JPS632991A - 新規イソキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野１
本発明は、新規インキノリン誘導体に関し、更に詳しく
は、種々の生物活性物質、例えばサフラマイシンＢの合
成中間体として有用な新規インキノリン誘導体に関する
。
は、種々の生物活性物質、例えばサフラマイシンＢの合
成中間体として有用な新規インキノリン誘導体に関する
。
［従来技術及びその問題点］
サフラマイシンＢは、５ｔｒｅ ｔｏｍｙｃｅｓ Ｉａ
ｖｅｎｄｕｌａｅの生産する抗腫瘍作用を有する抗生物
質であり、次式（■）： で示ｙれるイソキノリンキノン系の化学構造を有する。
ｖｅｎｄｕｌａｅの生産する抗腫瘍作用を有する抗生物
質であり、次式（■）： で示ｙれるイソキノリンキノン系の化学構造を有する。
このサフラマイシンＢは、 Ｔ、 Ｆｕｋｕｙａｓａら
［Ｊ。
［Ｊ。
Ａｍ、 Ｃｈｅｌｌ、 Ｓｏｃ、、上０４，４９５７
（１９８２）］により、既に全合成されているが、この
方法は。
（１９８２）］により、既に全合成されているが、この
方法は。
ｐ−キノン体を選択的に得るためにメトキシル基のほか
にベンジルオキシ基を導入しなければならず、操作が煩
雑であるという欠点を有する。
にベンジルオキシ基を導入しなければならず、操作が煩
雑であるという欠点を有する。
トリメトキシル体を経由してサフラマイシンＢを合成す
る試みでは。
る試みでは。
次式（ＴＩ）：
（式中、Ｒは水酸基、アミノ基又はフタロイル基を表わ
す。） で示されるインキノリン誘導体は１重要な合成中間体と
考えられ、その合成について種々の試みがなされている
が［久保他１日本薬学会第１０５年会描演要旨、１９８
５．ｐ、４４２ （金沢）］。
す。） で示されるインキノリン誘導体は１重要な合成中間体と
考えられ、その合成について種々の試みがなされている
が［久保他１日本薬学会第１０５年会描演要旨、１９８
５．ｐ、４４２ （金沢）］。
ＣＩ位のβ位への置換基の導入の困難性から未だ成功し
ていない。
ていない。
そこで、本発明者らは、従来技術の問題点を解決すべく
鋭意研究を重ねた結果、前記式（ＩＴ ）で示される化
合物の合成に成功し本発明を完成するに至った。
鋭意研究を重ねた結果、前記式（ＩＴ ）で示される化
合物の合成に成功し本発明を完成するに至った。
［発明の構成］
本発明は、前記式（ＴＩ ）で示されるインキノリン誘
導体に関するものである。
導体に関するものである。
本発明の化合物は、例えば、以下に示す合成経路に従っ
て製造することができる。
て製造することができる。
ｌ３０
ＯＣＨｌ
ＣＲ３
（式中、Ｐｈｔはフタロイル基を表わす、）ピペラジン
−２，５−ジオン誘導体（ＩＩＩ）からアミン（ＴＶ）
への置換は、文献［日木薬学会第１０５年会講演要旨集
、１９８５．ｐ、４４２（金沢）：第４８同右機合成シ
ンポジウム講演要旨集、１９８５．ｐ、８７］記載の方
法に従うことにより、１３工程で行うことができる。
−２，５−ジオン誘導体（ＩＩＩ）からアミン（ＴＶ）
への置換は、文献［日木薬学会第１０５年会講演要旨集
、１９８５．ｐ、４４２（金沢）：第４８同右機合成シ
ンポジウム講演要旨集、１９８５．ｐ、８７］記載の方
法に従うことにより、１３工程で行うことができる。
アミン（ＴＶ）の閉環反応は、改良Ｐｉｃｔｅｔ−９ｐ
ｅｎｇｌｅｒ法に従って行うことができる。こうして得
られる閉環体（Ｖ）の立体化学は、Ｃ１β−Ｈ（非天然
型）である。
ｅｎｇｌｅｒ法に従って行うことができる。こうして得
られる閉環体（Ｖ）の立体化学は、Ｃ１β−Ｈ（非天然
型）である。
閉環体（Ｖ）の天然型（ＶＴ）への異性化は。
次のようにして行うことができる。即ち、閉環体（Ｖ）
を酢酸水溶液中、不活性ガス気流下、８５〜９５°Ｃに
おいて、酢酸第二水銀で１．５〜２．５時間処理する。
を酢酸水溶液中、不活性ガス気流下、８５〜９５°Ｃに
おいて、酢酸第二水銀で１．５〜２．５時間処理する。
このときの酢酸第二水銀の使用部は、閉環体（ｖ）１モ
ルに対し、約１０モルであることが好ましい。次いで、
同温度において、硫化水素ガスで約１時間処理した後、
析出物を７戸去し、炉液にエタノールを加え、炭酸水素
ナトリウムなどの適当なアルカリでＩ）８６〜７に調整
して室温において水素化ホウ素ナトリウムで０．５〜２
時間処理することにより、天然型の閉環体（Ｖｌ）を得
ることができる。
ルに対し、約１０モルであることが好ましい。次いで、
同温度において、硫化水素ガスで約１時間処理した後、
析出物を７戸去し、炉液にエタノールを加え、炭酸水素
ナトリウムなどの適当なアルカリでＩ）８６〜７に調整
して室温において水素化ホウ素ナトリウムで０．５〜２
時間処理することにより、天然型の閉環体（Ｖｌ）を得
ることができる。
エステル（Ｖｌ）のアルコール（ｒｒａ）への変換は、
エステル（ＶＴ）のテトラヒドロフラン溶液に水冷下水
素化アルミニウムリチウムを加え、１〜３時間加熱還流
することにより行うことができる。
エステル（ＶＴ）のテトラヒドロフラン溶液に水冷下水
素化アルミニウムリチウムを加え、１〜３時間加熱還流
することにより行うことができる。
アルコール（ＩＴａ）のイミド（ＩＩｂ）の変換は、ア
ルコール（ＩＩａ）、トリフェニルホスフィン及びフタ
ルイミドのテトラヒドロフラン溶液にアゾジカルボン酸
ジエチルを加え、２〜４時間室温で処理することにより
行うことができる。
ルコール（ＩＩａ）、トリフェニルホスフィン及びフタ
ルイミドのテトラヒドロフラン溶液にアゾジカルボン酸
ジエチルを加え、２〜４時間室温で処理することにより
行うことができる。
イミド（ＩＴｂ）のアミン（ＩＩｃ）への変換は、イミ
ド（Ｉｒｂ）をエタノール中、不活性ガス気流下、ヒド
ラジン水和物と８〜１０時間加熱反応せしめることによ
り行うことができる。
ド（Ｉｒｂ）をエタノール中、不活性ガス気流下、ヒド
ラジン水和物と８〜１０時間加熱反応せしめることによ
り行うことができる。
以」二のようにして得られるアルコール（Ｉｌａ）、イ
ミド（ＩＴｂ）及びアミン（Ｈｃ）は、いずれもインキ
ノリン午ノン系の生物活性物質の合成中間体として有用
なものである。
ミド（ＩＴｂ）及びアミン（Ｈｃ）は、いずれもインキ
ノリン午ノン系の生物活性物質の合成中間体として有用
なものである。
その−例として１本発明の化合物を用いたサフラマイシ
ンＢの合成法を以下に示す。
ンＢの合成法を以下に示す。
アミン（■■Ｃ）のビルボイル化は、アミン（Ｉｌｃ）
、４−ジメチルアミノピリジン及びトリエチルアミンの
塩化メチレン溶液に水冷下、塩化ピルボイルの四塩化炭
素溶液を加えた後、４５分〜１．５時間室温で処理する
ことにより行うことができる。
、４−ジメチルアミノピリジン及びトリエチルアミンの
塩化メチレン溶液に水冷下、塩化ピルボイルの四塩化炭
素溶液を加えた後、４５分〜１．５時間室温で処理する
ことにより行うことができる。
ピルビン酸アミド（■）の酸化的脱メチル化反応は、次
のようにして行うことができる。即ち、ピルビン酸アミ
ド（■）を適当な溶媒中、外浴−７８〜−７０’Ｃにお
いて三ハロゲン化ホウ素で５０分〜１時間処理した後、
温度を上げ、０〜２５°Ｃで５０分〜１時間処理する。
のようにして行うことができる。即ち、ピルビン酸アミ
ド（■）を適当な溶媒中、外浴−７８〜−７０’Ｃにお
いて三ハロゲン化ホウ素で５０分〜１時間処理した後、
温度を上げ、０〜２５°Ｃで５０分〜１時間処理する。
溶媒としては、乾燥塩化メチレン、乾燥クロロホルムを
用いることが好ましい。三ハロゲン化ホウ素としては、
三臭化ホウ素のほか、三塩化ホウ素を用いてもよい。次
いで、後処理して得た残渣を適当な酸化剤で処理するこ
とによりサフラマイシンＢ （Ｉ）を得ることができる
。酸化剤としては、硝酸、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモ
ニウム［（ＮＨ４）２ Ｃｅ （ＮＯ３）６］、酸化銀
（Ｈ）などを用いることができる。硝酸としては、４０
〜７０％硝酸を用いることが好ましい。
用いることが好ましい。三ハロゲン化ホウ素としては、
三臭化ホウ素のほか、三塩化ホウ素を用いてもよい。次
いで、後処理して得た残渣を適当な酸化剤で処理するこ
とによりサフラマイシンＢ （Ｉ）を得ることができる
。酸化剤としては、硝酸、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモ
ニウム［（ＮＨ４）２ Ｃｅ （ＮＯ３）６］、酸化銀
（Ｈ）などを用いることができる。硝酸としては、４０
〜７０％硝酸を用いることが好ましい。
かかる硝酸を用いる場合、通常、反応は室温で３０〜４
５分行う。
５分行う。
以−にのように処理することにより、ｐ−キノン体を選
択的にかつ高収率で得ることができる。三ハロゲン化ホ
ウ素で処理することなく、直接酸化剤で処理した場合に
は、多種生成物を与えたり、目的物がほとんど得られな
い。
択的にかつ高収率で得ることができる。三ハロゲン化ホ
ウ素で処理することなく、直接酸化剤で処理した場合に
は、多種生成物を与えたり、目的物がほとんど得られな
い。
［発明の効果］
本発明の化合物を合成中間体として用いれば、ベンジル
オキシ基などの保護基を導入することなく、トリメトキ
シル体を経由してサフラマイシンＢなどのインキノリン
キノン系の生物活性物質を合成することができる。
オキシ基などの保護基を導入することなく、トリメトキ
シル体を経由してサフラマイシンＢなどのインキノリン
キノン系の生物活性物質を合成することができる。
［発明の実施例］
以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明
するが、これらは、本発明の範囲を何ら制限するもので
はない。
するが、これらは、本発明の範囲を何ら制限するもので
はない。
実施例
Ａ、アミン（ＩＶ）の閉環反応
アミン（ＩＴ） ２．０８８ｇ （４ｍＭ）のブチルア
ルコール３〇−溶液に無水炭酸カリウム５．２２ｇ（４
０ｍＭ）を加え、室温で３０分撹拌した。次いで、グリ
オキシル酸ブチル５．２ｇ（４０ｍＭ）のブチルアルコ
ール２０ｍ／溶液を１０分で滴下後、アルゴンガス気流
下６７時間攪拌した。反応液から無機物をセライトを用
いる吸引濾過により除去し、クロロホルムで洗浄後、炉
液を減圧濃縮した。残液（ブチルアルコール残存）に水
冷攪拌下トリフルオロ酢酸５０−を加え、アルゴンガス
気流下室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残液
をクロロホルムに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
して多量の試薬を含む残渣６．８５ｇを得た。残液をシ
リカゲル（７０〜２３０メツシユ）１６０ｇを用いるカ
ラムクロマトグラフィーに伺し、閉環体（Ｖ）１．６７
７ｇ（収率７０．２％）を無色非結晶性物質として得た
。
ルコール３〇−溶液に無水炭酸カリウム５．２２ｇ（４
０ｍＭ）を加え、室温で３０分撹拌した。次いで、グリ
オキシル酸ブチル５．２ｇ（４０ｍＭ）のブチルアルコ
ール２０ｍ／溶液を１０分で滴下後、アルゴンガス気流
下６７時間攪拌した。反応液から無機物をセライトを用
いる吸引濾過により除去し、クロロホルムで洗浄後、炉
液を減圧濃縮した。残液（ブチルアルコール残存）に水
冷攪拌下トリフルオロ酢酸５０−を加え、アルゴンガス
気流下室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残液
をクロロホルムに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
して多量の試薬を含む残渣６．８５ｇを得た。残液をシ
リカゲル（７０〜２３０メツシユ）１６０ｇを用いるカ
ラムクロマトグラフィーに伺し、閉環体（Ｖ）１．６７
７ｇ（収率７０．２％）を無色非結晶性物質として得た
。
Ｂ、閉環体（Ｖ）の天然型（Ｖｌ）への異性化Ａで得た
閉環体（Ｖ） ５９８ｍｇ （１ｍＭ） （７）５％酢
酸水溶液５０ｍ１溶液に酢酸第二水銀３．１８７ｇ（１
０ｍＭ）を加え、アルゴンガス気流下９０’０で２時間
攪拌した。次いで、同温度で１時間硫化水素ガス処理後
、析出物をセライトか過により除去し、１戸液にエタノ
ール１００＋Ｊを加えた後、炭酸水素ナトリウム（固体
）を加えてｐＨ６〜７とし、水素化ホウ素ナトリウム８
１５ｍｇ（２１，５ｄ）を加えて室温で１時間攪拌した
。エタノールを留去後、残渣に２Ｎ塩酸を加え酸性とし
、ベンゼン５０ｍ１で３回抽出し、水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去して残渣６０７ｍｇを得
た。残渣をシリカゲル（７０〜２３０メツシユ）２０ｇ
を用いるカラムクロマトグラフィーにイｑし、塩化メチ
レン：メタノール＝２００：１溶出部７２ｍｇを得、こ
れを更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
アセトン：クロロポルム＝４：１）に付し、天然型の閉
環体（Ｖｌ）１２ｍｇを非結晶性物質として得た。また
、塩化メチレン：メタノール＝１００：１〜４ｏ：１溶
出部から同閉環体（ＶＴ） ４１０ｍｇを非結晶性物質
として得た。
閉環体（Ｖ） ５９８ｍｇ （１ｍＭ） （７）５％酢
酸水溶液５０ｍ１溶液に酢酸第二水銀３．１８７ｇ（１
０ｍＭ）を加え、アルゴンガス気流下９０’０で２時間
攪拌した。次いで、同温度で１時間硫化水素ガス処理後
、析出物をセライトか過により除去し、１戸液にエタノ
ール１００＋Ｊを加えた後、炭酸水素ナトリウム（固体
）を加えてｐＨ６〜７とし、水素化ホウ素ナトリウム８
１５ｍｇ（２１，５ｄ）を加えて室温で１時間攪拌した
。エタノールを留去後、残渣に２Ｎ塩酸を加え酸性とし
、ベンゼン５０ｍ１で３回抽出し、水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去して残渣６０７ｍｇを得
た。残渣をシリカゲル（７０〜２３０メツシユ）２０ｇ
を用いるカラムクロマトグラフィーにイｑし、塩化メチ
レン：メタノール＝２００：１溶出部７２ｍｇを得、こ
れを更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
アセトン：クロロポルム＝４：１）に付し、天然型の閉
環体（Ｖｌ）１２ｍｇを非結晶性物質として得た。また
、塩化メチレン：メタノール＝１００：１〜４ｏ：１溶
出部から同閉環体（ＶＴ） ４１０ｍｇを非結晶性物質
として得た。
収率７０．６％
質量スペクトル：ｍ／ｚ（％）
５９８ （Ｍ” 、５）、４９７ （５６）。
２６３ （１０）、２５０ （９）。
２４９ （３５）、２４８ （１００）。
２３３ （８）、２１８ （９）
ＴＲスペクトル： ｖ”ＨＣｌ２（ｃｍ−’ ） １７
３０ｍａｎ Ｃ，エステル（■）のアルコール（Ｈａ）への変換 Ｂテｆ！）たブチルエステル（Ｖｌ）８５４．４ｍｇ（
１，４２９ｍＭ）の無水テトラヒドロフラン５０−溶液
に水冷攪拌下水素化アルミニウムリチウム３２５ｍｇ（
６当吊）を加えた後、２時間加熱還流した。水冷下硫酸
ナトリウムを加えた後、水で過剰の試薬を分解し、無機
物をシ濾過により除去し、クロロホルムで洗浄後、溶媒
を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して残渣７６９
ｍｇを（１）た。残渣をシリカゲル（７０〜２３０メツ
シユ）４０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し
、塩化メチレン：メタノール＝１００：１〜５０：１溶
出部からアルコール（ＩＩａ）５７９．５ｍｇ（収率７
６．８％）を非結晶性物質として得た。
３０ｍａｎ Ｃ，エステル（■）のアルコール（Ｈａ）への変換 Ｂテｆ！）たブチルエステル（Ｖｌ）８５４．４ｍｇ（
１，４２９ｍＭ）の無水テトラヒドロフラン５０−溶液
に水冷攪拌下水素化アルミニウムリチウム３２５ｍｇ（
６当吊）を加えた後、２時間加熱還流した。水冷下硫酸
ナトリウムを加えた後、水で過剰の試薬を分解し、無機
物をシ濾過により除去し、クロロホルムで洗浄後、溶媒
を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して残渣７６９
ｍｇを（１）た。残渣をシリカゲル（７０〜２３０メツ
シユ）４０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し
、塩化メチレン：メタノール＝１００：１〜５０：１溶
出部からアルコール（ＩＩａ）５７９．５ｍｇ（収率７
６．８％）を非結晶性物質として得た。
質量スペクトル：ｍ／ｚ（％）
５２８ （Ｍ” 、０．５）、５１０ （２）。
４９７ （１００）、２６３ （６）。
２４８ （５６）、２３４ （７）。
２３３ （７）、２１８ （１１）■Ｒスペク）
ＪＬ／ ： ｖ ＣｕＣｌ２（ｃｍ−’ ）岳ａχ ３６００〜３４００ （ＯＨ） 以上のようにして得られたアルコール（Ｔｌａ）は非結
晶性物質であるため結晶性誘導体である酢酸エステルに
変換した。
ＪＬ／ ： ｖ ＣｕＣｌ２（ｃｍ−’ ）岳ａχ ３６００〜３４００ （ＯＨ） 以上のようにして得られたアルコール（Ｔｌａ）は非結
晶性物質であるため結晶性誘導体である酢酸エステルに
変換した。
アルコール（ＩＩ ａ） ３１ 、２ｍｇ（７）無水ピ
リジン０ 、５ｍｌ溶液にアルゴンガス気流下無水酢酸
０．２−を加え、室温で１時間放鐙した。反応液を減圧
濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を留去して残渣３３Ｉ１ｇ
を得た。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒クロロポルム：メタノール＝１０：１）に付し４
アルコール（ＩＩａ）の酢酸エステル２３ｍｇ（収率６
８．３％）を結晶として得た。
リジン０ 、５ｍｌ溶液にアルゴンガス気流下無水酢酸
０．２−を加え、室温で１時間放鐙した。反応液を減圧
濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を留去して残渣３３Ｉ１ｇ
を得た。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒クロロポルム：メタノール＝１０：１）に付し４
アルコール（ＩＩａ）の酢酸エステル２３ｍｇ（収率６
８．３％）を結晶として得た。
融点：１６０〜１６１℃（酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルから） Ｄ、アルコ−／ｌ／ （ＩＩ ａ） （７）イミド（Ｉ
Ｉｂ）への変換 Ｃで得たアルコール（Ｈａ）５５４．４ｍｇ（１、０５
ｍＭ） 、 トリフェニルポスフィン１．３７７ｇ（
５当昂゛）及びフタルイミド７７２ｍｇ（５当量）の無
水テトラヒドロフラン２５ｉ溶液にアジジカルボン酸ジ
エチル８２７μ文（５当ω）を加え、室温で３時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解
し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
して多量の試薬を含む残液４．６８ｇを得た。残渣をシ
リカゲル（７０〜２３０メツシユ）６０ｇを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン：メタノー
ル＝５０：１〜２０：１溶出部からイミド（Ｈｂ） ７
０３ｍｇ （定量的）を無色非結晶性物質として得た。
ルから） Ｄ、アルコ−／ｌ／ （ＩＩ ａ） （７）イミド（Ｉ
Ｉｂ）への変換 Ｃで得たアルコール（Ｈａ）５５４．４ｍｇ（１、０５
ｍＭ） 、 トリフェニルポスフィン１．３７７ｇ（
５当昂゛）及びフタルイミド７７２ｍｇ（５当量）の無
水テトラヒドロフラン２５ｉ溶液にアジジカルボン酸ジ
エチル８２７μ文（５当ω）を加え、室温で３時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解
し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
して多量の試薬を含む残液４．６８ｇを得た。残渣をシ
リカゲル（７０〜２３０メツシユ）６０ｇを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン：メタノー
ル＝５０：１〜２０：１溶出部からイミド（Ｈｂ） ７
０３ｍｇ （定量的）を無色非結晶性物質として得た。
質量スペクトル：ｍ／ｚ（％）
６５７ （Ｍ＋ 、０．４）。
６５６ （Ｍ”−１，０，６）。
４９７ （１００）、２４８ （３７）。
２３３ （７）、２１８ （８）
ＩＲスペクトルニジＣＨＣＩ ３（。。−１）ｆｌａｘ
１７７０．１７１０
Ｅ、イミド（ｒｌ ｂ）のアミンＣＩＩＣ）への変換り
で得たイミド（Ｈｂ）７０３ｇのエタノール２〇−溶液
にヒドラジン水和物２−（約４０当量）を加え、アルゴ
ンガス気流下９時間加熱還流した。清奴を減圧留去後、
残渣をベンゼンに溶解し、ＩＮ塩酸で３回抽出した。水
層をアンモニアアルカリ性とし、クロロホルムで３＠抽
出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去してアミン（Ｉｒｅ）４９７．９ｍｇ（収率９４％）
を無色非結晶性物質として得た。
で得たイミド（Ｈｂ）７０３ｇのエタノール２〇−溶液
にヒドラジン水和物２−（約４０当量）を加え、アルゴ
ンガス気流下９時間加熱還流した。清奴を減圧留去後、
残渣をベンゼンに溶解し、ＩＮ塩酸で３回抽出した。水
層をアンモニアアルカリ性とし、クロロホルムで３＠抽
出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去してアミン（Ｉｒｅ）４９７．９ｍｇ（収率９４％）
を無色非結晶性物質として得た。
ＴＲスペクトル：第１図に示す。
ＮＭＲスペクトル：第２図に示す。
参考例
Ａ、アミン（Ｉｌｃ）のビルボイル化
実施例Ｅで得たアミ７（ＩＴＣ）４９７．９ｍｇ、４−
ジメチルアミノピリジン２３２ｍｇ（２当量）及びトリ
エチルアミン２６５ｕ［ｊ（２当量）の無水塩化メチレ
ン１５ｒｎｌ溶液に水冷攪拌下塩化ピルボイルの四塩化
炭素１Ｍ溶液３ 、８ｍ７ （４当量）を加えた後、室
温で１時間攪拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶々Ｖ
を留去して残渣７５０．７ｍｇを得た。残渣をシリカゲ
ル（７０〜２３０メツシユ）４０ｇを用いるカラムクロ
マトグラフィーにイ４し、塩化メチレン：メタノール＝
＝５０：１溶出部からワン中スポットで、同４０：ｌ溶
出部は薄層クロマトグラフィーで再度精製し、合わせて
ピルビン酸アミド（■）４７４．９ｍｇ（アルコール（
Ｔｌａ）から３工程の収率７５，６％）を得た。
ジメチルアミノピリジン２３２ｍｇ（２当量）及びトリ
エチルアミン２６５ｕ［ｊ（２当量）の無水塩化メチレ
ン１５ｒｎｌ溶液に水冷攪拌下塩化ピルボイルの四塩化
炭素１Ｍ溶液３ 、８ｍ７ （４当量）を加えた後、室
温で１時間攪拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶々Ｖ
を留去して残渣７５０．７ｍｇを得た。残渣をシリカゲ
ル（７０〜２３０メツシユ）４０ｇを用いるカラムクロ
マトグラフィーにイ４し、塩化メチレン：メタノール＝
＝５０：１溶出部からワン中スポットで、同４０：ｌ溶
出部は薄層クロマトグラフィーで再度精製し、合わせて
ピルビン酸アミド（■）４７４．９ｍｇ（アルコール（
Ｔｌａ）から３工程の収率７５，６％）を得た。
融点：１３５．５〜１３７℃（酢酸エチル−ジエチルエ
ーテルから） 質量スペクトル：ｍ／ｚ（％） ５９７ （Ｍ” 、０．３）、５５４ （１） 、
４９７、（Ｚｏｏ）、２４８ （４１）。
ーテルから） 質量スペクトル：ｍ／ｚ（％） ５９７ （Ｍ” 、０．３）、５５４ （１） 、
４９７、（Ｚｏｏ）、２４８ （４１）。
２３３ （６）、２１８ （９）
、 ＫＢｒ
ＩＲスペクトル、ν （ｃｍ’）
ａｔ
３３５０．１７１５．１６９０
Ｂ、ピルビン酸アミド（■）のサフラマイシンＢ（Ｉ）
への変換 Ａで得たピルビン酸アミド（■）５９．７ｍｇ（０，１
ｍＭ）の無水塩化メチレン４ｄ溶液に一７８°Ｃで三臭
化ホウ素の塩化メチ１７１Ｍ溶液０ 、４ｍ／を加え、
同温度で５０分攪拌後、自然の温度上Ａにまかせ１時間
で０℃とし、更に１時間攪拌した。反応液に水５−を加
え、クロロホルム２０ｍ／で３回抽出し、水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して無色残渣（以
下「残渣Ａ」という）５４．５ｍｇを得た。−方、水層
を炭酸水素ナトリウム（固体）でＰＨ８〜９とし、クロ
ロホルム２０＋＋／で３回抽出し、水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去して濃赤色残渣（以下「
残渣Ｂ」という）２０．１ｍｇを得た。
への変換 Ａで得たピルビン酸アミド（■）５９．７ｍｇ（０，１
ｍＭ）の無水塩化メチレン４ｄ溶液に一７８°Ｃで三臭
化ホウ素の塩化メチ１７１Ｍ溶液０ 、４ｍ／を加え、
同温度で５０分攪拌後、自然の温度上Ａにまかせ１時間
で０℃とし、更に１時間攪拌した。反応液に水５−を加
え、クロロホルム２０ｍ／で３回抽出し、水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して無色残渣（以
下「残渣Ａ」という）５４．５ｍｇを得た。−方、水層
を炭酸水素ナトリウム（固体）でＰＨ８〜９とし、クロ
ロホルム２０＋＋／で３回抽出し、水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去して濃赤色残渣（以下「
残渣Ｂ」という）２０．１ｍｇを得た。
残渣Ａ及び残渣Ｂを合わせ、５０％硝酸２−に溶解し、
室温で４５分攪拌した。反応液に水５−を加え、クロロ
ホルム２０−で３回抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去して残渣（以下「残渣Ａ′」と
いう）３１．２ｍｇを得た。−方、水層を炭酸水素ナト
リウム（固体）でｐＨ８〜９とし、クロロホルム２０ｄ
で３回抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を留去して残渣（以下「残渣Ｂ′Ｊという）３．３
’ｍｇを得た。残渣Ａ′及び残渣Ｂ′を合わせ、シリカ
ゲル（７０〜２３０メツシユ）６ｇを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレン：メタノール＝２
００ ： ＩＮｔｏｏ ： １溶出部からサフラマイシ
ンＢ （１）２２．０ｍｇ（収率４１％）を得た。
室温で４５分攪拌した。反応液に水５−を加え、クロロ
ホルム２０−で３回抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去して残渣（以下「残渣Ａ′」と
いう）３１．２ｍｇを得た。−方、水層を炭酸水素ナト
リウム（固体）でｐＨ８〜９とし、クロロホルム２０ｄ
で３回抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を留去して残渣（以下「残渣Ｂ′Ｊという）３．３
’ｍｇを得た。残渣Ａ′及び残渣Ｂ′を合わせ、シリカ
ゲル（７０〜２３０メツシユ）６ｇを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレン：メタノール＝２
００ ： ＩＮｔｏｏ ： １溶出部からサフラマイシ
ンＢ （１）２２．０ｍｇ（収率４１％）を得た。
融点＝１７５〜１８０℃（分解）（酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから） 質量スペクトル：ｍ／ｚ（％） ５３７ （Ｍ” 、５）、４４１ （７４）。
ルエーテルから） 質量スペクトル：ｍ／ｚ（％） ５３７ （Ｍ” 、５）、４４１ （７４）。
４３９ （１００）、４３７ （４４）。
２３４ （３３）、２３１ （ｌｌ）。
２２０ （９７）、２１８ （３０）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣＪＬ３）：第３図に示す。
以トのようにして合成されたサフラマイシンＢは、その
質量スペクトル、溶液状態のＩＲスペクトルにおいて、
天然品と一致した。
質量スペクトル、溶液状態のＩＲスペクトルにおいて、
天然品と一致した。
第１図及び第２図は、それぞれアミン（Ｉｌｃ）のＩＲ
スペクトル及びＮＭＲスペクトルを示す図である。第３
図は、サフラマイシンＢのクロロホルム中におけるＩＲ
スペクトルを示す図である。 手続補正歯 昭和６１年７月２２日 特許庁長官 黒 １）明 雄 殿 １、事件の表示 昭和６１年特許願第１４４９１６号 ２、発明の名称 新規インキノリン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏名 久 保 陽 徳 ４、代理人 ５、補正命令の日付 自発 ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄（１）
明細書第１５頁下から４〜３行目の［を非結晶性物質と
して得た。」を ［を得た。 融点：１５２．５〜１５４℃（ジエチルエーテルから）
」 と補正する。 （２）明細書第１６頁７〜８行目の「は非結晶性物質で
あるため・・・・・・に変換した。」を「を酢酸エステ
ルに変換した。」と補正する。 ワ
スペクトル及びＮＭＲスペクトルを示す図である。第３
図は、サフラマイシンＢのクロロホルム中におけるＩＲ
スペクトルを示す図である。 手続補正歯 昭和６１年７月２２日 特許庁長官 黒 １）明 雄 殿 １、事件の表示 昭和６１年特許願第１４４９１６号 ２、発明の名称 新規インキノリン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏名 久 保 陽 徳 ４、代理人 ５、補正命令の日付 自発 ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄（１）
明細書第１５頁下から４〜３行目の［を非結晶性物質と
して得た。」を ［を得た。 融点：１５２．５〜１５４℃（ジエチルエーテルから）
」 と補正する。 （２）明細書第１６頁７〜８行目の「は非結晶性物質で
あるため・・・・・・に変換した。」を「を酢酸エステ
ルに変換した。」と補正する。 ワ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水酸基、アミノ基又はフタロイル基を表わ
す。） で示されるイソキノリン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61144916A JPS632991A (ja) | 1986-06-23 | 1986-06-23 | 新規イソキノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61144916A JPS632991A (ja) | 1986-06-23 | 1986-06-23 | 新規イソキノリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS632991A true JPS632991A (ja) | 1988-01-07 |
Family
ID=15373230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61144916A Pending JPS632991A (ja) | 1986-06-23 | 1986-06-23 | 新規イソキノリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS632991A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03281633A (ja) * | 1990-03-30 | 1991-12-12 | Shin Kobe Electric Mach Co Ltd | 積層板の製造法 |
| US6348467B1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-02-19 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| WO2002040477A3 (en) * | 2000-11-03 | 2003-02-27 | Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| US6569859B1 (en) * | 2000-02-22 | 2003-05-27 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| US7183054B2 (en) | 2003-06-03 | 2007-02-27 | President And Fellows Of Harvard College | Assay for identifying biological targets of polynucleotide-binding compounds |
| KR100712667B1 (ko) | 2006-04-11 | 2007-05-02 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 신규한 디아자 헤테로고리 유도체 및 그의 고체상 제조방법 |
-
1986
- 1986-06-23 JP JP61144916A patent/JPS632991A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03281633A (ja) * | 1990-03-30 | 1991-12-12 | Shin Kobe Electric Mach Co Ltd | 積層板の製造法 |
| US6348467B1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-02-19 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| USRE41614E1 (en) * | 1998-09-30 | 2010-08-31 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| US6569859B1 (en) * | 2000-02-22 | 2003-05-27 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| WO2002040477A3 (en) * | 2000-11-03 | 2003-02-27 | Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| US6809099B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-10-26 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| US7122549B2 (en) | 2000-11-03 | 2006-10-17 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| US7183054B2 (en) | 2003-06-03 | 2007-02-27 | President And Fellows Of Harvard College | Assay for identifying biological targets of polynucleotide-binding compounds |
| KR100712667B1 (ko) | 2006-04-11 | 2007-05-02 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 신규한 디아자 헤테로고리 유도체 및 그의 고체상 제조방법 |
| WO2007117053A1 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Seoul National University Industry Foundation | New diaza-bridged heterocycle derivatives and solid-phase preparation method thereof |
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