JPH04234873A - 新規な４−キノリル−ジヒドロピリジン類、その製造方法及び薬剤におけるその使用 - Google Patents
新規な４−キノリル−ジヒドロピリジン類、その製造方法及び薬剤におけるその使用Info
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- JPH04234873A JPH04234873A JP3094995A JP9499591A JPH04234873A JP H04234873 A JPH04234873 A JP H04234873A JP 3094995 A JP3094995 A JP 3094995A JP 9499591 A JP9499591 A JP 9499591A JP H04234873 A JPH04234873 A JP H04234873A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な４−キノリル−
及び４−イソキノリル−ジヒドロピリジン類、それらの
製造方法及び、薬剤、特に、正の筋変力作用（ｐｏｓｉ
ｔｉｖｅ ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ａｃｔｉｏｎ）を持っ
た薬剤におけるその使用に関する。
及び４−イソキノリル−ジヒドロピリジン類、それらの
製造方法及び、薬剤、特に、正の筋変力作用（ｐｏｓｉ
ｔｉｖｅ ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ａｃｔｉｏｎ）を持っ
た薬剤におけるその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，４−ジヒドロピリジン類が血管拡張
性を有しそして冠状動脈作用剤（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａ
ｇｅｎｔｓ）及び抗高血圧剤として使用することができ
ることは既に知られている［英国特許第１，１７３，０
６２号及び第１，３５８，９５１号、西ドイツ公開公報
第２，６２９，８９２号及び第２，７５２，８２０号参
照］。更に、１，４−ジヒドロピリジン類は、平滑筋及
び心筋の収縮の抑制を引き起こしそして冠疾患及び血管
疾患の処置のために使用することができることば知られ
ている［フレッケンスタイン（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉ
ｎ）、アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー
・アンド・トキシコロジー（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ）、１７、１４９−１６６
（１９７７）参照］。
性を有しそして冠状動脈作用剤（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａ
ｇｅｎｔｓ）及び抗高血圧剤として使用することができ
ることは既に知られている［英国特許第１，１７３，０
６２号及び第１，３５８，９５１号、西ドイツ公開公報
第２，６２９，８９２号及び第２，７５２，８２０号参
照］。更に、１，４−ジヒドロピリジン類は、平滑筋及
び心筋の収縮の抑制を引き起こしそして冠疾患及び血管
疾患の処置のために使用することができることば知られ
ている［フレッケンスタイン（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉ
ｎ）、アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー
・アンド・トキシコロジー（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ）、１７、１４９−１６６
（１９７７）参照］。
【０００３】更に、３−ニトロ−ジヒドロピリジン類は
、正の筋変力作用の外に、一般に、冠血管系に対する望
ましくない収縮作用という欠点を示すことがあることが
知られている［シュラム（Ｓｃｈｒａｍｍ）等、ネイチ
ャー ３０３、５３５−５３７（１９８３）及び西ド
イツ公開公報第３，４４７，１６９号参照］。
、正の筋変力作用の外に、一般に、冠血管系に対する望
ましくない収縮作用という欠点を示すことがあることが
知られている［シュラム（Ｓｃｈｒａｍｍ）等、ネイチ
ャー ３０３、５３５−５３７（１９８３）及び西ド
イツ公開公報第３，４４７，１６９号参照］。
【０００４】先行技術の知見によれば、本発明に従う化
合物が、収縮性を増加させそして本質的に中性の血管挙
動を有している、心筋に対する正の筋変力作用を有する
であろうといことは予測できなかった。
合物が、収縮性を増加させそして本質的に中性の血管挙
動を有している、心筋に対する正の筋変力作用を有する
であろうといことは予測できなかった。
【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２１】
【０００７】式中、Ｒ１及びＲ５は、同一であるか又は
相異なり、８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状アルキルを表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表し、
又は、Ｒ１とＲ２は、一緒になって、式、
相異なり、８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状アルキルを表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表し、
又は、Ｒ１とＲ２は、一緒になって、式、
【０００８】
【化２２】
【０００９】のラクトン環を形成し、Ｒ３は、式、
【０
０１０】
０１０】
【化２３】
【００１１】式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン又は各々８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
又はアルコキシを表し、Ｒ７は、６個乃至１０個の炭素
原子を有するアリールを表し、このアリールは、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々８個以下の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルコ
キシ又はアルコキシカルボニル及びカルボキシから選ば
れる同一又は異なる置換基により随意に一置換又は二置
換されていてもよく、あるいは、Ｒ７は、随意にハロゲ
ンにより一置換されていてもよいチエニル又はピリジル
を表す、の基を表し、Ｒ４は、水素を表すか、又は各々
１０個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアル
キル、アルケニル、アルカジエニル又はアルキニルを表
し、これらの基は、随意に、ハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシル、シアノ、ニトロ、フェノキシ又は各々８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
チオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル又は
アシルオキシ、及びフェノキシ又はフェニルから選ばれ
る同一の又は異なる置換基により一置換又は二置換され
ていてもよく、このフェノキシ又はフェニルは、ハロゲ
ン及び各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状のアルキル又はアルコキシから選ばれる同一の又は異
なる置換基により一置換又は二置換されていてもよい、
の新規な置換ジヒドロピリジン類及びそれらの生理学的
に許容しうる塩に関する。
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
又はアルコキシを表し、Ｒ７は、６個乃至１０個の炭素
原子を有するアリールを表し、このアリールは、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々８個以下の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルコ
キシ又はアルコキシカルボニル及びカルボキシから選ば
れる同一又は異なる置換基により随意に一置換又は二置
換されていてもよく、あるいは、Ｒ７は、随意にハロゲ
ンにより一置換されていてもよいチエニル又はピリジル
を表す、の基を表し、Ｒ４は、水素を表すか、又は各々
１０個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアル
キル、アルケニル、アルカジエニル又はアルキニルを表
し、これらの基は、随意に、ハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシル、シアノ、ニトロ、フェノキシ又は各々８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
チオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル又は
アシルオキシ、及びフェノキシ又はフェニルから選ばれ
る同一の又は異なる置換基により一置換又は二置換され
ていてもよく、このフェノキシ又はフェニルは、ハロゲ
ン及び各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状のアルキル又はアルコキシから選ばれる同一の又は異
なる置換基により一置換又は二置換されていてもよい、
の新規な置換ジヒドロピリジン類及びそれらの生理学的
に許容しうる塩に関する。
【００１２】生理学的に許容しうる塩は、本発明に従う
化合物の無機酸又は有機酸との塩であることができる。 好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は
硫酸のような無機酸との塩又は、例えば、酢酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、
安息香酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フ
ェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸又はナフタレン
ジスルホン酸のような有機カルボン酸又はスルホン酸と
の塩である。
化合物の無機酸又は有機酸との塩であることができる。 好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は
硫酸のような無機酸との塩又は、例えば、酢酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、
安息香酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フ
ェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸又はナフタレン
ジスルホン酸のような有機カルボン酸又はスルホン酸と
の塩である。
【００１３】本発明に従う化合物は、像と鏡像として挙
動する（エナンチオマー）立体異性体として又は、像と
鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体
として存在する。本発明は、鏡像異性体及びラセミ体及
びジアステレオマー混合物の両方に関する。ジアステレ
オマーと同様に、ラセミ体は、公知の方法で立体異性体
的に均一な成分に分離することができる［イー・エル・
エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）、炭素化合物の立体化
学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂ
ｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、マクグローヒル、１９６
２参照］。
動する（エナンチオマー）立体異性体として又は、像と
鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体
として存在する。本発明は、鏡像異性体及びラセミ体及
びジアステレオマー混合物の両方に関する。ジアステレ
オマーと同様に、ラセミ体は、公知の方法で立体異性体
的に均一な成分に分離することができる［イー・エル・
エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）、炭素化合物の立体化
学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂ
ｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、マクグローヒル、１９６
２参照］。
【００１４】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１及
びＲ５が、同一であるか又は相異なり、そして６個以下
の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキルを表し
、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表すか、又は、Ｒ１とＲ
２は、一緒になって、式
びＲ５が、同一であるか又は相異なり、そして６個以下
の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキルを表し
、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表すか、又は、Ｒ１とＲ
２は、一緒になって、式
【００１５】
【化２４】
【００１６】のラクトン環を形成し、Ｒ３は、式、
【０
０１７】
０１７】
【化２５】
【００１８】式中、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素又は各
々２個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアル
キル又はアルコキシを表し、Ｒ７は、随意に、フッ素、
塩素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、により又
は各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状の
アルキル又はアルコキシにより置換されていてもよいフ
ェニルを表すか、又は、随意にフッ素又は塩素により一
置換されていてもよいチエニル又はピリジルを表す、の
基を表し、Ｒ４は、水素又は各々８個以下の炭素原子を
有する直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルケニルを表
し、これらの基は、随意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、シアノ、ニトロにより又は各々６個
以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキルチ
オ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル又はア
シルオキシにより又はフェノキシ又はフェニルにより置
換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物及び生理学的に
許容しうる塩である。
々２個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアル
キル又はアルコキシを表し、Ｒ７は、随意に、フッ素、
塩素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、により又
は各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状の
アルキル又はアルコキシにより置換されていてもよいフ
ェニルを表すか、又は、随意にフッ素又は塩素により一
置換されていてもよいチエニル又はピリジルを表す、の
基を表し、Ｒ４は、水素又は各々８個以下の炭素原子を
有する直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルケニルを表
し、これらの基は、随意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、シアノ、ニトロにより又は各々６個
以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキルチ
オ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル又はア
シルオキシにより又はフェノキシ又はフェニルにより置
換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物及び生理学的に
許容しうる塩である。
【００１９】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ
１及びＲ５が、同一である又は相異なり、そして４個以
下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキルを表
し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表すか、又は、Ｒ１と
Ｒ２は、一緒になって、式
１及びＲ５が、同一である又は相異なり、そして４個以
下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキルを表
し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表すか、又は、Ｒ１と
Ｒ２は、一緒になって、式
【００２０】
【化２６】
【００２１】のラクトン環を形成し、Ｒ３は、式、
【０
０２２】
０２２】
【化２７】
【００２３】式中、Ｒ６は、水素、塩素又はメチルを表
し、Ｒ７は、随意に、フッ素、塩素、ニトロ、トリフル
オロメチルにより又は各々４個以下の炭素原子を有する
直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルコキシにより置換
されていてもよいフェニルを表すか、又は、随意にフッ
素又は塩素により一置換されていてもよいチエニル又は
ピリジルを表す、の基を表し、Ｒ４は、水素を表すか、
又は、各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状のアルキルを表し、このアルキルは、随意に、ヒドロ
キシル、カルボキシル、シアノにより又は各々６個以下
の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルコキシカル
ボニル、アルコキシ又はアシルオキシにより置換されて
いてもよい、式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容しう
る塩である。
し、Ｒ７は、随意に、フッ素、塩素、ニトロ、トリフル
オロメチルにより又は各々４個以下の炭素原子を有する
直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルコキシにより置換
されていてもよいフェニルを表すか、又は、随意にフッ
素又は塩素により一置換されていてもよいチエニル又は
ピリジルを表す、の基を表し、Ｒ４は、水素を表すか、
又は、各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状のアルキルを表し、このアルキルは、随意に、ヒドロ
キシル、カルボキシル、シアノにより又は各々６個以下
の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルコキシカル
ボニル、アルコキシ又はアシルオキシにより置換されて
いてもよい、式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容しう
る塩である。
【００２４】更に、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物
の製造方法であって、Ｒ１及びＲ２が、上記の意味を有
するが、一緒になってラクトン環は形成しない場合には
、［Ａ］一般式（ＩＩ）
の製造方法であって、Ｒ１及びＲ２が、上記の意味を有
するが、一緒になってラクトン環は形成しない場合には
、［Ａ］一般式（ＩＩ）
【００２５】
【化２８】Ｒ３−ＣＨＯ
（ＩＩ）式中、Ｒ３は、上記の意味を有する、の化
合物を、最初に、一般式（ＩＩＩ）
（ＩＩ）式中、Ｒ３は、上記の意味を有する、の化
合物を、最初に、一般式（ＩＩＩ）
【００２６】
【化２９】
Ｒ５−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２−Ｒ４ （ＩＩＩ）
式中、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する、のアセト
アセテート類と反応させ、その場合に、適当ならば、一
般式（ＩＶ）
式中、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する、のアセト
アセテート類と反応させ、その場合に、適当ならば、一
般式（ＩＶ）
【００２７】
【化３０】
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する、の
対応するイリデン化合物の単離を伴い、次いで、アンモ
ニア又はアンモニウム塩の存在下に式（Ｖ）
対応するイリデン化合物の単離を伴い、次いで、アンモ
ニア又はアンモニウム塩の存在下に式（Ｖ）
【００２８
】
】
【化３１】
Ｒ１−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ２
（Ｖ）式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、の
化合物と、又は、直接に一般式（ＶＩ）
（Ｖ）式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、の
化合物と、又は、直接に一般式（ＶＩ）
【００２９】
【化３２】
式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のアミノ誘
導体と、適当ならば不活性有機溶媒の存在下に、反応さ
せるか、又は、［Ｂ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを、
最初に、一般式（Ｖ）の化合物と反応させ、その際に、
適当ならば、一般式（ＶＩＩ）
導体と、適当ならば不活性有機溶媒の存在下に、反応さ
せるか、又は、［Ｂ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを、
最初に、一般式（Ｖ）の化合物と反応させ、その際に、
適当ならば、一般式（ＶＩＩ）
【００３０】
【化３３】
式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の意味を有する、のイ
リデン化合物の単離を伴い、次の工程で、不活性溶媒中
で、アンモニア又はアンモニウム塩の存在下に一般式（
ＩＩＩ）の上記の化合物と又は直接に一般式（ＶＩＩＩ
）
リデン化合物の単離を伴い、次の工程で、不活性溶媒中
で、アンモニア又はアンモニウム塩の存在下に一般式（
ＩＩＩ）の上記の化合物と又は直接に一般式（ＶＩＩＩ
）
【００３１】
【化３４】
式中、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する、のエナミ
ノカルボン酸誘導体と反応させるか、又は、Ｒ１及びＲ
２が一緒になってラクトン環を形成する場合には、［Ｃ
］最初に、［Ａ］及び［Ｂ］で述べた方法に従って、一
般式（Ｉａ）
ノカルボン酸誘導体と反応させるか、又は、Ｒ１及びＲ
２が一緒になってラクトン環を形成する場合には、［Ｃ
］最初に、［Ａ］及び［Ｂ］で述べた方法に従って、一
般式（Ｉａ）
【００３２】
【化３５】
【００３３】式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味
を有し、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、Ｒ９
は、例えば、塩素又はアセトキシのような、離脱性基を
表す、の化合物を製造し、そして公知の方法に従う酸触
媒下又は塩基触媒下の閉環を引き続いて行い、そして、
Ｒ４が水素を表さない場合には、［Ｄ］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３Ｒ４及びＲ５が上記の意味を有し、そしてＲ４が水素
を表す一般式（Ｉ）の化合物を、もし適当ならば、反応
性酸誘導体を経由して、対応するアルコールと反応させ
、その際、エナンチオマーとして純粋なカルボン酸（Ｒ
４＝Ｈ）の使用により、対応するエステルのエナンチオ
マーを、得る、ことを特徴とする本発明に従う一般式（
Ｉ）の化合物の製造方法が見いだされた。
を有し、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、Ｒ９
は、例えば、塩素又はアセトキシのような、離脱性基を
表す、の化合物を製造し、そして公知の方法に従う酸触
媒下又は塩基触媒下の閉環を引き続いて行い、そして、
Ｒ４が水素を表さない場合には、［Ｄ］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３Ｒ４及びＲ５が上記の意味を有し、そしてＲ４が水素
を表す一般式（Ｉ）の化合物を、もし適当ならば、反応
性酸誘導体を経由して、対応するアルコールと反応させ
、その際、エナンチオマーとして純粋なカルボン酸（Ｒ
４＝Ｈ）の使用により、対応するエステルのエナンチオ
マーを、得る、ことを特徴とする本発明に従う一般式（
Ｉ）の化合物の製造方法が見いだされた。
【００３４】本発明に従う方法は、下記の式により表す
ことができる：
ことができる：
【００３５】
【化３６】
【００３６】
【化３７】
【００３７】
【化３８】
【００３８】
【化３９】
【００３９】方法［Ａ］、［Ｂ］及び［Ｃ］のための好
適な溶媒は、すべての不活性な有機溶媒である。これら
は、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−又はイ
ソ−プロパノールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はグリコール
モノメチルエーテル又はグリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類、氷酢酸、ピリジン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はヘ
キサメチルリン酸トリアミド又はトルエンを包含する。
適な溶媒は、すべての不活性な有機溶媒である。これら
は、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−又はイ
ソ−プロパノールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はグリコール
モノメチルエーテル又はグリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類、氷酢酸、ピリジン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はヘ
キサメチルリン酸トリアミド又はトルエンを包含する。
【００４０】方法［Ｄ］のための好適な溶媒は、アルコ
ールを除く上記の溶媒である。
ールを除く上記の溶媒である。
【００４１】方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］及び［Ｄ］の
反応温度は、比較的広い範囲で変えることができる。一
般に、反応は、１０℃乃至２００℃、好ましくは２０℃
乃至１５０℃の範囲で行われる。
反応温度は、比較的広い範囲で変えることができる。一
般に、反応は、１０℃乃至２００℃、好ましくは２０℃
乃至１５０℃の範囲で行われる。
【００４２】本方法は、常圧、又は高圧又は減圧（例え
ば０．５−５バール）、好ましくは常圧で行うことがで
きる。
ば０．５−５バール）、好ましくは常圧で行うことがで
きる。
【００４３】本発明に従う方法を実施する場合には、反
応に関与する物質の所望の割合を使用することができる
。しかしながら、一般に、反応は、反応体のモル量で行
われる。
応に関与する物質の所望の割合を使用することができる
。しかしながら、一般に、反応は、反応体のモル量で行
われる。
【００４４】カルボン酸の活性化のための好適な試薬は
、無機ハライド、例えば、塩化チオニル、三塩化リン、
又は五塩化リン、あるいは、カルボニルジイミダゾール
、カルボジイミド、例えば、シクロヘキシルカルボジイ
ミド又は１−シクロヘキシル−３−［２−（Ｎ−メチル
モルホリノ）エチル］−カルボジイミド−ｐ−トルエン
スルホネート又はＮ−ヒドロキシフタルイミド又はＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールのような常用の試薬であ
る。
、無機ハライド、例えば、塩化チオニル、三塩化リン、
又は五塩化リン、あるいは、カルボニルジイミダゾール
、カルボジイミド、例えば、シクロヘキシルカルボジイ
ミド又は１−シクロヘキシル−３−［２−（Ｎ−メチル
モルホリノ）エチル］−カルボジイミド−ｐ−トルエン
スルホネート又はＮ−ヒドロキシフタルイミド又はＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールのような常用の試薬であ
る。
【００４５】エナンチオマーとして純粋な形態は、例え
ば、Ｒ４が光学的エステル基を表す式（Ｉ）の化合物の
ジアステレオマー混合物を慣用の方法により分離し、次
いでエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を調製し、次
いで随意に、適当なアルコールとのエステル化によりエ
ナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジンに転化するこ
とにより得られる。
ば、Ｒ４が光学的エステル基を表す式（Ｉ）の化合物の
ジアステレオマー混合物を慣用の方法により分離し、次
いでエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を調製し、次
いで随意に、適当なアルコールとのエステル化によりエ
ナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジンに転化するこ
とにより得られる。
【００４６】好適なキラルエステル基は、例えば、２−
ブタノール、１−フェニルエタノール、乳酸、乳酸エス
テル、マンデル酸、マンデル酸エステル、２−アミノア
ルコール、糖誘導体及び多くの他のもっとエナンチオマ
ー的に純粋なアルコールのようなエナンチオマー的に純
粋なアルコールのすべてのエステルである。
ブタノール、１−フェニルエタノール、乳酸、乳酸エス
テル、マンデル酸、マンデル酸エステル、２−アミノア
ルコール、糖誘導体及び多くの他のもっとエナンチオマ
ー的に純粋なアルコールのようなエナンチオマー的に純
粋なアルコールのすべてのエステルである。
【００４７】ジアステレオマーは、一般に、分別結晶化
、カラムクロマトグラフィー又はクレイグ分配（Ｃｒａ
ｉｇ ｐａｒｆｉｔｉｏｎ）により分離される。どれが
最適な方法であるかは、場合に応じて決定されなければ
ならず、あるときは、個々の方法の組み合わせを利用す
ることも有利である。結晶化又はクレイグ分配又は両者
の組み合わせによる分離は特に好適である。
、カラムクロマトグラフィー又はクレイグ分配（Ｃｒａ
ｉｇ ｐａｒｆｉｔｉｏｎ）により分離される。どれが
最適な方法であるかは、場合に応じて決定されなければ
ならず、あるときは、個々の方法の組み合わせを利用す
ることも有利である。結晶化又はクレイグ分配又は両者
の組み合わせによる分離は特に好適である。
【００４８】エナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジ
ン類は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのよ
うなエーテル、ジメチルホルムアミド、塩化メチル、ク
ロロホルム、アセトニトリル又はトルエン中で好ましく
はエステル化される。
ン類は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのよ
うなエーテル、ジメチルホルムアミド、塩化メチル、ク
ロロホルム、アセトニトリル又はトルエン中で好ましく
はエステル化される。
【００４９】一般式（ＩＩ）のアルデヒドも又新規であ
り、そして、 ａ）一般式（ＩＸ）
り、そして、 ａ）一般式（ＩＸ）
【００５０】
【化４０】Ｒ３−ＣＨ３ （ＩＸ）式中
、Ｒ３は上記の意味を有する、の化合物を、直接酸化し
て式（ＩＩ）の化合物とするか、又は最初にハロゲン化
して一般式（Ｘ）
、Ｒ３は上記の意味を有する、の化合物を、直接酸化し
て式（ＩＩ）の化合物とするか、又は最初にハロゲン化
して一般式（Ｘ）
【００５１】
【化４１】Ｒ３−ＣＨ２−Ｈａｌ （Ｘ
）式中、Ｒ３は上記の意味を有し、そして、Ｈａｌは、
ハロゲン、好ましくは臭素を表す、の化合物を得、次い
で酢酸イオンと反応させそして加水分解して式（ＸＩ）
）式中、Ｒ３は上記の意味を有し、そして、Ｈａｌは、
ハロゲン、好ましくは臭素を表す、の化合物を得、次い
で酢酸イオンと反応させそして加水分解して式（ＸＩ）
【００５２】
【化４２】Ｒ３−ＣＨ２−ＯＨ （ＸＩ）式
中、Ｒ３は上記の意味を有する、の化合物を得、次いで
これらを酸化して式（ＩＩ）の化合物とするか、あるい
は、 ｂ）一般式（ＸＩＩ）
中、Ｒ３は上記の意味を有する、の化合物を得、次いで
これらを酸化して式（ＩＩ）の化合物とするか、あるい
は、 ｂ）一般式（ＸＩＩ）
【００５３】
【化４３】Ｒ３−ＣＯＯＲ （ＸＩＩ）
式中、Ｒ３は上記の意味を有し、そして、Ｒは、水素又
はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す、の化合物を、直接還
元するか、又は最初に式（ＸＩ）の化合物を還元により
製造し、次いでこれらを酸化する、という方法により製
造することができる。
式中、Ｒ３は上記の意味を有し、そして、Ｒは、水素又
はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す、の化合物を、直接還
元するか、又は最初に式（ＸＩ）の化合物を還元により
製造し、次いでこれらを酸化する、という方法により製
造することができる。
【００５４】本発明に従う方法は、例として下記の式に
より説明することができる。
より説明することができる。
【００５５】
【化４４】
【００５６】＊＝ブロムスクシンイミド
【００５７】
【化４５】
【００５８】＊＝水素化ジイソブチルアルミニウムこの
場合における好適な溶媒は、反応条件下に変化しないす
べての不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、
メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパ
ノールのようなアルコール、又はジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテル、又はジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル、又はヘキサメチルリン酸トリアミド又
はジメチルホルムアミドのようなアミド、又は酢酸及び
塩化メチレン、四塩化炭素又はトルエンを包含する。上
記の溶媒の混合物を使用することも可能である。
場合における好適な溶媒は、反応条件下に変化しないす
べての不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、
メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパ
ノールのようなアルコール、又はジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテル、又はジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル、又はヘキサメチルリン酸トリアミド又
はジメチルホルムアミドのようなアミド、又は酢酸及び
塩化メチレン、四塩化炭素又はトルエンを包含する。上
記の溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００５９】一般式（ＸＩＩ）の化合物は、一般に、エ
ーテル、炭化水素、ハロゲノ炭化水素又はそれらの混合
物中の、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル中で水素
化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ジ
イソブチルアルミニウムを使用して、還元される。
ーテル、炭化水素、ハロゲノ炭化水素又はそれらの混合
物中の、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル中で水素
化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ジ
イソブチルアルミニウムを使用して、還元される。
【００６０】一般式（ＩＸ）の化合物の場合には、酸化
のために好適な試薬は、例えば、塩化クロミル、硝酸第
二セリウムアンモニウム（ｃｅｒｉｃ ａｍｍｏｎｉｕ
ｍ ｎｉｔｒａｔｅ）、酸化銀（ＩＩ）、二酸化セレン
、又は、無水酢酸と組み合わせた酸化クロム（ＶＩ）で
ある。二酸化セレンが好ましい。
のために好適な試薬は、例えば、塩化クロミル、硝酸第
二セリウムアンモニウム（ｃｅｒｉｃ ａｍｍｏｎｉｕ
ｍ ｎｉｔｒａｔｅ）、酸化銀（ＩＩ）、二酸化セレン
、又は、無水酢酸と組み合わせた酸化クロム（ＶＩ）で
ある。二酸化セレンが好ましい。
【００６１】ヒドロキシメチル化合物の場合の好適な酸
化剤は、例えば、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシ
ド、硝酸第二セリウムアンモニウム、ジピリジン−酸化
クロム（ＶＩ）（ｄｉｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｃｈｒｏｍｉ
ｕｍ（ＶＩ）ｏｘｉｄｅ）、二クロム酸ナトリウム、ヨ
ードソベンゼン、ピリジンクロロクロメート（ｐｙｒｉ
ｄｉｎｅ ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ）、セライト
上の炭酸銀又はジョンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ ｒｅａｇｅ
ｎｔ）である。 酸化及び還元は、常圧又は高圧又は
減圧（例えば０．５−５０バール）で、好ましくは常圧
で行うことができる。
化剤は、例えば、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシ
ド、硝酸第二セリウムアンモニウム、ジピリジン−酸化
クロム（ＶＩ）（ｄｉｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｃｈｒｏｍｉ
ｕｍ（ＶＩ）ｏｘｉｄｅ）、二クロム酸ナトリウム、ヨ
ードソベンゼン、ピリジンクロロクロメート（ｐｙｒｉ
ｄｉｎｅ ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ）、セライト
上の炭酸銀又はジョンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ ｒｅａｇｅ
ｎｔ）である。 酸化及び還元は、常圧又は高圧又は
減圧（例えば０．５−５０バール）で、好ましくは常圧
で行うことができる。
【００６２】一般式（ＩＸ）の化合物は、公知であるか
又は常法により製造することができる［ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．）、３２、３９６−４０１（１９８９）］参照］。
又は常法により製造することができる［ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．）、３２、３９６−４０１（１９８９）］参照］。
【００６３】一般（ＸＩＩ）の化合物は、或る場合には
（Ｒ≠Ｈ）公知であるが［ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー、１６、１１８−１２２（１９７３
）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、
３１、１０４８−１０５２（１９８８）及びモナッツシ
ュ・ヘミ（Ｍｏｎａｔｓｓｃｈ．Ｃｈｅｍ）、１１４（
８−９）、１００９−１１参照］、公知の方法により製
造することができる。
（Ｒ≠Ｈ）公知であるが［ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー、１６、１１８−１２２（１９７３
）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、
３１、１０４８−１０５２（１９８８）及びモナッツシ
ュ・ヘミ（Ｍｏｎａｔｓｓｃｈ．Ｃｈｅｍ）、１１４（
８−９）、１００９−１１参照］、公知の方法により製
造することができる。
【００６４】一般式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｒが水素を
表しそしてＲ３が式
表しそしてＲ３が式
【００６５】
【化４６】
【００６６】の基を表す場合には新規であり、その場合
には、最初に、式（ＸＩＩＩ）
には、最初に、式（ＸＩＩＩ）
【００６７】
【化４７】
【００６８】の４−ニトロ−３−ヒドロキシフタリドを
、不活性溶媒中で、好ましくは触媒の存在下の水素化に
より還元して、式（ＸＩＶ）
、不活性溶媒中で、好ましくは触媒の存在下の水素化に
より還元して、式（ＸＩＶ）
【００６９】
【化４８】
【００７０】の４−アミノ−３−ヒドロキシフタリドを
得、随意に単離するか、又は、好ましくは溶液中で、一
般式（ＸＶ）
得、随意に単離するか、又は、好ましくは溶液中で、一
般式（ＸＶ）
【００７１】
【化４９】Ｒ７−ＣＨ２−ＣＨＯ
（ＸＶ）式中、Ｒ７は上記の意味を有する、の
アルデヒドと、不活性溶媒中で、適当ならば塩基の存在
下に直接反応させることにより、新規な方法により製造
することができる。
（ＸＶ）式中、Ｒ７は上記の意味を有する、の
アルデヒドと、不活性溶媒中で、適当ならば塩基の存在
下に直接反応させることにより、新規な方法により製造
することができる。
【００７２】水素化及び更なる反応の両方に好適な溶媒
は、反応条件下に変化しないすべての有機溶媒である。 これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、プ
ロパノール又はイソプロパノールの如きアルコール、又
はジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、グリコールジメチルエーテル又はジエチルグリコール
ジメチルエーテルの如きエーテル、又はヘキサメチルリ
ン酸トリアミド又はジメチルホルムアミドの如きアミド
、又は酢酸及び塩化メチレン、四塩化炭素又はトルエン
が包含される。上記溶媒の混合物を使用することも可能
である。メタノール、エタノール、プロパノール又はテ
トラヒドロフランが好ましい。
は、反応条件下に変化しないすべての有機溶媒である。 これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、プ
ロパノール又はイソプロパノールの如きアルコール、又
はジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、グリコールジメチルエーテル又はジエチルグリコール
ジメチルエーテルの如きエーテル、又はヘキサメチルリ
ン酸トリアミド又はジメチルホルムアミドの如きアミド
、又は酢酸及び塩化メチレン、四塩化炭素又はトルエン
が包含される。上記溶媒の混合物を使用することも可能
である。メタノール、エタノール、プロパノール又はテ
トラヒドロフランが好ましい。
【００７３】水素化は、常圧又は高圧、例えば０．５−
５バール、好ましくは大気圧で行うことができる。
５バール、好ましくは大気圧で行うことができる。
【００７４】還元は、０℃乃至８０℃の温度範囲、好ま
しくは室温で行うことができる。
しくは室温で行うことができる。
【００７５】好適な触媒は、特にパラジウム／硫酸バリ
ウムである。しかしながら、白金、パラジウム、動物炭
上のパラジウム又はラネーニッケルの如き触媒も使用す
ることができる。
ウムである。しかしながら、白金、パラジウム、動物炭
上のパラジウム又はラネーニッケルの如き触媒も使用す
ることができる。
【００７６】触媒は、式（ＸＩＩＩ）の化合物１モルに
対して０．００００１−１モル、好ましくは０．０００
１−０．１モルの量で使用される。
対して０．００００１−１モル、好ましくは０．０００
１−０．１モルの量で使用される。
【００７７】式（ＸＩＶ）の化合物は、新規でありそし
て上記の方法により製造することができる。
て上記の方法により製造することができる。
【００７８】式（ＸＩＩＩ）の化合物は、公知である［
テー・ワタナベ等、ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・バレチン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ
）、２０（１０）、２１２３−２１２７（１９７２）参
照］。
テー・ワタナベ等、ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・バレチン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ
）、２０（１０）、２１２３−２１２７（１９７２）参
照］。
【００７９】好適な塩基は、例えば、トリエチルアミン
、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７
−エン、ナトリウムメトキシドの如くアルコキシド又は
炭酸ナトリウムの如き炭酸塩である。
、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７
−エン、ナトリウムメトキシドの如くアルコキシド又は
炭酸ナトリウムの如き炭酸塩である。
【００８０】塩基は、触媒量で、好ましくは、一般式（
ＸＶ）の化合物１モルに対して０．００１モル−０．１
モルの量で使用される。
ＸＶ）の化合物１モルに対して０．００１モル−０．１
モルの量で使用される。
【００８１】一般式（ＸＶ）のアルデヒドは、公知であ
るか又は文献から知られた方法により製造することがで
きる［エム・エリオット等、ペスティシド・サイエンス
（Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ）、１８（４）、２２３−２２
８（１９８７）参照］。
るか又は文献から知られた方法により製造することがで
きる［エム・エリオット等、ペスティシド・サイエンス
（Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ）、１８（４）、２２３−２２
８（１９８７）参照］。
【００８２】式（ＩＩＩ）のアセトアセテートは、公知
であるか又は、常法により製造することができる［ハウ
ベン−ウエイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、有機化学
の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、第８巻／４、２３０頁以下の、
ボールマン（Ｂｏｒｒｍａｎｎ）、“アルコール、フェ
ノール及びメルカプタンとジケトンとの反応”（“Ｕｍ
ｓｅｔｚｕｎｇ ｖｏｎ Ｄｉｋｅｔｏｎｅｎ ｍｉｔ
Ａｌｋｏｈｌｅｎ，Ｐｈｅｎｏｌｓ ｕｎｄ Ｍｅｒ
ｃａｐｔａｎｅｎ”）参照］。
であるか又は、常法により製造することができる［ハウ
ベン−ウエイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、有機化学
の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、第８巻／４、２３０頁以下の、
ボールマン（Ｂｏｒｒｍａｎｎ）、“アルコール、フェ
ノール及びメルカプタンとジケトンとの反応”（“Ｕｍ
ｓｅｔｚｕｎｇ ｖｏｎ Ｄｉｋｅｔｏｎｅｎ ｍｉｔ
Ａｌｋｏｈｌｅｎ，Ｐｈｅｎｏｌｓ ｕｎｄ Ｍｅｒ
ｃａｐｔａｎｅｎ”）参照］。
【００８３】イリデン化合物（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）は
新規であるが、常法により製造することができる［エイ
チ・ドルナウ及びダブリュ・サッセンバーグ（Ｈ．Ｄｏ
ｒｎｏｗ ａｎｄＷ．Ｓａｓｓｅｎｂｅｒｇ）、リービ
ッヒズ・アンナーレン・デル・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ）、６０２、１４（１９５７）参照
］。
新規であるが、常法により製造することができる［エイ
チ・ドルナウ及びダブリュ・サッセンバーグ（Ｈ．Ｄｏ
ｒｎｏｗ ａｎｄＷ．Ｓａｓｓｅｎｂｅｒｇ）、リービ
ッヒズ・アンナーレン・デル・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ）、６０２、１４（１９５７）参照
］。
【００８４】式（ＶＩ）及び（ＶＩＩＩ）のアミノクロ
トン酸誘導体は、公知であるか又は公知の方法により製
造することができる［エス・エー・グリックマン（Ｓ．
Ａ．Ｇｌｉｃｋｍａｎ）、エー・シー・コープ（Ａ．Ｃ
．Ｃｏｐｅ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ）、６
７、１０１７（１９４６）］。
トン酸誘導体は、公知であるか又は公知の方法により製
造することができる［エス・エー・グリックマン（Ｓ．
Ａ．Ｇｌｉｃｋｍａｎ）、エー・シー・コープ（Ａ．Ｃ
．Ｃｏｐｅ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ）、６
７、１０１７（１９４６）］。
【００８５】一般式（ＸＩ）の化合物は、新規でありそ
して上記の方法により製造することができる。
して上記の方法により製造することができる。
【００８６】一般式（Ｖ）の化合物も又公知である［エ
ヌ・レビィー（Ｎ．Ｌｅｖｙ）、シー・ダブリュ・スカ
イフ（Ｃ．Ｗ．Ｓｃａｉｆｅ）、ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサイエティ・ロンドン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．（Ｌｏｎｄｏｎ） １９４６、１１００；
シー・デイ・ハード（Ｃ．Ｄ．Ｈｕｒｄ）、エム・イ
ー・ニルソン（Ｍ．Ｅ．Ｎｉｌｓｏｎ）、ジャ−ナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｅ
ｍ）、２０、９２７（１９５５）参照］。
ヌ・レビィー（Ｎ．Ｌｅｖｙ）、シー・ダブリュ・スカ
イフ（Ｃ．Ｗ．Ｓｃａｉｆｅ）、ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサイエティ・ロンドン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．（Ｌｏｎｄｏｎ） １９４６、１１００；
シー・デイ・ハード（Ｃ．Ｄ．Ｈｕｒｄ）、エム・イ
ー・ニルソン（Ｍ．Ｅ．Ｎｉｌｓｏｎ）、ジャ−ナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｅ
ｍ）、２０、９２７（１９５５）参照］。
【００８７】現存の製造方法を説明のためにのみ与える
。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の製造は、これらの方
法に限定されるものではなく、これらの方法の任意の変
法を、本発明に従う化合物の製造に同様に使用すること
ができる。
。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の製造は、これらの方
法に限定されるものではなく、これらの方法の任意の変
法を、本発明に従う化合物の製造に同様に使用すること
ができる。
【００８８】本発明に従う化合物は、予測できない、有
用な薬理学的作用スペクトルを示す。それらは、心臓の
収縮性及び平滑筋系の調子（ｔｏｎｅ）に影響を与える
。故に、本発明の化合物は、病理学的に変異した（ｐａ
ｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ）血圧に
影響を与えるため、冠治療（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ）として及び心不全の治療用の薬剤
に使用することができる。更に、それらは、心臓不整脈
（ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ）の処置の
ため、血糖の減少のため、粘膜の腫脹減退（ｄｅｔｕｍ
ｅｓｃｅｎｃｅ）のため及び塩と液のバランス（ｓａｌ
ｔ ａｎｄ ｌｉｑｕｉｄ ｂａｌａｎｃｅ）に影響を
与えるために使用することができる。
用な薬理学的作用スペクトルを示す。それらは、心臓の
収縮性及び平滑筋系の調子（ｔｏｎｅ）に影響を与える
。故に、本発明の化合物は、病理学的に変異した（ｐａ
ｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ）血圧に
影響を与えるため、冠治療（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ）として及び心不全の治療用の薬剤
に使用することができる。更に、それらは、心臓不整脈
（ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ）の処置の
ため、血糖の減少のため、粘膜の腫脹減退（ｄｅｔｕｍ
ｅｓｃｅｎｃｅ）のため及び塩と液のバランス（ｓａｌ
ｔ ａｎｄ ｌｉｑｕｉｄ ｂａｌａｎｃｅ）に影響を
与えるために使用することができる。
【００８９】心臓及び脈管効果は、分離され灌流された
（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ）モルモットの
心臓で見いだされた。
（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ）モルモットの
心臓で見いだされた。
【００９０】このために、体重２５０−３５０ｇのモル
モットの心臓を使用する。動物を、頭を強打することに
より殺し、胸郭を開き、金属カニューレを露出した大動
脈に連結する。心臓を、肺を有する胸郭から分離しそし
て連続灌流を伴って大動脈カニューレを介して灌流装置
に接続する。肺を肺の根元で分離する。使用した灌流媒
体は、クレブス−ヘンゼライト溶液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅ
ｎｓｅｌｅｉｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１）（ＮａＣｌ
１１８．５ミリモル／ｌ、ＫＣｌ４．７５ミリモル／ｌ
、ＫＨ２ＰＯ４１．１９ミリモル／ｌ、ＭｇＳＯ４１．
１９ミリモル／ｌ、ＮａＨＣＯ３２５ミリモル／ｌ、Ｎ
ａ２ＥＤＴＡ０．０１３ミリモル／ｌ）であり、そのＣ
ａＣｌ２含有率は１．２ミリモル／ｌである。エネルギ
ー生産性基質としてグルコース１０ミリモル／ｌを加え
る。この溶液を、灌流の前に粒子がなくなるようにろ過
する。溶液を、カルボゲン（ｃａｒｂｏｇｅｎ）（９５
％Ｏ２、５％ＣＯ２）を通気して、ｐＨ７．４を維持す
る、心臓を、蠕動ポンプにより３２℃で一定流量（１０
ｍｌ／分）で灌流する。
モットの心臓を使用する。動物を、頭を強打することに
より殺し、胸郭を開き、金属カニューレを露出した大動
脈に連結する。心臓を、肺を有する胸郭から分離しそし
て連続灌流を伴って大動脈カニューレを介して灌流装置
に接続する。肺を肺の根元で分離する。使用した灌流媒
体は、クレブス−ヘンゼライト溶液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅ
ｎｓｅｌｅｉｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１）（ＮａＣｌ
１１８．５ミリモル／ｌ、ＫＣｌ４．７５ミリモル／ｌ
、ＫＨ２ＰＯ４１．１９ミリモル／ｌ、ＭｇＳＯ４１．
１９ミリモル／ｌ、ＮａＨＣＯ３２５ミリモル／ｌ、Ｎ
ａ２ＥＤＴＡ０．０１３ミリモル／ｌ）であり、そのＣ
ａＣｌ２含有率は１．２ミリモル／ｌである。エネルギ
ー生産性基質としてグルコース１０ミリモル／ｌを加え
る。この溶液を、灌流の前に粒子がなくなるようにろ過
する。溶液を、カルボゲン（ｃａｒｂｏｇｅｎ）（９５
％Ｏ２、５％ＣＯ２）を通気して、ｐＨ７．４を維持す
る、心臓を、蠕動ポンプにより３２℃で一定流量（１０
ｍｌ／分）で灌流する。
【００９１】心臓機能の測定のために、液体カラムを介
して圧力変換器に接続されている液体充填されたラテッ
クスバルーンを、左心耳（ｌｅｆｔ ａｕｒｉｃｌｅ）
を通して左心室に挿入し、そして等容性収縮を迅速レコ
ーダで記録する［オピエ・エル（Ｏｐｉｅ，Ｌ）、ジャ
ーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ）
、１８０（１９６５）、５２９−５４１］。灌流圧力は
、心臓の上流で灌流系に接続されている圧力変換器によ
り記録される。これらの条件下に、灌流圧力の減少は、
冠血管拡張を示し、そして左心室収縮振幅の増加又は減
少は、心臓収縮性の減少又は増加を示す。本発明に従う
化合物は、分離された心臓のすぐ上流で適当な希釈液に
おいて灌流系中に灌流される。
して圧力変換器に接続されている液体充填されたラテッ
クスバルーンを、左心耳（ｌｅｆｔ ａｕｒｉｃｌｅ）
を通して左心室に挿入し、そして等容性収縮を迅速レコ
ーダで記録する［オピエ・エル（Ｏｐｉｅ，Ｌ）、ジャ
ーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ）
、１８０（１９６５）、５２９−５４１］。灌流圧力は
、心臓の上流で灌流系に接続されている圧力変換器によ
り記録される。これらの条件下に、灌流圧力の減少は、
冠血管拡張を示し、そして左心室収縮振幅の増加又は減
少は、心臓収縮性の減少又は増加を示す。本発明に従う
化合物は、分離された心臓のすぐ上流で適当な希釈液に
おいて灌流系中に灌流される。
【００９２】１０−４ｇ／ｌの活性化合物濃度で分離さ
れたモルモット心耳の収縮振幅に対する物質の効果
れたモルモット心耳の収縮振幅に対する物質の効果
【０
０９３】
０９３】
【表１】
新規な活性化合物は、不活性な、無毒性の、製薬学的に
好適な賦形剤又は溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸
剤、顆粒剤、エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤
及び溶液剤の如き慣用の配合物に、公知の方法で転化す
ることができる。これに関連して、治療的に活性な化合
物は、各場合に、全体の混合物の約０．５重量％乃至９
０重量％の濃度で、すなわち、指示された投与量範囲を
達成するのに充分な量で、存在するべきである。 配
合物は。他と１、適当ならば乳化剤及び／又は分散剤を
使用して、溶媒及び／又は賦形剤により活性化合物を増
量することにより製造され、例えば希釈剤として水を使
用する場合には、有機溶媒を随意に補助溶媒として使用
することができる。
好適な賦形剤又は溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸
剤、顆粒剤、エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤
及び溶液剤の如き慣用の配合物に、公知の方法で転化す
ることができる。これに関連して、治療的に活性な化合
物は、各場合に、全体の混合物の約０．５重量％乃至９
０重量％の濃度で、すなわち、指示された投与量範囲を
達成するのに充分な量で、存在するべきである。 配
合物は。他と１、適当ならば乳化剤及び／又は分散剤を
使用して、溶媒及び／又は賦形剤により活性化合物を増
量することにより製造され、例えば希釈剤として水を使
用する場合には、有機溶媒を随意に補助溶媒として使用
することができる。
【００９４】投与は、常用の方法で、好ましくは経口的
に又は非経口的に、特に、舌下的に又は静脈内に行われ
る。
に又は非経口的に、特に、舌下的に又は静脈内に行われ
る。
【００９５】一般に、静脈内投与では、有効な結果を達
成するのに、体重１ｋｇ当たり約０．００１−１ｍｇ、
好ましくは約０．０１−０．５ｍｇの量を投与するのが
有利であり、経口的投与では、投与量は体重１ｋｇ当た
り約０．０１−２０ｍｇ、好ましくは、０．１−１０ｍ
ｇであることが示された。
成するのに、体重１ｋｇ当たり約０．００１−１ｍｇ、
好ましくは約０．０１−０．５ｍｇの量を投与するのが
有利であり、経口的投与では、投与量は体重１ｋｇ当た
り約０．０１−２０ｍｇ、好ましくは、０．１−１０ｍ
ｇであることが示された。
【００９６】それにもかかわらず、或る場合には、特に
、体重及び投与経路の種類、薬剤に対する個人個人の挙
動、薬剤の配合物の性質及び投与を行う時間及び間隔に
依存して、上記の量から逸脱することが必要なことがあ
る。かくして、或る場合には、上記の最小量より少ない
量で処置すれば十分なことがあり、一方他の場合には、
上記の上限を越えなければならないことがある。より大
量の投与の場合には、一日の内にいくつかの個々の投与
量に分割することが必要なことがある。
、体重及び投与経路の種類、薬剤に対する個人個人の挙
動、薬剤の配合物の性質及び投与を行う時間及び間隔に
依存して、上記の量から逸脱することが必要なことがあ
る。かくして、或る場合には、上記の最小量より少ない
量で処置すれば十分なことがあり、一方他の場合には、
上記の上限を越えなければならないことがある。より大
量の投与の場合には、一日の内にいくつかの個々の投与
量に分割することが必要なことがある。
【００９７】
【実施例】実施例Ｉ
４−アミノ−３−ヒドロキシフタリド
【００９８】
【化５０】
【００９９】３−ヒドロキシ−４−ニトロフタリド１０
ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、硫酸バリ
ウム上のパラジウム（５％）１ｇを加えた後２０−３５
℃で大気圧で水素化する。触媒をろ別し、ろ液を濃縮す
る。蒸発残留物をエーテルと共に撹拌は、吸引ろ過する
。融点２８０−２８５℃（分解）の無色の物質５．８ｇ
（理論の６８．５％）を得る。
ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、硫酸バリ
ウム上のパラジウム（５％）１ｇを加えた後２０−３５
℃で大気圧で水素化する。触媒をろ別し、ろ液を濃縮す
る。蒸発残留物をエーテルと共に撹拌は、吸引ろ過する
。融点２８０−２８５℃（分解）の無色の物質５．８ｇ
（理論の６８．５％）を得る。
【０１００】実施例ＩＩ
３−フェニルキノリン−５−カルボン酸
【０１０１】
【化５１】
【０１０２】３−ヒドロキシ−４−ニトロフタリド５０
ｇ（０．２５６モル）を、エタノール３００ｍｌ中でＰ
ｄ／硫酸バリウム（５％）５ｇを使用して２０℃及び３
バールで水素化する。混合物を吸引ろ過し、０．３０８
モル＝３８．７ｍｌのフェニルアセトアルデヒド溶液を
ろ液に加える。混合物を４時間沸騰させ、キノリンカル
ボン酸が沈殿する。これを冷却し、吸引ろ液し、エタノ
ールで洗浄する。融点＞２９０℃の無色の化合物２８．
３ｇ（理論の４４．３％）が得られる。
ｇ（０．２５６モル）を、エタノール３００ｍｌ中でＰ
ｄ／硫酸バリウム（５％）５ｇを使用して２０℃及び３
バールで水素化する。混合物を吸引ろ過し、０．３０８
モル＝３８．７ｍｌのフェニルアセトアルデヒド溶液を
ろ液に加える。混合物を４時間沸騰させ、キノリンカル
ボン酸が沈殿する。これを冷却し、吸引ろ液し、エタノ
ールで洗浄する。融点＞２９０℃の無色の化合物２８．
３ｇ（理論の４４．３％）が得られる。
【０１０３】実施例ＩＩＩ
５−ヒドロキシメチル−３−フェニルキノリン
【０１０
４】
４】
【化５２】
【０１０５】３−フェニルキノリン−５−カルボン酸８
０ｇ（０．３２モル）をアルゴン下に無水テトラヒドロ
フラン１．６ｌ中に懸濁させ、テトラヒドロフラン中の
水素化アルミニウムリチウムの１モル溶液４００ｍｌを
滴下により加える。この方法では、温度は３５℃に上昇
することがある。次いで混合物を９０分間撹拌し、水１
６ｍｌ、次いで飽和塩化アンモニウム溶液４８ｍｌを、
冷却しながら滴下により加え、次いで混合物を３０分間
撹拌し、そして吸引ろ過し、固体をテトラヒドロフラン
で洗浄し、ろ液を濃縮する。粗製生成物約８０ｇを得る
。精製した化合物の融点は１１０−１１２℃である。
０ｇ（０．３２モル）をアルゴン下に無水テトラヒドロ
フラン１．６ｌ中に懸濁させ、テトラヒドロフラン中の
水素化アルミニウムリチウムの１モル溶液４００ｍｌを
滴下により加える。この方法では、温度は３５℃に上昇
することがある。次いで混合物を９０分間撹拌し、水１
６ｍｌ、次いで飽和塩化アンモニウム溶液４８ｍｌを、
冷却しながら滴下により加え、次いで混合物を３０分間
撹拌し、そして吸引ろ過し、固体をテトラヒドロフラン
で洗浄し、ろ液を濃縮する。粗製生成物約８０ｇを得る
。精製した化合物の融点は１１０−１１２℃である。
【０１０６】実施例ＩＶ
２−フェニルキノリン−８−アルデヒド
【０１０７】
【化５３】
【０１０８】８−メチル−２−フェニルキノリン［アト
ウエル、ジー・ジェー（Ａｔｗｅｌｌ，Ｇ．Ｊ）、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ）、３２、３９６−４０１（１９８９）参
照］８．４６ｇを二酸化セレン８．９ｇ（８０ミリモル
）と混合し、最初に１４０℃に撹拌しながら加熱し、次
いで１６０℃に５時間加熱する。混合物を冷却し、更に
二酸化セレン２．５ｇを加え、混合物を１６０℃で２．
５時間撹拌する。それを冷却し、塩化メチレンと共に撹
拌し、固体をろ別しそしてろ液を濃縮する。得られる混
合物を、トルエン／ヘキサン１：１を使用するシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。 融点１００−１０２℃のベージュ色の結晶３．９ｇが得
られる。
ウエル、ジー・ジェー（Ａｔｗｅｌｌ，Ｇ．Ｊ）、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ）、３２、３９６−４０１（１９８９）参
照］８．４６ｇを二酸化セレン８．９ｇ（８０ミリモル
）と混合し、最初に１４０℃に撹拌しながら加熱し、次
いで１６０℃に５時間加熱する。混合物を冷却し、更に
二酸化セレン２．５ｇを加え、混合物を１６０℃で２．
５時間撹拌する。それを冷却し、塩化メチレンと共に撹
拌し、固体をろ別しそしてろ液を濃縮する。得られる混
合物を、トルエン／ヘキサン１：１を使用するシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。 融点１００−１０２℃のベージュ色の結晶３．９ｇが得
られる。
【０１０９】実施例Ｖ
３−フェニルキノリル−５−アルデヒド
【０１１０】
【化５４】
【０１１１】製造実施例
実施例１（製造法Ｂ）メチル１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−３−ニトロ−４−（３−フェニルキノリン
−５−イル）−ピリジン−５−カルボキシレートエチル
３−フェニルキノリン−５−カルボキシレート［マクリ
ヤンミス・エー（Ｍａｋｒｉｙａｎｍｉｓ，Ａ．）等、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ）、１６、１１８−１２２（１９７３
）参照］３４．５ｇ（１２４．５ミリモル）を、乾燥塩
化メチレン８００ｍｌに溶解しそして約−７０℃に冷却
する。１モルＤＩＢＡＬ溶液４０６ｍｌをこの温度のト
ルエン中にアルゴン下に滴下により加える。混合物を次
いで−７０℃で２．５時間撹拌は、次いで水４０ｍｌを
注意深く滴下により加える。混合物をゆっくりと室温に
至らしめそして一夜撹拌する。形成された塩を吸引によ
りろ別し、塩化メチレンで洗浄する。ろ液を水と共に１
度振とうし、乾燥しそして濃縮する。油３３ｇが得られ
、これを塩化メチレン６００ｍｌに溶解し、二酸化マン
ガン１５０ｇを加えた後、溶液を３時間沸騰させる。そ
れを冷却しそして吸引ろ過する。ろ液にトンシルを加え
、混合物をろ過し、再び濃縮する。融点１２２−１２４
℃のベージュ色の生成物２８．２ｇが得られる。
−ジメチル−３−ニトロ−４−（３−フェニルキノリン
−５−イル）−ピリジン−５−カルボキシレートエチル
３−フェニルキノリン−５−カルボキシレート［マクリ
ヤンミス・エー（Ｍａｋｒｉｙａｎｍｉｓ，Ａ．）等、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ）、１６、１１８−１２２（１９７３
）参照］３４．５ｇ（１２４．５ミリモル）を、乾燥塩
化メチレン８００ｍｌに溶解しそして約−７０℃に冷却
する。１モルＤＩＢＡＬ溶液４０６ｍｌをこの温度のト
ルエン中にアルゴン下に滴下により加える。混合物を次
いで−７０℃で２．５時間撹拌は、次いで水４０ｍｌを
注意深く滴下により加える。混合物をゆっくりと室温に
至らしめそして一夜撹拌する。形成された塩を吸引によ
りろ別し、塩化メチレンで洗浄する。ろ液を水と共に１
度振とうし、乾燥しそして濃縮する。油３３ｇが得られ
、これを塩化メチレン６００ｍｌに溶解し、二酸化マン
ガン１５０ｇを加えた後、溶液を３時間沸騰させる。そ
れを冷却しそして吸引ろ過する。ろ液にトンシルを加え
、混合物をろ過し、再び濃縮する。融点１２２−１２４
℃のベージュ色の生成物２８．２ｇが得られる。
【０１１２】
【化５５】
【０１１３】ニトロアセトン０．９ｇ（８．７５ミリモ
ル）、メチル３−アミノクロトネート０．５８ｇ（５ミ
リモル）及び酢酸０．３ｍｌ（５ミリモル）を、エタノ
ール１０ｍｌ中の３−フェニルキノリン−５−アルデヒ
ド１．１７ｇ（５ミリモル）に加え、混合物を１時間沸
騰させる。それを冷却しそして濃縮する。蒸発残留物を
、クロロホルム／メタノール混合物を使用してシリカゲ
ルカラムにより精製する。クリーンな画分を濃縮し、蒸
発残留物を酢酸エチルから再結晶する。融点２６２℃の
橙色結晶０．６ｇが得られる。
ル）、メチル３−アミノクロトネート０．５８ｇ（５ミ
リモル）及び酢酸０．３ｍｌ（５ミリモル）を、エタノ
ール１０ｍｌ中の３−フェニルキノリン−５−アルデヒ
ド１．１７ｇ（５ミリモル）に加え、混合物を１時間沸
騰させる。それを冷却しそして濃縮する。蒸発残留物を
、クロロホルム／メタノール混合物を使用してシリカゲ
ルカラムにより精製する。クリーンな画分を濃縮し、蒸
発残留物を酢酸エチルから再結晶する。融点２６２℃の
橙色結晶０．６ｇが得られる。
【０１１４】実施例２（製造法Ａ）１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（３
−フェニルキノリン−５−イル）−ピリジン−５−カル
ボニトリル
２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（３
−フェニルキノリン−５−イル）−ピリジン−５−カル
ボニトリル
【０１１５】
【化５６】
【０１１６】エタノール６ｍｌ中の３−フェニルキノリ
ン−５−アルデヒド０．７ｇ（３ミリモル）をメチルア
セトアセテート０．３５ｇ（３ミリモル）及び３−アミ
ノクロトノニトリル０．２５ｇ（３ミリモル）と共に２
４時間沸騰させる。混合物を冷却しそして濃縮する。蒸
発残留物を、トルエン／酢酸エチル混合物を使用してシ
リカゲルカラムにより精製する。クリーンな画分を一緒
にしそして濃縮する。融点２４２℃の無色の物質０．５
ｇが、イソプロパノールからの再結晶により得られる。
ン−５−アルデヒド０．７ｇ（３ミリモル）をメチルア
セトアセテート０．３５ｇ（３ミリモル）及び３−アミ
ノクロトノニトリル０．２５ｇ（３ミリモル）と共に２
４時間沸騰させる。混合物を冷却しそして濃縮する。蒸
発残留物を、トルエン／酢酸エチル混合物を使用してシ
リカゲルカラムにより精製する。クリーンな画分を一緒
にしそして濃縮する。融点２４２℃の無色の物質０．５
ｇが、イソプロパノールからの再結晶により得られる。
【０１１７】実施例３
エチル２−メチル−４−（３−フェニル−キノリン−５
−イル）−５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ
フロ［３，４−ｂ］−ピリジン−カルボキシレート
−イル）−５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ
フロ［３，４−ｂ］−ピリジン−カルボキシレート
【０
１１８】
１１８】
【化５７】
【０１１９】エタノール２０ｍｌ中の３−フェニルキノ
リン−５−アルデヒド１．４ｇ（６．０ミリモル）を、
酢酸エチル０．７９ｍｌ（６．２ミリモル）及びエチル
３−アミノ−４−アセトキシクロトネート１．１６ｇ（
６．２ミリモル）と共に２日間沸騰させる。混合物を冷
却しそして濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより粗く精製する。得られる中間体をメタノー
ル５０ｍｌ中の水酸化カリウム９７０ｍｇの溶液中で４
０分間沸騰させる。混合物を冷却し、１０％濃度の塩酸
によりｐＨ５に調節しそして濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル中に吸収させそして溶液を水で洗浄する。有機相を乾
燥しそして濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより副生物を含まないようにし、画分を濃縮し、ア
セトニトリルから結晶化させる。融点２５７−２６０℃
の無色の結晶４６０ｍｇが得られる。
リン−５−アルデヒド１．４ｇ（６．０ミリモル）を、
酢酸エチル０．７９ｍｌ（６．２ミリモル）及びエチル
３−アミノ−４−アセトキシクロトネート１．１６ｇ（
６．２ミリモル）と共に２日間沸騰させる。混合物を冷
却しそして濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより粗く精製する。得られる中間体をメタノー
ル５０ｍｌ中の水酸化カリウム９７０ｍｇの溶液中で４
０分間沸騰させる。混合物を冷却し、１０％濃度の塩酸
によりｐＨ５に調節しそして濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル中に吸収させそして溶液を水で洗浄する。有機相を乾
燥しそして濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより副生物を含まないようにし、画分を濃縮し、ア
セトニトリルから結晶化させる。融点２５７−２６０℃
の無色の結晶４６０ｍｇが得られる。
【０１２０】表１に示された化合物を、実施例１，２及
び３の方法と同様にして製造した。
び３の方法と同様にして製造した。
【０１２１】
【表２】
【０１２２】
【表３】
【０１２３】実施例２６
イソプロピル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３
−ニトロ−４−（２−フェニルキノリン−８−イル）−
ピリジン−５−カルボキシレート
−ニトロ−４−（２−フェニルキノリン−８−イル）−
ピリジン−５−カルボキシレート
【０１２４】
【化５８】
【０１２５】２−フェニル−キノリン−８−アルデヒド
１．１７ｇ（５ミリモル）を、ニトロアセトン０．９ｇ
（８．７５ミリモル）、イソプロピル３−アミノクロト
ネート０．７２ｇ（５ミリモル）及び酢酸０．３ｍｌ（
５ミリモル）と共にエタノール１０ｍｌ中で１時間沸騰
させる。沈殿した結晶を、冷却後吸引ろ過しそしてエタ
ノールで洗浄する。融点２０５℃の橙色結晶１．１ｇが
得られる。
１．１７ｇ（５ミリモル）を、ニトロアセトン０．９ｇ
（８．７５ミリモル）、イソプロピル３−アミノクロト
ネート０．７２ｇ（５ミリモル）及び酢酸０．３ｍｌ（
５ミリモル）と共にエタノール１０ｍｌ中で１時間沸騰
させる。沈殿した結晶を、冷却後吸引ろ過しそしてエタ
ノールで洗浄する。融点２０５℃の橙色結晶１．１ｇが
得られる。
【０１２６】表２に示された実施例を、実施例２６の方
法と同様にして製造した。
法と同様にして製造した。
【０１２７】
【表４】
【０１２８】表３，４及び５に示された化合物を、実施
例２の方法と同様にして製造した。
例２の方法と同様にして製造した。
【０１２９】
【表５】
【０１３０】
【表６】
【０１３１】
【表７】
【０１３２】
【表８】
【０１３３】
【表９】
【０１３４】
【表１０】
【０１３５】本発明の主な特徴及び態様は以下のとおり
である。
である。
【０１３６】１．一般式（Ｉ）
【０１３７】
【化５９】
【０１３８】式中、Ｒ１及びＲ５は、同一であるか又は
相異なり、８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状アルキルを表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表し、
又は、Ｒ１とＲ２は、一緒になって、式、
相異なり、８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状アルキルを表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表し、
又は、Ｒ１とＲ２は、一緒になって、式、
【０１３９】
【化６０】
【０１４０】のラクトン環を形成し、Ｒ３は、式、
【０
１４１】
１４１】
【化６１】
【０１４２】式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン又は各々８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
又はアルコキシを表し、Ｒ７は、６個乃至１０個の炭素
原子を有するアリールを表し、このアリールは、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々８個以下の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルコ
キシ又はアルコキシカルボニル及びカルボキシから選ば
れる同一又は異なる置換基により随意に一置換又は二置
換されていてもよく、あるいは、Ｒ７は、随意にハロゲ
ンにより一置換されていてもよいチエニル又はピリジル
を表す、の基を表し、Ｒ４は、水素を表すか、又は各々
１０個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアル
キル、アルケニル、アルカジエニル又はアルキニルを表
し、これらの基は、随意に、ハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシル、シアノ、ニトロ、フェノキシ又は各々８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
チオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル又は
アシルオキシ、及びフェノキシ又はフェニルから選ばれ
る同一の又は異なる置換基により一置換又は二置換され
ていてもよく、このフェノキシ又はフェニルは、ハロゲ
ン及び各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状のアルキル又はアルコキシから選ばれる同一の又は異
なる置換基により一置換又は二置換されていてもよい、
の新規な置換ジヒドロピリジン類及びそれらの生理学的
に許容しうる塩。
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
又はアルコキシを表し、Ｒ７は、６個乃至１０個の炭素
原子を有するアリールを表し、このアリールは、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々８個以下の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルコ
キシ又はアルコキシカルボニル及びカルボキシから選ば
れる同一又は異なる置換基により随意に一置換又は二置
換されていてもよく、あるいは、Ｒ７は、随意にハロゲ
ンにより一置換されていてもよいチエニル又はピリジル
を表す、の基を表し、Ｒ４は、水素を表すか、又は各々
１０個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアル
キル、アルケニル、アルカジエニル又はアルキニルを表
し、これらの基は、随意に、ハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシル、シアノ、ニトロ、フェノキシ又は各々８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
チオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル又は
アシルオキシ、及びフェノキシ又はフェニルから選ばれ
る同一の又は異なる置換基により一置換又は二置換され
ていてもよく、このフェノキシ又はフェニルは、ハロゲ
ン及び各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状のアルキル又はアルコキシから選ばれる同一の又は異
なる置換基により一置換又は二置換されていてもよい、
の新規な置換ジヒドロピリジン類及びそれらの生理学的
に許容しうる塩。
【０１４３】２．Ｒ１及びＲ５が、同一である又は相異
なり、そして６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分
岐状のアルキルを表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表
すか、又は、Ｒ１とＲ２は、一緒になって、式
なり、そして６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分
岐状のアルキルを表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表
すか、又は、Ｒ１とＲ２は、一緒になって、式
【０１４
４】
４】
【化６２】
【０１４５】のラクトン環を形成し、Ｒ３は、式、
【０
１４６】
１４６】
【化６３】
【０１４７】式中、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素又は各
々２個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアル
キル又はアルコキシを表し、Ｒ７は、随意に、フッ素、
塩素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、により又
は各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状の
アルキル又はアルコキシにより置換されていてもよいフ
ェニルを表すか、又は、随意にフッ素又は塩素により一
置換されていてもよいチエニル又はピリジルを表す、の
基を表し、Ｒ４は、水素又は各々８個以下の炭素原子を
有する直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルケニルを表
し、これらの基は、随意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、シアノ、ニトロにより又は各々６個
以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキルチ
オ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル又はア
シルオキシにより又はフェノキシ又はフェニルにより置
換されていてもよい、上記１に記載の式（Ｉ）の化合物
及びそれらの生理学的に許容しうる塩。
々２個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアル
キル又はアルコキシを表し、Ｒ７は、随意に、フッ素、
塩素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、により又
は各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状の
アルキル又はアルコキシにより置換されていてもよいフ
ェニルを表すか、又は、随意にフッ素又は塩素により一
置換されていてもよいチエニル又はピリジルを表す、の
基を表し、Ｒ４は、水素又は各々８個以下の炭素原子を
有する直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルケニルを表
し、これらの基は、随意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、シアノ、ニトロにより又は各々６個
以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキルチ
オ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル又はア
シルオキシにより又はフェノキシ又はフェニルにより置
換されていてもよい、上記１に記載の式（Ｉ）の化合物
及びそれらの生理学的に許容しうる塩。
【０１４８】３．Ｒ１及びＲ５が、同一であるか又は相
異なり、そして４個以下の炭素原子を有する直鎖状又は
分岐状のアルキルを表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを
表すか、又は、Ｒ１とＲ２は、一緒になって、式
異なり、そして４個以下の炭素原子を有する直鎖状又は
分岐状のアルキルを表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを
表すか、又は、Ｒ１とＲ２は、一緒になって、式
【０１
４９】
４９】
【化６４】
【０１５０】のラクトン環を形成し、Ｒ３は、式、
【０
１５１】
１５１】
【化６５】
【０１５２】式中、Ｒ６は、水素、塩素又はメチルを表
し、Ｒ７は、随意に、フッ素、塩素、ニトロ、トリフル
オロメチルにより又は各々４個以下の炭素原子を有する
直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルコキシにより置換
されていてもよいフェニルを表すか、又は、随意にフッ
素又は塩素により一置換されていてもよいチエニル又は
ピリジルを表す、の基を表し、Ｒ４は、水素を表すか、
又は、各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状のアルキルを表し、このアルキルは、随意に、ヒドロ
キシル、カルボキシル、シアノにより又は各々６個以下
の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルコキシカル
ボニル、アルコキシ又はアシルオキシにより置換されて
いてもよい、上記１に記載の一般式（Ｉ）の化合物及び
それらの生理学的に許容しうる塩。
し、Ｒ７は、随意に、フッ素、塩素、ニトロ、トリフル
オロメチルにより又は各々４個以下の炭素原子を有する
直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルコキシにより置換
されていてもよいフェニルを表すか、又は、随意にフッ
素又は塩素により一置換されていてもよいチエニル又は
ピリジルを表す、の基を表し、Ｒ４は、水素を表すか、
又は、各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状のアルキルを表し、このアルキルは、随意に、ヒドロ
キシル、カルボキシル、シアノにより又は各々６個以下
の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルコキシカル
ボニル、アルコキシ又はアシルオキシにより置換されて
いてもよい、上記１に記載の一般式（Ｉ）の化合物及び
それらの生理学的に許容しうる塩。
【０１５３】４．一般式（Ｉ）
【０１５４】
【化６６】
【０１５５】式中、Ｒ１及びＲ５は、同一であるか又は
相異なり、８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状アルキルを表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表し、
又は、Ｒ１とＲ２は、一緒になって、式、
相異なり、８個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状アルキルを表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表し、
又は、Ｒ１とＲ２は、一緒になって、式、
【０１５６】
【化６７】
【０１５７】のラクトン環を形成し、Ｒ３は、式、
【０
１５８】
１５８】
【化６８】
【０１５９】式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン又は各々８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
又はアルコキシを表し、Ｒ７は、６個乃至１０個の炭素
原子を有するアリールを表し、このアリールは、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々８個以下の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルコ
キシ又はアルコキシカルボニル及びカルボキシから選ば
れる同一又は異なる置換基により随意に一置換又は二置
換されていてもよく、あるいは、Ｒ７は、随意にハロゲ
ンにより一置換されていてもよいチエニル又はピリジル
を表す、の基を表し、Ｒ４は、水素を表すか、又は各々
１０個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアル
キル、アルケニル、アルカジエニル又はアルキニルを表
し、これらの基は、随意に、ハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシル、シアノ、ニトロ、フェノキシ又は各々８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
チオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル又は
アシルオキシ、及びフェノキシ又はフェニルから選ばれ
る同一の又は異なる置換基により一置換又は二置換され
ていてもよく、このフェノキシ又はフェニルは、ハロゲ
ン及び各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状のアルキル又はアルコキシから選ばれる同一の又は異
なる置換基により一置換又は二置換されていてもよい、
の新規な置換ジヒドロピリジン類及びそれらの生理学的
に許容しうる塩の製造方法であって、Ｒ１及びＲ２が、
上記の意味を有するが、一緒になってラクトン環を形成
しない場合には、 ［Ａ］一般式（ＩＩ）
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
又はアルコキシを表し、Ｒ７は、６個乃至１０個の炭素
原子を有するアリールを表し、このアリールは、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々８個以下の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルコ
キシ又はアルコキシカルボニル及びカルボキシから選ば
れる同一又は異なる置換基により随意に一置換又は二置
換されていてもよく、あるいは、Ｒ７は、随意にハロゲ
ンにより一置換されていてもよいチエニル又はピリジル
を表す、の基を表し、Ｒ４は、水素を表すか、又は各々
１０個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアル
キル、アルケニル、アルカジエニル又はアルキニルを表
し、これらの基は、随意に、ハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシル、シアノ、ニトロ、フェノキシ又は各々８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
チオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル又は
アシルオキシ、及びフェノキシ又はフェニルから選ばれ
る同一の又は異なる置換基により一置換又は二置換され
ていてもよく、このフェノキシ又はフェニルは、ハロゲ
ン及び各々６個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐
状のアルキル又はアルコキシから選ばれる同一の又は異
なる置換基により一置換又は二置換されていてもよい、
の新規な置換ジヒドロピリジン類及びそれらの生理学的
に許容しうる塩の製造方法であって、Ｒ１及びＲ２が、
上記の意味を有するが、一緒になってラクトン環を形成
しない場合には、 ［Ａ］一般式（ＩＩ）
【０１６０】
【化６９】Ｒ３−ＣＨＯ （ＩＩ）式中
、Ｒ３は、上記の意味を有する、の化合物を、最初に、
一般式（ＩＩＩ）
、Ｒ３は、上記の意味を有する、の化合物を、最初に、
一般式（ＩＩＩ）
【０１６１】
【化７０】
Ｒ５−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２−Ｒ４ （ＩＩＩ）
式中、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する、のアセト
アセテート類と反応させ、その場合に、適当ならば、一
般式（ＩＶ）
式中、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する、のアセト
アセテート類と反応させ、その場合に、適当ならば、一
般式（ＩＶ）
【０１６２】
【化７１】
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する、の
対応するイリデン化合物の単離を伴い、次いで、アンモ
ニア又はアンモニウム塩の存在下に、式（Ｖ）
対応するイリデン化合物の単離を伴い、次いで、アンモ
ニア又はアンモニウム塩の存在下に、式（Ｖ）
【０１６
３】
３】
【化７２】
Ｒ１−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ２
（Ｖ）式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、の
化合物と、又は、直接に一般式（ＶＩ）
（Ｖ）式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、の
化合物と、又は、直接に一般式（ＶＩ）
【０１６４】
【化７３】
式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のアミノ誘
導体と、適当ならば不活性有機溶媒の存在下に、反応さ
せるか、又は、 ［Ｂ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを、最初に、一般式
（Ｖ）の化合物と反応させ、その際に、適当ならば、一
般式（ＶＩＩ）
導体と、適当ならば不活性有機溶媒の存在下に、反応さ
せるか、又は、 ［Ｂ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを、最初に、一般式
（Ｖ）の化合物と反応させ、その際に、適当ならば、一
般式（ＶＩＩ）
【０１６５】
式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の意味を有する、のイ
リデン化合物の単離を伴い、次の工程で、不活性溶媒中
で、アンモニア又はアンモニウム塩の存在下に一般式（
ＩＩＩ）の上記の化合物と、又は直接に一般式（ＶＩＩ
Ｉ）
リデン化合物の単離を伴い、次の工程で、不活性溶媒中
で、アンモニア又はアンモニウム塩の存在下に一般式（
ＩＩＩ）の上記の化合物と、又は直接に一般式（ＶＩＩ
Ｉ）
【０１６６】
【化７５】
式中、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する、のエナミ
ノカルボン酸誘導体と反応させるか、又は、Ｒ１及びＲ
２が一緒になってラクトン環を形成する場合には、［Ｃ
］最初に、［Ａ］及び［Ｂ］で述べた方法に従って、一
般式（Ｉａ）
ノカルボン酸誘導体と反応させるか、又は、Ｒ１及びＲ
２が一緒になってラクトン環を形成する場合には、［Ｃ
］最初に、［Ａ］及び［Ｂ］で述べた方法に従って、一
般式（Ｉａ）
【０１６７】
【化７６】
【０１６８】式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味
を有し、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、Ｒ９
は、例えば、塩素又はアセトキシのような、離脱性基を
表す、の化合物を製造し、そして公知の方法に従う酸触
媒下又は塩基触媒下の閉環を引き続いて行い、そして、
Ｒ４が水素を表さない場合には、 ［Ｄ］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４及びＲ５が上記の意味を有
し、そしてＲ４が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物を、
もし適当ならば、反応性酸誘導体を経由して、対応する
アルコールと反応させ、その際、エナンチオマーとして
純粋なカルボン酸（Ｒ４＝Ｈ）の使用により対応するエ
ステルのエナンチオマーを得る、ことを特徴とする方法
。
を有し、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、Ｒ９
は、例えば、塩素又はアセトキシのような、離脱性基を
表す、の化合物を製造し、そして公知の方法に従う酸触
媒下又は塩基触媒下の閉環を引き続いて行い、そして、
Ｒ４が水素を表さない場合には、 ［Ｄ］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４及びＲ５が上記の意味を有
し、そしてＲ４が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物を、
もし適当ならば、反応性酸誘導体を経由して、対応する
アルコールと反応させ、その際、エナンチオマーとして
純粋なカルボン酸（Ｒ４＝Ｈ）の使用により対応するエ
ステルのエナンチオマーを得る、ことを特徴とする方法
。
【０１６９】５． 一般式（ＩＩ）
【０１７０】
【化７７】Ｒ３−ＣＨＯ
（ＩＩ）式中、Ｒ３は、式
（ＩＩ）式中、Ｒ３は、式
【０１７１】
【化７８】
【０１７２】式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン又は各々８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
又はアルコキシを表し、Ｒ７は、６個乃至１０個の炭素
原子を有するアリールを表し、このアリールは、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々８個以下の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルコ
キシ又はアルコキシカルボニル又はカルボキシから選ば
れる同一又は異なる置換基により随意に一置換又は二置
換されていてもよく、あるいは、Ｒ７は、随意にハロゲ
ンにより一置換されていてもよいチエニル又はピリジル
を表すのアルデヒド。
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
又はアルコキシを表し、Ｒ７は、６個乃至１０個の炭素
原子を有するアリールを表し、このアリールは、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各々８個以下の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルコ
キシ又はアルコキシカルボニル又はカルボキシから選ば
れる同一又は異なる置換基により随意に一置換又は二置
換されていてもよく、あるいは、Ｒ７は、随意にハロゲ
ンにより一置換されていてもよいチエニル又はピリジル
を表すのアルデヒド。
【０１７３】６．ａ）一般式（ＩＸ）
【０１７４】
【化７９】Ｒ３−ＣＨ３ （ＩＸ）式中
、Ｒ３は上記の意味を有する、の化合物を、直接酸化し
て式（ＩＩ）の化合物とするか、又は最初にハロゲン化
して一般式（Ｘ）
、Ｒ３は上記の意味を有する、の化合物を、直接酸化し
て式（ＩＩ）の化合物とするか、又は最初にハロゲン化
して一般式（Ｘ）
【０１７５】
【化８０】Ｒ３−ＣＨ２−Ｈａｌ （Ｘ
）式中、Ｒ３は上記の意味を有し、そして、Ｈａｌは、
ハロゲン、好ましくは臭素を表す、の化合物を得、次い
で酢酸イオンと反応させそして加水分解して式（ＸＩ）
）式中、Ｒ３は上記の意味を有し、そして、Ｈａｌは、
ハロゲン、好ましくは臭素を表す、の化合物を得、次い
で酢酸イオンと反応させそして加水分解して式（ＸＩ）
【０１７６】
【化８１】Ｒ３−ＣＨ２−ＯＨ （ＸＩ）式
中、Ｒ３は上記の意味を有する、の化合物を得、次いで
これらを酸化して式（ＩＩ）の化合物とするか、あるい
は、 ｂ）一般式（ＸＩＩ）
中、Ｒ３は上記の意味を有する、の化合物を得、次いで
これらを酸化して式（ＩＩ）の化合物とするか、あるい
は、 ｂ）一般式（ＸＩＩ）
【０１７７】
【化８２】Ｒ３−ＣＯＯＲ （ＸＩＩ）
式中、Ｒ３は上記の意味を有し、そして、Ｒは、水素又
はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す、の化合物を、直接還
元するか、又は最初に式（ＸＩ）の化合物を還元により
製造し、次いでこれらを酸化する、ことを特徴とする上
記５に記載の一般式（ＩＩ）のアルデヒドの製造方法。
式中、Ｒ３は上記の意味を有し、そして、Ｒは、水素又
はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す、の化合物を、直接還
元するか、又は最初に式（ＸＩ）の化合物を還元により
製造し、次いでこれらを酸化する、ことを特徴とする上
記５に記載の一般式（ＩＩ）のアルデヒドの製造方法。
【０１７８】７．上記１に記載の一般式（Ｉ）の少なく
とも１種の化合物を含有する薬剤。
とも１種の化合物を含有する薬剤。
【０１７９】８．上記１に記載の一般式（Ｉ）の少なく
とも１種の化合物を、随意に慣用の補助薬及び賦形剤を
使用して、投与に適した形態に転化することを特徴とす
る、薬剤の製造方法。
とも１種の化合物を、随意に慣用の補助薬及び賦形剤を
使用して、投与に適した形態に転化することを特徴とす
る、薬剤の製造方法。
【０１８０】９．薬剤の製造における上記１に記載の一
般式Ｉの化合物の使用。
般式Ｉの化合物の使用。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ１及びＲ５は、同一であるか又は相異なり、８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキルを
表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表し、又は、Ｒ１と
Ｒ２は、一緒になって、式、 【化２】 のラクトン環を形成し、Ｒ３は、式、 【化３】 式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン又は各々８個以下の炭素
原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルコキ
シを表し、Ｒ７は、６個乃至１０個の炭素原子を有する
アリールを表し、このアリールは、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、各々８個以下の炭素原子を有
する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニル及びカルボキシから選ばれる同一又は
異なる置換基により随意に一置換又は二置換されていて
もよく、あるいは、Ｒ７は、随意にハロゲンにより一置
換されていてもよいチエニル又はピリジルを表す、の基
を表し、Ｒ４は、水素を表すか、又は各々１０個以下の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルケ
ニル、アルカジエニル又はアルキニルを表し、これらの
基は、随意に、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル
、シアノ、ニトロ、フェノキシ又は各々８個以下の炭素
原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキルチオ、アルコ
キシ、アルコキシカルボニル、アシル又はアシルオキシ
、及びフェノキシ又はフェニルから選ばれる同一の又は
異なる置換基により一置換又は二置換されていてもよく
、このフェノキシ又はフェニルは、ハロゲン及び各々６
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
又はアルコキシから選ばれる同一の又は異なる置換基に
より一置換又は二置換されていてもよい、の新規な置換
ジヒドロピリジン類及びそれらの生理学的に許容しうる
塩。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化４】 式中、Ｒ１及びＲ５は、同一であるか又は相異なり、８
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキルを
表し、Ｒ２は、ニトロ又はシアノを表し、又は、Ｒ１と
Ｒ２は、一緒になって、式、 【化５】 のラクトン環を形成し、Ｒ３は、式、 【化６】 式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン又は各々８個以下の炭素
原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルコキ
シを表し、Ｒ７は、６個乃至１０個の炭素原子を有する
アリールを表し、このアリールは、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、各々８個以下の炭素原子を有
する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニル及びカルボキシから選ばれる同一又は
異なる置換基により随意に一置換又は二置換されていて
もよく、あるいは、Ｒ７は、随意にハロゲンにより一置
換されていてもよいチエニル又はピリジルを表す、の基
を表し、Ｒ４は、水素を表すか、又は各々１０個以下の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルケ
ニル、アルカジエニル又はアルキニルを表し、これらの
基は、随意に、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル
、シアノ、ニトロ、フェノキシ又は各々８個以下の炭素
原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキルチオ、アルコ
キシ、アルコキシカルボニル、アシル又はアシルオキシ
、及びフェノキシ又はフェニルから選ばれる同一の又は
異なる置換基により一置換又は二置換されていてもよく
、このフェノキシ又はフェニルは、ハロゲン及び各々６
個以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル
又はアルコキシから選ばれる同一の又は異なる置換基に
より一置換又は二置換されていてもよい、の新規な置換
ジヒドロピリジン類及びそれらの生理学的に許容しうる
塩の製造方法であって、Ｒ１及びＲ２が、上記の意味を
有するが、一緒になってラクトン環は形成しない場合に
は、 ［Ａ］一般式（ＩＩ） 【化７】Ｒ３−ＣＨＯ （ＩＩ
）式中、Ｒ３は、上記の意味を有する、の化合物を、最
初に、一般式（ＩＩＩ） 【化８】 Ｒ５−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２−Ｒ４ （ＩＩＩ）
式中、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する、のアセト
アセテート類と反応させ、その場合に、適当ならば、一
般式（ＩＶ） 【化９】 式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する、の
対応するイリデン化合物の単離を伴い、次いで、アンモ
ニア又はアンモニウム塩の存在下に式（Ｖ）【化１０】
Ｒ１−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ２ （Ｖ）
式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、の化合物と
、又は、直接に一般式（ＶＩ） 【化１１】 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のアミノ誘
導体と、適当ならば不活性有機溶媒の存在下に、反応さ
せるか，又は、 ［Ｂ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを、最初に、一般式
（Ｖ）の化合物と反応させ、その際に、適当ならば、一
般式（ＶＩＩ） 【化１２】 式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の意味を有する、のイ
リデン化合物の単離を伴い、次の工程で、不活性溶媒中
で、アンモニア又はアンモニウム塩の存在下に一般式（
ＩＩＩ）の上記の化合物と、又は直接一般式（ＶＩＩＩ
） 【化１３】 式中、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する、のエナミ
ノカルボン酸誘導体と反応させるか、又は、Ｒ１及びＲ
２が一緒になってラクトン環を形成する場合には、［Ｃ
］最初に、［Ａ］及び［Ｂ］で述べた方法に従って、一
般式（Ｉａ） 【化１４】 式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有し、Ｒ８
は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、Ｒ９は、例えば、
塩素又はアセトキシのような、離脱性基を表す、の化合
物を製造し、そして公知の方法に従う酸触媒下又は塩基
触媒下の閉環を引き続いて行い、そして、Ｒ４が水素を
表さない場合には、［Ｄ］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４及びＲ
５が上記の意味を有し、そしてＲ４が水素を表す一般式
（Ｉ）の化合物を、もし適当ならば、反応性酸誘導体を
経由して、対応するアルコールと反応させ、その際エナ
ンチオマーとして純粋なカルボン酸（Ｒ４＝Ｈ）の使用
により、対応するエステルのエナンチオマーを得る、こ
とを特徴とする方法。 - 【請求項３】 一般式（ＩＩ） 【化１５】Ｒ３−ＣＨＯ
（ＩＩ）式中、Ｒ３は、式 【化１６】 式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン又は各々８個以下の炭素
原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル又はアルコキ
シを表し、Ｒ７は、６個乃至１０個の炭素原子を有する
アリールを表し、このアリールは、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、各々８個以下の炭素原子を有
する直鎖状又は分岐状のアルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニル及びカルボキシから選ばれる同一又は
異なる置換基により随意に一置換又は二置換されていて
もよく、あるいは、Ｒ７は、随意にハロゲンにより一置
換されていてもよいチエニル又はピリジルを表すのアル
デヒド。 - 【請求項４】 ａ）一般式（ＩＸ） 【化１７】Ｒ３−ＣＨ３ （ＩＸ）式中
、Ｒ３は上記の意味を有する、の化合物を、直接酸化し
て式（ＩＩ）の化合物とするか、又は最初にハロゲン化
して一般式（Ｘ） 【化１８】Ｒ３−ＣＨ２−Ｈａｌ （Ｘ
）式中、Ｒ３は上記の意味を有し、そして、Ｈａｌは、
ハロゲン、好ましくは臭素を表す、の化合物を得、次い
で酢酸イオンと反応させそして加水分解して式（ＸＩ）
【化１９】Ｒ３−ＣＨ２−ＯＨ （ＸＩ）式
中、Ｒ３は上記の意味を有する、の化合物を得、次いで
これらを酸化して式（ＩＩ）の化合物とするか、あるい
は、 ｂ）一般式（ＸＩＩ） 【化２０】Ｒ３−ＣＯＯＲ （ＸＩＩ）
式中、Ｒ３は上記の意味を有し、そして、Ｒは、水素又
はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す、の化合物を、直接還
元するか、又は最初に式（ＸＩ）の化合物を還元により
製造し、次いでこれらを酸化する、ことを特徴とする請
求項３に記載の一般式（ＩＩ）のアルデヒドの製造方法
。 - 【請求項５】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の少な
くとも１種の化合物を含有する薬剤。 - 【請求項６】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の少な
くとも１種の化合物を、随意に慣用の補助薬及び賦形剤
を使用して、投与に適した形態に転化することを特徴と
する、薬剤の製造方法。
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