてＩ対象で１日当たり約７０μ７〜約７０１１
ｇであり、好ましくは１対象で１日当たり約２　、１　
ｍｇ〜３５ｕである。 〔本発明の製造例〕 式（１）で示される化合物は、下記に示す反応シーケン
スにより製造される。 十　　　　　　　　　　　　　　　　　　〇工十 十　　　　　　　　　　　　　〇 の 上記の式において、ｎＳｍ５Ｒ，Ｒ，、Ｒ７、Ｒ１、Ｒ
４、Ｒ６、Ｘ２、Ｘ７、ＡおよびＹは、この発明の主要
範囲に記載した意味である。さらに、Ｔ　Ｉ（Ｐはテト
ラヒドロピラン−２−イル、Ｔｓはトシル（ｐ−トルエ
ンスルホニル）、Ｘはクロロ、ブロモもしくはヨウドま
たは別の脱離基、例えばトシル、メタンスルホニルもし
くはトリフルオロメタンスルホニル、およびＢｚはベン
ジルである。また、Ｒ４は低級アルキルまたはアルコギ
ンアルギルである。 この発明の化合物は、反応式Ｉにしたがい式（２）、（
３）および（４）で示される中間体から製造される。 別法として、この発明の化合物は、反応式■にしたがい
式（１２）で示される中間体および式（９）で示される
中間体から製造され得る。反応式■は、光学活性化合物
の製造に特に有用である。それは、１個のキラル中心を
有する中間体（１２）は縮合前に分割され得るためジア
ステレオマー分割に伴い得る困難を避けることができる
からである。式（２）で示される中間体は反応式■−■
にしたがい製造される。式（３）で示される中間体は市
販されているが、反応式■にしたがい製造することもで
きる。 式（４）で示される中間体は市販されているが、当技術
分野の熟練者に公知の方法により製造することもできる
。 別法としてこの発明の化合物は、反応式■にしたがい式
（１０）および（１９）で示される中間体から製造され
る。 ω−フェニルアルキルアセトアセテート誘導体（２）を
アルキル・β−アミノアルケノエート（３）（例えば、
β−アミノクロトン酸メチル）および式（４）で示され
るベンズアルデヒド誘導体とハンツシュ・ジヒドロピリ
ジン合成条件下［適当な低級アルカノール溶媒中で還流
（例えばフォックス等、「ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー」（Ｊ。 □ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、１６巻、１２５９頁（１９５
１年）参照）］で反応させることにより、４−フェニル
−２，６−ジアルキル−１，４−ジヒドロピリジンジカ
ルボン酸ジエステル誘導体（１）を製造する。例えば、
３−（４−［２−（テトラヒドロピラン−２＝６フー ーイルオキシ）エチルコフエノギシ）プロピルアセトア
セテート（２）をβ−アミノクロトン酸メチルおよび３
−ニトロベンズアルデヒドと反応させることにより、２
，６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−（３−［４−（２−テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシエチル）フェノキシ］プロポキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（１）を製造
する。（反応式ｌ）式（２）（ただし、ＹはＯである）
で示される中間体は、反応式Ｈの反応シーケンスにより
製造され得る。 適当なω−（ヒドロキシフェニル）アルキルカルボン酸
を選択する。カルボン酸を適当なアルカノール、例えば
メタノールによりエステル化して式（５）で示されるア
ルコキシカルボニルアルキルフェノールを製造する。当
技術分野で公知の手段、特にベンジルハライドと反応さ
せてベンジルエーテルを形成することによりフェノール
−０１−１基を保護する。例えば、式（５）の化合物を
適当な溶媒、例えばに、Ｃｏ、のエタノール溶液中塩基
性条件下＝６８− でベンジルクロリドと加熱還流することによりベンジル
化して式（６）で示される化合物を製造することができ
る。（反応式ＩＩ、１段階）次に、例えば水素化アルミ
ニウムリチウム（ＬＡ　Ｉ−Ｉ　）を用いて式（６）の
化合物を還元することによりヒドロキシアルキルベンジ
ルオキシベンゼン（７）を製造する。（反応式■、２段
階） 次に、生成した遊離ヒドロキシ基を例えばジヒドロピラ
ンを加えて保護することにより式（８）で示される（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）アルキル−（ベンジル
オキシ）ベンゼン化合物を製造する。この反応は、適当
な溶媒、例えばＣＨｔＣＩ。 中でジヒドロピランおよびｐ−トルエンスルホン酸を用
いて行うことができる。（反応式■、３段階） 次いで、フェノールＯＨの保護基を除去する。 接触水素化分解、例えばｌＯ％Ｐｄ炭素触媒上Ｈ２を用
いることによりベンジルオキシエーテルを除去すること
ができる。式（９）で示されるテトラヒドロピラニルオ
キシアルキルフェノール誘導体が生成する。（反応式■
、４段階）。別法として、式（９）で示される化合物は
、適当な４−（ヒドロギンアルキル）フェノールを選択
保護することにより製造され得る。 別法として、選択された４−（ヒドロキシアルギル）フ
ェノールまたは４−（ヒドロキノアルギル）チオフェノ
ールとアセトンの溶液、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏａ、ジヒド
ロピランおよび触媒量のしゅう酸を合わせることにより
、適当な４−（ヒドロキノアルギル）フェノールまたは
４−（ヒドロキシアルギル）チオフェノールを１工程で
保護することができる。例えば、アセトン中４−（２−
ヒトロギンエチル）フェノールをＮａ、Ｓ０４、蒸留し
たジヒドロピランおよび触媒量のしゅう酸と３時間反応
さＵると、４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオ
ギンエチル）フェノール（９）が得られる。 次いで、式（９）の化合物を適当な溶媒（例、エタノー
ル中に、ＣＯ，）中塩基性条件下で弐〇　〇　−Ａ−Ｘ
で示されるω−ハロアルカノール、例えば２−ブロモエ
タノールと反応させることにより、式（１０）で示され
るアルギル化誘導体を製造する。（反応式■、５段階）
。例えば、４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオ
キンエチル）フェノールを３−ブロモプロパツールと反
応させることにより、１−［２−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）エチル］−１−（３−ヒドロキシプ
ロポキシ）ベンゼン（１０）を製造することができる。 弐ＨＯ−Ａ　−Ｘで示される化合物は市販されているが
、当技術分野で公知の方法により製造することもできる
。 次に、β−アルケニル−β−ラクトン（商業的に人手ま
たは当技術分野で公知の方法により製造することができ
る）を塩基性条件下、例えばジメトキソエタン（ＤＭＥ
）中トリエチルアミンを用いて式（１０）で示される化
合物に加えることにより、ω−フェニルアルキルアセト
アセテート誘導体（２）を製造する。例えば、Ｉ−［２
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−
４−（３−ヒドロキンプロポキン）ベンゼンをジケテン
（３−ブテノ−β−ラクトン、例えばオルトリッチ・ケ
ミカフ１− ル社から入手できる）と反応させることにより、３−（
４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル〕フェノキシ）プロピルアセトアセテート（２）を
搏る（反応式■、６段階）。 式（２）（ただし、ＹはＳである）で示される中間体は
、反応式■の反応ンーケンスにより製造され得る。 まず、当技術分野で公知の方法を用いて適当なカルポキ
ンアルキルヂオフェノールをエステル化する。例えば、
２−（４−チオフェニル）酢酸をメタノール性ＨＣ，Ｑ
で処理して２−（４−ヂオフエニノＬＨ）酢酸メチルを
得る。次いで、生成したヂオールをベンジルハライド、
例えばベンノルクロリドで処理して式（１１）で示され
るベンジルチオフェニル誘導体を得る。例えば、２−（
４−チオフェニル）酢酸メチルをベンジルクロリドと反
応させることにより２−（４−ベンジルチオフェニル）
酢酸メチル（１１）を製造する（反応式１１１，１段階
）。次に、生成した誘導体を反応式Ｈの２〜６段階にし
たがい処理すると、式（２）で示される中間体を製造す
ることかできる（反応式■、２段階）。例えば、２−（
４−ベンジルチオフェニル）酢酸メチルを反応式Ｈにし
たがい処理して３−（４−［２−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）エチル］フェニルチオ）プロピルア
セトアセテート（２）を得る。 また式（１）の化合物は反応式■により製造され得る。 反応式Ｉにしたがい式（１２）のジヒドロピリジンを製
造し、化合物を非プロトン性溶媒（例、アセトン中Ｋｔ
ＣＯ，）中で塩基性条件下式（９）の中間体と縮合する
ことにより式（１）の化合物を製造する。例えば、３−
アミノクロトン酸メチル、３−ニトロベンズアルデヒド
および２−シアノエチル−３−オギソブタノエートを一
緒に加熱することにより、２．６−ジメチル−３−カル
ボメトギシ−４−（３−ニトロフヱニル）−５−（２−
シアノ）エトギシ力ルボニルー１．４−ジヒドロピリジ
ンを製造する。Ｎ　ａ　ＯＨ％次いでＨＣｌ２を用いて
シアノエチルエステルを加水分解し、酸ハライドに変換
しく例えばチオニルクロリドを使用）、弐ＨＯ−Ａ−Ｘ
で示される化合物、例えば３−プロモプロバノールと縮
合することにより、式（１２）の化合物を製造する。例
えば、２．６−シメチルー３−カルポンｌ−キシ−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（２−ンアノ）エトギン
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジンをＮ　ａ　０１
−Ｉ、ＨＣρおよびチオニルクロリドにより連続して処
理し、次いで３−ブロモプロパツールと縮合することに
より、２．６−ノメヂルー３−カルボメトキシ−４−（
３−ニトロフェニル’）−５−（３−ブロモプロポキン
カルボニル）−ｔ、４−ジヒドロピリジン（１２）を製
造する。 次いで、生成したブロモ誘導体を４−（２−テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシエチル）フェノールと縮合し
て、２．６−シメチルー３−カルボメトキク−４−（３
−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシエチル）フヱニル］プロポ
キシカルボニル）−１゜４−ジヒドロピリジン（１）を
製造する。 また式（１）の化合物は、特に光学活性化合物が所望さ
れる場合、反応式■の後記変法により製造され得る。適
当なジヒドロピリジン誘導体の酸を製造し、ノバヌマ等
、「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレ
タンＪ（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、２
８在、２８０！−２８１２頁（１９８０年）記載の手順
に従い光学異性体を（所望ならば）分離する。例えば、
２．６−シメチルー３−カルボメト二１＝シー４−（３
−ニトロフェニル）−５−プＪルポキノー１．４−ジヒ
ドロピリジンをＮ−保護し、続いて光学活性塩基、例え
ばシンコニジンにより分割して（＋）−２，６−シメチ
ルー３−カルボメトキン−４−（３−ニトロフェニル）
−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン（１２＋
）および（−）−２，６−ノメチルー３−カルボメトキ
シ−４，−（３−ニトロフェニル）−５−カルボキシ−
１，４−ジヒドロピリジンを（脱保護後）製造する。 次いで、分割されたジヒドロピリジン酸誘導体を適当な
溶媒、例えばジクロロメタン中５ＯＣＩ□で処理するこ
とにより、ジヒドロピリジンアシルクロリドを製造し、
弐Ｘ−Ａ−ＯＨ（ただし、Ｘはハロである）で示される
中間体と縮合する。例えば、（−）−２，６−シメチル
ー３−カルボメトキシー４−（３−ニトロフェニル）−
５−カルボキン−１，４−ジヒドロピリジンを５ＯＣ１
２と反応させて２．６−ジメチル−３−カルボメトギン
−４−（３−ニトロフェニル）−５−クロロカルボニル
−１，４−ジヒドロピリジンを得、次に３−ブロモプロ
パツールと反応させて３−プロモブロボギシ力ルボニル
誘導体を得、次にＣｔｌ、Ｃ（２，およびトリエチルア
ミン中４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェノール（９）と反応させることにより、（
Ｓ、Ｒ３）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−
４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−
テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）フェノキ
シ］プロポキンカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン（１＋）を製造する。 式（３）で示される中間体は、市販されているものを購
入するか、または当技術分野の熟練者に公知の方法によ
り製造することができる。例えば、β−アミノクロトン
酸メチルは、オルトリッチ・ケミカル社から入手できる
。他のβ−アミノ〜αβ−不飽和エステルは、水を除去
しながら対応するβ−ケトエステルをＮＨ３で処理する
ことにより製造され得る（例えば、コープおよびグリツ
クマン、「ジャーナル・オブ・）・アメリカン・ケミカ
ル・ソザエティ−Ｊ（Ｊ　、八ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａ
ｃ、）、６７８１Ｏ１７頁（１９４５年）参照）。β−
ケトエステルは、市販されているものを購入するか、ま
たは反応式■に示すようにアルキルアルカノエートおよ
びアセトン間のクライゼン縮合によりジケトンを製造し
、次いで酸化およびエステル化することにより製造する
ことができる。別法として、β−ケトエステルは、適当
なアルコールを２．２゜６−ドリメヂルー４Ｈ−１，３
−ジオ上セン−４−オンと反応させることにより製造さ
れ得る（［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー」（Ｊ。 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、５０巻、２４３＋−３５頁（１
９８５年）参照）。 アセトンおよびアルキルケトンを塩基性触媒条件下で反
応させることにより式（Ｉ３）で示されるジケトンを製
造する。例えば、アセトンおよびメチルブヂレートのク
ライゼン縮合により２，４−ヘキザジオンが生成する（
反応式■、１段階）。 次いで例えばハロホルム反応を用いてノケトンを酸化す
ることによりβ−ケト酸を得る。例えば、２．４−へキ
サジオンをヨウ素および水酸化物水溶液で処理すること
により３−オキソ吉草酸（１４）が得られる（反応式■
、２段階）。 次いでβ−ケト酸を弐ｒ（、−ＯＨで示されるアルカノ
ールでエステル化することにより、β−ケトエステル（
１５）が得られる。例えば、３−オキソ吉草酸をメタノ
ールと加熱還流して３−オキソ吉草酸メチル（１５）を
得る（反応式■、３段階）。 生成したβ−ケトエステルを脱水条件下Ｎ　Ｈ３と反応
させることにより式（３）のβ−アミノ−α。 β−不飽和エステルを得る。例えば、３−オキソ吉草酸
メチルをＮ　Ｈ３ガスと共に加熱し、生成した水を除去
することにより３−アミノペンタ−２−エノエート（３
）を得る（反応式■、４段階）。 式（４）で示される中間体は、市販されているものを購
入するか、または当技術分野で公知の方法により製造す
ることができる。 この発明の化合物の好ましい製造方法は、反応式■に記
載されている。式（１６）の中間体ジヒドロピリジンジ
エステル誘導体は、当技術分野で公知の手段、例えば所
望のＲ１、Ｒ７、Ｒ５、ｘ、およびＸ、置換基をもたら
すように選ばれた反応体を用いてハンツフ法（「アナル
・ド・ンミー」（＾ｎｎ、　Ｃｈｉｍ、）、２１５巻１
（１８８２年））にしたがい製造される。次いでジエス
テルを、微モル過剰の（好ましくは式（１６）の化合物
１モル当たり１．１−１．３モル）α−アルコキシ−ω
−クロロメトキシアルカンおよび微モル過剰の（式（１
６）の化合物１モル当たり約１．２モル）適当な強塩基
、例えばＮ　ａ　Ｈ。 ＮａＮｌ−ｌ３、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ＢｕＯＫ、好ましくは
Ｎ　ａ　Ｉ−１と極性非プロトン性溶媒（好ましくはＤ
ＭＦまたはＤＭＳＯ）中−５０℃〜１１０℃、好ましく
は一り０℃〜ｌＯ℃、さらに好ましくは一１Ｏ℃〜０℃
の温度で約６０〜約１００分間混合することによりＮ−
保護し、次に約５０〜２００分間（好ましくは約６０分
間）で溶液を室温程度にすることにより、式（１７）で
示されるＮ−臥ｉジエステルを製造する。例えば、１モ
ルの２．６−シメチルー３．５−’）Ｃカルボメトキシ
）−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジンを、ＤＭＦ中−１０℃で１時間１．２モルの１−
メトキシ−２−クロロメトキシエタンおよび１．２モル
のＮａｌ−１と反応させ、次いで１時間で約２５°Ｃに
放暖することにより１−（２−メトキシエトキシ）メチ
ル−２，６−シメチルー３．５−ジ（カルボメトキシ）
−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン（１７）を製造する（反応式■、１段Ｆ２１）。 次にＮ−保護ジエステルを、例えば１０−４５％の水を
含む水混和性溶媒（好ましくは１５−４０％の水を含む
ＭｅＯＨ）中還流温度（またはＭ　ｅ　ＯＨ以外の溶媒
の場合５０℃〜還流温度）で１０〜２４時間アルカリ金
属水酸化物またはアルコキシド（例えばＮａＯＨ１ＫＯ
Ｈ，ｔ−ＢｕＯＫ）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば
Ｋ　！　ＣＯ３）と加熱することによりモノ鹸化して、
Ｎ−保護モノエステルを得る。例えば、２０％Ｈ＊Ｏ／
ＭｅＯＨ中１−（２−メトキシエトキシ）メチル−２，
６−シメチルー３．５−ジ（カルボメトキシ）−４−（
３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンを１
６時間ＫＯト■水溶液と加熱還流することによりラセミ
体（ＲＳ）−１−（２−メトキシエトキシ）メチル−２
，６−シメチルー３．５〜カルボメトキシ−４−（３−
ニトロフェニル）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ
ピリジン（（ＲＳ）−（１８））を得る。（反応式■、
２段階） 次に式（１８）のラセミ体Ｎ−保護モノエステルを適当
な低級アルカノール溶媒に大体溶媒還流温度で適当な光
学活性塩基と一緒に溶解し、生成した塩を放置して溶液
が冷えるに従って結晶化させると（Ｒ）−（１ｇ）また
は（Ｓ）−（１８）の光学分割塩が得られる。（好まし
くは生成した光学活性塩を再結晶してさらに高純度のも
のとする。）例えば、（ＲＳ）−１−（２−メトキシエ
トキシ）メチル−２，６−ジメチル−３，５−カルボメ
トキン〜４−Ｃ３−ニトロフェニル）−５−カルボキノ
−１，４−ジヒドロピリジンを還流温度で１モル当量の
ノンコニジンと一緒にＥ　ｔ　ＯＩ−１に溶解し、混合
物を室温で一夜放置する。生成した結晶をＥ　ｔｏ　Ｉ
−［から２回再結晶することにより純（Ｒ）−（１８）
塩、（Ｒ）−１＝（２−メトキシエトキシ）メチル−２
，６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−二ト
ロフェニル）−５−カルボキン−１，４−ジヒドロピリ
ジン・シンコニジンを得る。（反応式■、３段階）次い
で、適当な水非混和性溶媒（好ましくはＣＨｔＣｌｔま
たはエーテル）中やわらかい酸または希無機酸（好まし
くは濃度約０．６Ｈのｌ−ＩＣ１２）を用いた酸加水分
解により分割塩を開裂して式（１８）の純分割モノエス
テルを得る。例えば、ＣＨｔ　ＣＩ　を中（Ｒ）−１−
（２−メトキシエトキシ）メチル−２，６−シメチルー
３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５
−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン、シンコニジ
ンを０．６ＮのＨＣＱで処理することにより、（Ｒ）−
１−（２−メトキシエトキシ）メチル−２，６−シメチ
ルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）
−５−カルホキソー１．４−ジヒドロピリジン（１８）
を製造する。（反応式■、４段階） 次に、式（１８）で示される分割されたモノエステルを
、約０°〜約１５℃の温度で約３０〜約１２０分間適当
な水混和性溶媒（好ましくはアセトンまたはＴ　ＨＦ”
　）中希（約ＩＮ〜約２Ｎ）無機酸を用いた酸加水分解
により脱保護する。例えば、（Ｒ）−１−（２−メトキ
シエトキシ）メチル−２，６−シメチルー３−カルボメ
トキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−カルボキシ
−１，４−ジヒドロピリジンをＣＨｘ　Ｃ］　２に溶解
し、０℃でＩＮのＨＣｌ７により処理し、室温で１時間
放置する。次いで、水（１００ＩＣ）を加え、生成した
沈澱を濾過すると、（Ｒ）−２，６−ジメチル−３−カ
ルホメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）〜５−カル
ボギンー１．４−ジヒドロピリジン（１９）が得られる
。（反応式■、５段階） 式（１）の化合物は反応式■にしたがい式（１９）の化
合物から製造される。例えば、（Ｒ）−２，６−シメチ
ルー３−カルボメトキシ−４−（３−二トロフェニル）
−５−カルボキン−１，４−ジヒドロピリジン（１９）
を５ＯＣＩＩと反応させると（Ｓ）−２゜６−シメチル
ー３−カルボメトキノ−４−（３〜ニトロフエニル）−
５−クロロ力ルホニルー１．４−ジヒドロピリジンが得
られ、次にこれを３−ブロモプロパツールと反応させる
と３−ブロモプロポキシカルボニル誘導体が得られ、次
にこれをＣＨ２Ｃｌ、およびトリエチルアミン中４−（
２−テトラヒドロピラン−２−イルオギシエチル）フェ
ノール（９）と反応させると、（Ｓ、ｒ（Ｓ）−２，６
−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−（３−［４−（２−テトラヒドロピラン
−２−イルオ牛ジエチル）フエノキシコプロボキシ力ル
ボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（（Ｓ。 Ｒ３）−（１））が生成する。 式（１）の化合物は、反応式■にしたがい式（１９）の
化合物から製造される。例えば、式（１９）のモノエス
テルのラセミ体または異性体形を、非プロトン性荷機溶
媒中還流温度で約１２〜約１２０時間、好ましくは約２
０〜８０時間、さらに好ましくは約７２時間第３級アミ
ン例えば４−ジメチルアミノピリジンまたはピリジンお
よび脱水剤例えばジシクロへキシルカルボジイミド、４
−アミノ−４°−ジメチルアミノアゾベンゼン、Ｎ−シ
クロへキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ″−ジーｔ−プヂルカルボジイミドお
上びＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカ
ルボジイミドの存在下に式（１ｏ）の化合物と反応させ
る。例えば、２，６−シメチルー３−カルボメトキシ−
４−（３−ニトロフェニル）〜５−カルボキシー１．４
−ジヒドロピリジン（１９）を、４−ジメチルアミノピ
リジンおよびジシクロヘキジルカルボジイミド（ＤＣＣ
）およびＣＨ２Ｃｌ２の存在下に１−［２−（テトラヒ
ドロビラン−２−イルオキシ）エチル］−４−（３−ヒ
ドロギンプロポキシ）ベンゼン（ｌＯ）と反応させると
、２，６−ノメヂルー３−カルボメトキシ−４−（３−
ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−テトラヒド
ロビラン−２−イルオキンエチル）フェノキシ］プロポ
ギシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（１）が
生成する。 製造された式（１）の化合物は、適当な反応により式（
１）で示される他の化合物に変換され得る。 例えば、式（１）（ただし、Ｒはテトラヒドロビラン−
２−イルである）で示される化合物は、適当な溶媒例え
ばエタノール中この化合物をＴ、　ｓ　ＯＩ（で処理す
ることによりＲ＝　Ｉ（に変換され得る。生成した化合
物は、エーテル化およびエステル化の公知方法を用いて
本発明化合物に変換される。例えば、２．６−ジメチル
−３−カルポメトギノ−４−（３−ニトロフェニル）−
５−（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ
］エトキンカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンを
アセチルクロリドで処理すると、２．６−シメチルー３
−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−
（２−［４，−（２−アセトキシエチル）フェノキシラ
エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンが生
成する。同様に、２．６−シメチルー３−カルボメトキ
シ−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（
２−ヒドロキシエチル）フェノキシラエトキシカルボニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジンをＫｔ　ＣＯａおよび
メチルヨージドで処理すると、２゜６−ジメチル−３−
カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−（
２−［４−（２−メトキシエチル）フェノキン］エトキ
シカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンが生成する
。 要するに、式（１）の化合物は下記の方法により製造さ
れる。 ハンッフジヒドロピリジン合成条件下式（２）の中間体
を式（３）のβ−アミノ−α、β−不飽和エステルおよ
び式（４）のベンズアルデヒド誘導体と反応させると式
（１）のジヒドロピリジン誘導体が生成する。触媒Ｍの
Ｔ　ｓ　ＯＩ−１で処理することにより式（１）（ただ
し、Ｒはテトラヒドロビラン−２−イルである）で示さ
れる化合物をＲがＩ４である化合物に変換する。次いで
そのような式（１）で示されるヒドロギン化合物を、ω
−ハロアルカノまたは適当なトンル複素環化合物で処理
することに、１；リアルキル化するか、または標準アシ
ル化剤によりアシル化する。 式（１）で示される光学活性化合物は下記の方法により
製造される。 式（１６）で示される３、５−ジエステル−１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体は、ハンッフ条件下に製造される
。強塩基の存在下１−メトキシ−２−クロロメトギルエ
タンを加えてＮ−メトキシエトキンメチル誘導体を製造
する。次いで強塩基の存在下水性アルコール中で加熱す
ることによりＮ−アルギル化誘導体をモノ鹸化するとＮ
−アルキル化モノエステルが生成する。次にこのラセミ
休モノエステルを、熱エタノール中シンコニジンを用い
た分別結晶により光学分割して（ＲＸ−）異性体を結晶
化する。生成した分割塩を酸加水分解により開裂し、メ
トキシエトキンメチル基を除去することにより、式（１
９）で示される分割モノエステルを製造する。次に分割
モノエステルを適当な溶媒、例えばジクロロメタン中５
ＯＣＩｚで処理してジヒドロピリジンアシルクロリドを
製造し、弐Ｘ−Ａ−ＯＨで示される中間体と縮合して式
（１２）の光学活性ヒドロキシジエステルを製造する。 次にこの中間体をＣＨ，ＣＩ、およびトリエチルアミン
中式（９％式％ ジアルキル）フェノールと反応させると式（１）の分割
化合物が生成する。 式（１）（ただし、Ｙはスルフィニルまたはスルホニル
である）で示される化合物は、式（１）（ただし、Ｙは
Ｓである）で示される化合物を酸化することにより製造
される。式（１）（ただし、ＲはＨである）で示される
化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸を用いた加水分解に
よりＲが２−テトラヒドロピラニルである化合物から製
造される。式（１）（ただし、Ｒは、低級アルキル、シ
クロアルキル、アルコキジアルキル、シクロアルギルオ
キノアルギル、アルコキンノクロアルキル、アシルまた
は所望により低級アルキルまたはアルコギンにより置換
されていてもよい飽和もしくは不飽和５らしくは６員複
素環（ただし、Δ、テロ原子は１個の酸素原子である）
である）で示される化合物は、常法により式（１）（た
だし、ＲはＩ４である）で示される化合物から製造され
得る。 次に当技術分野の熟練者がこの発明をさらに明確に理解
し実践できるように具体的な記載を行う。 ただし、発明の範囲を限定するものてはなく、単に発明
の例および代表的なものとして理解すべきである。 ［実施例〕 製造例１ ［（６）の製造］ （Ａ）ウィスコンソン、ミルウォーギーのオルトリッチ
・ケミカル社から入手できる４−ヒドロキシフェニル酢
酸メチル（（５）、０．２モル）を！００ｘＱのエタノ
ール中ベンジルクロリド（２５９、Ｏ２モル）４５よび
に２ＧＯ，（２５９，０，２モル）と共に加熱還流する
。生成物を希Ｎａ１ｌ−（水溶液に加え、エーテルで抽
出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することに
より４−ベンジルオキシフェニル酢酸メチル（６）を得
る。（反応式■、１段階） （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただし４−ヒドロキ
シフェニル酢酸メチルの代わりに２−ヒドロギンフェニ
ル酢酸メチル、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル、４
−ヒドロキシフェニルプロピオン酸メチル、４−ヒドロ
キシフェニル酪酸メチル、３−ヒドロキシフェニルプロ
ピオン酸メチル、２−ヒドロギンフェニルブチレートま
たは８−（４−ヒドロキシフェニル）オクタン酸メチル
を用（すると、次の化合物が製造される。 （２−ペン力レオキンフェニル）酢酸メチル、（３−ベ
ンジルオキシフェニル）酢酸メチル、３−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）プロピオン酸メチル、 ４−（ベンジルオキソフェニル）酪酸メチル、ｍ９１− ３−（３−ベンジルオキソフェニル）プロピオン酸メチ
ル、 ４−（２−ベンジルオキシフェニル）酪酸メチルおよび ８−（４−ベンジルオキシフェニル）オクタン酸メチル
。 製造例２ ［（７）の製造］ （Δ）Ｅ　Ｌ２０　（３００ｍ１２）中水素化アルミニ
ウムリヂウム（１０，８９，２８５ミリモル）の懸罰液
に、Ｅ　ｔｚｏ　（２００ｒｉＱ）および４−（ベンジ
ルオキシ）フェニル酢酸メチル（（６）、７２．８９．
２８４ミリモル）からなる溶液を４０分間にわたって非
常に注意深く加える。さらに３０分後酢酸エチル（２０
０ｄ）、次いでＨｔＯ（５００ｘρ）を加え、混合物を
０℃に維持する。次いで混合物を放置して２相に分離す
る。水相をＥｔｔＯ（２Ｘ　５００ｘＱ）で抽出する。 抽出物を合わせ、無水ＮａｔＳＯ＋で乾燥し、濃縮する
ことにより白色固体としてｌ−ベンジルオキシ−４，−
（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンを得る（（７）、６
４５９、ｍｐ＝８５℃）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐ
ｍ　：　　７．３３（ｓ、４Ｈ）、６．９７（ｑ、４１
−１）、４゜９７　（ｓ、　２１−１）、３．６７（Ｌ
、３Ｈ）、４．４３Ｑ、３Ｈ）、４．２７（ｓ、　ｌ　
ｌ−１）。（反応式■、２段階）（Ｂ）上記（Ａ）と同
様に行うが、ただし４−ベンジルオキシフェニル酢酸メ
チルの代わりに製造例１（Ｂ）で製造された化合物を用
いると、次の化合物が製造される。 １−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベ
ンゼン、 １−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）ベ
ンゼン、 ｌ−ベンジルオキシ−４−（３−ヒドロキンプロピル）
ベンゼン、 ｌ−ベンジルオキシ−４−（４−ヒドロキシエチル）ベ
ンゼン、 ■−ヘンンルオキシー３−（３−ヒドロキシプロピル）
ベンゼン、 【−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシエチル）ベ
ンゼンおよび ｌ−ベンジルオキシ−４−（８−ヒドロキンオクチル）
ベンゼン。 製造例３ ［（８）の製造］ （Ａ）Ｉ−ベンジルオキシ−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ベンゼン（（７）、２０ｇ、８７．７ミリモル）お
よびＣＨｇＣＬ（１７５酎）からなる溶液に、４−トル
エンスルポン酸（ＴｓＯＩ−Ｌ　　Ｏ，１７９，０９ミ
リモル）およびジヒドロピラン（９，９ＲＱ滴下、１０
８ミリモル）を加えた。混合物を４時間撹拌し、溶媒を
減圧濃縮すると２８９の粗生成物が得られた。これをフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶媒−７
０：３０酢酸エヂル、ヘプタン）。純フラクションをプ
ールし、溶媒を＆９縮してｌ−ベンジルオキシ−４−（
２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ベン
ゼン（（８）、２６．５ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１
，）δｐｐｍ：　７　、３０　　（ｓ、５　　Ｈ）、　
　６．９７（ｑ、４Ｈ）、　　４　．９　５（ｓ、２１
（）、７．８７（ｓ、ＩＨ）、４．２−３　、／Ｉ　（
ｍ、４１（）、２．８（ｔ、２Ｈ）、１．９−１．３（
ｍ、６ｌ−１）。（反応式■、３段階） （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただしｌ−ベンジル
オキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンの代わ
りに製造例２（Ｂ）で製造された化合物を用いると、次
の化合物が製造される。 Ｉ−ベンジルオキシ−２−（２−テトラヒドロピラン−
２−イルオキシエチル）ベンゼン、■−ペンジルオギシ
ー３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチ
ル）ベンゼン、ｌ−ベンジルオキシ−４−（３−テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）ベンゼン、ｌ
−ベンジルオキシ−４−（４−テトラヒドロピラン−２
−イルオキシブチル）ベンゼン、１−ベンジルオキシ−
３−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピ
ル）ベンゼン、ｌ−ベンジルオキシ−２−（４−テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシブチル）ベンゼンおよび
１−ベンジルオキシ−４−（８−テトラヒドロピラン−
２−イルオキシオクチル）ベンゼン。 製造例４ ［（９）の製造］ （Ａ）１−ベンジルオキシ−４−（２−テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシエチル）ベンゼン（（８）、２７
ｇ、８６．５ミリモル）および酢酸エチル（３００ｚρ
）からなる溶液を大気圧で水素気流下ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（
２，７ｇ）と撹拌した。５５℃で２時間後、触媒を濾過
し、溶媒を減圧濃縮した。残留物は純粋な脱ベンジル化
生成物４〜（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェノール（（９）、１９ｇ）を含有していた
。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ＋）δｐｐｍ：　　７　．３
　　（ｓ、　　Ｉ　　Ｈ）、　　６．８　８（ｑ、４　
　Ｍ）、　　４　　６　（Ｓ、ＩＨ）、４．２−３．２
（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、６
Ｈ）。（反応式■、４段階）（Ｂ）上記（Ａ）と同様に
行うが、ただしｌ−ベンジルオキシ−４−（２−テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ベンゼンの代わ
りに製造例３（Ｂ）で製造された化合物を用いると、次
の化合物が製造される。 ２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオギｇ６− シエチル）フェノール、 ３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル
）フェノール ４−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピ
ル）フェノール、 ４−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル
）フェノール、 ３−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピ
ル）フェノール、 ２−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル
）フェノールおよび ４−（８−テトラヒドロピラン−２−イルオキシオクチ
ル）フェノール。 （Ｃ）また式（９）の化合物は、次のようにして製造さ
れ得る。 しゅう酸（６４ｇ、０．５モル）、ＮａｚＳ　０４（４
００ｇ）および蒸留したジヒドロピラン（６００１１２
）を４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（６００
９，４，３モル）およびアセトン（３Ｑ）からなる溶液
に加え、混合物を３時間撹拌する。生成した溶液を３５
％Ｎ　ａ　ＯＩ−１溶液（５００１１Ｉ２）を含む水（
４ｅ）に加え、ＣＩ−ＬＣＩ、（２回）で洗浄する。混
合物を１時間激しく撹拌する。有機相を水で（３Ｘｌｌ
ｌり洗浄し、濃縮して４−（２−テトラヒドロピラン−
２−イルオキシエチル）フェノール（９）を得る。 （Ｄ）上記（Ｃ）と同様に行うが、ただし４−（２−ヒ
ドロキシエチル）フェノールの代わりに４−（３−ヒド
ロキシプロピル）フェノール、４−（４−ヒドロキシブ
チル）フェノール、４−（ヒドロキシメチル）フェノー
ル、３−（２−ヒドロキシエチル）フェノールおよび２
−（２−ヒドロキシエチル）フェノールを用いると、次
の化合物が製造される。 ４−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロビ
ル）フェノール、 ４−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル
）フェノール、 ４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フ
ェノール、 ３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル
）フェノールおよび ２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル
）フェノール。 製造例５ ［（１０）の製造］ （Ａ）／Ｉ−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シエチル）フェノール（（９）、８．０ｇ、３６ミリモ
ル）および２−ブタノン（１００１１りからなる溶液に
、Ｋ、Ｃ０３（１０，０９，７２ミリモル）および３−
ブロモプロパツール（６，５ｍＬ７２ミリモル）を加え
た。溶液を機械的に撹拌しながら１８時間還流した。冷
却後、混合物を濾過し、溶媒を減圧除去すると１３．Ｏ
ｇの粗油状物が得られた。 これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒
−８０：２０酢酸エチル：ヘプタン）により精製した純
粋なフラクションをプールし、溶媒を減圧除去すること
により、７．０ｇのｌ−［２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル］−４−（３−ヒドロキンプロ
ポキシ）ベンゼン（１０）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２）δｐｐｍ：　７　、０　（Ｑ、　４　Ｈ）、４．
５８（ｓ、　ｌ　Ｈ）、４．３−３．３（ｍ、８Ｈ）、
３．０６　（ｓ、　ｌ　ｌ−１）、２．８３（ｔ、２ｌ
−１）、１．８３（ｍ、２１（）、１．６３（ｍ、６Ｈ
）。（反応式■、５段階）（Ｂ）上記（Δ）と同様に行
うが、ただし４−（２−テトラヒドロピラン−２−イル
オキシエチル）フェノールの代わりに製造例４（１３−
Ｄ）で製造された化合物を用いると、次の化合物が製造
される。 １−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プ
ロピル］−４−（３−ヒドロキンプロポキン）ベンゼン
、 １−［４，−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
ブチル］−４−（３−ヒドロキシプロポキン）ベンゼン
、 １−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）メヂルー
４−（３−ヒドロキシプロポギン）ベンゼン、１−［２
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル：ｌ
−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼン、 １−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキン）エ
チル］−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼン、
および １−［８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）オ
クチル］−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼン
。 （Ｃ）上記（Ａ）および（Ｂ）と同様に行うが、ただし
３−ブロモプロパツールの代わりに２−ブロモエタノー
ル、４−ブロモブタノール、５−ブロモペンタノールま
たは８−ブロモオクタツールを用いると、次の化合物が
製造される。 １−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン、 １−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］−４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゼン、 １−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プ
ロピル］−４−（２−ヒドロキンエトキン）ベンゼン、 １−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プ
ロピル］−４−（４−ヒドロキノブトギシ）ベンゼン、 １−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブ
チル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン、 １−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブ
チル］−４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゼン、 １−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プ
ロピル］−３−（２−ヒドロキソエトキシ）ベンゼン、 １−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブ
チルｌ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン、 １−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プ
ロピル］−３−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゼン、 １−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブ
チル］−２−（４−ヒドロキノブトギシ）ベンゼン、 １−［８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）オ
クチル］−４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゼン、 １−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］−４−（５−ヒドロキシペントキシ）ベンゼンお
よび １−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］−４−（８−ヒドロキシオクトキシ）ベンゼン。 製造例６ ［（２）の製造、Ｙ−０） （Ａ）Ｉ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］−４，−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベ
ンゼン（１０）、２４９．８５．７ミリモル）および５
０ｘＱのジメトキシエタンおよびＩｍＱのトリエチルア
ミンからなる溶液を還流温度に加熱し、８゜０ｚＱのジ
ケテン（３−ブテノ−β−ラクトン）を滴下した。滴下
完了後、溶液を２時間還流温度で加熱した。溶媒を減圧
除去し、残留物を水およびエーテル間に分配した。エー
テルをＮａ＊ＳＯ４で乾燥し、ａ細し、残留物をシリカ
ゲル中圧タロマドグラフィー（５０％エーテルーヘギザ
ン）により精製して３−（４−［２−（テトラヒト〔Ｊ
ビラン−２−イルオキン〕エチル］フェノキシ）プロピ
ルアセトアセテート（（２）、２５９＞を無色／１１１
状物として得た。（反応式■、６段階） （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ｋノ１１−［２−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−４−
（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンの代わりに製造
例５（１３−Ｃ）で製造された化合物を用いると、次の
化合物が製造される。 ３−（４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フェノキン）プロピルアセトアセテート
、 ３−（４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチルコツエノキシ）プロピルアセトアセテート、 ２−（４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］フェノキシ）エチルアセトアセテート、 ４−（４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］フェノキシ）ブチルアセトアセテート、 ２−（４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フェノキシ）エチルアセトアセテート、 ４−（４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フェノキシ）ブチルアセトアセテート、 ２−（４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチルコツエノキシ）エチルアセトアセテート、 ４−（４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチルコツエノキシ）ブチルアセトアセテート、 ３−（３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フェノキシ）プロピルアセトアセテート
、 ３−（３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチルコツエノキシ）プロビルアセトアセテート、 ２−（３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチルコフェノギシ）エチルアセトアセテート、 ４−（３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］フェノキシ）ブチルアセトアセテート、 ２−（３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フェノキン）エチルアセトアセテート、 ４−（３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フェノキシ）ブチルアセトアセテート、 ２−（３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチル］フェノキシ）エチルアセトアセテート、 ４−（３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチル］フェノキシ）ブチルアセトアセテート、 ３−（２−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フェノキシ）プロピルアセトアセテート
、 ３−（２−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチル］フェノキシ）プロピルアセトアセテート、 ２−（２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］フエノギシ）エチルアセトアセテート、 ４−（２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］フェノキシ）ブチルアセトアセテート、 ２−（１−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フェノキシ）エチルアセトアセテート、 ４、−（１−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）プロピル］フェノキシ）ブチルアセトアセテート
、 ２−（２−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチル］フェノキシ）エチルアセトアセテート、 ４−（２−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチル］フェノギシ）ブチルアセトアセテートおよ
び ３−（４−［８−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）オクチル］フェノキシ）プロピルアセトアセテート
。 （Ｃ）別法として、１−［２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル］−４−（３−ヒドロキシプロ
ポキシ）ベンゼンおよび２，２．６−）ジメチル−４Ｈ
−１，３−ジオキセン−４−オンからなる混合物を、生
成したアセトンを続けて除去しながら１００℃で加熱す
ることにより、３−（４−［２−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）エチル］フェノキシ）プロピルアセ
トアセテートを製造することができる。 １−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンの
代わりにｌ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）エチル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベン
ゼン、Ｉ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］−４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゼ
ン、ｌ−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）プロピル］−４−（３−ヒドロキンプロポキシ）ベン
ゼン、１−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロビルト４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼ
ン、１−（３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）プロピル］−４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゼ
ン、Ｉ−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）ブチル］−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼ
ン、ｌ−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）ブチル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン
またはｌ−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチル］−４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゼ
ンを用いると、対応するアセトアセテート化合物を製造
することができる。 （Ｄ）上記（Ａ）および（Ｂ）の方法と同様に行うが、
ただしジケテンの代わりに３−ペンテン−β−ラクトン
または３−へキセノ−β−ラクトンを用いると、次の化
合物が製造される。 ３−（４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］フェノキシ）プロピル・３−オキソペンタ
ノエート、 ３−（４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フェノキシ）プロピル・３−オキソペン
タノエート、 ３−（４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
ソ）ブチル］フェノキン）プロピル・３−オキソペンタ
ノエート、 ２〜（４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］フェノギシ）エチル・３−オキソペンタノ
エート、 ４−（ｒｌ［ｌ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチルコフェノキノ）ブチル・３−オキソペンタノ
エート、 ２−（４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フエノギシ）エチル・３−オキソペンタ
ノエート、 ４−（４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
ソ）プロピル］フェノキシ）ブチル・３−オキソペンタ
ノエート、 ２−（４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチル］フェノキン）エチル・３−オキソペンタノ
エート、 ４−（４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチル］フェノキン）ブチル・３−オキソペンタノ
エート、 ３−（４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］フェノキン）プロピル・３−オキソヘキサ
ノエート、 ３−（４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フェノギシ）プロピル・３−オキソヘキ
サノエート、 ３−（４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチル］フェノキシ）プロピル・３−オキソヘキサ
ノエート、 ２−（４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］フェノキシ）エチル・３−オキソヘキサノ
エート、 ４−（４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）エチル］フェノキシ）ブチル・３−オキソヘキサノ
エート、 ２−（４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロピル］フェノキノ）エチル・３−オキソヘキサ
ノエート、 ４−（４−［３−（テトラヒドロビランン−２−イルオ
キソ）プロピル］フエノギシ）ブチル・３−オキソヘキ
サノエート、 ２−（４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチル］フェノキシ）エチル・３−オキソヘキサノ
エート、および ４−（４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プヂルコフェノキシ）ブチル・３−オキソヘキサノ
エート。 製造例７ ［（１１）の製造］ （ＡＸ／Ｉ−メルカプトフェニル）酢酸メチル（０゜２
モル）を１００Ｊ！（！のエタノール中ベンジルクロリ
ド（２５ｇ、０．２モル）およびに、ＣＣ０３（２５，
０，２モル）と共に還流加熱する。生成物をＮａ０１−
１水溶液に加え、エーテルで抽出し、シリカゲルクロマ
トグラフィーで精製すると、（４−ベンジルチオフェニ
ル）酢酸メチル（３）が得られる。（反応式■、１段階
） （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただしく４−メルカ
プトフェニル）酢酸メチルの代わりに３−（４−メルカ
プトフェニル）プロピオン酸メチル、４−（４−メルカ
プトフェニル）酪酸メチル、（２−メルカプトフェニル
）酢酸メチルまたは（３−メルカプトフェニル）酢酸メ
チルを用いると、次の化合物が製造される。 ３−（４−ベンジルチオフェニル）プロピオン酸メチル
、 ４−（４−ベンジルチオフェニル）酪酸メチル、（２−
ペンンルチオフェニル）酢酸メチルおよび（３−ヘンジ
ルチオフェニル）酢酸メチル。 製造例８ ［（２）の製造、Ｙ　＝　Ｓ　）］ 製造例１−６の方法と同様に行うが、ただしオキシ類似
体の代わりに製造例７て製造された化合物を用いると、
次の化合物が製造される。 ２−［４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオコブデルアセトアセテート、 ２−［４−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオギシ
ブロビル）フェニルチオコニデルアセトアセテート、 ２−Ｅ／１−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シブチル）フェニルヂオ］エチルアセトアセテート、 ２−［１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオ］エチルアセトアセテート、 ２−［３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルヂオ］エチルアセトアセテート、 ３−［４−（２〜テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオ］プロピルアセトアセテート、 ３−［４−（３〜テトラヒドロビラン−２−イルオキシ
プロピル）フェニルチオコブデルアセトアセテート、 ３−［４−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキジ
ブデル）フェニルチオ］プロピルアセトアセテート、 ３−　［２−（２〜テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シエチル）フェニルチオコブデルアセトアセテート、 ３−［１（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエ
チル）フェニルチオ］プロピルアセトアセテート、 ４−［４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオコブデルアセトアセテート、 ４−［４−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
プロピル）フェニルチオコブデルアセトアセテート、 ４−［／Ｉ−（／ｉ−テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシブチル）フェニルチオコブデルアセトアセテート、 ４−［１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオコブデルアセトアセテート、 ４−４３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオコブデルアセトアセテート、 ２−［４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルヂオ］エヂルー３−オキソペンタノエ
ート、 ２−［４−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
プロピル）フェニルチオコニデル−３−オキソペンタノ
エート、 ２−［４−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキジ
ブデル）フェニルチオ］エヂルー３−オキソペンタノエ
ート、 ２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオ］エヂルー３−オキソペンタノエ
ート、 ２−［３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオ］エチルー３−オキソペンタノエ
ート、 ３−［４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオ］プロピルー３−オキソペンタノ
エート、 ３−［／Ｉ−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シプロピル）フェニルチオ］プロピルー３−オキソペン
タノエート、 ３−（４−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
ブチル）フェニルチオ］プロピルー３−オキソペンタノ
エート、 ３−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオコプロビルー３−オキソペンタノ
エート、 ３〜［３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオ］プロピルー３−オキソペンタノ
エート、 ４−（４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
プロピル）フェニルチオ］ブヂルー３−オギソペンタノ
エート、 ４、−［４−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シプロピル）フェニルチオ］ブヂルー３−オギソペンタ
ノエート、 ４−［４−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
ブチル）フェニルチオコブチル−３−オキソペンタノエ
ート、 ４−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオコブチル−３−オギソベンタノエ
ート、 ４−［３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオコブチル−３−オギソペンタノエ
ート、 ２−［４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオコニデル−３−オキソヘキサノエ
ート、 ２−［４−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
プロピル）フェニルチオ］エチルー３−オキソヘキザノ
エート、 ２−［４−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
ブチル）フェニルチオコニチル−３−オキソヘキサノエ
ート、 ２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオ］エチルー３−オキソヘキサノエ
ート、 ２−［３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオコニチル−３−オキソヘキサノエ
ート、 ３−［４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオ］プロピルー３−オギソヘキザノ
エート、 ３−［４，−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シプロピル）フェニルチオコプロビルー３−オキソヘキ
サノエート、 ３〜［４−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
ブチル）フェニルチオコプロビルー３−オキソヘキザノ
エート、 ３−［２−（’２〜テトラヒドロピラン〜２−イルオギ
シエチル）フェニルチオ］プロピルー３−オキソヘキザ
ノエート、 ３−［３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオ］プロピルー３−オキソヘキザノ
エート、 ４−［４，−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シエチル）フェニルチオコブチル−３−オキソヘキサノ
エート、 ４−［４−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
プロピル）フェニルチオコブチル−３−オキソヘキザノ
エート、 ４−［４−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキジ
ブデル）フェニルチオコブチル−３−オキソヘキサノエ
ート、 ４−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオコブチル−３−オキソヘキサノエ
ート、および ４−［３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェニルチオ］ブヂルー３−オキソヘギザノエ
ート。 製造例９ ［（１２）の製造］ （Ａ）３−ヒドロキシプロピオニトリル（１５０９，２
，１１モル）および２，２．６−）ツメチル−４Ｈ−１
，３−ジオギセン−４−オン（３４０９，２，３２モル
）からなる混合物をアセトン放出が止まるまで１１０℃
で加熱した。生成した粗２−シアノエチルー３−オキソ
ブタノエートをそれ以上精製せずに使用した。 メタノール（ｊ４．０１（２）中２−シアノエチル−３
−オキソブタノエート（８３，３ｇ、０．５４モル）、
３−アミノクロトン酸メチル（６１，９９，０，５４モ
ル）および３−ニトロベンズアルデヒド（８１゜３９．
０．５４モル）からなる混合物を８時間還流加熱し、−
夜撹拌した。生成した沈澱を濾過し、メタノールで洗浄
し、乾燥することにより、ラセミ体２，６〜ジメチル−
３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５
−（２−シアノ）エトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン（ｍｐ　＝１２３℃）を製造した。 次に、Ｎａ０Ｈ（３７５ｘ（！ＨｔＯ中３５％Ｎ　ａ　
Ｏｌ−１４１，３３！１り水溶液を、２，６−シメチル
ー３−カルボメトキン−４−（３−ニトロフェニル）−
５−（２−シアノ）エトキシ力ルホニルー１．４−ジヒ
ドロピリジン（８０９，０，２１モル）およびアセトン
（２４０ｉｆりからなる溶液にゆっ（りと加えた。 次いで、ＣＨｔＣｌｙ（５００３１１２）を加え、１２
ＮのＨＣｌ２（４１、３ｍ１２）をゆっくりと導入した
。生成した沈澱を濾過し、ジメチルホルムアミド／　■
−＋　、ｏ　（１７５ａ＋ＱのＤＭＦ、７２ｘ（！のＨ
、Ｏ）から再結晶することにより、２．６−シメチルー
３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５
−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ＝　２
４２°Ｃ）を得た。 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−カルホキソー１．４−ジヒドロピ
リジン（１０７ｇ、０．３２モル）、ＣＨ。 Ｃｌｘ（５２０ｘＱ）およびＤＭＦ（１００ｘＱ）から
なる溶液を０℃に冷却し、チオニルクロリド（２８ｚ（
！。 ０．３９モル）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１
時間撹拌し１次いで５℃に冷却した。蒸留した３−ブロ
モプロパツール（３５Ｒρ、３．９モル）をゆっくりと
加え、溶液を１時間室温で撹拌した。 次に溶液を水洗し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。生成物を酢酸エチルから再結晶すること
により、２，６−シメチルー３−カルボメトギン−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（３−ブロモプロポキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（（１２）、
ｍｐ＝　１４６℃）を得た。 （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただし３−ブロモプ
ロパツールの代わりに２−ブロモエタノール、４−ブロ
モブタノールまたは８−ブロモオクタツールを用いると
、次の化合物が製造される。 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（２−ブロモエトキシカルボニル
）−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−シメチルー３
−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−
（４−プロモブトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン、および２．６−ノメチルー３−カルボメトキ
シー４−（３−ニトロフェニル）−５−（８−プロモオ
クヂルオキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン
。 （Ｃ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただし３−ニトロベ
ンズアルデヒドの代わりに２−ニトロベンズアルデヒド
、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアル
デヒド、２．３−ジクロロベンズアルデヒド、２−フル
オロベンズアルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド
または２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い
ると、対応する４−（２−ニトロフェニル）−１４−（
２−クロロフェニル）−，４−（３−クロロフェニル）
−１４−（２，３−ジクロロフェニル）−１４−（２−
フルオロフェニル）−１４，−（３−フルオロフェニル
）−および４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
の化合物が製造される。 （Ｄ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただしラセミ体２．
６−シメチルー３−カルボメトキン−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジ
ンの代わりに（→−）または（−）−２。 ６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−カルホキソー１．４−ジヒドロピリジ
ンを用いて、次の化合物を製造した。 （＋）−２，６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（３−ブロモプロポキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ＝　ｒ
　＋　５℃、ａ”−＋２７．８（ｃ＝　１．１２アセト
ン））および （−）−２、６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（３−ブロモプロポキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ＝　ｌ
　ｌ　３−１１５℃、（Ｚ”＝−２７，５（ｃ＝１．０
９アセトン））。 （Ｅ）上記（Ａ）および（Ｄ）と同様に行うが、ただし
３−ブロモプロパツールの代わりに３−ヒドロキシプロ
ピオニトリル、１．３−プロパンジオールおよび３−ヒ
ドロキシプロピルトルエンスルホネートを用いると、次
の化合物が製造される。 （＋）−２、６−ジメヂルー３−カルボメトキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（２−ソアノエトキシカ
ルポニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ＝　１６
５℃、α”＝＋３０．３（ｃ＝１．Ｏアセトン））、 （＋）−２，６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（３−ヒドロギシプロボ
キシ力ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ｎ＋ｐ
＝　Ｉ　５５℃、ａ２０＝＋　１８．５（ｃ＝　Ｉ。 Ｏアセトン））、および （＋）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４，
−（３−ニトロフェニル）−５−（３−トルエンスルホ
キシプロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン（油状物）。 製造例１０ ［（３）の製造］ （Ａ）当技術分野における公知方法を用いて式（３）で
示される中間体を製造する。例えば、ブザート等による
米国特許第３９７４２７５号参照（これを充分に引用し
て説明の一部とする）。さらに、式（３）で示されるあ
る種の中間体は、例えばβ−アミノクロトン酸メチルと
して市販されている。 クライゼン反応条件下において、ナトリウムエトキシド
の存在下アセトンをメチルプロピオネートと反応させ、
希ＨＣｌ２によりプロトン化すると、２．４−へギザジ
オン（１３）が得られる。次に、生成したジケトンをＮ
ａＯＨ水溶液中Ｉ、またはＧＱ２で処理して酸化するこ
とにより３−オキソ吉草酸（Ｉ４）を得る。生成した酸
をメタノールによりエステル化して３−オキソ吉草酸メ
チル（１５）を得る。 次に、反応中水を除きながらエステルをアンモニアと共
に加熱して３−アミノペンタ−２−エン酸メチル（３）
を得る。 （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただしプロピオン酸
メチルの代わりに酪酸メチルまたは吉草酸メチルを用い
ると、次の化合物が製造される。 ３−アミノヘキサ−２−エン酸メチルおよび３−アミノ
ヘプタ−２−エン酸メチル。 （Ｃ）」二記（Ａ−Ｂ）と同様に行うが、ただしメタノ
ールの代わりにエタノール、２−プロパツールまたはメ
トキシエタノールを用いると、次の化合物が製造される
。 ３−アミノペンター２−エン酸エチル、３−アミノヘキ
サ−２−エン酸エチル、３−アミノヘプタ−２−エン酸
エチル、３−アミノペンター２−エン酸イソプロピル、
３−アミノヘキサ−２−エン酸イソプロピル、３−アミ
ノへブタ−２−エン酸イソプロピル、３−アミノペンタ
−２−エン酸メトキノエチル、３−アミノヘキサ−２−
エン酸メトギンエチルおよび ３−アミノへブタ−２−エン酸メトキノエチル。 １２８一 実施例Ｉ ［（１）の製造］ （Ａ）３−（４−［１−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）エチル］フェノキシ）プロピルアセトアセテ
ート（（２）、５ｇ）、３−アミノクロトン酸メチル（
（３）、２　、３　ｇ）、３−ニトロベンズアルデヒド
（（４）、２　、９　ｇ）およびエタノール（７０ｊｌ
Ｑ）からなる混合物を約１２時間還流加熱する。溶媒を
減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（
９０／Ｉ　０ＣＨｔＣＩｔ／アセトン）により精製する
ことにより、２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−
４−（３−ニトロフェニル）Ｌ−５−［３−（４−［２
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］フ
ェノキシ）プロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ
ピリジン（（Ｉ）、ｍｐ＜　５５℃）を得る。 （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただし３−（４−［
２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］
フェノキシ）プロピルアセトアセテートの代わりに製造
例６（Ｂ）で製造された化合物を用いると、次の化合物
が製造される。 ２，６−ノメヂルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェノキシ）プ
ロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン（ｍ
ｐ＜　５０°Ｃ）、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）ブチルコツエノキシ）プロ
ポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル１−５−［２−（４−［２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エチルコフェノキシ）エト
キシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ＝
　５０℃）、 ２．６−ジメチル−３−カルボメトキン−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［４−（４−［２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エチル］フェノキン）ブト
キシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキン−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［２−（４−［３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェノキシ）エ
トキンカルボニル］−１．４−’ｊヒドロピリジン（ｍ
ｐ＜　５０°Ｃ）、 ２．６−ノメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［４−（４−［３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェノキシ）ブ
トギシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［２−（４−［４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）ブチルコツエノキシ）エト
キシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、および ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル’）−５−［４−（４−［４−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）ブチルコツエノキシ）ブ
トキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン。 （Ｃ）上記（１−Ｂ）と同様に行うが、ただし製造例６
（Ｃ）で製造された化合物を用いると、例えば下記のよ
うな対応する６−エチルおよび６−プロピル誘導体が製
造される。 ２−メチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−［３−（４−［２−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）エチル］フェノキシ）プロポキシ
カルボニル］−６−ニチルー１．４−ジヒドロピリジン
、 ２−メチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−［３−（４−［３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）プロピル］フェノキシ）プロポキ
シカルボニル］−６−ニチルー１゜４−ジヒドロピリジ
ン、および ２−メチル−３−カルボメトキノ−４−（３−ニトロフ
ェニル’）−５−［３−（４−［４−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）ブチルコツエノキシ）プロポキ
シカルボニル］−６−エヂルー１，４−ジヒドロピリジ
ン。 （Ｄ）上記（Ａ−Ｃ）と同様に行うが、ただしβ−アミ
ノクロトン酸メチルの代わりに製造例＋１（Ｂ）で製造
された化合物を用いると、例えば下記のような対応する
２−エチルおよび２−プロピル誘導体が製造される。 ２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−［３−（４−［２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェノキシ）プロポ
キシカルポニルコ−６−メチルーｌ。 ４−ジヒドロピリジン、 ２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−［３−（４−［３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェノキシ）プロ
ポキシカルボニル］−６−メチル−１゜４−ジヒドロピ
リジン、 ２．６−ジニチルー３−（カルボメトキシ）−４−（３
−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［２−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］フェノキシ）
プロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジニチルー３−（カルボメトキシ）−４＝（３
−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）プロビルコツエノキシ
）プロポキシカルボニル］−１，／Ｉ−ジヒドロピリジ
ン、 ２−エヂルー３−（カルボメトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−，５−［３−（４−［２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エチルコツエノキシ）プロ
ポキシカルボニル］−６−ブロビルー１゜４−ジヒドロ
ピリジン、 ２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−［３−（４−［３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プロビルコツエノキシ）プロ
ポキシカルボニル］−６−ブロピルー１．４−ジヒドロ
ピリジン、および ２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−［３−（４−［４−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）ブチル］フェノキシ）プロポ
キシカルボニル］−６−ブロビルー１゜４−ジヒドロピ
リジン。 （Ｅ）上記（Ａ−Ｄ）と同様に行うが、ただしβ−アミ
ノクロトン酸メチルの代わりに製造例＋ｆ（Ｃ）で製造
された化合物を用いると、例えば下記のような対応する
３−アルコキシカルボニルおよび３−アルコキシアルコ
キシカルボニル化合物が製造される。 ２．６−シメチルー３−カルボエトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロビルコツエノキシ）プ
ロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン（ｍ
ｐ＜　５０６Ｃ）、 ２．６−シメチルー３−カルボエトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）ブチル］フェノキシ）プロ
ポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−（プロパー２−イルオキシカル
ボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−［２−（
４−［１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チルコツエノキシ）エトキシカルボニルコー１．４−ジ
ヒドロピリジン、 ２−エチル−３−（カルボエトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−［３−（４−［２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）エチルコツエノキシ）プロボ
キシカルボニルコ−６−メヂル−１゜４−ジヒドロピリ
ジン、および ２．６−シメチルー３−（メトキシエトキシカルボニル
）−４，−（３−ニトロフェニル）−５−［２−（４−
［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル
コツエノキシ）エトキシカルボニル］−１゜４−ジヒド
ロピリジン。 （Ｆ）上記（Ａ−Ｅ）と同様に行うが、ただし３−（４
−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチ
ルコツエノキシ）プロピルアセトアセテートの代わりに
製造例８で製造された化合物を用いると、例えば下記の
ような対応する硫黄含有類似体が製造される。 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニルチオ）
プロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボエトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４，−［４−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］フェニルチオ）
プロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［２−（４−［２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニルチオ）エ
トキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［４−（４−［２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニルチオ）ブ
トキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［１−（４−［３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニルチオ）
エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［４−（４−［３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニルチオ）
ブトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［２−（４−［４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）ブチル］フェニルチオ）エ
トキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル’）−５−［４−（４−［４−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］フェニルチオ）
ブトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−メチル−３−カルボメトキシ−／１−（３−ニトロ
フェニル）−５−［３−（４−−［２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニルチオ）プロ
ポキシカルボニル］−６−ニチルー１゜４−ジヒドロピ
リジン、 ２−メチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−［３−（４−［３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）プロピル］フェニルチオ）プロポ
キシカルボニル］−６−ニチルー１゜４−ジヒドロピリ
ジン、 ２−メチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−［３−（４−［４−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）ブチル］フェニルチオ）プロポキ
シカルボニル］−６−ニチルー１゜４−ジヒドロピリジ
ン、 ２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−［：３−（４−［２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニルチオ）プ
ロボキシカルボニルコ−６−メチル−■。 ４−ジヒドロピリジン、 ２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−［３−（４−［３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フ工ニルチオ）プ
ロポキシカルボニル］−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン、 ２．６−ジニチルー３−（カルボメトキシ）−４−（３
−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［２−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニルチオ
）プロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン
、 ２．６−ジニチルー３−（カルボメトキン）−４−（３
−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニルチ
オ）プロボギシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジ
ン、 ２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−［３−（４−［２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニルチオ）プロ
ポキシカルボニルロー６−ブロビルー１．４−ジヒドロ
ピリジン、 ２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−［３−（４−［３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フ工ニルチオ）プ
ロポキシカルボニルロー６−ブロビルー１，４−ジヒド
ロピリジン、 ２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−［３−（４−［４−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）ブチル］フェニルチオ）プロ
ポキシカルボニル１−６−プロピル−１，４−ジヒドロ
ピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボエトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル’）−５−［３−（４−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニルチオ
）プロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン
、 ２．６−シメチルー３−カルボエトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）ブチル］フェニルチオ）プ
ロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−（プロパー２−イルオキシカル
ボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−［２−（
４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］フェニルチオ）エトキシカルボニル］−１，４−
ジヒドロピリジン、 ２−エヂルー３−（カルボブトキシ）−’１−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［２−＜テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニルチオ）プ
ロポキシカルボニル］−６−メヂルー１゜４−ジヒドロ
ピリジン、および ２．６−シメチルー３−（メトキンエトキシカルボニル
）−１（３−ニトロフェニル）−５−［２−（４−［２
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルコフ
ェニルチオ）エトキンカルボニル］−１，４−ジヒドロ
ピリジン。 （Ｇ）上記（Ａ−Ｆ）と同様に行うが、ただし３−ニト
ロベンズアルデヒドの代わりに２−ニトロベンズアルデ
ヒド、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベンズ
アルデヒド、２．３−ジクロロベンズアルデヒド、２−
フルオロベンズアルデヒド、３−フルオロベンズアルデ
ヒドまたは２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを
用いると、例えば下記のような対応する４−（２−ニト
ロフェニル）−１４−（２−クロロフェニル）−１４−
（３−クロロフェニル）−Ｎ　４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−１４−（２−フルオロフェニル）−１４−
（３−フルオロフェニル）−および４−（２−トリフル
オロメチルフェニル）−化合物が製造される。 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−５−［３−（４−［２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルコツエノキシ
）プロボキソカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン
（ｍｐ＜　４０°Ｃ）、 ２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（２−ク
ロロフェニル）−５−［３−（ｉ［２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）エチルコツエノキシ）プロポ
キシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ク
ロロフェニル）−５−［３−（４−４２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エチルコツエノキシ）プロ
ボキシカルボニルコー１．４−ジヒドロピリジン、およ
び ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−フ
ルオロフェニル’）−５−［３−（４−［２−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルコツエノキシ）
プロボギシカルボニル］−１，４−ノヒドロピリジン。 （Ｉ］）上記（Ａ−Ｇ）と同様に行うが、ただし適当な
出発原料を用いて次の化合物を製造することができる。 ２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３〜ニ
トロフエニル）−５−［３−（４−［２−（ジヒドロキ
シフラン−２−イルオキシ）エチルコツエノキシ）プロ
ポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン（＋ｎ
ｐ＜　５０°Ｃ）、 ２．６−シメチルー３−（プロパー２−イルオギシ力ル
ボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−［３−（
４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プ
ロピル］フェノキシ）プロポキシカルボニル］−１，４
−ジヒドロピリジン（ｍｐ＜　５０°Ｃ）、２．６−シ
メチルー３−（カルボブトキシ）−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−［３−（４−［２−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）エチルコツエノキシ）プロポキシ
カルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン（油状物）、
および ２．６−シメチルー３−（カルボエトキシ）−４−（３
−ニトロフェニル）−５−４：２−（４−［２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルコツエノキシ
）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン（
ｍｐ＜　５０℃）。 （１）式（＋）で示される化合物のラセミ体または異性
体もまた次のようにして製造することができる。 ２．６−ジメチル−３−カルボメトギン−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−カルボキシ−１，４−ンヒドロビ
リジン（（＋９）、１７．８ｇ）、ｌ−［２−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−４−（３−
ヒドロキシプロボギシ）ベンゼン（（１０）、１５ｇ）
、４−ジメヂルアミノピリジン（６，６ｇ）およびジシ
クロへキシルカルボジイミド（１１，１９）および６０
ｉ（！のＣＨｔＣＬからなる混合物を約７２時間還流加
熱する。濾過後、溶媒を減圧除去し、残留物をトルエン
に吸収させ、水、次いで塩酸、次いで水により洗浄する
。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物を得
る。Ａｂ状物をイソプロパツールに溶かし、ヘプタンに
より沈澱させると、２．６−シメチルー３−カルボメト
キン−４−（３−ニトロフェニル）−５−［３−（４−
［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル
］フェノキシ）プロポキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン（（１）、ｍｐ＜　５５℃、収率９５％）が
得られる。 実施例２ （反応式■による（１）の製造） （Δ）４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
エチル）フェノール（（９）、７２．＋９．０３２モル
）を、２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（
３−ニトロフェニル）−５−（３−ブロモプロポキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（（１２）、１
０５ｇ、０．２３モル）およびＫ　ｔ　ＣＣ）＋（４８
１１，０，３５モル）およびアセトン（７００酎）から
なる溶液に加え、混合物を一夜還流加熱した。冷却後、
固体を濾過し、溶媒を減圧除去し、残留物をＣＨｔＣＬ
（＋１２）に可溶化した。有機層を１０％ＮａＯｒ−Ｔ
（２Ｘ　Ｉ　ＯＯｘ１２）および（２ｘ１００１１Ｑ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ：ＣＨｔＣｌ、　＋　５＋８５）により精
製して２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（
３−ニトロフェニル）−５−［３−（１−［２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］フェノギシ
）プロポキンカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン（
（１）、ｍｐ＜　５０°Ｃ）を得た。 （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただし４−（２−テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）フェノール
の代わりに製造例４で製造された化合物を用いると、次
の化合物が製造される。 ２．６−シメチルー３−カルボメトキン−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［：３−（４−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシプロピル）フェノキシ］プ
ロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンおよ
び ２．６−シメチルー３−カルボメトキン−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシブチル）フェノキシコプロボ
キシカルボニル）−ｔ、４−ｙヒドロピリジン。 （Ｃ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただしラセミ体２．
６−シメチルー３−カルボメトキン−４−（３一ニトロ
フヱニル）−５−（３−ブロモプロポキシカルボニル）
−１，４−ジヒドロピリジンの代わりに製造例９（Ｄ、
Ｅ）で製造された化合物を用いると、次の化合物が製造
される。 （Ｓ、Ｒ８）−２，６−シメチルー３−カルボメトギン
−４−（３−ニトロフェニル）−５−［１−（４−［２
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）フェ
ノキシ］プロボギシカルホニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン（ｍｐ＝　６３−６７℃、α２０＝＋２３．５（
ｃ＝０．３アセトン））および（Ｒ，Ｒ９）−２，６−
シメチルー３−カルボメトキン−４−（３−ニトロフェ
ニル）−５−［３−（４−［２−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシエチル）フェノキシコブロポキシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ＝　６３−
６７℃、α２０−−２３．３（ｃ＝０．３アセトン））
。 実施例３ （反応式■の変形） （Ａ）シバヌマ等、「ケミカル・アンド・ファーマンュ
ーティカル・ブレタンＪ（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　
Ｂｕｌ１、）、２８巻２８０９−２８１２頁（１９８０
年）記載の方法に従い光学活性ジヒドロピリジン酸誘導
体を製造する。パンツシュ法（［エチル・ド・シミー」
（＾ｎｎ、　Ｃｈｉｍ、）、２１５巻、１（１８８２年
））に従って２．６−シメチルー３．５−ジ（カルボメ
トキシ）−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジンを製造し、次にクロロメトキシエタンおよ
びＮａＨと反応させることにより、■−エトキシメチル
ー２．６−シメチルー３．５−ジ（カルボメトキシ）−
４−（３−ニトロフェニル）−１゜４−ジヒドロピリジ
ンを製造する。ナトリウム（１３、３ｇ）を１−ジメチ
ルアミノ−２−プロパツール（１５０ｉＱ）に加え、混
合物を１時間撹拌する。 ＨｔＯ（３，８ｘ（りおよびｌ−ジメチルアミノ−２−
プロパノール（４０ＪＩＱ）からなる溶液を滴下し、溶
液を加熱して残りのナトリウムをすべて溶かす。 次に、ｌ−エトキシメチル−２，６〜ジメヂル＝３．５
−ジ（カルボメトキシ）−１（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン（３８ｇ）およびベンゼン（
１９（１＋Ｑ）からなる溶液を０℃に冷却しながら加え
、混合物を３時間撹拌する。次に溶媒を墨線除去し、ド
ライアイス−アセトン浴中で残留物に３ＮのＩ−Ｉ　Ｃ
Ｑを加えることによりｐＨ２に酸性化する。次いで水溶
液をＣＨＣＩｓで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、濃
縮すると、ラセミ体Ｉ−エトギシメチル−２，６−シメ
チルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル
）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジンが得ら
れる。 次いで、生成物をメタノール（２００１１２）およびシ
ンコニジンに溶解し、溶媒を除去する。次いで生成した
塩を熱エタノール（＋５０＋Ｑ）に溶解し、室温で一夜
放置する。生成した結晶をＥ　ｔ　ＯＨから再結晶化し
、０．ＩＮのＨＣｌ２で処理し、ＣＨＣｌ＋で抽出する
ことにより、（−）−１−エトキシメチル−２，６−シ
メチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−カルホキシー１゜４−ジ ヒドロピリジン（ｍｐ＝１３４−１３５℃、α！０＝−
１６，００°）が得られる。他の異性体は、最初の結晶
′化溶媒から回収され得る。 次に、生成した（−）−１−エトキシメチル−２゜６−
シメチルー３−カルボメトギン−１−（３−ニトロフェ
ニル）−５−カルポギシー１．４−ジヒドロピリジンを
アセトン（１００ｚ１２）に溶解し、室温で１時間ＩＮ
のＨＣＣ（２０１１２）により処理する。次にアセトン
を除去し、残留物を水（２０３！１２）に吸収させ、生
成した混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。酢酸エチル抽出
物を水洗し、乾燥し、濃縮すると、（−）−２，６−シ
メチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン（（
１２）−（−）、ｍｐ−１，９６−１９７℃、α”＝−
１９，６°）が得られる。（＋）異性体も同様に製造さ
れる（（１２１−（＋）、ｌｌ１ｐ＝　１９４−１９５
℃、α”−＋１９．ビ）。 （Ｂ）式（１９）で示される光学活性化合物は、好まし
くは次のようにして製造され得る。 例えば、パンツシュ法（「エチル・ド・シミー」（＾ｎ
ｎ、　Ｃｈｉｍ、）、２１５巻、＋（１８８２年））に
従って２，６−シメチルー３．５−ジ（カルボメトキン
）−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジンを製造し、次に１−メトキシ−２−クロロメトキ
シエタンおよびＮａＨと反応させることにより、１−（
２−メトキシエトキシ）メヂルー２゜６−シメチルー３
．５−ジ（カルボメトキシ）−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジンを製造する。 ＭｅＯＨ（２１５ｉ１２）および水（３８１（２）に溶
かしたこのＮ−アルキル化ジヒドロピリジン誘導体に８
６％ＫＯＨ水溶液（１１，８１？ＫＯＨ１１８０ミリモ
ル）を加える。混合物を１６時間還流加熱し、冷却し、
水（６００ｊｌ１２）を加える。生成した混合物を酢酸
エチルで（２ｘ　２００ｘ１２）洗浄し、減圧濃縮して
ＭｅＯＨを除く。水相を０℃に冷却し、ＨＣｌ２（１，
２Ｎ、　　Ｉ　Ｏ０ｘＱ）により酸性化する。生成した
沈澱を濾過し、乾燥し、ＣＨＩＯＮから再結晶すること
により、ラセミ体（１’（、Ｓ）−１−（２−メトキシ
エトキシ）メチル−２，６−シメチルー３−カルボメト
キシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−カルボキン−
１，４−ジヒドロピリジンが得られる。次に、この生成
物（４４，５９）をシンコニジン（３１，１＆）と共に
熱ＥｔＯＨ（３８０ＲＱ）に溶解し、混合物を室温で一
夜放置する。生成した結晶をＥＬＯＨから２回再結晶化
すると、純粋な（Ｒ）塩（ｍｐ＝　１６８−１７０℃、
ａ”−−（３６，２（ｃ−１，０６ＣＨＣｌ＊））が得
られる。結晶（２８，５ｉりをＨＣｌ２（０，６Ｎ、５
００ｘ（りで処理し、ＣＩ−１、ＣＩ、（５００ｘＱ）
で抽出することにより、（Ｒ）−１−（２−メトキシエ
トキシ）メチル−２，６−シメチルー３−カルボメトキ
シ−４−（３−ニトロフェニル）＝５−カルボキシ−１
，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ＝１２４℃、α”＝＋６
１．２°（ｃ＝　１．０２　ＣＨＣ，１３））を製造す
る。 次いで生成した（Ｒ）−遊離塩基をアセトン（１００Ｍ
Ｑ＞に溶解し、０℃でＨＣＱ（ＩＮ、＋２０ｘ１２）に
より処理し、室温で１時間放置する。次いで、水（１０
０１１２）を加え、生成した沈澱を濾過すると、（ｒ（
）−２，６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３
−ニトロフェニル）−５−カルボキシ＝１゜４−ジヒド
ロピリジン（ｍｐ＝　２００℃、α！０−−２０．４°
（ｃ＝０．５１アセトン））が得られる。 （Ｃ）上記（Ｂ）と同様に行うが、ただしシンコニジン
の代わりにシンコニンを用いることにより、最初の結晶
化溶媒から（Ｓ　）−Ｎ−アルキル１ヒ塩を得ることが
できる（ｉｐ＝　１８０℃、α′。＝＋ｌ０９．４°（
ｃ−０、９９ＣＨＣ１３））。上記（Ｂ）と同様の方法
で塩を開裂することにより純粋なＮ−アルキル化（Ｓ）
−酸を得ることができる（ｍｐ＝　１２４℃、α２°−
一６０．３°（ｃ　＝　０　、９８　ＣＨＣｌ３））。 上記（Ｂ）と同様の方法でメトキシエトキシメチル基を
除去することにより、純粋な（Ｓ）酸、（Ｓ）−２，６
−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン
（ｍｐ＝　２００℃、α”＝＋２０．３”（ｃ＝０．５
３アセトン））を得ることができる。 実施例４ （テトラヒドロピランの開裂） （Ａ）２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（
３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシエチル）フェノキシ］プ
ロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（４
，０９，６，７ミリモル）およびメタノール（５０Ｊ１
１２）からなる溶液に、触媒量の４−トルエンスルホン
酸を加えた。２４時間後２００ｘＱのＣＨ，ＣＩ、およ
び１００ｘ（！のＩ−１、Ｏを加えた。 有機抽出物を無水ＮａｔＳＯ４で乾燥し、溶媒を濃縮し
た。残留物（３，５９）をフラッシュクロマトグラフィ
ー（８０：２０　ＣＨｔＣ１２：アセトン）により精製
した。純粋なフラクションを濃縮して２．６−シメチル
ー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−
５−（３−［４−（２−ヒドロキンエチル）フェノキシ
］プロポキシカルボニル）−１゜４−ジヒドロピリジン
を得た＜２．４９、ｍｐ＜　５０℃）。ＮＭＲ（ＣＤＣ
１ａ）δｐｐｍ：　８　、１−６　、５　（ｍ、　９Ｈ
）、５．０２（ｓ、ＩＨ）、４．　、１３　（ｔ、　２
１−１）、４．０−３．４　（ｍ、　７　Ｈ）、２．６
８（ｔ、２Ｈ）、２．４７（ｓ。 ＩＨ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．３−１．８（ｍ、
２Ｈ）。 （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただし実施例１また
は２で製造された化合物を用いて、次の化合物を製造す
る。 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［３−（ヒドロキシ
プロピル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［４−（ヒドロキシ
エチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（２−［４−ヒドロキシメチルフ
ェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン（ｍｐ＜　５０°Ｃ）、２．６−シメチルー３−
カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［
２−（４−［２−（ヒドロキシエチル）フエノギシ］エ
トキシカルボニル）＝１．４−ジヒドロピリジン（ｍｐ
＝　５０℃）、・２．６−シメチルー３−カルボメトキ
シ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［４−（４−［
２−（ヒドロキシエチル）フェノキシ］ブト１キシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［２−（４−［３−（ヒドロキシ
プロピル）フヱノキシ］エトキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン（ｍｐ＜　５０°Ｃ）、２．６−シ
メチルー３−カルボメトギン−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フ
ェノキシ］ブトキソカルボニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［２−（４−［４−（ヒドロキシ
ブチル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［４，−（４−［４−ヒドロキシ
ブチル）フェノキシ］プトギシカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン、 ２−メチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキシエチル）
フェノキシ］プロポキシカルボニル）−６−エチル−１
，４−ジヒドロピリジン、２−メチル−３−カルボメト
キシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−
（３−ヒドロキンプロピル）フェノキシコプロポキンヵ
ルボニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロピリジン、
２−メチル−３〜カルボメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−［３−（４，−［４，−（ヒドロキシブ
チル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−６−エチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン、２−エヂルー３−（カ
ルボメトキシ）−４−（３−ニトロフェニル）−５−［
３−（４−［２−（ヒドロキシエチル）フェノキシ］プ
ロポキンカルボニル）−〇−メヂルー１．４−ジヒドロ
ピリジン、２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−
（３−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［３−（ヒ
ドロキシプロピル）フェノキシ］プロポキシカルボニル
）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−
シエチルー３−（カルボメトキシ）−４＝（３−ニトロ
フェニル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキシエチル
）フェノキシコプロボキシヵルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン、 ２．６−ジニチルー３−（カルボメトギン）−４−（３
−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［３−（ヒドロ
キシプロピル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−
１，４−ジヒドロピリジン、 ２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４，−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［２−（ヒドロキシ
エチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−６−ブ
ロビルー１．４−ジヒドロピリジン、２−エヂルー３−
（カルボメトキン）−４，−（３−ニトロフェニル）−
５−［３−（４−［３−（ヒドロキシプロピル）フェノ
キシ］プロポキシカルボニル）−６−ブロビルー１．４
−ジヒドロピリジン、２−エチル−３−（カルボメトキ
シ）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−
（４−ヒドロキシブチル）フエノキシコブロボキシカル
ボニル）−６−ブロビルー１．４−ジヒドロピリジン、
２．６−シメチルー３−カルボエトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［３−ヒドロキシプ
ロピル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボエトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン（ｍｐ＝　１１２℃）、２．６−シメチ
ルー３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）
−５−（３−［４−（４−ヒドロキシブチル）フェノギ
シコブロボギシカルポニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン、 ２．６−シメチルー３−（プロパー２−イルオキシカル
ボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］プロポキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ＜　５
０℃）、 ２．６−シメチルー３−（プロパー２−イルオキシカル
ボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−［
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エトキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、２−エチル−
３−（カルボブトキシ）−４−（３−ニトロフェニル）
−５−（３−［４，−（２−ヒドロキシエチル）フェノ
キシコブロボキシカルボニル）−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン、２．６−シメチルー３−（メトキシ
エトキシカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）、
−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキ
シ］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン
、２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−
ニトロフェニル）−５−（３−［４−（３−ヒドロキシ
プロピル）フェニルチオ］プロポキシカルボニル）−１
，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−［３−（４−［４−（ヒドロキシ
ブチル）フェニルチオ］プロポキシカルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニルチオ］エトキシカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（４，−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）フェニルチオ］ブトキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（２−［４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）フェニルチオ］エトキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（４−［４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）フェニルチオ］ブトギシカルボニル）−■、４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボエトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（２−［４−（４−ヒドロキシブ
チル）フェニルチオ］エトキンカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（４−ｃ４−（４−ヒドロキシブ
チル）フェニルチオ］ブトキシカルボニル）＝１．４−
ジヒドロピリジン、 ２−メチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキシエチル）
フェニルチオ］プロポキシカルボニル）−６−エチル−
１，４−ジヒドロピリジン、２−メチル−３−カルボメ
トキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４
−（３−ヒドロキジプロピル）フェニルチオコプロボキ
シカルボニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン、２−メチル−３−カルボメトキシ−４−（１ニトロ
フエニル）−５−（３’［４−（４−ヒドロキシブチル
）フェニルチオ］プロポキシカルボニル）−６−エチル
−１，４−ジヒドロピリジン、２−エヂルー３−（カル
ボエトキシ）−４，−（３−ニトロフェニル）−５−（
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオ］プ
ロポキシカルボニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン、２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（３−ヒド
ロキシプロピル）フェニルチオ］プロポキシカルボニル
）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−
ジニチルー３−（カルボメトキシ）−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキシエチル
）フェニルチオ］プロポキシカルボニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン、２．６−ジニチルー３−（カルボメト
キシ）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４
−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルチオ］プロポキ
シカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、２−エヂ
ルー３−（カルボメトギン）−１−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ニルチオコプロボキソカルポニル）−６−ブロビルー１
．４−ジヒドロピリジン、２−エチル−３−（カルボメ
トキン）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［
４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルチオｊプロポ
キシカルボニル）−６−ブロビルー１．４−ジヒドロピ
リジン、２−エチル−３−（カルボメトキシ）−４−（
３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（４−ヒドロ
キシブチル）フェニルチオ］プロポキシカルボニル）−
６−ブロビルー１．４−ジヒドロピリジン、２．６−シ
メチルー３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５，−（３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）
フェニルチオ］プロポキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボエトキシ−４−（３−二
トロフェニル）−５−（３−［４−（４−ヒドロキンブ
チル）フェニルチオ］プロポキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−（プロパー２−イルオキシカル
ボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−［
４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオ］エトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−エチル−３−（カルボブトキシ）−４−（３−ニト
ロフェニル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）フェニルチオコブロボキシカルボニル）−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−シメチルー３
−（メトキシエトキシカルボニル）−４−（３ｊニトロ
フエニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエチル
）フェニルチオ〕エトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン、２．６−シメチルー３−カルボメトキシ
−４−（２，３−１クロロフエニル）−５−（３−［４
−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］プロポキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（２−ク
ロロフェニル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）フェノキシコプロボキシカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ク
ロロフェニル）−５−（３−［／１−（２−ヒドロキシ
エチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−フ
ルオロフェニル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）フェノキシコプロボキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（３−［４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）フェノキシ］プロポキンカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（３−［４−（４−ヒドロキシブ
チル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン、 １６Ｂ− （Ｓ）−２，６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−
１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ＝　７２℃、α″’−
十２６．３°（ｃ＝１　、Ｏアセトン））、および（Ｒ
）−２，６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３
−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジン（ｍｐ＝　７５℃、ａ”＝−２７
，４（ｃ＝　１．０アセトン））。 実施例５ ［式（１）で示される化合物のアシル化］（Ａ）２．６
−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン（１，２５９，２゜５２ミリモル）およびＣＨ
ｔＣｌｔ（１５ｍ９）カラナル溶液（０℃に冷却）に、
ピリジン（０，２５ｍ１２，３゜１０ミリモル）および
無水酢酸（０，８５ｍＱ、９．０ミリモル）を加えた。 反応混合物を２４時間室温で放置した。次いで、水（２
０１Ｑ）を加えてピリジンを抽出した。有機層を無水Ｎ
ａｚＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮後、粗生成物（１，
５ｇ）をフラッソユクロマトグラフィー（溶媒＝　９３
　ニア　Ｃ１−１，Ｃ１２：アセトン）により精製して
２．６−シメチルー３−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）−５−（２−［４＝（２−アセトキ
シエチル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジンＱｏｐ＝　ｌ　ｌ　０℃）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ３）δｐｐｍ：　　８　．２　　（
ｍ、９　　Ｈ）、　　５．１５（ｓ、ＩＨ）、　　４．
５−３．９０ｎ、６Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．
８７（ｔ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．０７（
Ｓ、３Ｈ）。 （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただし２，６−シメ
チルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル
）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノ
キシ］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ンの代わりに実施例１−３で製造された化合物（実施例
４にしたがいＴ　ＨＰ基を除去）を用いることにより、
例えば下記のような対応するアセトキシ化合物を製造す
る。 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（３−［４−（２−アセトギンエ
チル）フェノギシ］プロポキシカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン ２．６−ジメチル−３−カルボエトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（３−［４−（３−アセトキシプ
ロピル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ク
ロロフェニル）−５−（４−［４−（２−アセトキシエ
チル）フェノキシコブトキシヵルボニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン、および ２．６−シメチルー３−（プロパー２−イルオキシカル
ボニルｌ−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−［
４−（２−アセトキシエチル）フェノキシ］エトキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン。 （Ｃ）上記（Ａ）および（Ｂ）と同様に行うが、ただし
無水酢酸の代わりにプロパノイルクロリドまたはブタノ
イルクロリド（または他のアシル化剤）を用いることに
より、例えば下記のような対応する化合物を製造する。 ２．６−シメチルー３−カルボメトキン−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（３−［４−（２−プロパノイル
オキシエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−
１，４−ジヒドロピリジン、２．６−シメチルー３−カ
ルボエトキン−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３
−［４−（３−プロパノイルオキシプロビル）フェノキ
シ］プロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン、２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３
−クロロフェニル’）−５−（４−［４−（２−プロパ
ノイルオキシエチル）フェノキシ］ブトキシカルボニル
）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−（プロパー２−イルオキシカル
ボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−［
４−（２−プロパノイルオキシエチル）フェノキシ］エ
トキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３ｍ＝
トロフェニル’）−５−（３−（４−（２−ブタノイル
オキシエチル）フェノキシ〕プロポキシカルボニル）−
１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボエトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（３−［４−（３−ブタノイルオ
キシプロビル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−
１，４−ジヒドロピリジン、２．６−シメチルー３−カ
ルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２
−［４−（２−ｔ−ブタノイルオキシエチル）フェノキ
シ］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン
（ｍｐ＝　５５℃）、２．６−シメチルー３−カルボメ
トキシ−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−［４
−、（２−ブタノイルオキシエチル）フェノキシ］ブト
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、および
２．６−シメチルー３−（プロパー２−イルオキシカル
ボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−［
４−（２−ブタノイルオキシエチル）フェノキシ」エト
キシカルボニル）−１，４−ノヒドロピリジン。 実施例６ ［式（１）で示される化合物のアルギル化コ（Ａ）式（
１）（ただし、ＲはＩ４である）で示される化合物は、
適当なハロアルカン例えばブロモエタン、ヨードメタン
、プロモシクロヘキザンなど、または適当なハロアルコ
キンアルカン例えばクロロメトキシエタン、プロモメト
キシノクロヘギザンなどで処理することによりアルキル
化され得る。 ２．６−シメチルー３−カルボメトキン−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）フェノキシコプロポキンカルポニル）−１，４−
ジヒドロピリジン（１２５９，０，２５２モル）および
アセトン（７００ｊ＋（りからなる溶液を、還流温度で
８時間に、Ｃ０３（４８９，０，３５モル）およびｎ−
ブロモプロパン（６１，５ｇ、０．５モル）と共に撹拌
する。溶媒を濃縮後、粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶媒−９３・７ＣＨ，ＣＩ、・アセトン）に
より精製すると、泪１状物として２゜６−シメチルー３
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−
５−（３−［４−（２−プロポキシエチル）フェノキシ
ラプロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン
が得られる。 （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただしｎ−ブロモプ
ロパンの代わりにヨードメタン、プロモンクロヘキサン
、クロロメトキシプロパンまたはクロロメトキシシクロ
ヘキサンを用いることにより、次の化合物が製造される
。 ２．６−ンメヂルー３−メトキシカルボニル−４−（３
−二トロフェニル）−５−（３−［４，−（２−メトギ
シエチル）フェノキシラプロポキシカルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジン（無定形固体）、２．６−シメチ
ルー３−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（３−［４−（２−シクロへキシルオキシエ
チル）フェノキシコプロボキシカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［
４−（２−メトキシメトキシエチル）フェノキシコプロ
ボキジカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（油状
物）、 ２．６−シメチルー３−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−ｎ−プロ
ポキシメトキシエチル）フェノギシ］プロボギシカルボ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン（油状物）、および ２．６−シメチルー３−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−シクロへ
キシルオキシメトキシエチル）フェノキシラプロポキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（油状物）。 （Ｃ）上記（Ａ−Ｂ）と同様に行うが、ただしラセミ体
ジヒドロピリジン誘導体の代わりに（Ｓ）−２゜６−シ
メチルー３−カルボメトキン−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ノキシ］プロポキンカルボニル）−１，４−ジヒドロピ
リジンを用いることにより、次の化合物を製造する。 （Ｓ）−２，６−シメチルー３−メトキシカルボニル−
４−（３−二トロフェニル）−５−（３−［４−（２−
メトキシエチル）フェノギシ］プロポキシカルボニル）
−１，４−ジヒドロピリジン、（Ｓ）−２，６−シメチ
ルー３−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（３−［４−（２−シクロへキシルオキシエ
チル）フェノキシラプロポキシカルボニル）−１，４−
′）ヒドロピリジン、 （Ｓ）−２，６−シメチルー３−メトキシカルボニル−
４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−
ｎ−プロポキシメトキシエチル）フェノキシラプロポキ
シカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、および （Ｓ）−２，６−シメチルー３−メトキシカルボニル−
４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４＝（２−
シクロヘキシルオキシメトキシエチル）フェノキシラプ
ロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ｍ
ｐ＜　５０℃、α”＝＋２３．７（ｃ＝ｏ。 ３アセトン））。 実施例７ ［式（１）（ただし、Ｙは−５（Ｏ）＋、、である）で
示される化合物］ （Ａ）式（１）（ただし、Ｙは−９（０）−である）で
示される化合物は、対応するチオ化合物から製造され得
る。 １．０９の２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４
−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−メ
トギンエチル）フェニルチオ］プロポキシカルボニル）
−１，４−ジヒドロピリジン（（１）、Ｙ＝−８）およ
び等モル量の３０％過酸化水素および１２１ρのアセト
ンからなる溶液を２５℃で１２時間放置する。生成物の
２，６−ノメチルー３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
トロフェニル）−５−（３−［４−（２−メトキシエチ
ル）フェニルスルフィニル］プロポキシカルボニル）−
１，４−ジヒドロピリジン（（１）、Ｙ−−８（０）−
）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。 （Ｂ）上記（Ａ）と同様に行うが、ただしこの発明の他
のチオ化合物を用いることにより、対応するスルフィニ
ル化合物を製造する。 （Ｃ）式（１）（ただし、Ｙは−５（０）２−である）
で示される化合物は、対応するスルフィニル化合物から
製造され得る。 １．０９の２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４
−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−メ
トキシエチル）フェニルスルフィニル］プロポキシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（（１）、Ｙ＝〜
５（０）−）および等モル量の３０％過酸化水素および
１２１１１２の５０％酢酸からなる溶液を２５℃で１２
時間放置する。生成物の２．６−シメチルー３−カルボ
メトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［
４−（２−メトキシエチル）フェニルスルホニル］プロ
ポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジ：／　（
（１）、ｙ　−ｓ　（ｏ　）　を−）をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製する。 （Ｄ）上記（Ｃ）と同様に行うが、ただしこの発明の他
のスルフィニル化合物を用いることにより、対応するス
ルホニル化合物を製造する。 １７９一 実施例８ （製剤） 以下、実施例により式（１）で示される活性化合物、例
えば２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−４−（３
−ニトロフェニル）−５−（３−［／１−（２−テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキンエチル）フェニル］プロ
ポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（１）
を含む代表的な医薬製剤の製法を説明する。 静脈注射用製剤 活性化合物　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏｔｇプロピ
レングリコール　　　　　　２００ｇポリエチレングリ
コール４００２ｏ、ｏ９トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０
　　　　　　　１．０９０．９％食塩水溶液　　　適量
加えて１００．０１活性化合物をプロピレングリコール
、ポリエチレングリコール４００およびトウイーン（Ｔ
ｗｅｅｎ））８０に溶かす。次いで、充分な量の０．９
％食塩水溶液を撹拌しながら加えて１００ｍＱの静脈注
射用溶液を得、これを０．２ミクロン膜フィルターＩＢ
Ｏ− により濾過し、滅菌条件下パッケージにする。 錠剤製剤　　　　　　　　　　重量部 活性化合物　　　　　　　　　　　５．０ステアリン酸
マグネシウム　　　　０．７５澱粉　　　　　　　　　
　　　　　０．７５ラクトース　　　　　　　　　　２
９．０ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）　　　０．７５
上記の成分を合わせ、溶媒としてメタノールを用いて顆
粒化する。次いで製剤を乾燥し、適当な打錠機によりＣ
２ｘｇの活性化合物を含む）錠剤に成型する。 実施例９ （ラット大動脈ストリップアッセイ） 頭部に一撃を加えて殺したラットから大動脈を即座に摘
出する。結合組織から組織を取り除き、螺旋形に切断す
る。次いでこれらのストリップを３７℃のクレブズ生理
溶液に浸し、９５％０．および５％ＣＯ１、ｐＨ７，４
によりガス処理する。 ４０ミリモルのカリウムまたはＯｌマイクロモルのフェ
ニレフリンを加えることにより持続的収縮を引き起こす
。筋肉ストリップの収縮張力　を等尺的に記録する。水
または２−３滴のトウィーン（Ｔｗｅｅｎ、商標）また
は１％アルコールを含む水において濃度を増しながら累
積的１こ試験化合物を加える。各々の濃度におけるカリ
ウムおよびフェニレフリン張力の減少を測定し、用ｆｆ
１ｖ％緩和曲線をグラフに示してｐＩＣ７，値を計算す
る（ｐＩＣｓ。は、筋肉収縮の５０％阻害をもたらす濃
度の対数の一１倍である）。式（１）の化合物は下記の
表に示すようにこの測定において活性を示す。 Ｔ　ＨＰ−テトラヒドロピラニル、ＤＩ−ＩＦ−ジヒド
ロフラニル、Ｔ　Ｉ（Ｐ　＊　＝　４−メトキン−Ｔ　
Ｉ−Ｉ　Ｐ　。 ＊　＝　ＣＨｔ　ＯＣＨ３、Ｃｙ−シクロヘキシル、＊
＊＝　Ｏ、ＣＣＩ−１３、＊＊＊＝ＣＨ，０（ＣＨＩ）
３’ＣＨ３゜実施例１Ｏ （自然発症高面圧ラットアッセイ） ベンドパルビタール麻酔高血圧ラット−静脈投与アッセ
イ 自然発症高血圧ラット（１５−１６週令）に５０ｎ／に
９のベンドパルビトンナトリウムにより麻酔をかけ、温
度調節器により（赤外線ランプに直腸プローブを接続）
体温を３７℃の一定に保つ。 カテーテルを、薬剤の静脈注射のために大腿静脈に挿入
し、また動脈血圧測定のために大腿動脈に挿入する。心
拍数は動脈の脈拍に由来する。心電図を連続的にモニタ
ーする。心臓血管パラメーターが適度に平衡状態に達し
た後（１５分）、担体が食塩水溶液、エタノール（３％
貯蔵溶液）またはプロピレングリコール、グリセリン、
エタノールおよび水（５，５，３０，６０）の混合物で
ある０゜５ｘＱ／ｋｇの割合の累積ポラス（ｂｏｌｕｓ
）注射溶液として試験化合物を静脈投与する。用量対応
曲線は次の心臓血管パラメーターに関して描かれる。す
なわち、収縮期圧、拡張期圧、平均血圧、心拍数および
ＰＲ間隔。ＢＰ３０、ＨＲ２０およびＰＨ１０を計算し
た。 ＢＰ低下（ＥＤ３０）−平均大腿動脈血圧を３０％低下
させるのに必要な静脈投与用ＭｔＣ１１９／に９）。 ＨＲ低下（ＥＤ２０）−平均心拍数を２０％低下させる
のに必要な静脈投与用量（１１９７ｋｇ）。 ０．１＋は０．１より大きいことを示す。 意識のある自然発症高血圧ラット：経口投与アッセイ エーテル麻酔状態で、カテーテルを自然発症高血圧ラッ
ト（＋８−２０週令）の頚動脈に埋め込み、意識のある
動物においてさらに血圧を測定する。 ２−５８後、平均収縮期圧がほぼ等しい３つの群（１群
当たり２動物）に分配する。 ２群に試験化合物を与え、！対照群には担体のみを与え
る。２−３滴のトウィーン８０を含む１０ｘＱの水に１
０ｘｇ１ｋｇの化合物を溶解／懸濁（体重１００ｇ当た
り０．５１１２）したちのによる胃管栄養法を用いてラ
ットに経口投与を行う。投与の０゜２５．０．５．０．
７５．１１２．３．４．５．６．７および２４時間後に
血圧を測定する。 計数率計を起動させる圧力パルスを用いて心拍数を測定
する。 拡張期圧、収縮期圧、平均血圧および心拍数に関する用
量対応曲線を初期値からの％変化としてグラフに示す。 同−観察時において平均血圧および心拍数の最大変化を
対照群の場合と比較する。 抗高血圧効果の持続性（時間）を、血圧低下が３０％以
下にとどまる時間として定義する。同−観察時において
、平均血圧および心拍数の最大変化を対照群の場合と比
較する。抗高血圧効果の持続性（時間）を血圧が対照群
の場合の３０％以下にとどまる時間として定義する。 ７時間＋は７時間より長いことを示す。 経口投与の場合における結果は、％最大減少および顕著
な変化の持続性として表される。 Ｏ１５さｈぐａｏハリさす喰の　さ　へ　か−Ｎ　　　
ＯＯＮ＋Ｏ＋−＋＋−１＋ｑ＋＋ｏ＋　　ｓ　　ｓ　　
ロバ＋１＋＋十番＋ｌｌ＋＋＋Ｉ＋＋ の　　Ｏｒ＋＋ハ荀＾ぐへのトヘ−＾　の　へｈｌＩ″
Ｉ　　　　　　　憤　、、Ｉ　ハ　八　ＩＩＮＮ　　々
　ぐ　１１’ｌＦ１　　ぐ　Ｏハ　　　　〜　　　　へ
　〈１１１１１１１１１１１１１’ｔ　　　Ｉ　　　　
　　Ｉ　　　　　　Ｉ＋ローへＭ　−ｅ　Ｖｌ　％ｌ）
　ｐ−の仇０−ヘハ〈ｈリドの仇〇−仇−ｔ＠　＋　＋
　＋−ｄ’　＋　　＋　ｒ−Ｉ　Ｎ　Ｎ〜へへへへへヘ
ヘＦ％Ｍ−１８７−２一 実施例１１ （麻酔イヌアッセイ） ベンドパルビトンナトリウム（最初３５ｘｇ／ｋｇ、以
降５　ｍｇ／ｋｇ／時静脈注射）により雑種犬（１２−
１５１ｃｇ、雄または雌）に麻酔をかけ、人工的に換気
する。 次の心臓血管パラメーターについて記録を行う。 すなわち、大腿および肺動脈血圧、心臓左心室圧、総和
心拍数（ＨＲ）、左下行冠動脈血流（ＣＢＦ）および上
行大動脈血流（ＡＢＦ）。ベックマン・グイノブラフを
用いてこれらを表示し、ブクスコ・データロガ−を用い
てアナログ電子シグナルをディジタル化し、ＩＢＭｐｃ
−ＸＴを用いてオンライン処理する。フンピユークーを
用いて、平均、収縮期圧および拡張期の大動脈圧（ＭＡ
ＰＳＳＡＰ。 ＤＡＰ）、左心室鼓動容積（ＳＶ）、最終拡張期および
収縮期圧（ＬＶＥＤＰＳＬＶＳＰ）、収縮性（ｄｐ／ｄ
ｔ／Ｐ）、左心室分動（Ｌ　Ｖ　ＭＷ）、心拍圧産物並
びに冠および全末梢血管抵抗（ＣＶＲ，ＴＰｒ（）を算
出することができる。 試験化合物を１ｘＱの担体（５％プロピレングリコール
、５％グリセリン、３０％ＥｔＯＨ，６０％Ｉ−１、Ｏ
）と組み合わせて投与用に製造する。適当な対照を試験
する。動物の群に、３．１Ｏ１３０および１００μｇ／
ｋｇの濃度で試験化合物を静脈注射し、心臓血管パラメ
ーターを投与後１５分間モニターする。動物の他の群に
１０１ｇ／ｋｇの濃度で試験化合物を十二指腸内投与し
、心臓血管パラメーターを投与後２時間モニターする。 式（１）の化合物は、この測定において抗高血圧活性お
よび他の活性を示す。 静脈投与後麻酔イヌにおける血流力学的効果（結果をピ
ーク効果時における初期値からの％変化として表す。） 初ｙ４値１／Ｊ（］／ｋＱ　３７Ｊ（１／ｋＱ　ｌｏｎ
ｇ／ｋｇ　３０．ｕｇ／ｋｇ　　１１００ｄ／ｋｇ実施
例１２ （イヌの心臓エコー検査法） 超音波２次元心臓エコー検査法（２ＤＥ）により明確な
像を得ることができる一群の雑種犬（１８〜２５に９）
を選ぶ。２ＤＥを用いた２種の異なるモデルにこの群の
動物を使用する。第１のモデルではイヌに麻酔をかける
。第２のモデルでは薬剤投与中イヌは意識があり、鎮静
剤を用いていない状態である。 両モデルにおいて、動脈切断により小分枝状大腿動脈に
カニユーレを挿入し、圧力変換器に連結した１本の水を
満たしたチューブを取り付ける。 意識のあるモデルにおいて、２％リドカインの局所皮下
注射により大腿切断部位に麻酔をかける。 この変換器は血圧をモニターする手段を提供する。 ２チヤンネルチヤートレコーダーに血圧およびＥＣＣを
記録する。 第４または第５肋間部の右側胸骨付近に置かれた、３メ
ガヘルツエンドフアイア変換器に連結された超音波実時
間スキャナーは、２ＤＥ像を描く。 像は前記左心室の長袖方向図を含み、同時に頂部僧帽弁
および環状左心房を映す。さらに、高い乳頭筋レベルの
短軸方向図が得られる。全部の像を後で分析するために
ビデオテープに記録する。ビデオレコーダーとインター
フェースで連結したコンピューターグラフィックプログ
ラムおよびビットパッドを用いて分析を行う。 第１のモデルでは、ベントパルビタールナトリウムによ
りイヌに麻酔をかける。右側胸骨領域にカットアウトに
より接近できるようにそれらの右脇腹を下にして支持物
上に置く。実験期間中この発明の化合物５０．１００．
２００および５００μｇ／に９を静脈注射する。化合物
を２１の蒸留水−ジメチルアセトアミドに溶かず。各々
の用量における対照値を得、さらに各用量の投与の３．
５．１０．１５および３０分後に測定を行う。 第２のモデルでは、イヌを訓練して数時間スリングを用
いて静かに立たせる。右側胸骨領域をスリングのボタン
ダウンパネルにより近付ける。】５０および１００μｇ
／ｋｇの用量の本発明化合物を３：ｌの蒸留水−ジメチ
ルアセトアミドに溶かず場合と同様に、本発明化合物の
２００および２５０μｇ／ｋｇの用量を７：１蒸留水−
エタノールに溶かして静脈注射する。さらに、５．２、
ｌおｊ；びｏ　、　７５　ｍ９／ｋｇの用量の本発明化
合物をゼラヂンカプセルとして経口投与する。各々の投
与前に対照値を得る。静脈投与試験中、各々の投与後に
５、ｌ０１１５．３０．４５および６０分間隔でさらに
測定値を得る。経口投与試験中容々の投与後に１Ｏ１２
０，３０，４５，６０，７５，９０、＋０５．１２０お
よび１８０分間隔でさらに測定値を得る。この発明の化
合物はこの測定において陽性活性を示す。 実施例１３ 毒性 第１４試験日に化合物３を用いて１０〜７０肩９／ｋｉ
ｔ／Ｅｌの濃度でラットに投与する。５５ｊＩ９／に９
／日の用量濃度が、死亡３例および非常に顕著な臨床徴
侯（毛髪の逆立ち、抑制状態、猫背、唾液流出）をもた
らす最大耐性用量に最も近いことが判った。２５ｍｇ／
ｋｇ１日の用量の場合、時折唾液を流すだけの非有効濃
度であることが判った。 特許出願人　ラボラドワール・サンテックス・ソシエテ
・アノニム

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ｎは、１〜４の整数であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、低級アルキルであり、Ｒ＿３は
   、低級アルキルまたはアルコキシアルキルであり、 Ａは、２〜８個の炭素原子を有するアルキレンであり、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、各々独立して−ＮＯ＿２、−Ｃ
   Ｆ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アルキルま
   たはハロであり、 Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）
   ＿２−であり、 Ｒは、ＨまたはＲ′（ただし、Ｒ′は低級アルキル、シ
   クロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルオ
   キシ−アルキル、アルコキシシクロアルキル、アシル、
   または所望により低級アルキルもしくはアルコキシによ
   り置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５員もしく
   は６員複素環（ただし、ヘテロ原子は１個の酸素原子で
   ある）である）である〕 で示される化合物のラセミ体またはその光学異性体。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々メチルである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｙが−Ｏ−である、特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。
4. （４）ｎが２または３である、特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。
5. （５）ｎが２である、特許請求の範囲第４項記載の化合
   物。
6. （６）Ａがプロピレンである、特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。
7. （７）Ｘ＿１が３−ＮＯ＿２およびＸ＿２が−Ｈである
   、特許請求の範囲第６項記載の化合物。
8. （８）Ｒがテトラヒドロピラン−２−イル、−Ｈ、メチ
   ル、プロピル、プロポキシメチルまたはシクロヘキシル
   オキシメチルである化合物、すなわち２，６−ジメチル
   −３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−
   ５−（３−［４−（２−テトラヒドロピラン−２−イル
   オキシエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−
   １，４−ジヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
   トロフェニル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキシエ
   チル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１，４−
   ジヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
   トロフェニル）−５−（３−［４−（２−メトキシエチ
   ル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１，４−ジ
   ヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
   トロフェニル）−５−（３−［４−（２−プロポキシエ
   チル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１，４−
   ジヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
   トロフェニル）−５−（３−［４−（２−プロポキシメ
   トキシエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−
   １，４−ジヒドロピリジン、および２，６−ジメチル−
   ３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５
   −［３−（４−［２−（シクロヘキシルオキシメトキシ
   ）エチル］フェノキシ）プロポキシカルボニル］−１，
   ４−ジヒドロピリジン である特許請求の範囲第７項記載の化合物。
9. （９）（Ｓ，ＲＳ）−２，６−ジメチル−３−カルボメ
   トキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［３−（４
   −［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチ
   ル］フェノキシ）プロポキシカルボニル］−１，４−ジ
   ヒドロピリジン、 （Ｓ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−
   （３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−ヒド
   ロキシエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−
   １，４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−
   （３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−メト
   キシエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１
   ，４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−
   （３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−プロ
   ポキシエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−
   １，４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−
   （３−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［２−（プ
   ロポキシメトキシ）エチル］フェノキシ）プロポキシカ
   ルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、（Ｓ）−２，
   ６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロ
   フェニル）−５−［３−（４−［２−（シクロヘキシル
   オキシメトキシ）エチル］フェノキシ）プロポキシカル
   ボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 （Ｒ，ＲＳ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ
   −４−（３−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［２
   −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］フ
   ェノキシ）プロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ
   ピリジン、 （Ｒ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−
   （３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−ヒド
   ロキシエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−
   １，４−ジヒドロピリジン、 （Ｒ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−
   （３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−メト
   キシエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１
   ，４−ジヒドロピリジン、 （Ｒ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−
   （３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−プロ
   ポキシエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−
   １，４−ジヒドロピリジン、 （Ｒ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−
   （３−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［２−（プ
   ロポキシメトキシ）エチル］フェノキシ）プロポキシカ
   ルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、および （Ｒ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−
   （３−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［２−（シ
   クロヘキシルオキシメトキシ）エチル］フェノキシ）プ
   ロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン である、特許請求の範囲第８項記載の化合物の異性体。
10. （１０）Ｘ＿１が２−ＣｌおよびＸ＿２が３−Ｃｌであ
    る、特許請求の範囲第６項記載の化合物。
11. （１１）Ｒがテトラヒドロピラン−２−イル、または−
    Ｈである化合物、すなわち、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４（２，３−
    ジクロロフェニル）−５−（３−［４−（２−テトラヒ
    ドロピラン−２−イルオキシエチル）フェノキシ］プロ
    ポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４（２，３−
    ジクロロフェニル）−５−（３−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）−１，
    ４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４（２
    ，３−ジクロロフェニル）−５−（３−［４−（２−テ
    トラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）フェノキシ
    ］プロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン
    、 （Ｓ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４（２
    ，３−ジクロロフェニル）−５−（３−［４−（２−ヒ
    ドロキシエチル）フェノキシ］プロポキシカルボニル）
    −１，４−ジヒドロピリジン、 （Ｒ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４（２
    ，３−ジクロロフェニル）−５−（３−［４−（２−テ
    トラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）フェノキシ
    ］プロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン
    、 （Ｓ，ＲＳ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−
    ４（２，３−ジクロロフェニル）−５−（３−［４−（
    ２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）フェ
    ノキシ］プロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピ
    リジン、および （Ｒ，ＲＳ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−
    ４（２，３−ジクロロフェニル）−５−（３−［４−（
    ２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）フェ
    ノキシ］プロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピ
    リジン である特許請求の範囲第１０項記載の化合物。
12. （１２）Ａがエチレン、Ｘ＿１が３−ＮＯ＿２およびＸ
    ＿２が−Ｈである、特許請求の範囲第５項記載の化合物
    。
13. （１３）Ｒがテトラヒドロピラン−２−イル、、−Ｈ、
    メチル、プロピル、プロポキシメチルおよびシクロヘキ
    シルオキシメチルである化合物、すなわち、２，６−ジ
    メチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニ
    ル）−５−（２−［４−（２−テトラヒドロピラン−２
    −イルオキシエチル）フェノキシ］エトキシカルボニル
    ）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
    トロフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエ
    チル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４−ジ
    ヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
    トロフェニル）−５−（２−［４−（２−メトキシエチ
    ル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
    ドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
    トロフェニル）−５−（２−［４−（２−プロポキシエ
    チル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４−ジ
    ヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
    トロフェニル）−５−（２−［４−（２−プロポキシメ
    トキシエチル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１
    ，４−ジヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
    トロフェニル）−５−［２−（４−［２−（シクロヘキ
    シルオキシメトキシ）エチル］フェノキシ）エトキシカ
    ルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン（Ｓ）２，６−
    ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェ
    ニル）−５−（２−［４−（２−テトラヒドロピラン−
    ２−イルオキシエチル）フェノキシ］エトキシカルボニ
    ル）−１，４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（
    ３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロ
    キシエチル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，
    ４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（
    ３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２−メトキ
    シエチル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４
    −ジヒドロピリジン、 （Ｓ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（
    ３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２−プロポ
    キシエチル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，
    ４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（
    ３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２−プロポ
    キシメトキシエチル）フェノキシ］エトキシカルボニル
    ）−１，４−ジヒドロピリジン、（Ｓ）２，６−ジメチ
    ル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）
    −５−［２−（４−［２−（シクロヘキシルオキシメト
    キシ）エチル］フェノキシ）エトキシカルボニル］−１
    ，４−ジヒドロピリジンおよびそれらの（Ｒ）異性体で
    ある、特許請求の範囲第１２項記載の化合物。
14. （１４）ｎが３である、特許請求の範囲第４項記載の化
    合物。
15. （１５）ＡがエチレンまたはプロピレンおよびＲがテト
    ラヒドロピラン−２−イル、−Ｈ、メチル、プロピル、
    プロポキシメチルおよびシクロヘキシルオキシメチルで
    ある化合物、すなわち、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
    トロフェニル）−５−（２−［４−（２−テトラヒドロ
    ピラン−２−イルオキシプロピル）フェノキシ］エトキ
    シカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
    トロフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシプ
    ロピル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４−
    ジヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
    トロフェニル）−５−（２−［４−（２−メトキシプロ
    ピル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４−ジ
    ヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
    トロフェニル）−５−（２−［４−（２−プロポキシプ
    ロピル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，４−
    ジヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
    トロフェニル）−５−（２−［４−（２−プロポキシメ
    トキシプロピル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−
    １，４−ジヒドロピリジン、 ２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニ
    トロフェニル）−５−［２−（４−［２−（シクロヘキ
    シルオキシメトキシ）プロピル］フェノキシ）エトキシ
    カルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、（Ｓ）２，
    ６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロ
    フェニル）−５−（２−［４−（２−テトラヒドロピラ
    ン−２−イルオキシプロピル）フェノキシ］エトキシカ
    ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（
    ３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロ
    キシプロピル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１
    ，４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（
    ３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２−メトキ
    シプロピル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１，
    ４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（
    ３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２−プロポ
    キシプロピル）フェノキシ］エトキシカルボニル）−１
    ，４−ジヒドロピリジン、 （Ｓ）２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（
    ３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２−プロポ
    キシメトキシプロピル）フェノキシ］エトキシカルボニ
    ル）−１，４−ジヒドロピリジン、（Ｓ）２，６−ジメ
    チル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル
    ）−５−［２−（４−［２−（シクロヘキシルオキシメ
    トキシ）プロピル］フェノキシ）エトキシカルボニル］
    −１，４−ジヒドロピリジンおよびそれらの（Ｒ）異性
    体である、特許請求の範囲第１４項記載の化合物。
16. （１６）医薬的に許容し得る賦形剤および有効量の式（
    １）で示される化合物のラセミ体またはその異性体を含
    む医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、 ｎは、１〜４の整数であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、低級アルキルであり、Ｒ＿３は
    、低級アルキルまたはアルコキシアルキルであり、 Ａは、２〜８個の炭素原子を有するアルキレンであり、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、各々独立して−ＮＯ＿２、−Ｃ
    Ｆ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−ＨＮ低級アルキルま
    たはハロであり、 Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）
    ＿２−であり、そして Ｒは、ＨまたはＲ′（ただし、Ｒ′は低級アルキル、シ
    クロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルオ
    キシ−アルキル、アルコキシシクロアルキル、アシル、
    または所望により低級アルキルもしくはアルコキシによ
    り置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５員もしく
    は６員複素環（ただし、ヘテロ原子は１個の酸素原子で
    ある）である）である〕
17. （１７）カルシウムエントリー拮抗物質により処置され
    得る心臓血管疾患の処置方法であって、処置を必要とす
    る対象に有効量の式（１）で示される化合物のラセミ体
    またはその光学異性体を投与することを含む方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ｎは、１〜４の整数であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、低級アルキルであり、Ｒ＿３は
    、低級アルキルまたはアルコキシアルキルであり、 Ａは、２〜８個の炭素原子を有するアルキレンであり、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、各々独立して−ＮＯ＿２、−Ｃ
    Ｆ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アルキルま
    たはハロであり、 Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）
    ＿２−であり、そして Ｒは、ＨまたはＲ′（ただし、Ｒ′は低級アルキル、シ
    クロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルオ
    キシ−アルキル、アルコキシシクロアルキル、アシル、
    または所望により低級アルキルもしくはアルコキシによ
    り置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５員もしく
    は６員複素環（ただし、ヘテロ原子は１個の酸素原子で
    ある）である）である〕
18. （１８）式（１８） ▲数式、化学式、表等があります▼（￥１８￥） （式中、 ｍは、１、２または３であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、低級アルキルであり、Ｒ＿３は
    、低級アルキルまたはアルコキシアルキルであり、 Ｒ＿５は、低級アルキルであり、および Ｘ＿１およびＸ＿２は、各々独立して−ＮＯ＿２、−Ｃ
    Ｆ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アルキルま
    たはハロである） で示される化合物のラセミ体またはその光学異性体およ
    びそれらの塩基付加塩。
19. （１９）式（１８）で示される化合物の塩基付加塩が、
    有機または無機塩基（ただし、無機塩基には、塩化物、
    臭化物、よう化物、炭酸、重炭酸、硫酸および硝酸塩基
    を含み、有機塩基には、酢酸、安息香酸、トルエンスル
    ホン酸および乳酸塩基を含み、また光学活性塩基、例え
    ばシンコニン、シンコニジン、キニン、キニジン、スト
    リキニン、ブルリン、モルフイン、ｄ−α−フェネチル
    アミン、１−アルギニン、デヒドロビエチルアミン、シ
    ンコニシン、１−２−アミノ−１−プロパノール、ｄ−
    アンフェタミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミ
    ン（アルキルはＣ１〜Ｃ１０を含む）、コネシンおよび
    アナバシンを含む）により形成された塩である、特許請
    求の範囲第１８項記載の化合物。
20. （２０）式（１８）で示される化合物の塩基付加塩が光
    学活性塩基である、特許請求の範囲第１９項記載の化合
    物。
21. （２１）式（１８）で示される化合物の光学活性塩基が
    シンコニジンまたはシンコニンである、特許請求の範囲
    第２０項記載の化合物。
22. （２２）式（１８）で示される化合物の塩基付加塩が光
    学活性塩基シンコニジンである、特許請求の範囲第２１
    項記載の化合物。
23. （２３）式（１８）で示される化合物・光学活性塩基の
    塩の製造方法であって、 （Ａ）適当な光学活性塩基および式（１８）▲数式、化
    学式、表等があります▼（￥１８￥） （式中、 ｍは、１、２または３であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、低級アルキルであり、Ｒ＿３は
    、低級アルキルまたはアルコキシアルキルであり、 Ｒ＿５は、低級アルキルであり、および Ｘ＿１、およびＸ＿２は、各々独立して−ＮＯ＿２、−
    ＣＦ＿３、ＣＦ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アルキル
    またはハロである） で示される化合物を（光学活性塩基対式（１８）で示さ
    れる化合物＝）約０．８：１〜１．４：１の割合で適当
    な低級アルカノール溶媒中１０℃〜前記低級アルカノー
    ル溶媒の還流温度の範囲内の温度で溶解し、生成した式
    （１８）の不溶性光学活性化合物・光学活性塩基の塩を
    結晶化させるか、または、（Ｂ）適当な光学活性塩基お
    よび光学不活性塩基および式（１８）（ただし、Ｒ＿１
    、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５、ＸおよびＸ＿２は前記の意
    味）で示される化合物を（光学活性塩基対光学不活性塩
    基対式（１８）の化合物＝）約１：１：２の割合で含む
    混合物を適当な低級アルカノール溶媒に約１０℃〜前記
    低級アルカノール溶媒の還流温度の範囲内の温度で溶解
    し、生成した式（１８）で示される不活性光学活性化合
    物・光学活性塩基の塩を結晶化させる ことからなる方法。
24. （２４）式（１８） ▲数式、化学式、表等があります▼（￥１８￥） （式中、 ｍは、１、２または３であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、低級アルキルであり、Ｒ＿３は
    、低級アルキルまたはアルコキシアルキルであり、 Ｒ＿５は、低級アルキルであり、および Ｘ＿１およびＸ＿２は、各々独立して−ＮＯ＿２、−Ｃ
    Ｆ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ）低級アルキルま
    たはハロである） で示される光学活性化合物の製造方法であって、適当な
    水非混和性溶媒中約０．１Ｎ〜０．６５Ｎの濃度で柔ら
    かい酸または鉱酸により式（１８）で示される化合物・
    光学活性塩基の塩を開裂することを含む方法。
25. （２５）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、 ｎは、１〜４の整数であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、低級アルキルであり、Ｒ＿３は
    、低級アルキルまたはアルコキシアルキルであり、 Ａは、２〜８個の炭素原子を有するアルキレンであり、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、各々独立して−ＮＯ＿２、−Ｃ
    Ｆ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アルキルま
    たはハロであり、 Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）
    ＿２−であり、 Ｒは、ＨまたはＲ′（ただし、Ｒ′は低級アルキル、シ
    クロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルオ
    キシ−アルキル、アルコキシシクロアルキル、アシル、
    または所望により低級アルキルもしくはアルコキシによ
    り置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５員もしく
    は６員複素環（ただし、ヘテロ原子は１個の酸素原子で
    ある）である）である〕 で示される化合物のラセミ体またはその光学異性体の製
    造方法であって、 （Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＲ′である） で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿３は前記の意味）で示される
    化合物および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１よびＸ＿２は前記の意味） で示される化合物と反応させて式（１）（ただし、Ｒは
    水素である）で示される化合物を生成するか、または、 （Ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ＿１、Ｘ＿２、お
    よびＡは前記の意味であり、Ｘは脱離基である） で示される化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙおよびｎは前記の意味であり、ＲはＲ′であ
    る） で示される化合物と縮合して式（１）（ただし、Ｒは水
    素である）で示される化合物を生成するか、または、 （Ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｙおよびｎは前記の意味であり、ＲはＲ′
    である） で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘ＿１およびＸ＿２は前記の
    意味） で示される化合物と第３アミンおよび脱水剤の存在下で
    反応させて式（１）（ただし、ＲはＲ′である）で示さ
    れる化合物を生成するか、または、 （Ｄ）式（１）（ただし、ＲはＲ′である）の化合物を
    式（１）（ただし、Ｒは水素である）の化合物に変換す
    るか、または、 （Ｅ）式（１）（ただし、Ｒは水素である）の化合物を
    式（１）（ただし、Ｒはアシルである）の化合物にエス
    テル化するか、または、 （Ｆ）式（１）（ただし、Ｒは水素である）の化合物を
    式（１）（ただし、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキ
    ル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、
    アルコキシシクロアルキル、アシル、または所望により
    低級アルキルまたはアルコキシにより置換されていても
    よい飽和もしくは不飽和５員もしくは６員複素環（ただ
    し、ヘテロ原子は１個の酸素原子である）である）に変
    換するか、または、 （Ｇ）式（１）（ただし、Ｙは−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）
    −である）の化合物を酸化して式（１）（ただし、Ｙは
    −Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）＿２である）の化合物と
    するか、または、 （Ｈ）式（１）で示される化合物のラセミ体をその光学
    異性体に分割する ことからなる方法。